Оценка хронофармакологической эффективности фозиноприла и его комбинации с мелатонином у пожилых больных при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Леднев, Олег Андреевич

• Леднев, Олег Андреевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Леднев, Олег Андреевич

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

1.2. Фозиноприл — современный иАПФ третьего поколения

1.3. Хронофармакология и ее применение в фармакотерапии АГ и ИБС

1.4. Мелатонин и его применение в терапии АГ и ИБС

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3 ОЦЕНКА ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФОЗИНОПРИЛА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С МЕЛАТОНИНОМ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С АГ И ИБС

3.1. Оценка традиционного лечения фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС

3.2. Исследование результатов хронотерапии фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС

3.3. Проблема эффективности комбинированной терапии фозиноприлом и мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС

3.4. Сравнительная фармакологическая эффективность альтернативных методов лечения фозиноприлом: традиционного, хронотерапии и комбинированного с мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДср - среднее артериальное давление

АГП - антигипертензивные препараты

БАБ - бета-адреноблокаторы

ГБ - гипертоническая болезнь

ГК - гипертонический криз

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДП - двойное произведение (индекс Робинсона)

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КТ - комбинированная терапия

МИ - мозговой инсульт

ОМ - органы-мишени

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ПАД - пульсовое артериальное давление

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

СНС АД - степень ночного снижения артериального давления

ТТ - традиционная терапия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХТ - хронотерапия

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка хронофармакологической эффективности фозиноприла и его комбинации с мелатонином у пожилых больных при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Высокая распространенность в мире сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также огромное социальное значение этих заболеваний и их осложнений является основой поиска путей повышения эффективности лечения больных с данной патологией (Органов Р.Г., 2007).

Одна из задач хронофармакологии - совершенствование фармакотерапии. В основе хронофармакологических эффектов препаратов лежат несколько основных механизмов - периодическое изменение фармакологической чувствительности органов-мишеней (хронестезия), зависящее от колебаний реактивности и числа клеточных рецепторов; нервного и гормонального контроля за состоянием органов, что в частности обусловлено изменением фармакокинетики в зависимости от циркадных ритмов (хронокинетика) (Рапопорт С.И., 2013, Комаров Ф.И. 2013).

Вышеизложенное обосновывает актуальность разработки новых подходов к повышению эффективности фармакотерапии АГ и ИБС у лиц старше 65 лет с учетом хронофармакологии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). По мнению ряда авторов, большое значение уделяется фактору времени, оптимальному периоду, фазе ритмичности артериального давления (АД), пульса, центральной гемодинамики (Комаров Ф.И., 2008; Заславская P.M., 2005; Halberg F., 2009). Эффективность гипотензивного и антиангинального лекарственного средства в значительной степени зависит от хроночувствительности рецепторов, реагирующих на соответствующий препарат. Назначение лекарственного препарата в период наибольшей чувствительности рецепторов вызывает максимальный фармакологический эффект. Тем не менее, в настоящее время основные принципы хронотерапии больных АГ и ИБС остаются

недостаточно проработанными, в особенности у лиц пожилого и старческого возраста.

Анализ доступной научной литературы свидетельствует о высокой распространенности АГ и ИБС среди лиц пожилого и старческого возраста. Так, по данным за 2010 год, у лиц старше 65 лет распространенность этих заболеваний достигает 70-75%. Остается крайне высокой степень смертности от таких осложнений АГ, как инфаркт миокарда и инсульт (Гогин Е.Е., 2010).

По мнению ряда авторов, еще одним способом, повышающим эффективность лечения АГ и ИБС, является использование гипотензивного препарата в комбинации с нейрогормоном эпифиза мелатонином (Мелаксен, «Unipharm», США). Учитывая мягкую психотропную активность и безопасность мелатонина, отсутствие присущих бензодиазепиновым анксиолитикам двигательных нарушений, он рекомендован для профилактики невротических расстройств, повышения эмоциональной стабильности в стрессорных ситуациях, а также для комбинированной терапии неврозов (Арушанян Э.Б. 2013).

Прежде всего стабилизации эмоциональной сферы должна способствовать хронотропная активность мелатонина, его синхронизующее влияние на биоритмы мозговой деятельности. Известно, что первичное формирование устойчивых ритмических процессов предупреждает развитие эмоциональных нарушений, тогда как исходная дизритмия облегчает невротизацию. Это фундаментальное положение сближает генез анксиолитического и антидепрессивного эффектов мелатонина. Это обусловлено тем что, мелатонин обладает широким спектром биологической активности, регулирует суточные, сезонные, годовые ритмы различных систем на разных уровнях, начиная с клеточного, тканевого и организменного уровней (Комаров Ф.И., 2012; Заславская P.M., 2005; Рапопорт С.И., 2012). Использование мелатонина в монотерапии показало его антиоксидантное и гипотензивное действие. Сочетание мелатонина с

препаратами разных фармакологических групп (БАБ, иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) способствует усилению гипотензивного эффекта, уменьшению признаков оксидативного стресса, обеспечивая при этом седативный эффект и улучшение качества сна. Об участии мелатонина в регуляции функций сердечно-сосудистой системы свидетельствует наличие циркадианного ритма артериального и центрального венозного давления у людей, а также присутствие рецепторов к мелатонину в мышечном слое и эндотелии сосудов. Влияние мелатонина на сердечно-сосудистую системы обусловлено его выраженной антиоксидантной активностью, способностью оказывать влияние на сосудистый тонус, регулировать ЧСС, ингибировать агрегацию тромбоцитов. Мелатонин обладает широким спектром биологической активности. Он вызывает антистрессорный, гипотензивный, антиангинальный эффекты, являясь биохимическим «ключом» биологических ритмов (Анисимов В.Н., 2007; Комаров Ф.И., 2008; Заславская P.M., 2005). Однако у пожилых людей снижается уровень вырабатываемого мелатонина и изменяется хроноструктура чувствительности рецепторов к данному гормону.

Исходя из этого, представляется актуальным использование альтернативных методов лечения пожилых больных с АГ и ИБС.

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности ингибитора АПФ фозиноприла при традиционной и хронотерапии, а также в комбинации с хронобиотиком мелатонином у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Оценить антигипертензивный эффект фозиноприла в режиме хронотерапии у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.

2. Дать оценку фармакологической эффективности фозиноприла в комбинации с мелатонином у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.

3. Сопоставить антигипертензивную эффективность фозиноприла при традиционной фармакотерапии, хронотерапии.

4. Провести сравнительную характеристику антигипертензивной активности фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС при традиционной фармакотерапии и в комбинации с мелатонином.

Научная новизна работы

Впервые в результате проспективного анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС разработан комплексный подход оценки антигипертензивной эффективности фозиноприла при традиционной и хронотерапии.

Впервые показан анализ эффективности комбинированной терапии фозиноприла с мелатонином у пожилых больных с артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца, что подтверждено заявкой на патент № 2013139670 от 27.08.2013.

Впервые исследована сравнительная эффективность фозиноприла при традиционной, хронотерапии и комбинации фозиноприла с мелатонином у пожилых больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.

Впервые установлено преимущество комбинированной терапии фозиноприла с мелатонином и хронотерапии фозиноприлом у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.

Практическая значимость результатов исследования

На основе анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС предлагается использование фозиноприла в режимах не только традиционной, но и хронотерапии и в комбинации с мелатонином. Это позволяет рекомендовать методы

хронотерапии фозиноприлом и в комбинации с мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС как наиболее эффективные и экономичные.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пожилых пациентов контрольной группы с АГ II стадии в сочетании с ИБС ингибитор АПФ третьего поколения фозиноприл (моноприл) оказывает гипотензивное, антиангинальное действие и отрицательный хронотропный эффект, уменьшает энергетические затраты миокарда.

2. Использование методического приема по принципу хронофармакологичекой эффективности позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы фозиноприла, что предполагает снижение затрат на лечение и делает его более доступным для широкого круга населения.

3. Хронофармакологический подход позволяет сократить время наступления гипотензивного эффекта фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС, а также вызывает нормализацию суточного профиля АД.

4. Комбинирование фозиноприла с мелатонином является наиболее эффективным для лечения пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС, нормализует суточный профиль АД.

Внедрение результатов исследований в практику

По результатам исследования разработаны и внедрены:

1. Рекомендации по применению метода хронотерапии и включению в схемы лечения мелатонина у пожилых больных с АГ II стадии и ИБС для повышения эффективности терапии посредством нормализации циркадианных ритмов артериального давления. (Акт внедрения от 10.10.2012 г. утвержден главным врачом городской клинической больницы № 60 Лукашевым A.M.).

2. Результаты диссертационного исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях со слушателями и интернами:

кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО РУДН (Акт внедрения от 17.10.2012 утвержден заведующим кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО РУДН член-корр. РАМН, д.м.н., профессором В.К. Лепахиным); кафедры фармацевтической технологии и фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (Акт внедрения от 12.10.2012 утвержден заведующей кафедрой фармацевтической технологии и фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, д.фарм.н., профессором Н.Д. Бунятян).

Связь задач исследований с проблемным планом.

Диссертационная работа осуществлялась в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по теме: «Разработка и совершенствование научно-методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарственных средств» (регистрационный номер 01201172531).

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены на X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (декабрь 2009 г.); на секционных заседаниях по клинической геронтологии и гериатрии московского научно-практического общества терапевтов (2009-2010 г., 2012 г.); на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2010 г.); первой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (март 2012 г.); II Российском съезде по хронобиологии и хрономедицине с международном участием (ноябрь 2012 г.); на

межсекционном заседании Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России 19 декабря 2012 г; второй научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (март 2013 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы для их решения. Автором лично проведен анализ клинических данных из 105 историй болезней пожилых больных с АГ II стадии и ИБС. Осуществлена статистическая обработка результатов исследования с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0, Statistica (v.6.0). Автор участвовал в апробации результатов исследования, в подготовке основных публикаций по теме выполненной работы (авторский вклад 80 %), сформулировал выводы и практические рекомендации.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена одним томом изложенным на 116 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 9 таблицами и 19 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения и заключения, практических рекомендаций, выводов и библиографического указателя, включающего 178 источников, из которых 82 на иностранном языке.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У

ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Лечение больных, страдающих одновременно ИБС и АГ, требует комплексного подхода, то есть одновременного воздействия на оба состояния. Первостепенной задачей лечения является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности за счет предупреждения повышенного уровня АД, ИМ, мозгового инсульта и хронической почечной недостаточности, обратного развития поражения органов-мишеней [14,35,3,21]. В качестве задач второго ряда следует рассматривать уменьшение клинических проявлений и улучшение качества жизни. Говоря о лечении ИБС, прежде всего следует иметь ввиду уменьшение частоты и продолжительности приступов стенокардии, а также предотвращение ее прогрессирования [3]. Задачей собственно антигипертензивной терапии является достижение и стабильное поддержание АД на целевом уровне (ниже 130/80 мм.рт.ст.) [8,3,21].

Адекватная антигипертензивная и антиишемическая терапия способствует не только профилактике и снижению риска осложнений, но и в конечном итоге увеличению продолжительности и качества жизни. Следует признать, что некоторые успехи в лечении больных АГ достигнуты и в большинстве случаев врач, применяя активную, как правило, комбинированную терапию, может добиться нормализации или значительного снижения АД. Это в свою очередь улучшает прогноз в отношении как развития серьезных осложнений заболевания, так и длительности жизни. Вместе с тем, первичная причина формирования эссенциальной АГ не установлена и сегодня признанной является мозаичная

теория патогенеза этого заболевания (теория Пейджа) [43]. Согласно указанной теории, фактически у каждого больного АГ имеется особый патогенез АГ, своя индивидуальная комбинация многочисленных факторов риска и различных прессорных и депрессорных механизмов, участвующих в регуляции АД. Эта теория, с одной стороны, делает бессмысленной разработку единой стратегии профилактики АГ, как, например, это уже сделано в отношении ИБС, поскольку предполагают, что у каждого больного имеется свой специфический, только ему присущий патогенез заболевания. С другой стороны, мозаичная теория возникновения АГ позволяет предположить наличие вариантов заболевания, в которых устойчиво присутствует особый набор факторов риска и патологических механизмов заболевания [68].

Современный подход к лечению больных АГ предполагает максимальное снижение риска развития у них сердечно-сосудистых осложнений - инсульта, ИБС, инфаркта миокарда и др. [95,106,128,132]. Одним из важных моментов терапии АГ является снижение повышенного АД и достижение так называемых «целевых уровней» АД. Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только «жесткий» контроль АД может достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений — инфаркта, инсульта у пациентов с АГ. С учетом результатов этих исследований были определены желательные целевые уровни АД. Считается, что у подавляющего числа больных с АГ необходимо поддерживать АД на уровне ниже 140/90 мм.рт.ст., и менее 130/80 мм.рт.ст. у больных сахарным диабетом. При достижении целевого уровня АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения АД до 110/70 мм.рт.ст. [17,45,92,163]. Однако нельзя исключить, что при таком уровне АД не будет обеспечена оптимальная перфузия головного мозга для всех больных. По литературным данным, неадекватная агрессивная антигипертензивная терапия является вторым ведущим фактором риска развития мозгового

инсульта [85]. Для предотвращения цереброваскулярных расстройств гипотензивные препараты рекомендуется назначать индивидуально, с осторожностью, с постепенным подбором оптимальных доз. При сохранности адаптационного резерва церебральной гемодинамики снижение САД должно быть не более чем на 20% и ДАД - на 15%, иначе нарастает угроза развития гипоперфузии головного мозга [17,85, 87].

В настоящее время существует большое число препаратов, применяющихся у больных АГ с ИБС. Поэтому у практикующих врачей часто возникает вопрос, какому препарату отдать предпочтение. Главной задачей лечения таких пациентов является максимальное снижение общего риска осложнений (предупреждение ИМ, мозгового инсульта, поражения почек), смертности от этих заболеваний и улучшение прогноза. Это предполагает не только адекватное снижение АД, но и коррекцию других модифицируемых факторов риска, таких как курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипертрофия левого желудочка, а также лечение сердечнососудистых заболеваний. Следовательно, при лечении АГ и ИБС в каждом конкретном случае необходимо учитывать сопутствующие заболевания: возраст, метаболические нарушения (наличие сахарного диабета, гиперхолестеринемии, ожирения и др.). При этом следует придерживаться общепринятых принципов медикаментозного лечения АГ: применение минимальных дозировок препаратов в начале терапии (с целью минимизации побочных эффектов и в последующем титровании их доз); использование предпочтительных сочетаний лекарственных средств (или комбинированных препаратов). Это позволит усилить гипотензивный эффект с минимумом побочного действия; сменить один гипотензивный препарата на препарат другого класса в случае незначительного эффекта или плохой переносимости (до повышения дозы или до дополнения терапии другими препаратами), а также использовать препараты длительного действия, обеспечивающих 24-часовой контроль при однократном приеме; осуществлять лечение постоянно и регулярно. Курсовое лечение является неприемлемым, терапия практически проводится всю жизнь [71,36].

При лечении рассматриваемой группы больных необходимо также учитывать ряд характеристик выбранного лекарственного средства. К ним относятся механизм действия препарата, выраженность его гипотензивного эффекта, взаимодействие с другими препаратами, доказанность снижения числа осложнений при длительных контролируемых наблюдениях, а также частота приемов препарата в день, возможность нормализации АД (т.е. поддерживать систолическое АД ниже 140 и диастолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), особенно в предутренние и утренние часы, приемлемая цена и доступность. Для достоверной оценки эффективности гипотензивной терапии целесообразно использовать суточное мониторирование АД. Объективная оценка длительности и равномерности антигипертензивного действия препаратов представляет отношение остаточного эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту, величина которого должна составлять не менее 50%.

Имеется несколько классов эффективных антигипертензивных средств, каждый из которых может быть применен у больных АГ с ИБС.

> Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

> Блокаторы (антагонисты) рецепторов ангиотензина II

> р-адреноблокаторы

> Блокаторы кальциевых каналов

> Диуретики

> Нитраты

Гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимают ведущее место в структуре сердечно-сосудистой патологии и являются причиной высокой заболеваемости, инвалидизации и смертности населения (Оганов Р.Г. и соавт., 2006).

Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) в мире, а также огромное социальное бремя этих заболеваний и их осложнений — основа поиска путей повышения эффективности лечения больных с данной патологией.

Сердечно-сосудистые заболевания — важнейшая социальная и эпидемиологическая проблема как в России, так и во всем мире [13,61,62, 63,64,94]. Согласно статистике, в Российской Федерации ежегодно регистрируется до 20 млн. больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [32,86]. Заболевания сердечно-сосудистой системы - причина 55,4% всех случаев смерти в России. В 2000 г. из 2,2 млн. умерших 1,2 млн. умерли от заболеваний сердца. Вызывает тревогу, что наряду с ростом в целом частоты выявления сердечно-сосудистых заболеваний значительно выросла заболеваемость и смертность от этой патологии лиц молодого, трудоспособного возраста [19,89].

Сердечно-сосудистые заболевания, в особенности ИБС, являются основной причиной смертности в большинстве экономически развитых странах мира [72,93,96]. В Европе ИБС составляет 49% смертности от всех причин и 30% всех преждевременных смертей в возрасте до 65 лет [86,97, 112,113]. За последние десятилетия достигнут прогресс в лечении этих заболеваний, что привело к значительному улучшению прогноза и качества жизни больных [7,23,33]. Однако риск развития сердечно-сосудистых осложнений остается высоким, и, несмотря на использование современных стратегий лечения (применение препаратов с доказанным жизнесберегающим действием — аспирина, статинов, р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ), лишь у немногих больных может быть остановлено прогрессирование заболевания [156].

Начиная с 80-х годов XX века в экономически развитых странах наблюдается устойчивое снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе от ИБС [114, 126]. В 2006 г. смертность от болезней системы кровообращения в Российской Федерации составила 56,5% в общей структуре смертности. Из них около половины приходится на смертность от ИБС у мужчин в возрасте старше 50 лет, у женщин в более позднем возрасте [79]. Определенные, хотя и весьма скромные успехи в этом направлении

отмечаются и в России. Так, в России, по данным Росстата, в 2009 г. от сердечно-сосудистых заболеваний умерли 1136661 человек, что на 4,9% меньше, чем в 2008 г. Из них 51,6% умерли от ИБС. К сожалению, динамика смертности от ИБС не столь существенна: в 2009 г. она была лишь на 2,4% меньше, чем в 2008 г. [86]. Следует отметить, что у людей пожилого и старческого возраста смертность от ИБС также высока и составляет 2/3 всех причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и 70% от всех заболеваний. По данным ООН, к 2030 г. в Европе значительно возрастет число людей старше 80 лет — 6% из 35,2% всех пожилых людей континента. Ожидается, что в России уже к 2015 г. на 1 трудоспособного будет приходиться 1 нетрудоспособный [73].

В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший взаимокомплекс нейрогуморальных, метаболических и гемодинамических факторов, которые изменяются во времени и определяют возможность перехода одного варианта течения болезни в другой [38]. Несмотря на достижения в современной кардиологии, продолжает сохраняться высокий уровень возникновения цереброваскулярных осложнений у лиц, длительно страдающих АГ [33,127].

Эссенциальная артериальная гипертензия является самым распространенным хроническим заболеванием, которое требует постоянного лечения [7,16,18]. По статистическим данным последних лет в России общее количество пациентов с АГ составляет более 30 млн человек. Согласно результатам обследования российской репрезентативной выборки, стандартизованной по возрасту, распространенность АГ в России составляет 39,5% всего взрослого населения, причем среди мужчин составляет 39,3%, а среди женщин — 41,1% [1,10,91]. Наиболее частым осложнением АГ у людей пожилого возраста является ИБС. С возрастом частота ее распространения растет от 23 до 25% (старше 70 лет) и до 30% (к 80 годам)

[9]. Артериальная гипертензия повышает риск развития инфаркта миокарда на 61% у мужчин и на 84% у женщин [64,74].

Связь повышенного АД с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний доказана результатами многочисленных эпидемиологических исследований [2,104,105,115,131]. АГ является одним из ведущих факторов риска развития атеросклероза, в том числе коронарного, при этом несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями сосудистой сети по его доставке усугубляется развитием гипертрофии миокарда, свойственной АГ [67]. Общность факторов риска, способствующих возникновению и ИБС, и АГ, позволяет говорить также об определенном параллелизме в их развитии [47]. В результате ряда научных исследований установлена достоверная связь между повышением АД и ИБС, инсультами, сердечной и почечной недостаточностью. Известно также, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений неуклонно нарастает с повышением уровня АД [60,76,98,124,157].

Артериальная гипертония (АГ) является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, главным образом ишемической болезни сердца (ИБС) и поражения сосудов мозга, поэтому эти заболевания часто сопутствуют друг другу. Повышенное артериальное давление (АД) рассматривается как один из основных факторов повреждения сосудистой стенки. Особенно часто встречается сочетание ИБС (ее различных форм — стенокардии, инфаркта миокарда, аритмии) и АГ. Эта группа больных имеет самый высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [12].

Многочисленные исследования доказывают наличие прямой взаимосвязи между уровнем артериального давления (АД) и риском сердечно-сосудистых осложнений [136,137,147,155]. Еще А.Л. Мясников в 1965 г. в монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» подчеркивал, что «сочетание гипертонической болезни с атеросклерозом и связанной с ним коронарной недостаточностью настолько часто встречаются

в практике и так преобладают над «чистыми» формами, что возникает задача рассматривать эти патологические состояния не только в их типичном изолированном виде, но и в часто встречающемся комплексе». Метаанализ МасМаЬоп е1 а1., основанный на результатах 9 перспективных исследований, включивших в общей сложности более 400000 больных, еще раз подтвердил, что вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) находится в прямой линейной зависимости от уровня как систолического (САД), так и диастолического АД (ДАД) [147]. Кроме того, АГ является важнейшим прогностическим фактором развития инфаркта миокарда (ИМ), острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, общей и сердечно-сосудистой смертности [136,137,147,155]. В свою очередь, наличие у больного с АГ ИБС, независимо от ее формы (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, перенесенная операция реваскуляризации миокарда) могут рассматриваться как факторы в значительной степени влияющие на общий сердечно-сосудистый риск пациента. Международное Общество по Артериальной Гипертензии и Европейское Общество Кардиологов (18Н/Е8С) рекомендуют относить больного, страдающего одновременно АГ и ИБС, к группе очень высокого риска [125].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Леднев, Олег Андреевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артериальная гипертония: практ. руководство для врачей федер. округа РФ / под общ. ред. Р. Г. Оганова. — М., 2003. — 112 с.

2. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца: клинико-эхокардиографические аспекты / Л.А. Лещинский, Б.Л. Мультановский, С.Б. Пономарев // Клиническая медицина. — 2003,—№ П. —С. 42-45.

3. Арабидзе, Г.Г. Артериальная гипертония / Ю.Б. Белоусов, Ю.А. Карпов // Справочное руководство по диагностике и лечению. — М.: Ремедиум, 1999. — 139 с.

4. Арушанян, Э.Б. Влияние эпифизарного гормона мелатонина на когнитивные функции у человека и животных // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2005. —С. 308.

5. Ахметов, К.Ж. Хроночувствительность и хроноэффективность гипотензивных препаратов у больных гипертонической болезнью: Дисс. ... докт. мед. наук. — Актюбинск-Москва, 1993. — 320 с.

6. Агаев, М.М. Эффективность комбинированного применения фозиноприла с обзиданом в ранние сроки инфаркта миокарда / М.М. Агаев, В.А. Азисов // Кардиология. — 2003,— Т. 43. — №2. — С. 29-35.

7. Аронов, Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно— сосудистых заболеваний — интерполяция на Россию // Сердце. — 2002. —Т. 1.—№3. —С. 109-112.

8. Бакшеев, В.И. Мелатонин в системе нейрогуморальной регуляции у человека. Ч. I // Клиническая медицина. — 2011. — Т. 89. — №1. — С. 4-10.

9. Бакирова, Н.М. Особенности ишемических изменений сердца при артериальной гипертензии в пожилом возрасте: по данным холтеровского мониторирования ЭКГ // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. —2010. —№22, вып. 12/1. — С. 62-66.

10. Бунятян, Н.Д. Перспективы использования хронотерапии при гипертонической болезни / Н.Д. Бунятян, Л.Б. Васькова, P.M. Заславская, О.А. Овчиникова // Фармация — 2006 — № 4 — с.28-30.

11. Белоусов, Ю.Б. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова // Кардиология. — 2001. — №4: — С. 87-93.

12. Бранько, В.В. Применение ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике (взгляд с позиций клинической фармакологии) /

B.В. Бранько, Прошин А.Ю // Гедеон Рихтер в СНГ. — 2000. — №1. —

C. 15-19.

13. Беленков, Ю.Н. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса / Ю.Н. Беленков, Ф.Г. Агеев,

B.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. — 2002. — Т. 3. — №2. —

C. 57-58.

14. Васильева, Н.Н. Оценка эффективности длительного лечения коринфаром больных постинфарктным кардиосклерозом со стенокардией и желудочковыми нарушениями ритма сердца / Н.Н. Васильева, В.П. Лупанов, В.Г. Наумов // Кардиология. — 2000. — №4 —С. 15-18.

15. Воеводина, И.В. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / И.В. Воеводина, Е.Ю. Майчук // Consilium medicum, Кардиология. — 2005. — Т.13. — №18. — С. 1287-1293.

16. Волков, B.C. Эссенциальная артериальная гипертония и артериальная гипертония при метаболическом синдроме / B.C. Волков, О.Б. Поселюгина // Клиническая медицина. — 2011. — Т. 89. — №2. — С. 64-65.

17. Верещагин, Н.В. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: соврем, взгляд на проблему / Н.В. Верещагин, З.А. Суслина, М.Ю. Максимова // Кардиология. — 2004. — Т. 44. — №3. — С. 4-8.

18. Голиков, А.П. Использование суточного мониторирования АД и ЧСС у больных с сочетанием гипертонической болезни и ишемической болезни сердца / А.П. Голиков, М.М. Лукьянов // Вестник аритмологии. — 2002. — № 27. — С. 27-28.

19. Гафаров, В.В. Программы ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда», «Monica» треть века (1977-2006 гг.) эпидемиол. исслед. инфаркта миокарда в популяции высокого риска / В.В. Гафаров, A.B. Гафарова // Терапевтический архив. — 2011. — Т. 83. — №1. — С. 38-45.

20. Габрусенко, С.А. Опыт курсового применения карведилола у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией / С.А. Габрусенко, В.Г.Наумов, Ю.Н. Беленков // Кардиология. — 2000. — №10. —С. 13-17.

21. Грацианский, H.A. Должны ли антагонисты кальция длительного действия быть лекарствами первого выбора (первой линии) при лечении гипертонии? / H.A. Грацианский // Кардиология. — 2000. — №11. — С. 54.

22. Доклад Министерства здравоохранения Российской Федерации об итогах работы органов и учреждений здравоохранения в 2002 году и мерах по повышению качества медицинской помощи населению. — М., 2003. —24 с.

23. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: рекомендации Рос. мед. общества по артериальной гипертонии и Всерос. науч. общества

кардиологов / И.Е. Чазова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе [и др.] // Кардиоваскуляриая терапия и профилактика. — 2008. — Т. 7. — №6. — прил. 2.

24. Евдаков, В.А. Социально-экономические аспекты снижения смертности от мозгового инсульта под влиянием вторичной профилактики артериальной гипертонии / В.А. Евдаков // Кардиология. — 1996. — №3. — С. 39-44.

25. Евтеева, JI.A. Аналитический обзор действующий стандартов оказания медицинской помощи населению / Л.А.Евтеева, А.Г. Ластовецкий // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2001. — №2. — С. 31-35.

26. Жумабаева, Т.Н. Время—зависимые эффекты бета—адреноблокаторов пролонгированного действия (бетакепа и метопресса—ретарда) у больных гипертонической болезнью второй стадии: Дисс. .. .докт. мед. наук.—М., 1999. — 164 с.

27. Заславская, P.M. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы / P.M. Заславская // М.: Медицина. — 1991. —319с.

28. Заславская, P.M. Хронотерапия гипотензивными препаратами с учетом хроночувствительности больных гипертонической болезнью / P.M. Заславская, К.Ж. Ахметов // Методические рекомендации. МЗ СССР, 1988.— 16 с.

29. Заславская, P.M. Хронотерапия артериальной гипертонии / P.M. Заславская, Ф Халберг, К.Ж. Ахметов // М.: Научно-издательское объединение Квартет. — 1996. — 257 с.

30. Заславская, P.M. Мелатонин (мелаксен) в лечении артериальной гипертонии / P.M. Заславская, А.Н Шакирова // Практикующий врач. — 2006. —№1. —С. 10-16.

31. Ивлева, АЛ. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II / А.Я. Ивлева // М.: Изд-во «Миклош», 1998. — 158 с.

32. Ишемическая болезнь сердца и онкопатология / И.А. Лафтуллин, З.Ф.Ким, Р.И. Ахмерова [и др.] // Клиническая медицина. — 2011. — Т. 89. —№3. —С. 43-46.

33. Исследование ПРОЛОГ: снижение риска сердечно—сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертонией под влиянием антигипертензивной терапии / С.А. Шальнова, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. — Т. 34. — №4. — С. 10-15.

34. Карпов, Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата / Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. — 2001. — №10. —С. 396-400.

35. Карпов, Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса / Ю.А. Карпов // Кардиология. — 2000. — №10. —С. 52-55.

36. Кардиология: краткое руководство. Под ред. акад. РАМН Ю.П.Никитина. — Новосибирск, 2001. — 160 с.

37. Кобалава, Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии / Ж.Д. Кобалава // Клин, фармакология и терапия, 2001. — Т. 10. — №3. — С. 1-5.

38. Карпов, Ю.А. Рекомендации по артериальной гипертонии 2007 г.: вопросы церебропротекции / Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина // Русский медицинский журнал. — 2007. — № 20. — С. 1428-1433.

39. Кобалава, Ж.Д. Современные проблемы артериальной гипертонии / Ж.Д. Кобалава // М., 2003. — Вып. №2. — 42 с.

40. Карпов, Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата / Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. — 2001. — №10, —С. 396^100.

41. Кобалава, Ж.Д. Новое во взглядах на артериальную гипертонию / Ж.Д. Кобалава // Труды Российского научного форума с международным участием «Кардиология 2000», 26-29 января. — С. 144-154.

42. Кобалава, Ж.Д. Клиническое и фармакодинамическое обоснование выбора антигипертензивных препаратов у больных эссенциальной гипертонией с сопутствующими факторами риска: Дисс. ... док. мед. наук. —М, 1997. —326 с.

43. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, B.C. Моисеев. // М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. — 864 с.

44. Котовская, Ю.В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической болезни и влияние на них ингибитора АПФ фозиноприла, антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана и диуретика индапамида: Дисс. ... канд. мед. наук. — М, 1997. — 298 с.

45. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: в фокусе — фиксированная комбинация антагониста кальция и ингибитора АПФ / Д.В. Преображенский, А.В. Скорик, И.Д. Вышинская [и др.] // Российский кардиологический журнал. — 2008. — № 4. — С. 34-42.

46. Клиническая и экономическая эффективность лечения больных гипертонической болезнью первой стадии мелатонином / Н.З. Мусина, Л.Б. Васькова, Р.Н. Аляутдин, О.Н. Давыдова, О.Н. Родионов // Научные труды VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». — М., 2005. — 348 с.

47. Кириченко, Л.Л. Применение бифункционального мониторирования АД и ЭКГ в диагностике и лечении пациентов, страдающих стабильной

стенокардией напряжения I и II функционального класса и артериальной гипертонией / JI.JI. Кириченко, МЛ. Ярыгина, А.П. Королев // Вестник аритмологии. — 2002. — №27. — С. 42-43.

48. Лупанов, В.П. Применение нитратов при стенокардии / В.П. Лупанов // Русский медицинский журнал. — 2000. — №2. — С. 65-70.

49. Леонова, М.В. Профилактические аспекты лечения АГ: эффективность и комплаентность / М.В.Леонова, Н.В. Мясоедова // Российский Кардиологический Журнал. — 2003. — №2. — С. 66-72.

50. Либис, P.A. Показатели качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью / P.A. Либис, Я.И. Коц // Кардиология. — 1995, — №11. — С. 13-17.

51. Малиновская, Н.К. Мелатонин и сердечно-сосудистая система / Н.К. Малиновская, Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт [и др.] // М.: ИД Медпрактика, 2004. — С. 85-101.

52. Муниципальная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в г. Чите на 2003-2005 годы» от 10 октября 2003 года. —2003. —37 с.

53. Место диуретиков в гипотензивной терапии больных артериальной гипертонией с сопутствующими заболеваниями Круглый стол. (Материалы подгот. проф. Б.А. Сидоренко, Н.Е. Романова) // Кардиология. — 2000. — №5. — С. 83-96.

54. Метелица, В.И. Новое в лечении хронической ишемической болезни сердца / В.И Метелица// М., 1999. — 209 с.

55. Маколкин, В.И. Артериальная гипертензия - фактор риска сердечнососудистых заболеваний // РМЖ. — 2002. — Т. 10. — С. 862-865.

56. Ольбинская, Л.И. Мониторирование артериального давления в кардиологии / Л.И. Ольбинская, А.И. Мартынов, Б. А. Хапаев // М.: Русский врач. — 1998. — 99 с.

57. Ольбинская, Л.И. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Л.И. Ольбинская // Врач. — 1998. — №8. — С. 11-15.

58. Остроумова, О.Д. Влияние гипотензивной терапии на качество жизни / О.Д.Остроумова, В.И. Мамаев, Ю.Е. Абакумов // Кардиология. — 2003. — Т. 43. — №3. — С. 99-102.

59. Ольбинская, Л.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II при лечении артериальной гипертонии / Л.И. Ольбинская //Consilium medicum. — 2005. — Т.7. — №2. — С. 23-27.

60. Ольбинская, Л.И. Современные аспекты фармакотерапии ишемической болезни сердца / Л. И. Ольбинская, Т. Е. Морозова // Лечащий врач. — 2003.—№6. —С. 14-19.

61. Оганов, Р.Г. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на примере московской популяции / Р.Г. Оганов, В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев [и др.] // Кардиоваскуляторная терапия и профилактика. — 2005. — Т. 4. — №3.—Ч. 1, —С. 53-60.

62. Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — реальный путь улучшения демографической ситуации в России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. — 2007. — Т. 47. — №1. — С. 4-7.

63. Оганов, Р.Г. Профилактическая кардиология (руководство для врачей) / Р.Г. Оганов, A.M. Калинина, Ю.М. Поздняков // М.: Media-77, 2007. — 213 с.

64. Оганов, Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскуляторная терапия и профилактика. — 2002. — Т. 1. — №3. — С. 4-8.

65. Окончательные результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в РФ от имени аналитической группы исследования ПИФАГОР/ Ю.Б. Белоусов, Е.В. Щляхто, М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов, A.B. Быков,

A.C. Бекетов // Consilium medicum. — 2004. — Т. 10. — №4. — С. 2735.

66. Организация Объединенных Наций: основные факты / пер. с англ.

B.А. Галкин [и др.]. — М.: Весь мир: Инфра, 2000. — 402 с.

67. Оценка коронарного резерва у больных гипертонической болезнью в зависимости от геометрии левого желудочка / Б.Г. Искендеров, Т.М. Шибаева, A.A. Минкин [и др.] // Кардиология. — 2005. — Т. 45, —№3. —С. 10-14.

68. О роли наследственности в этиопатогенезе артериальной гипертонии / B.C. Волков, О.Б. Поселюгина, В.В. Заварин [и др.] // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2008. — №4. — С. 20-22.

69. Преображенский, Д.В. Фозиноприл— первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента / Д.В. Преображенский, М.В. Савченко, В.Г. Киктев [и др.] // Кардиология. — 2000.— №5. — С.75-81.

70. Преображенский, Д.В. Лечение артериальной гипертензии/ Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Часть. I. — М.: ЗАО «Информатик». — 1999. — 216 с.

71. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям // Русский медицинский журнал. — 2000. — №8. — С.. 318-346.

72. Поляков, И.В. Роль профилактических мероприятий в снижении смертности и частоты сердечно—сосудистых заболеваний / И.В. Поляков, В.К. Новиков, С.В. Карузин // Здоровье и образование в XXI веке: концепция болезней цивилизации: науч. тр. VIII междунар. конгр., Москва, 14—17 нояб.2007 г. / РУДН. — М., 2007. — С. 502-503.

73. Рибера-Касадо, Дж.М. Старение и сердечно-сосудистая система / , Дж.М. Рибера-Касадо // Клиническая геронтология. — 2000. — Т. 6. — №11-12. —С. 28-36.

74. Регуляция вариабельности сердечного ритма человека с помощью крайне слабых переменных магнитных полей / В.В. Леднев, H.A. Белова, A.M. Ермаков [и др.] // Биофизика. — 2008. — Т. 53. — №6. —С. 1129-1137.

75. Рапопорт, С.И. Мелатонин и регуляция деятельности сердечнососудистой системы / С.И. Рапопорт, A.M. Шаталова // Клиническая медицина. — 2001. —Т. 79. — №6. — С. 4-7.

76. Структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы у пожилых больных пограничной артериальной гипертонией / Е.А. Шутемова, Ю.В. Кадникова, М.В. Кепеш [и др.] // Кардиология. — 2005, —Т. 45.—№3. —С. 14-18.

77. Стрюк, Р.И. Клиническая эффективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями / Р.И. Стрюк, Т.В. Петрова, Т.А. Орлова, С.Н. Нагорнев // Кардиология. — 1999. — №7. — С. 13-16.

78. Савенков, М.П. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью иАПФ / М.П. Савенков, С.Н. Иванов, М.П. Михайлусова // Кардиология. — 2002. — Т. 42. — №3. — С. 4045.

79. Савенков, М.П., Пути повышения эффективности лечения больных артериальной гипертонией / М.П. Савенков // Consilium Medicum. — 2005. — Т. 7. — №5. — С. 360-363.

80. Серов, В.А. Сравнительная оценка использования суточного мониторирования артериального давления при анализе затрат на лечение гипертонической болезни / В.А. Серов, В.И. Рузов, В.И. Горбунов // Актуальные вопросы здравоохранения. Проблемы, поиски, решения. Мат. 40-й науч.-практ. межрег. конф. врачей. — Ульяновск, 2005. —С. 189-192.

81. Сидоренко, Б.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // М.: ЗАО «Информатик», 1999. — 253 с.

82. Сидоренко, Б.А. Подходят ли комбинированные антигипертензивные препараты для начальной терапии гипертонической болезни? / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, М.В. Савченко [и др.] // Кардиология. — 2001. — №6. —: С. 80-87.

83. Сидоренко, Б.А. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // М.: ЛИА «Пресид», 1998. — 96 с.

84. Смирнов, А.А. Применение фозиноприла при лечении рефрактерной стенокардии у лиц пожилого возраста / А.А. Смирнов, О.И. Надеева, А.В. Уваров, К.С. Ужегов // Клин. мед. — 1999. — №10. — С. 35-38.

85. Скворцова, В.И. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения / В.И. Скворцова // М., 2005. — С. 217-246.

86. Федеральная служба государственной статистики: / Мин-во экон. развития Рос. Федерации. — М., 2001-2012. — Режим доступа: http://www.gks.ru.

87. Церебральная перфузия на фоне антигипертензивной терапии у больных с дисциркуляторной энцефалоратией / Т.Н. Шарыпова,

JI.А. Гераскина, З.А. Суслина [и др.] // Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии: материалы науч.-практ. конф., Москва, 5-6 июня 2001 г.—М., 2001, —С. 209.

88. Чазов, Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения / Е.И.Чазов // Форум. Ишемическая болезнь сердца. — 2000. — №1. — С. 2-5.

89. Чазов, Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний / Е.И. Чазов // Терапевтический архив. — 2002. — Т. 74. — №9. — С. 5-8.

90. Чазов, Е.И. Проблема лечения больных ишемической болезнью сердца / Е.И. Чазов // Терапевтический архив. — 2000. — №9. — С. 5-9.

91. Чазова, И.Е. Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких / И.Е. Чазова // Consilium medicum. — 2006. — T. 8. — №5. — Режим доступа: http://www.consilium—medicum.com/magazines/ cm/medicum/article/14839.

92. Чазова, И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии / И.Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. — М., 2005. — С. 655-676.

93. Шальнова, С. А. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиол. исслед.) / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Терапевтический архив. — 2011. —Т. 83. —№1. —С. 7-11.

94. Яковлев, В. В. Частота первичного и повторного инфаркта миокарда при различных заболеваниях внутренних органов / В.В. Яковлев // Клиническая медицина. — 2011. — №3. — С. 27-31.

95. Association of nighttime hypertension with central arterial stiffness and urinary albumin excretion in dipper hypertensive subjects / D. Syrseloudis,

C Tsioufis, I. Andrikou [et al.] // Hypertens Res. — 2011. — Vol. 34. — №1. — P. 120-125.

96. Association between depression and worse disease-specific functional status in outpatients with coronary artery disease / J. A. Spertus, M. McDonell, C.L. Woodman [et al.] // Am. Heart. J. — 2000. — Vol. 140. — №1. — P. 105-110.

97. Arendt, J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects / J. Arendt // J. Biol. Rhythms. — 2005. — Vol. 20. — №4. — P. 291-303.

98. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina — summary article: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) / R.J. Gibbons, J. Abrams, K. Chatterjee [et al.] // Circulation. — 2003. —Vol. 107.—№1. —P. 149-158.

99. Angulo, E. Comparison of the antihypertensive activity of fosinopril and irbesartan / E. Angulo, N.R. Robles, J. Grois [et al.] // Ann. Med. Intern. — Vol. 19. —P. 571—575.

100. Anderson, R.J. Once-daily fosinopril in the treatment of hypertension / R.J. Anderson, K.L. Duchin, R.D. Gore [et al.] // Hypertension. — 1991. — V. 17. —P. 636-642.

101. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina / Gibbons R.J., Chatteerjee K., Daley J., [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 33. — P. 2092-2197.

102. Altered chronome of heart rate variability during span of high magnetic activity / K. Outsuka, T. Yamanaka, G. Cornelissen [et al.] // Scripts medica. — 2000. — Vol. 73. — №2. — P. 113-118.

103. Beck, L. Effects of spironolactone and fosinopril on the spontaneous and chronic ventricular arrhythmias in a rat model of myocardial infarction / L.

Beck, V. Blanc-Guillemaud, O.K. Cherif [et al.] // Cardiology. — 2001. — Vol. 96. — P. 85-93.

104. Blood pressure measuring devices: recommendations of the European Society of Hypertension / E. O'Brien, B. Waeber, G. Parati [et al.] // BMJ. —2001. —Vol. 322,—№7285,—P. 531-536.

105. Brewster, L. M. Systematic review: antihypertensive drug therapy in black patients / L. M. Brewster, G.A. van Montfrans, J. Kleijnen // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 141. — №8. — P. 614-627.

106. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values: The Reference Values for Arterial Stiffness' Collaboration // Eur. Heart J. — 2010. — Vol. 31. — №19. — P. 2338-2350.

107. Decreased melatonin synthesis in patients with coronary artery disease / A. Sakotnik, P. M. Liebmann, K. Stoschitzky [et al.] // Eur. Heart J. — 1999. — Vol. 20. —№18. —P. 1314—1317.

108. Chang, N.C. Fosinopril improves left ventricle diastolic function in young mildly hypertensive patients without hypertrophy / N.C. Chang, C.M. Shih, W.F. Bi [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2002. — Vol. 16. — P. 141147.

109. Celermajer, D. S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? / D. S. Celermajer // J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 30:325-333.

110. Cuzzocrea, S. Pharmacological action of melatonin in shock, inflammation and ischemia/reperfusion injury / S. Cuzzocrea, R. J. Reiter // Eur. J. Pharmacol. — 2001. — Vol. 426. — №1-2. — P. 1-10.

111. Elliott, W.J. Cost-effectiveness of arterial hypertension / W.J. Elliott // Postgrad. Med. — 1996. — Vol. 99. — P.241-52.

112. European cardiovascular disease statistics / S. Allender, P. Scarborough, MRayner [et al.]; British Heart Foundation Health Promotion Research Group [et al.]. — London, 2008. — 112 p.

113. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts) / G. De Backer, E. Ambrosioni, K. Borch-Johnsen [et al.] // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. —2003. —Vol. 10. —№4. —P. S1-S10.

114. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000 /

E.S. Ford, U.A. Ajani, J.B. Croft [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — №23. — P. 2388-2398.

115. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials /

F. Turnbull, B. Neal, C Algert [et al.] //Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165. —№12.—P. 1410-1419.

116. Ekmekcioglu, C. Expression of the MT1 melatonin receptor subtype in human coronary arteries / C Ekmekcioglu, P. Haslmayer, C Philipp [et al.] // J. Recept. Signal. Transduct. Res. — 2001. — Vol. 21. — № 1. — P. 85-91.

117. Ford, N.E. Fosinopril monotherapy: relationship between blood pressure reduction and time of administration / N.E. Ford, J.E. Fulmar, P.S. Nichola // Clin. Cardiol. — 1993. — V. 16. — P.324-330.

118. Fusgen, I. Fosinopril — 2 years in clinical practice: experience in about 30 000 patients/ I. Fusgen, W. Fasbinder, H.M. Foerster [et al.] // Fortchr. Med. — 1994. —Vol 112. —Suppl. 165. —P.2-11.

119. Furberg, C.D. Are all angiotensin-converting enzyme inhibitors interchangeable? / C.D. Furberg, B. Pitt // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2001. Vol. 37. —P. 1456-1460.

120. Gold, M.R. Cost-effectiveness in health and medicine / M.R. Gold, J.E. Siegel, L.B. Russel [et al.] // NY.: Oxford University Press, 1996.

121. Goldman, L. Classification systems for the serial assessement of cardiac functional status / L. Goldman// Pract. Cardiology. — 1993. - Vol. 3. — P. 40-57.

122. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension—European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21- P. 1011-1053.

123. Guthrie, R. Fosinopril: an overview / R. Guthrie // Am. J. Cardiol. — 1993. — Vol. 72. — P. 22H-24H.

124. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association / American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline / R.L. Sacco, R. Adams, G. Albers [et al.] // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — №2. — P. 577-617.

125. Guidelines Subcommittee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053.

126. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology / K. Fox, M. A. Garcia, D. Ardissino [et al.] // Eur. Heart. J. — 2006. — Vol. 27. — № 11. — P. 1341-1381.

127. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension-2007: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / M. Giuseppe De B. Guy, D. Anna [et al.] // J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25.—№6, —P. 1105-1187.

128. Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004—BHS IV / B. Williams,

N. R. Poulter, M. J. Brown [et al.] // J. Hum. Hypertens. — 2004. — Vol. 18. — №3, — P. 139-185.

129. Hansson, L. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) / L. Hansson, L.H. Lindholm, L. Niskanen [et al.] // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — №9153. — P. 611-616.

130. Houston, M. Hypertension Institute ALLHAT clinical review: ALLHAT not all that its cracked up to be: review of the facts and the science / M. Houston, J.R. Asher, A.J. Naftilan // J. Amer. Nutraceutic. Association. — 2003. —Vol. 6, —P. 1^.

131. How strong is the evidence for use of [J-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis / H.A. Bradley, C.S. Wiysonge, J.A. Volmink [et al.] // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24. —№11, —P. 2131-2141.

132. Haynes, R.B. Helping patients follow prescribed treatment: clinical applications / R. B. Haynes, H. P. McDonald, A. X. Garg // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — №22. — P. 2880-2883.

133. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Correlation with plasma melatonin levels / M.I. Vacas, Z.M.M. Del, M. Martinuzzo [et al.] // J. Pineal. Res. — 1991. — Vol. 11.— №34. —P. 135-139.

134. Impaired nocturnal synthesis of melatonin in patients with cardiac syndrome X / A. Altun, M. Yaprak, M. Aktoz [et al.] // Neurosci. Lett. — 2002. — Vol. 327. — №2. — P. 143-145.

135. Impaired nocturnal melatonin secretion in non-dipper hypertensive patients / M. Jonas, D. Garfinkel, N. Zisapel [et al.] // Blood Press. — 2003. — Vol. 12. —№1, —P. 19-24.

136. Kannel, W.B. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension / W.B. Kannel // J. Hum. Hypertens. — 2000.

— Vol. 14/ P. 83-90.

137. Kannel, W.B. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study / W.B. Kannel // Am. J. Hypertens. — 2000. — Vol. 13.

— №1, —P.3S-10S.

138. Lonn, E.M. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection / E.M. Lonn, S. Yusuf, P. Jha. [et al.] // Circulation. — 1994. — Vol. 90. P. 2056-2069.

139. Low urinary 6-sulphatoxymelatonin levels in patients with coronary artery disease / L. Girotti, M. Lago, O. lanovsky [et al.] // J. Pineal. Res. — 2000. — Vol. 29. — № 3. — P. 138-142.

140. Melatonin stimulates release of tissue factor pathway inhibitor from the vascular endothelium / E. Kostovski, A.E. Dahm, N. Iversen [et al] // Blood Coanul Fibrinolysis. — 2011. — Vol. 22. — №4. — P. 254-259.

141. Melatonin reduces night blood pressure in patients with nocturnal hypertension / E. Grossman, M. Laudon, R. Yalcin [et al.] // Am. J. Med. — 2006. — Vol. 119. — №10. — P. 898-902.

142. Melatonin Protects Against Ischaemic-reperfiision myocardial damage / R. Salie, I. Harper, C Cillie [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2001. — Vol. 33. — №2. — P. 343-357.

143. Melatonin, refractory hypertension, myocardial ischemia and other challenaes in nightly blood pressure lowering / R.M. Zaslavskaya, G.V. Lilitsa, G.S. Dilmagambetova [et al.] // Biomed. Pharmacother. — 2004 —Vol. 58. — №1. — P. S129-134.

144. Melatonin effect on serotonin uptake and release in rat platelets: diurnal variation in responsiveness / F. J. Martin, G. Atienza, M Aldegunde [et al.] // Life Sci. — 1993. — Vol. 53. — №13. — P. 1079-1087.

145. Manchia, G. Improving the management of hypertension in clinical practice / G. Manchia// J. Human Hypertens. — 1995. — Vol. 9. — Supple. 2. — P.S29-S31.

146. Murdock, D. Fosinopril: a review of us pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in essential hypertension / D. Murdock, M. Me Tavish // Drugs. — 1992. — Vol.43. — P. 123-140.

147. MacMahon, S. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1-Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias / S. MacMahon, R. Peto, J. Cutler [et al.] // Lancet. —1990. — Vol. 335. — P. 765-774.

148. Neal, B. PROGRESS (perindopril protection against recurrent stroke study): rationale and design. PROGRESS Management Committee / B. Neal, S MacMahon // J. Hypertens. — 1995. — Vol. 13. — №12. — P. 18691873.

149. Oren, S. Immediate and shortterm cardiovascular effects of fosinopril, a new angiotensin-converting enzyme inhibitor, in patients with essential hypertension / S. Oren, F.H. Messerly, E. Grossman [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.—1991.—V. 17.—P. 183-1187.

150. Pitt, B. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and occurence of clinical events / B. Pitt, R.P. Byington, C.D. Furberg [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 102,—P. 1503-1510.

151. Paulis, L. Blood pressure modulation and cardiovascular protection by melatonin: potential mechanisms behind / L. Paulis, F. Simko // J. Physiol. Res. —2007. — Vol. 56, № 6. — P. 671—684.

152. Protective effect of melatonin on antioxidative system in experimental ischemia-reperfusion of rat small intestine / B. Ustundag, A. Kazez, M. Demirbag [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. — 2000. — Vol. 10. — №4. — P. 229-236.

153. Protective effects of melatonin on myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo / Y.M. Lee, H.R. Chen, G. Hsiao [et al.] // J. Pineal. Res. — 2002. — Vol. 33. —№2, —P. 72-80.

154. Prolonged melatonin administration decreases nocturnal blood pressure in women / A. Cagnacci, M. Cannoletta, A. Renzi [et al.] // Am. J. Hypertens. —2005. —Vol. 18. —№12. —P. 1614-1618.

155. Stamler, J. Blood pressure (systolic and diastolic) and risk of fatal coronary heart disease / J. Stamler, J. Neaton, D. Wentworth // Hypertension. — 1993,—Vol. 13 —P. 2-12.

156. Special report: National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and stroke, 1994—2004 / J.V. Tu, L. Nardi, J. Fang [et al.] // Canadian Cardiovascular Outcomes Research Team // CMAJ. — 2009. — Vol. 180. — №13. — P. El 18-E125.

157. Schroeder K. How can we improve adherence to blood pressure-lowering medication in ambulatory care? Systematic review of randomized controlled trials / K. Schroeder, T, Fahey, S. Ebrahim // Arch. Intern. Med. — 2004. — Vol. 164. — №7. — P. 722-732.

158. Sica, D.A. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1992. — V.20. — Suppl 10. — P. 513-520.

159. Sica, D.A. Fosinopril In: Cardiovascular drug therapy / D.A. Sica // 2th edution. — Ed. F. Messerli: Philadelphia, 1996.—P. 801-809.

160. Sewerynek, E. Melatonin and the cardiovascular system / E. Sewerynek // Neuro Endocrinol, Lett. — 2002. — Vol. 23. — Suppl. 1. — P. 79-83.

161. Toro, R.D. Long-acting converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) lower blood pressure equally in blacks and whites with kidney disease and hypertension / R.D. Toro, H.C. Mitchell, S.T. Fletcher [et al.] // Am. J. Hypertension.— 1993.— Vol. 6. — P.50-57

162. The SOLVD Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive cardiac failure // N. Enl. J. Med. — 1991. — Vol. 325. — P. 293-302.

163. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: Complete Report / U. S. Department Of Health And Human Services, National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute [et al.]. — Bethesda, MD: NIH Publication, 2004. — Mode of access: http://www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/hypertension/jnc7full.pdf.

164. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic The eantihypertensiv and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — Vol. 288/ — P. 2981-2997.

165. The melatonin receptor subtype MT2 is present in the human cardiovascular system / C. Ekmekcioglu, T. Thalhammer, S. Humpeler [et al.] // J. Pineal. Res. — 2003. — Vol. 35. — №1. — P. 40-44.

166. Vita, J.A. Coronary vasomotor responses to acetylcholine relate to risk factors for coronary artery disease / J.A. Vita, C.B. Treasure, E.G. Nabel [et al.] // Circulation. — 1990. — Vol. 81:491^197.

167. Vazan, R. Melatonin and the heart / R. Vazan, I. Beder, J. Styk // Cesk. Fysiol. — 2004. — P. 53. — №1. — P. 29-33.

168. Wagstaff, A.J. Fosinopril: a reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in essential hypertension / A.J.Wagstaff, R. Davis, M. Mc Tavish // Drugs. — 1996. — Vol. 51. — P.777-791.

169. Waldemar, G. Angiotensin-Converting enzyme inhibition and cerebral circulation — a review / G. Waldemar, O.B. Paulson // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1989. — Vol. 28. — Suppl. 2. — P. 177-182.

170. World Health Organization - International Society of hypertension guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. — 1999. —Vol. 17, —P. 151-183.

171. Yusuf, S. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials / S.Yusuf, R. Peto, J. Lewis [et al.] // Prog. Cardiovasc. Dis. — 1985. — Vol. 25. — P. 335-371.

172. Yusuf, S. Anti-ischaemic effects of ACE inhibitors: review of current clinical evidence and ongoing clinical trials / S.Yusuf, E. Lonn // Eur. Heart. J. — 1998. — Vol. 19. — Suppl. 1. — P. J36-J44.

173. Yusulf, S. Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor, rarnipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators / S.Yusuf, P.Sleight, J Pogue. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 145-53.

174. Zaslavskaya, R. Influence of melatonin upon lipid peroxidative metabolism and antioxidant defense in red cells erythrocytes of IHD old patients / R. Zaslavskaya, G. Lilitsa, E. Kalinina // Advances in Heart Failure: 8th World Congress on Heart Failure, Washington D.C. USA, July 13-16, 2002 / International Academy of Cardiology; ed. A. Kimchi. — Washington, 2002, — Ate. 073.

175. Zaslavskaya, R. Influence of melatonin upon redox status in erythrocytes of IHD old patients / R. Zaslavskaya, G. Lilitsa, E. Kalinina // Cardiovascular drugs and therapy. — 2002. — Vol. 16. — Suppl. 1. — Abstracts of the 11th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy. Montreal, Canada, 18-21 May 2002. —Abs. 262.

176. Zaslavskaya, R. Influence of melatonin on the oxidative stress and hemodynamics in old patients with heart failure / R. Zaslavskaya, G. Lilitsa // Cancer Causes Control. — 2006. — Vol. 17. — №4. — P. 507.

Патенты

177. Пат. 2448701 Российская Федерация, МПК А61К 31/4045 (2006.01)1, А61К 31/401 (2006.01)1, А61К 9/00 (2006.01)1, А61К 9/12 (2006.01)1. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики артериальной гипертензии [Текст] / Максвитис Р.Й., Иванов Р.В., Донецкий А.А.; заявитель и патентообладатель Общество с

ограниченной ответственностью «ЭР ЭНД ДИ ФАРМА». -

N2010129473/15; заявл. 16.07.10; опубл. 27.04.12, Бюл. № 12 — 15 е.; 3 табл.

178. Заявка 1990049 Европейская патентная организация, МПК А61К 31/138 (2006.01) А61К 31/165 (2006.01)1, А61К 31/401 (2006.01)1, А61К 31/4045 (2006.01)1, А61К 31/4166 (2006.01)1, А61К 31/472 (2006.01)1, А61Р 9/00 (2006.01)1, А61Р 11/00 (2006.01)1, А61Р 25/00 (2006.01)1, А61Р 43/00 (2006.01)1. Combination therapy of beta-blockers and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) [Текст] / Young, Fredric (US), Maki, John (US), Bascomb, Newell (US). Vicus Therapeutics SPE 1, LLC (US). — N 08014201.1, заявл. 21.03.2006; опубл. 12.11.2008, Бюл. № 2008/46 — 91 с.