Функции белков теплового шока в популяциях лимфоидных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор биологических наук Сапожников, Александр Михайлович

• Сапожников, Александр Михайлович
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сапожников, Александр Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СИСТЕМА БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА

ГЛАВА 2. КЛЕТОЧНЫЙ СТРЕСС, БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО

ШОКА И АПОПТОЗ

ГЛАВА 3. БТШ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ

ГЛАВА 4. ВНЕКЛЕТОЧНЫЙ ПУЛ БТШ ВОЗМОЖНЫЕ ПРОДУЦЕНТЫ ВНЕКЛЕТОЧНЫХ БТШ И ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ФУНКЦИИ ЭТИХ ПРОТЕИНОВ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 5. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 6. ЭКСПРЕССИЯ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА ЛИМФОИДНЫМИ КЛЕТКАМИ

6.1. Экспрессия БТШ в популяциях тимоцитов, спленоцитов, клеток лимфатических узлов и костного мозга мыши

6.2. Экспрессия БТШ70 активированными Т-лимфоцитами

6.3. Экспрессия БТШ линиями лимфоидных клеток

ГЛАВА 7. ФЕНОМЕН ТРАНСЛОКАЦИИ БТШ НА

ПОВЕРХНОСТЬ АПОПТОЗНЫХ КЛЕТОК

7.1. Явление спонтанного апоптоза в культуре клеток лимфомы EL

7.2. Экспрессия БТШ на поверхности апоптозных клеток в культуре лимфомы EL

7.3. Влияние плотности клеточной культуры на уровень экспрессии поверхностных БТШ в пулах живых и апоптозных клеток EL

7.4. Влияние стресса на процессы апоптоза и экспрессии БТШ в культуре клеток EL

7.5. Транслокация БТШ на поверхность тимоцитов мыши в процессе их программированной гибели

7.6. Влияние физиологических медиаторов стресса на апоптоз и экспрессию БТШ70 в популяциях лимфоидных клеток

7.7. Взаимосвязь основных внутриклеточных событий процесса апоптоза с экспрессией БТШ

7.7.1. Модель спонтанного апоптоза в культуре клеток лимфомы EL-4 in vitro

7.7.2. Модель спонтанного апоптоза тимоцитов мыши

ГЛАВА 8. ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ТРАНСЛОКАЦИИ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА НА ПОВЕРХНОСТЬ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК

8.1. Влияние ингибиторов транспорта и секреции внутриклеточных протеинов на транслокацию БТШ на поверхность клеток лимфомы EL

8.2. Экспрессия поверхностных БТШ70 в моделях гипертонического и гипотонического стресса клеток EL-4 и в условиях блокирования хлорных каналов плазматических мембран

8.3. Экспрессия поверхностных БТШ70 клетками EL-4, стрессированными повреждающими значениями рН среды

8.4. Возможные причины и механизмы транслокации БТШ70 на клеточную поверхность в процессе апоптоза лимфоидных клеток

ГЛАВА 9. ФЕНОМЕН ЭКЗОЦИТОЗА БТШ70 В КУЛЬТУРАХ АКТИВИРОВАННЫХ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК 9.1. Присутствие БТШ70 в супернатанте культуры EL

9.2. Внеклеточный пул БТШ70 в культуре

КонА-активированных Т-лимфоцитов мыши

9.3. Влияние ингибиторов секреции протеинов на интенсивность экзоцитоза БТШ70 в культуре клеток лимфомы EL

9.4. Возможные механизмы экзоцитоза БТШ лимфоидными клетками

ГЛАВА 10. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЭКЗОГЕННЫХ БТШ70 С ЛИМФОИДНЫМИ КЛЕТКАМИ

10.1. Взаимодействие БТШ70 с клеточной поверхностью и интернализация этих протеинов различными типами лимфоидных клеток

10.2. Протективный эффект экзогенных БТШ70 в культурах лимфоидных клеток

10.3. Возможные функции внеклеточного пула БТШ

ГЛАВА 11. МОДЕЛЬ ИММУННОГО ОТВЕТА НА

ПОВЕРХНОСТНЫЕ И СЕКРЕТИРУЕМЫЕ БТШ

11.1. Цитотоксическая реакция лимфоцитов на поверхностные БТШ70 опухолевых клеток

11.2. Возможные подходы к созданию противоопухолевых вакцин на основе секретируемых БТШ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функции белков теплового шока в популяциях лимфоидных клеток»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Семейство белков теплового шока (БТШ) состоит из большой группы высококонсервативных протеинов, способствующих выживанию клеток в неблагоприятных условиях и интенсивно экспрессирующихся под действием разнообразных стрессирующих факторов. Защитное действие БТШ обусловлено их протективными свойствами, направленными на сохранение нормальной конформации и функциональной активности внутриклеточных протеинов, предотвращение их денатурации и агрегации. В нормальных условиях, в отсутствии стрессирующих воздействий, в клетках синтезируется значительно меньшее количество молекул БТШ. Эти, постоянно присутствующие в клетках, конститутивные БТШ выполняют в основном так называемые шаперонные, вспомогательные функции, обеспечивая процессы фолдинга, транспорта, репарации и утилизации внутриклеточных протеинов.

БТШ экспрессируются всеми типами клеток. У млекопитающих уровень экспрессии БТШ в разных тканях различается и не является стабильным, а зависит от широкого спектра факторов. Вариации уровня экспрессии БТШ могут быть связаны как с процессами нормальной жизнедеятельности клеток, так и с их защитными реакциями на те или иные, периодически возникающие изменения внешней среды. Очевидно, что лимфоидная ткань, характеризующаяся интенсивным клеточным обновлением и постоянным присутствием пулов мигрирующих и циркулирующих клеток, подвержена значительным метаболическим перестройкам и регулярным воздействиям изменяющихся условий микроокружения, в том числе и неблагоприятным для жизнедеятельности. С этих позиций очевидно, что для клеток лимфоидной ткани роль БТШ, обеспечивающих нормальное протекание большинства внутриклеточных процессов и обладающих протективными функциями, весьма значительна. Наряду с этим известно, что

БТШ обладают регулирующим действием на развитие программированной клеточной гибели, поэтому значимость функций БТШ в популяциях лимфоцитов связана также с важностью процессов апоптоза лимфоидных клеток для нормального функционирования иммунной системы.

Актуальность анализа вовлеченности БТШ в процессы, протекающие в лимфоидной ткани, связана не только с функциями внутриклеточного пула этих протеинов. В настоящее время существует много свидетельств о локализации БТШ на клеточной поверхности. Поверхностная локализация БТШ зарегистрирована, в частности, у инфицированных, трансформированных и апоптозных лимфоцитов. Было продемонстрировано, что БТШ, экспонирующиеся на клеточной поверхности, активируют цитотоксические эффекторы иммунной системы, т.е поверхностные БТШ могут являться для системы иммунологического надзора маркерами клеток, подлежащих элиминации. Причины и механизмы транслокации БТШ на клеточную поверхность пока не установлены, однако не вызывает сомнений, что появление в организме таких поверхностных протеинов вызывает реакцию иммунной системы, в частности лимфоидных клеток. Кроме этого, наряду с явлением необычной локализации БТШ на плазматической мембране, в настоящее время установлено, что во многих случаях БТШ могут находиться вне клеток в виде растворимого пула, попадающего в том числе и в кровоток. Вместе с тем известно, что экзогенные, внеклеточные БТШ способны взаимодействовать с клетками и проникать во внутриклеточное пространство. Причем, такие интерпализованные БТШ сохраняют свои протективные функции и защищают клетки от гибели. В связи с этим очевидно, что наряду с внутриклеточными и поверхностными БТШ, внеклеточная форма этих протеинов также может оказывать влияние на функционирование популяций лимфоидных клеток.

В настоящее время интенсивно изучается иммуномодулирующее действие экзогенных БТШ в связи с обнаружением у этих протеинов уникальных адъювантных и иммуностимулирующих свойств. Установлено, что один из механизмов данного эффекта БТШ связан с активацией антигенпредставляющих клеток. В то же время, анализ описанных эффектов БТШ указывает на то, что зарегистрированные иммуномодулирующие свойства экзогенных БТШ могут быть связаны с действием этих протеинов не только на антигенпредставляющие клетки, но и на популяции лимфоцитов.

Таким образом, накопленные в последнее время данные свидетельствуют о том, что молекулы БТШ участвуют во многих иммунных процессах, в том числе связанных с функционированием популяций лимфоидных клеток, и обладают при этом полифункциональной активностью. Однако в настоящее время эта тематика остается малоизученной. С целью расширения существующих представлений о функциях, выполняемых БТШ в лимфоидной ткани, и механизмах реализации данных функций в настоящей работе были проведены исследования вовлеченности БТШ в процессы, протекающие в популяциях лимфоцитов. Основное внимание уделялось одному из главных представителей большого семейства БТШ, протеину с молекулярной массой 70 кДа (БТШ70).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ вовлеченности БТШ в процессы активации и программированной гибели лимфоидных клеток, выявление поверхностного и внеклеточного пулов БТШ в культурах лимфоцитов и изучение взаимодействия этих протеинов с клетками иммунной системы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. В экспериментальной модели с использованием мышей разных линий провести анализ содержания БТШ70 в клетках различных лимфоидных органов.

2. Проанализировать изменение уровня экспрессии БТШ70 в процессе активации лимфоцитов.

3. Провести сравнение содержания БТШ в живых и апоптозных лимфоидных клетках.

4. Провести исследование взаимосвязи содержания и локализации БТШ70 в лимфоцитах с ключевыми внутриклеточными событиями их программированной гибели на последовательных этапах ее развития.

5. Провести анализ поверхностной локализации БТШ в культурах лимфоидных клеток и исследование причин и механизмов транслокации этих протеинов на клеточную поверхность.

6. Изучить влияние физиологических медиаторов стресса - катехоламинов и глюкокортикоидов на уровень экспрессии БТШ70 лимфоидными клетками.

7. Протестировать присутствие внеклеточного пула БТШ70 в культурах лимфоидных клеток и проанализировать механизмы продукции этих протеинов в межклеточное пространство.

8. Охарактеризовать возможные функции внеклеточного пула БТШ70 в популяциях лимфоидных клеток.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые было продемонстрировано различие уровня экспрессии БТШ70 в популяциях лимфоидных клеток различной органной локализации. Обнаружено изменение уровня экспрессии БТШ70 в лимфоцитах под действием физиологических медиаторов стресса катехоламинов и глюкокортикоидов, а также охарактеризовано изменение этого уровня при воздействии на клетки различными стрессирующими факторами микроокружения. Разработан оригинальный цитофлуориметрический подход к анализу последовательных этапов апоптоза лимфоидных клеток, и с помощью данного подхода изучена взаимосвязь экспрессии БТШ70 с основными внутриклеточными событиями на разных стадиях развития программированной гибели лимфоцитов. Проанализирован процесс транслокации цитоплазматических БТШ70 на поверхность лимфоцитов. Наряду с перечисленными данными, характеризующими внутриклеточный и поверхностный пулы БТШ, были получены свидетельства о продукции БТШ70 в межклеточное пространство в культурах активированных Т-лимфоцитов и опухолевых лимфоидных клеток. Обнаружено парадоксальное влияние ингибиторов аппарат Гольджи зависимой секреции протеинов на экзоцитоз БТШ70 и их транслокацию на поверхность лимфоидных клеток, свидетельствующее о неклассическом пути транспорта и секреции этих протеинов. Впервые продемонстрировано взаимодействие внеклеточных экзогенных БТШ70 с лимфоцитами различного органного происхождения, заключающееся в адсорбции этих протеинов на клеточной поверхности и их последующей интернализации живыми клетками. Получены свидетельства о протективных свойствах внеклеточных БТШ70 в популяциях лимфоцитов.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные результаты расширяют существующие представления о роли БТШ в функционировании иммунной системы. Высоким уровнем значимости для экспериментальной и клинической иммунологии обладают оригинальные данные о регулирующем действии адреналина и дексаметазона на интенсивность синтеза БТШ70 в популяции лимфоцитов. Зарегистрированные эффекты свидетельствуют о вовлеченности БТШ70 в механизмы нейроэндокринной регуляции иммунной системы. Весьма существенным для практической значимости данной работы является охарактеризованный процесс транслокации внутриклеточных БТШ на поверхность погибающих клеток и полученные свидетельства о выходе этих протеинов в межклеточное пространство. Эти результаты, вместе с существующими сведениями об участии БТШ в развитии целого ряда аутоиммунных патологий, могут лечь в основу создания новых подходов к диагностике и терапии различных иммунологических заболеваний. Значительный интерес для возможного практического применения имеют также полученные в работе данные о продукции БТШ70 активированными лимфоцитами в окружающую среду. Они указывают на один из возможных источников внеклеточного пула БТШ70, обладающих выраженным влиянием на развитие иммунных реакций. Можно предположить, что направленный контроль экзоцитоза БТШ70 лимфоидными клетками будет служить основой для разработки нового подхода к проблеме иммунорегуляции. Наряду с этим, охарактеризованное в работе взаимодействие экзогенных БТШ70 с лимфоидными клетками, может явиться основой для использования данных протеинов с целью направленной коррекции иммунного ответа.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Уровень экспрессии БТШ лимфоидными клетками зависит от их органной локализации и изменяется под действием активации лимфоцитов, физиологических медиаторов стресса и стрессирующих факторов микроокружения. По уровню содержания БТШ70 клетки разных лимфоидных органов различаются и характеризуются увеличением этого показателя в ряду тимус<селезенка<лимфатические узлы<костный мозг. Кон-А активация Т-лимфоцитов сопровождается усилением экспрессии БТШ70. Физиологические медиаторы стресса адреналин и глюкокортикоиды изменяют уровень экспрессии БТШ70 лимфоцитами, причем адреналин стимулирует синтез этих протеинов, а дексаметазон его ингибирует.

2. Процесс программированной гибели лимфоидных клеток сопровождается транслокацией цитоплазматических БТШ на клеточную поверхность. Клетки лимфомы EL-4 и КонА-активированные Т-лимфоциты, исходно экспрессирующие поверхностные БТШ, значительно усиливают уровень этой экспрессии в процессе апоптоза. Неактивированные лимфоциты, выделенные из разных лимфоидных органов, характеризуются присутствием БТШ только на поверхности клеток, погибших по программе апоптоза. Уровень экспрессии внутриклеточных и поверхностных БТШ70 различается для разных стадий клеточной гибели, достигая максимума на необратимом этапе апоптоза, характеризующемся деполяризацией митохондрий. Это свидетельствует об участии БТШ в реализации программы клеточной гибели на ее терминальных стадиях.

3. Клетки лимфомы EL-4 и КонА-активированные Т-лимфоциты продуцируют БТШ70 в межклеточное пространство. Об этом свидетельствует присутствие данных протеинов в супернатанте культур данных клеток. Продукция внеклеточного пула БТШ70 является активным процессом и не связана с возможной примесью в культуре разрушенных некротических клеток. Интенсивность экзоцитоза БТШ70 клетками EL-4, культивируемыми в стандартных условиях, равна примерно 5-10 мкг на 106 клеток за 24 часа. Пул внеклеточных БТШ70 содержит как конститутивную, так и индуцируемую форму этих протеинов.

4. Ингибиторы аппарат Гольджи зависимого пути секреции протеинов моненсин и брефелдин А не блокируют, а существенно усиливают транслокацию БТШ70 на клеточную поверхность и интенсивность экзоцитоза данных протеинов. Это свидетельствует о неклассическом, аппарат Гольджи независимом пути транспорта цитоплазматических БТШ70 из клеток. Механизм формирования внеклеточного пула БТШ70 может быть связан со сбрасыванием («шеддингом») этих протеинов с клеточной поверхности в окружающую среду и с продукцией лимфоидными клетками в межклеточное пространство экзосом.

5. Поверхностные и внеклеточные БТШ70 взаимодействуют с клетками иммунной системы. Об этом свидетельствует направленная реакция цитотоксических лимфоцитов на опухолевые клетки, экспонирующие на своей поверхности БТШ70, а также связывание и последующая интернализация экзогенных БТШ70 различными типами лимфоидных клеток. Интернализация внеклеточных БТШ70 защищает лимфоциты от спонтанного и индуцированного апоптоза и от стрессирующего воздействия дефицита аутокринных факторов. Активное взаимодействие внеклеточного пула БТШ70 с популяциями лимфоидных клеток является одним из механизмов иммуномодулирующего действия данных протеинов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на 10-м международном иммунологическом конгрессе (Дели, 1998), на шестом ежегодном конгрессе Британского иммунологического общества (Лондон, 1998), на 2, 4 и 5 конгрессах «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 1998, 2001, 2002), на чтениях, посвященных памяти Ю.А.Овчинникова (Москва, 1998, 2000, 2002), на международных иммунологических летних школах им. Дж. Хэмфри (Пущино, 1998, 2000, 2002), на научных конференциях "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003), на школе-конференции "Горизонты физико-химической биологии" (Пущино, 2000), на 11-ом международном иммунологическом конгрессе (Стокгольм, 2001), на школах-конференциях «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2001, 2002).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 44 научных работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзора литератур (главы 1-4), материалы и методы (глава 5), результаты исследований и их обсуждение (главы 6-11), выводы, список литературы. Работа изложена на 224 страницах машинописного текста, содержит 55 рисунков, 4 таблицы. Список литературы включает 257 источников, из которых 253 иностранных.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Сапожников, Александр Михайлович

выводы

1. Уровень экспрессии БТШ70 лимфоцитами мыши характеризуется существенными индивидуальными различиями и зависит от органной локализации клеток; он увеличивается в ряду тимоциты<селезенка<лимфатические узлы<костный мозг.

2. КонА-активация Т-лимфоцитов приводит к значительному увеличению внутриклеточного содержания БТШ70 и появлению этих протеинов на клеточной поверхности.

3. Процесс программированной гибели лимфоидных клеток сопровождается усилением уровня экспрессии БТШ и транслокацией цитоплазматических БТШ на клеточную поверхность.

4. Транспорт БТШ70 на клеточную поверхность осуществляется неклассическим путем, в обход аппарата Гольджи.

5. Уровень экспрессии БТШ70 лимфоцитами изменяется под действием адреналина и дексаметазона; адреналин усиливает, а дексаметазон подавляет экспрессию этих протеинов.

6. Клетки лимфомы EL-4 и КонА-активированные Т-лимфоциты продуцируют БТШ70 в межклеточное пространство.

7. Секреция БТШ70 в популяциях лимфоидных клеток осуществляется аппарат Гольджи независимым путем и может быть связана с продукцией клетками экзосом.

8. Внеклеточные БТШ70 интернализуются лимфоидными клетками и оказывают протективное действие, защищая эти клетки от апоптоза и стрессирующих факторов.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сапожников, Александр Михайлович, 2003 год

1. Петров Р.В. Иммунология. М., Медицина, 1982, 368 с.

2. Хаитов P.M., Лесков В.П. Иммунитет и стресс. Росс. Физиол. журнал им. Сеченова, 2001, т. 87, № 8, с. 1060-1072.

3. Луценко Г.В., Дьячкова Л.Г. Роль энергетического метаболизма клеток цитотоксической линии CTLL-2 в механизме контроля их выживания аутокринными факторами. Биол. Мембраны, 2003, т. 20, № 5, с. 402-409.

4. Сапожников A.M. Исследование связи иммуномодулирующих свойств поликатионов с параметрами их адсорбции на поверхности иммунокомпетентных клеток. М., Дисс. на соиск. уч. ст. к.б.н., 1987, 129 с.

5. Alder G.M., Austen В.М., Bashford C.L., Mehlert A., Pasternak C.A. Heat shock proteins induce pores in membranes. Biosci. Rep., 1990, v. 10, N 6, p. 509518.

6. Ali A., Bharadwai S., O'Carroll R., Ovenek N. HSP90 interacts with and regulate the activity of heat shock factor 1 in Xenopus oocytes. Mol. Cell. Biol., 1998, v. 18, p. 4949-4960.

7. Altmeyer A., Maki R.G., Feldweg A.M., Heike M., Protopopov V.P., Masur S.K., Srivastava P.K. Tumor-specific cell surface expression of the KDEL containing, endoplasmic reticular heat shock protein gp96. Int. J. Cancer, 1996, v. 69, p. 340-349.

8. Anderson K., Cresswell P. A role of calnexin (IP90) in the assembly of class IIMHC molecules. EMBO J., 1994, v. 13, p. 675-682.

9. Anderton S.M., van der Zee R., Noordzij A., van Aden W. Differential mycobacterial 65-kDa heat shock protein T cell epitope recognition after adjuvant arthritis-inducing or protective immunization protocols. J. Immunol., 1994, v. 152, p. 3656.

10. Arata S., Hamaguchi S., Nose K. Effects of the overexpression of the small heat shock protein, HSP27, on the sensitivity of human fibroblast cells exposed to oxidative stress. J. Cell. Physiol., 1995, v. 163, p. 458.

11. Arispe N., De Maio A. ATP and ADP modulate a cation channel formed by Hsc70 in acidic phospholipid membranes. J. Biol. Chem., 2000, v. 275, N40, p. 30839-30843.

12. Arnold-Schild D., Hanau D., Spehner D., Schmid C., Rammensee H-G., de la Salle H., Schild H. Receptor-mediated Endocytosis of Heat-Shock Proteins by Professional Antigen-Presenting Cells. J. Immunol., 1999, v. 162, p. 3757-3760.

13. Asea A., Kabingu E., Stevenson M.A. et al. HSP70 peptide-bearing and peptide-negative preparations act as chaperokines. Cell Stress Chaperones, 2000, v. 5, N5, p. 425-431.

14. Basu S., Binger R., Ramalingam Т., Srivastava P. CD91 is a common receptor for heat shock protein gp96, hsp90, hsp70, and calreticulin. Immunity, 2001, v. 14, p. 303-313.

15. Basu S., Srivastava P.K. Heat shock proteins: the fountainhead of innate and adaptive immune responses. Cell Stress Chaperones, 2000, v. 5, p. 443-451.

16. Basu S., Binder R.J., Suto R. et al. Necrotic but not apoptotic cell death releases heat shock proteins, wich deliver a maturation signal to dendritic cells and activate the NFkB pathway. Int. Immunol., 2000, v. 12, N 11, p. 1539-1546.

17. Beck S., De Maio A. Stabilization of protein synthesis in termotolerant cells during heat shock. Association of heat shock protein-72 with ribosomal subunits of polysomes. J. Biol. Chem., 1994, v. 269, p. 21803-21811.

18. Beck F.X., Grunbein R., Lugmayr K., Neuhofer W. Heat shock proteins and the cellular response to osmotic stress. Cell. Physiol. Biochem., 2000, v. 10, p. 303306.

19. Beere H.M. Stressed to death: regulation of apoptotic signaling pathways by heat shock proteins. Sci. STKE, 2001, N 93, RE1.

20. Beer H.M., Green D.R. Stress management heat shock protein-70 and the regulation of apoptosis. TRENDS Cell Biol., 2001, v. 11, p. 6-10.

21. Beere H., Wolf В., Cain K., Mosser D., Mahboubi A., Kuwana Т., Tailor P., Morimoto R., Cohen G., Green D. Heat shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to Apaf-1 apoptosome. Nat. Cell. Biol., 2000, v. 2, p. 469-475.

22. Beere H.M., Hickman J.A., Morimoto R.I., Parmar R., Newbould R., Waters C.M. Changes in hsc70 and c-myc in HL-60 cells engaging differentiation or apoptosis. Mol. Cell. Diff., 1993, v. 1, p. 323.

23. Benjamin I.J., McMillan D.R. Stress protein in cardiovascular system. Circ. Res., 1998, v. 83, p. 117-132.

24. Bharadwaj S., Ali A., Ovsenek N. Multiple components of the HSP90 chaperone complex function in regulation of heat shock factor 1 in vivo. Mol. Cell. Biol., 1999, v. 19, p. 8033-8041.

25. Binger R., Han D., Srivastava P. CD91: a receptor for heat shock protein gp96. Nat. Immunol., 2000, v. l,p. 151-155.

26. Blachere N.E., Srivastava P.K. Heat shock protein-based cancer vaccines and related thoughts on immunogenicity of human tumors. Semin. Cancer Biol., 1995, v. 6, N 6, p. 349-355.

27. Blachere N.E., Udono H., Janetzki S. et al. Heat shock protein vaccines against cancer. J. Immunother., 1993, v. 14, N 4, p. 352-356.

28. Bonnerot C., Marks M., Cosson P., Robertson E., Bikof E., Germain R., Bonifacino J. Association with Bip and aggregation of class II MHC molecules synthesized in the absence of invariant chain. EMBO J., 1994, v. 13, p. 934-944.

29. Breloer M., Fleischer В., Bonin A. In vivo and in vitro activation of T cells after administration of Ag-negative heat shock proteins. J. Immunol., 1999, v. 162, p. 3141.

30. Bruey J., Ducasse C., Bonniaud P., Ravagnan L., Susin S., Diaz-Latoud C., Gurbuxani S., Arrigo A., Kroemer G., Solary E., Garrido C. Hsp27 negatively regulates cell death by interacting with cytochrome C. Nat. Cell. Biol., 2000, v. 2, p. 645-652.

31. Bucher J. HSP90 and Co.-a holding for folding. TIBS, 1999, v. 24, p. 136141.

32. Buttke T.M., Sandstrom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis. Immunol. Today, 1994, v. 15, p. 7-10.

33. Buttyan R., Zakeri Z., Lockshin Q., Wolgemuth D. Cascade induction of c-fos, c-myc and heat shock protein 70 transcripts during regression of the rat ventral prostate gland. Mol. Endocrinol., 1988, v. 2, p. 650.

34. Buzzard K.A., Giaccia A.J., Killender M., Anderson R.L. Heat shock protein 72 modulates pathways of stress-induced apoptosis. J. Biol. Chem., 1998, v. 273, N 27, p. 17147-17153.

35. Chant I.D., Rose P.E., Morris A.G. Susceptibility of AML cells to in vitro apoptosis correlates with heat shock protein 70 (HSP70) expression. British J. Haematol., 1996, v. 93, p. 898-902.

36. Chen D., Androlewicz M. Heat shock protein 70 moderately enhances peptide binding and transport by the transporter associated with antigen processing. Immunol. Lett., 2001, v. 75, p. 143-148.

37. Cleary M.L., Smith S.D., Sklar J. Cloning and structural analysis of cDNAs for bcl-2 and a hybrid bcl-2/immunoglobulin transcript resulting from the t( 14; 18) translocation. Cell, 1986, v. 47, p. 19.

38. Cohen D.M., Wasserman J.C., Gullans S.R. Immediate early gene and HSP70 expression in hyperosmotic stress in MDCK cells. Am. J. Physiol., 1991, v. 261, p. C594-C601.

39. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis. Biochem. J., 1997, v. 326 (Pt l),p. 1-16.

40. Cowley B.D., Muessel M.J., Douglass D., Wilkins W. In vivo and in vitro osmotic regulation of HSP-70 and prostaglandin synthasegene expression in kidney cells. Am. J. Physiol., 1995, v. 269, p. F854-F862.

41. Craig E.A., Weissman J.S., Horwich A.L. Heat shock proteins and molecular chaperones: mediators of protein conformation and turnover in the cell. Cell, 1994, v. 78, p. 365-372.

42. Creagh E., Cotter T. Selective protection by Hsp 70 against cytotoxic drug-but not Fas-induced T-cell apoptosis. Immunology, 1999, v. 97, p. 36-44.

43. Dardalhon V., Geminard C., Reggio H., Vidal M., Sainte-Marie J. Fractionation analysis of the endosomal compartment during rat reticulocyte maturation. Cell Biol. Int., 2002, v. 26, N 8, p. 669-678.

44. Darzynkiewicz Z., Bruno S., Del Bino G. et all. Features of apoptotic cells measured by flow cytometry. Cytometry, 1992, v. 13, N 8, p. 795-808.

45. Decker Т., Lohmann-Matthes M.L. A quick and simple method for the quantitation of lactate dehydrogenase release in measurements of cellular cytotoxicity and tumor necrosis factor (TNF) activity. J. Immunol. Methods, 1988, v. 115,N l,p. 61-69.

46. Del Giudice G. Hsp70: a carrier molecule with built-in adjuvanticity. Experientia, 1994, v. 50, N 11-12, p. 1061-1066.

47. Demand J. et al. The carboxy-terminal domain of Hsc70 provides binding sites for a distinct set of chaperone cofactors. Mol. Cell. Biol., 1998, v. 18, p. 20232028.

48. Der S.D., Yang Y.L., Weissmann C., Williams B.R. A double-stranded RNA-activated protein kinase-dependent pathway mediating stress-induced apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v. 94, p. 3279-3283.

49. Dimmeler S. et al. Suppretion of apoptosis by nitic oxide via inhibition of IL-lbetta-converting enzime (ICE)-like and cystein protease protein (CPP)-32 like proteases. J. Exp. Med., 1997, v. 185, N 4, p. 601.

50. Dinter A., Berger E.G. Golgi-disturbing agents. Histochem. Cell Biol., 1998, v. 109, N5-6, p. 571-590.

51. Drexler H. C. A. Activation of the cell death program by inhibition of proteasome function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v. 94, p. 855-860.

52. Dukan S., Farewell A., Ballesteros M., Taddei F., Radman M., Nystrom T. Protein oxidation in response to increased transcriptional or translational errors. PNAS, 2000, v. 97, p. 5746-5749.

53. Eden W., Ruurd Z., Paul A.G.A., Prakken B.J., Wendling U., Anderton, S.M., Wauben H.M. Do heat shock proteins control the balance of T-cell regulation in inflammatory diseases? Immunol. Today, 1998, v. 19, p. 303.

54. Ellis J. Proteins as molecular chaperones. Nature, 1987, v. 328, p. 378-379.

55. Erkeller-Yeksel F., Isenberg D., Dhillon V., Latchman D., Lydyard P. Surface expression of heat shock protein 90 by blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun., 1992, v. 5, p. 803-814.

56. Ernani F., Teale J. Release of stress proteins from Mesocestoides corti is a brefeldin-A inhibitable process: evidence for active export of stress proteins. Infect. Immunol., 1993, v. 61, p. 2596-2601.

57. Fadok V.A., Voelker D.R., Capbell P.A., Cohen J.J., Bratton D.L., Henson P.M. Exposure of phosphatidylserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers specific recognition and removal by macrophages. J. Immunol., 1992, v. 148, p. 2207.

58. Feder M.E., Hofmann G.E. Heat-shock proteins, molecular chaperones, and the stress response: evolutionary and ecological physiology. Annu. Rev. Physiol., 1999, v. 61, p. 243-282.

59. Fenteany G., Standaert R.F., Lane W.S., Choi S., Corey E.J., Schreiber S.L. Inhibition of proteasome activities and subunit-specific amino-terminal threonine modification lactacystin. Science, 1995, v. 268, p. 726.

60. Ferranini M., Heltai S., Zocchi M.R., Rugarli C. Unusial expression and localization of heat shock proteins. Int. J. Cancer, 1992, v. 51, p. 613.

61. Ferrero R., Thiberge J-M., Kansau I., Wuscher N., Huerre M., Labigne A. The groES homolog of Helicobacter pylori confers protective immunity against mucosal infection in mice. PNAS, 1995, v. 92, p. 6499-6503.

62. Fillipovich I., Sorokina N., Khanna K.K., Lavin M.F. Biochem. Biophis. Res. Commun., 1994, v. 198, N 1, p. 257.

63. Finkel Т., Holbrook N. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature, 2000, v. 408, p. 239-247.

64. Freedman M., Buu N., Ruijs Т., Williams K., Antel J. Differential expression of heat shock proteins by human glial cells. J. Neuroimmunol., 1992, v. 41, p. 231238.

65. Fujihara S., Nadler S. Intranuclear targeted delivery of functional NF-kB by 70kDa heat shock protein. EMBO J., 1999, v. 18, N 2, p. 411-419.

66. Gabai V., Meriin A., Mosser D., Caron A., Rits S., Shifrin V., Sherman M. HSP 70 prevents activation of stress kinases. A novel pathway of cellular thermotolerance. J. Biol. Chem., 1997, v. 272, N 29, p. 18033-18037.

67. Gabai V.L., Zamulaeva I.V., Mosin A.F., Makarova Y.M., Mosina V.A., Budagova K.R., Malutina Y.V., Kabakov A.E. Resistance of Ehrlich tumor cells to apoptosis can be due to accumulation of heat shock proteins. FEBS Letters, 1995, v. 375, p. 21-26.

68. Garrido C., Gurbuxani S., Ravagnan L., Kroemer G. Heat shock proteins: endogenous modulators of apoptotic cell death. Biochem. Biophis. Res. Commun., 2001, v. 286, p. 433-442.

69. Gordon S., Hoffman R., Simmons R. Induction of Heat Shock Protein 70 protects Thymocytes Against Radiation-Induced Apoptosis. Arch. Surg., 1997, v. 132, p. 1277-1282.

70. Gorman A.M., Heavey В., Creagh E., Cotter T.G., Samali A. Antioxidant-mediated inhibition of the heat shock response leads to apoptosis. FEBS Lett., 1999, v. 445, p. 98-102.

71. Guidon P.T., Hightower L.E. Purification and initial characterization of the 71-kilodalton rat heat-shock protein and its cognate as fatty acid binding proteins. Biochemistry, 1986, v. 25, p. 3231-3239.

72. Guppy M, Greiner E, Brand K. The role of the Crabtree effect and an endogenous fuel in the energy metabolism of resting and proliferating thymocytes. Eur. J. Biochem., 1993, v. 212, N 1, p. 95-99.

73. Guzhova I., Kislyakova K., Moskaliova O. et al. In vitro studies show that Hsp70 can be released by glia and that exogenous Hsp70 can enhance neuronal stress tolerance. Brain Res., 2001, v. 914, N 1-2, p. 66-73.

74. Hantschel M., Pfister K., Jordan A. et al. Hsp70 plasma membrane expression on primary tumor biopsy material and bone marrow of leukemic patients. Cell Stress Chaperones, 2000, v. 5, N 5, p. 438-442.

75. Harada M., Kimura G., Nomoto K. Heat shock proteins and the antitumor T cell response. Biotherapy, 1998, v. 10, N 3, p. 229-235.

76. Hartl F. Molecular chaperones in cellular protein folding. Nature, 1996, v. 381, p. 571-579.

77. Haunstetter A., Izumo S. Apoptosis. Basic mechanisms and implications for cardiovascular disease. Circ. Res., 1998, v. 82, p. 1111.

78. He L., Fox M.H. Variation of heat shock protein 70 through the cell cycle in HL-60 cells and its relationship to apoptosis. Exp. Cell Res., 1997, v. 232, p. 64.

79. Hightower L., Guidon P. Selective release from cultured mammalian cells of heat -shock (stress) proteins that resemble glia-axon transfer proteins. J. Cell Physiol., 1989, v. 138, N 2, p. 257-266.

80. Hightower L.E., Hendershot L.M. Molecular chaperones and the heat shock response at Cold Spring Harbor. Cell Stress Chaperones, 1997, v. 2, N 1, p. 1-11.

81. Hiromatsu K., Yoshikai Y., Matsuzaki G., Ohga S., Muramatori K., Matsumoto K., Bluestone J., Nomoto K. A protective role of y5 T cells in primary infection with Listeria monocytogenes in mice. J. Exp. Med., 1992, v. 175, p. 49-56.

82. Hochstrasser M. Ubiquitin, proteasomes, and the regulation of intracellular protein degradation. Curr. Opinion Cell Biol., 1995, v. 7, p. 215.

83. Hockenbery D.M., Oltvai Z.N., Yin X.M., Milliman C.L., Korsmayer S.J. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis. Cell, 1993, v. 75, p. 241251.

84. Hoeger P., Tepper M., Faith A., Higgins J., Lamb J., Geha R. Immunosupressant deoxyspergualin inhibits antigen processing in monocytes. J. Immunol., 1994, v. 153, p. 3908-3916.

85. Houenou L., Li L., Kent C., Tytel M. Exogenous heat shock cognate protein Hsc70 prevents axotomy-induced death of spinal sensory neurons. Cell Stress Chaperones, 1996, v. l,p. 161-166.

86. Hurst N.P. Stress (heat shock ) proteins and rheumatic disease. New advance or just another band wagon? Rheumatol. Int., 1990, v. 9, N 6, p. 271-276.

87. Ichijo H. at al. Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways. Science, 1992, v. 257, p. 90.

88. Imani F., Soloski M. Heat shock proteins can regulate expression of the Tla region-encoded class lb molecule Qa-1. PNAS, 1991, v. 88, p. 10475-10479.

89. Jaatela M. Heat shock proteins as cellular lifeguards. Ann. Med., 1999, v. 32, p. 261-271.

90. Jaattela M., Wissing D., Kokholm K., Kallunki Т., Egeblad M. Hsp70 exerts its anti-apoptotic function downstream of caspase-3-like proteases. EMBO J., 1998, v. 17, N21, p. 6124-6134.

91. Jin Т., Gu Y., Zanusso G., Sy M., Kumar A., Cohen M.,Gambetti P., Singh N. The chaperone protein BiP binds to a mutant prion protein and mediates its degradation by the proteasome. J. Biol. Chem., 2000, v. 275, p. 38699-38704.

92. Jolly C., Morimoto R. Role of heat shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell death. J. Natl. Cancer Inst., 2000, v. 92, p. 1564-1572.

93. Johnson T.M., Yu Z.X., Ferrans V.J., Lowenstein R.A., Finkel T. Reactive oxygen species are downstream mediators of p53-dependent apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, v. 93, N 21, p. 11848-11852.

94. Jurivich D.A., Sistonen L., Kroes R.A., Morimoto R.I. Effect of sodium salicylate on the human heat shock. Science, 1992, v. 255, p. 1243-1245.

95. Kanei-Ishii C., Tanikawa J., Nakai A., Morimoto R.I., Ishii S. Activation of heat shock factor 3 by c-Myb in the absence of cellular stress. Science, 1997, v. 277, p. 246-248.

96. Katon S, Mitsue Y, Kitani K, Suzuki T. Hyperoxia induces the neuronal differentiated phenotype of PC 12 cells via a sustained activity of mitigen-activated protein kinase induced by Bcl-2. Biochem. J., 1999, v. 338, p. 465-470.

97. Kaufmann S. Heat shock proteins and the immune response. Immunol. Today,1990, v. 11, p. 129-136.

98. Kaufmann S., Vath U., Thole J., van Embden J., Emmrich F. Enumeration of T-cells reactive with Mycobacterium tuberculosis organisms and specific for recombinant mycobacterial 64-kDa protein. Eur. J. Immunol., 1987, v. 17, p. 351357.

99. Kerr J.F., Wyllie A.H., Curric A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer, 1972, v. 26, p. 239257.

100. Keyse S., Tyrell R. Heme oxygenase is the major 32-kDa stress protein induced in human skin fibroblasts by UVA radiation, hydrogen peroxide and sodium arsenite. PNAS, 1989, v. 86, p. 99-103.

101. Kim D., Li G. Proteasome inhibitors lactacystin and MG132 inhibit the dephosphorylation of HSF1 after heat shock and suppress thermal induction of heat shock gene expression. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, v. 264, p. 352-358.

102. Kim J., Nueda A., Meng Y.H., Dynan W.S., Mivechi N.F. Analysis of phosphorilation of human heat shock transcription factor-1 by MAP kinase family members. J. Cell Biochem., 1997, v. 67, N 1, p. 43-54.

103. Knight C.R., Rees R.C., Griffin M. Apoptosis: a potential role for cytosolic transglutaminase and its importance in tumour progression. Biochim. Biophys. Acta,1991, v. 1096, p. 312-318.

104. Kol A., Lichtman A.H., Finberg R.W., Libby P., Kurt-Jones E.A. Heat shock protein (HSP) 60 activates the innate immune response: CD 14 is an essential receptor for HSP60 activation of mononuclear cells. J. Immunol., 2000, v. 164, p. 13-17.

105. Kroemer G., Zamzami, Susin A. Mitochondrial control of apoptosis. Immunol. Today, 1997, v. 18, N 1, p. 44.

106. Kyriakis J. M., Avruch J. Sounding the alarm: protein kinase cascades activated by stress andinflammation. J. Biol. Chem., 1996, v. 271, p. 24314.

107. Lactose A., De Cian M.C., Cueff A., Poulet S.A. Noradrenaline and alpha-adrenergic signaling induce the hsp70 gene promoter in mollusc immune cells. J. Cell Sci., 2001, v. 114, p. 3557-3564.

108. Lammert E., Arnold D., Nijenhuis M., Momburg F., Hammerling G., Brunner J., Stefanovic S., Rammensee H., Schild H. The endoplasmic reticulum-resident stress protein gp96 binds peptides translocated by TAP. Eur. J. Immunol., 1997, v. 27, p. 923-927.

109. Lang F., Busch G.L., Ritter M., Volkl H., Waldegger S., Gulbins E., Haussinger D. Functional significance of cell volume regulatory mechanisms. Physiol. Rev., 1998, v. 78, p. 247-306.

110. Leppa S., Pirkkala L., Chow S.C., Eriksson I.E., Sistonen L. Thioredoxin is transcriptionally induced upon activation of heat shock factor 2. J. Biol. Chem., 1997, v. 272, p. 30400-30404.

111. Li.Z., Menoret A., Srivastava P. Roles of heat shock proteins in antigen presentation and cross-presentation. Curr. Opinion Immunol., 2002, v. 14, p. 45-51.

112. Liossis S.N.C., Ding X.Z., Kiang J.G., Tsokos G.C. Overexpression of the heat shock protein 70 enhances the TCR/CD3- and Fas/Apo-l/CD95-mediated apoptotic cell death in Jurkat T cells. J. Immunol., 1997, v. 158, p. 5668-5675.

113. Lussow A.R., Barrios C., van Embden J. et al. Mycobacterial heat-shock proteins as carrier molecules, ur. J. Immunol., 1991, v. 21, N 10, p. 2297-2302.

114. Lutz N. The heat shock response of eukaryotic cells, iol. Zbl., 1984, v. 103, p. 357-435.

115. Lynch M.P. Evidence for soluble factors regulating cell death and cell proliferation in primary cultures of rabbit endometrial cells grown on collagen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, v. 83, p. 4784.

116. Mamelak D., Lingwood C. Expression and sulfogalactolipid binding specificity of the recombinant testis-specific cognate heat shock protein 70. Glycoconjugate J., 1997, v. 14, p. 715-722.

117. Marini M., Frabetti F., Franceschi C. Oxygen radicals induse stress protein and tolerance to oxidative stress in human lymphocytes. Int. J. Radiant. Biol., 1996, v. 70, N 3, p. 337-350.

118. Martin J., Ulrich F. Chaperon-assisted protein folding. Curr. Opinion Stuct. Biol., 1997, v. 7, p. 41-52.

119. Mathew A., Bell A., Johnstone R.M. Hsp-70 is closely associated with the transferrin receptor in exosomes from maturing reticulocytes. Biochem. J., 1995, v. 308 (Pt 3), p. 823-830.

120. Mathew A., Mathur S., Morimoto R. Heat shock response and protein degradation: regulation of HSF2 by the ubiquitin-proteasome pathway. Moll. Cell. Biol., 1998, v. 18, p. 5091-5098.

121. McCoubrey W.K., Huang T.J., Maines M.D. Isolation and characterization of cDNA from the rat brain that encodes hemoprotein heme oxigenase-3. Eur. J. Biochem., 1997, v. 247, p. 725-732.

122. McLennan N., Masters M. GroE is vital for cell-wall synthesis. Nature, 1998, v. 392, p. 139.

123. McMillan D.R., Xiao X., Shao L., Graves K., Beniamin M. Targeted disruption of heat shock transcription factor 1 abolishes thermotolerance and protection against heat-inducible apoptosis. J. Biol. Chem., 1998, v. 273, p. 75237528.

124. Mehlen P., Schulze-Osthoff K., Arrido A.P. Small stress proteins as novel regulators of apoptosis. J. Biol.Chem., 1996, v. 271, p. 16510.

125. Melnick J., Argon Y. Molecular chaperones and the biosynthesis of antigen receptors. Immunol. Today, 1995, v. 16, p. 243-250.

126. Menoret A., Chandawarkar R. Heat-shock protein-based immunotherapy: an idea whose time has come. Semin. Oncol., 1998, v. 25, p. 654-660.

127. Mizzen L. Immune responses to stress proteins: applications to infectious disease and cancer. Biotherapy, 1998, v. 10, p. 173-189.

128. Molotkovskaya I.M., Kholodenko R.V., Molotkovsky Ju.G. Influence of gangliosides on the IL-2- and IL-4-dependent cell proliferation. Neurochem. Sci., 2002, v. 27, p. 761-770.

129. Monney L., Otter I., Olivier R., Ozer H.L., Haas A.L., Omura S., Borner C. Defects in the ubiquitin pathway induce caspase-independent apoptosis blocked by bcl-2. J. Biol. Chem., 1998, v. 273, N 11, p. 6121.

130. Moorman J.P., Bobak D.A., Hahn C.S. Inactivation of the small GTP binding protein Rho induces multinucleate cell formation and apoptosis in murine lymphoma EL4. Immunol., 1996, v. 156, p. 4146.

131. Morimoto R.I. Regulation of the heat shock transcriptional response: cross talk between a family of heat shock factors, molecular chaperones, and negative regulators. Gen. Dev., 1998, v. 12, p. 3788-3796.

132. Morimoto R.I., Tissiers A., Georgopoulos C. (eds). The biology of heat shock response and molecular chaperones. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1994, NY.

133. Mosser D., Caron A., Bourget L., Denis-Larose C., Massie B. Role of the human heat shock protein HSP70 in protection against stress-induced apoptosis. Mol. Cell. Biol., 1997, v. 17, p. 5317-5327.

134. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods, 1983, v. 65, N 1-2, p. 55-63.

135. Multhoff G. Heat shock protein 72 (HSP72), a hyperthermia-inducible immunogenic determinant on leukemic K562 and Ewing's sarcoma cells. Int. J. Hyperthermia, 1997, v. 13, p. 39.

136. Multhoff G., Botzler C., Wiesnet M., Eissner G., Issels R. CD3- large granular lymphocytes recognize a heat-inducible immunogenic determinant associated with the 72-kD heat shock protein on human sarcoma cells. Blood, 1995, v. 86, p. 1374.

137. Multhoff G., Botzler C., Issels R. The role of heat shock proteins in the stimulation of an immune response. Biol. Chem., 1998, v. 379, p. 295-300.

138. Multhoff G., Botzler C., Jennen L., Schmidt J., Ellwart J., Issels R. Heat shock protein 72 on tumor cells: a recognition structure for natural killer cells. J. Immunol., 1997, v. 158, p. 4341-4350.

139. Multhoff G., Hightower L. Cell surface expression of heat shock proteins and immune response. Cell stress chaperones, 1996, v. 1, N 3, p. 167-176.

140. Munk M., Schoel В., Modrow S., Karr R., Youhg R., Kaufmann S. T lymphocytes from healthy individuals with specificity to self epitopes shared by the mycobacterial and human 65-kilodalton heat shock protein. J. Immunol., 1989, v. 143, p. 2844-2849.

141. Negulyaev Y.A., Vedernikova E.A., Kinev A.V., Voronin A.P. Exogenous heat shock protein hsp70 activates potassium channels in U937 cells. Biochim. Biophys. Acta, 1996, v. 1282, N 1, p. 156-162.

142. Nishina H., Fischer K.D., Radvanyi L., Shahinian A., Hakern R., Rubie E.A., Bernstein A., Мак T.W., Woodgett J.R., Penninger J.M. Stress-signalling kinase Sekl protects thymocytes from apoptosis mediated by CD95 and CD3. Nature, 1997, v. 385, p. 350.

143. Nobel C.S.I., Burgess D.H., Zhivotovsky В., Burkitt M., Orrenius S„ Slater A.F.G. Disulfiram is a potent inhibitor of proteases of the caspase family. Chem. Res. Toxicol., 1997, v. 10, p. 636.

144. Noll A., Roggenkamp A., Heeseman J., Autenreith I. Protective role for heat shock protein-reactive apTcells in murine yersiniosis. Infect. Immun., 1994, v. 62, p. 2784-2791.

145. Nosseri C., Coppola S., Ghibelli L. Possible involvement of poly(ADF-ribosyl) polymerase in triggering stress-induced apoptosis. Exp. Cell Res., 1994, v. 212, p. 367-373.

146. Ohmori H. Development of a serum-free medium for in vitro immune responses by using beta-cyclodextrin. Demonstration of the requirements for polyamines. J. Immunol. Methods, 1988, v. 112, N 2, p. 227-233.

147. Ohtsuka K., Suzuki T. Roles of molecular chaperones in the nervous system. Brain Res. Bull., 2000, v. 53, p. 141-146.

148. Okada Y. Volume expansion-sensing outward-rectifier CI- channel: fresh start to themolecular identity and volume sensor. Am. J. Physiol., 1997, v. 273, p. C755-C789.

149. Ortmann В., Androlewicz M., Cresswell P. МНС class I/p2 microglobulin complexes associate with the TAP transporter before peptide binding. Nature, 1994, v. 368, p. 864-867.

150. Parsell D.A., Lindquist S. The function of heat-shock proteins in stress tolerance: degradation and reactivation of damaged proteins. Annu. Rev. Genet., 1993, v. 27, p. 437-496.

151. Perraut R., Lussow A.R., Gavoille S. et al. Successful primate immunization with peptides conjugated to purified proteinderivative or mycobacterial heat shock proteins in the absence of adjuvants. Clin. Exp. Immunol., 1993, v. 93, N 3, p. 382386.

152. Poccia F., Piselli P., Vendetti S., Bach S., Amendola A., Placido R., Colizzi V. Heat-shock protein expression on membrane of T cells undergoing apoptosis. Immunology, 1996, v. 88, p. 6-12.

153. Pockley A.G., Shepherd J., Corton J.M. Detection of heat shock protein 70 (HSP70) and anti-HSP70 antibodies in the serum of normal individuals. Immunol. Inevst., 1998, v. 27, p. 367-377.

154. Polla B.S., Kantengowa S., Franois D., Salvioli S., Franceschi C., Marsac C., Cossarizza A. Mitochondria are selective targets for the protective effects of heat shock against oxidative injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, v. 93, p. 64586469.

155. Przepiorka D., Srivastava P.K. Heat shock protein—peptide complexes as immunotherapy for human cancer. Mol. Med Today, 1998, v. 4, N 11, p. 478-484.

156. RaffM.C. Social controls on cell survival and cell death. Nature, 1992, v. 356, p. 397-400.

157. Rallu M. Loones M., Lallemand Y., Morimoto R., Morange M., Mezger V. Function and regulation of heat shock factor 2 during mouse embryogenesis. PNAS, 1997, v. 94, p. 2392-2397.

158. Richter C., Schweizer M., Cossarizza A., Franceschi C. Control of apoptosis by cellular ATP level. FEBS Lett., 1996, v. 378, N 2, p. 107-110.

159. Ritossa FA new puffing pattern indused by heat shock and DNA in Drosophila. Experientia, 1962, v. 18, p. 571-573.

160. Roman E., Moreno C. Synthetic peptides non-covalently bound to bacterial hsp70 elicit peptide-specific T-cell responses in vivo. Immunology, 1996, v. 88, N 4, p. 487-492.

161. Roman E., Moreno C. Delayed-type hypersensitivity elicited by synthetic peptides complexed with Mycobacterium tuberculosis hsp 70. Immunology, 1997, v. 90, p. 52-56.

162. Saleh A., Srinivasula S., Balkir L., Robbins P., Alnemri.E. Negative regulation of Apaf-1 apoptosome by Hsp70. Nat. Cell. Biol., 2000, v. 2, p. 476-483.

163. Slater A.F., Stefan C., Nobel I., van den Dobbelsteen D.J., Orrenius S. Signalling mechanisms and oxidative stress in apoptosis. Toxicol. Lett., 1995, v. 8283, p. 149-153.

164. Samali A., Cotter T.G. Heat shock proteins increase resistance to apoptosis. Exp. Cell Res., 1996, v. 223, p. 163-170.

165. Samali A., Cai J., Zhivotovsky В., Jones D.P., Orrenius S. Presence of pre-apoptotic complex of pro-caspase-3, HSP60 and HSP 10 in the mitochondrial fraction of Jurkat cells. EMBO J., 1999, v. 18, N 8, p. 2040.

166. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. "Molecular Cloning. A Laboratory Manual." 1989, Cold Spring Harbor, NY.

167. Sandstrom P.A. et al. Inhibition of activation-indused death in T cell hybridomas by thiol antioxidants: oxidative stress as a mediator of apoptosis. J. Leukoc. Biol., 1994, v. 55, p. 221.

168. Santoro M. Heat shock factors and the control of the stress response. Biochem. Pharmacol., 2000, v. 59, p. 55-63.

169. Sarzotti M., Baron S., Klimpel G.R. EL-4 metastases in spleen and bone marrow suppress the NK activity generated in these organs. Int. J. Cancer., 1987, v. 39, N 1, p. 118-125.

170. Sato S., Fujita N., Tsuruo T. Modulation of Akt kinase activity by binding to Hsp90. PNAS, 2000, v. 97, p. 10832-10837.

171. Scaffidi C., Schmitz I., Krammer P.H., Peter M.E. The role of c-FLIP in modulation of CD95-induced apoptosis. J. Biol. Chem., 1999, v. 274, p. 1541.

172. Schendel S.L., Xie Z., Montal M.O., Matsuyama S., Montal M., Reed J.C. Channel formation by antiapoptotic protein Bcl-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v. 94, p. 5113-5118.

173. Schild H., Arnold-Schild D., Lammert E., Rammensee H.G. Stress proteins and immunity mediated by cytotoxic T lymphocytes. Curr. Opin. Immunol., 1999, v. 11, p. 109-113.

174. Schirmbeck R., Reimann J. Peptide transporter-independent stress protein-mediated endosomal processing of endogenous protein antigens for major histocompatibility complex class I presentation. Eur. J. Immunol., 1994, v. 24, p. 1478-1486.

175. Schlesinger M. Heat shock proteins. J. Biol. Chem., 1990, v. 265, p. 1211112114.

176. Schoenberger S., van der Voort E., Krietemeijer G., Offringa R., Melief C., Toes R. Cross priming of CTL responses in vivo does not require antigenic peptides in the endoplasmic reticulum of immunizing cells. J. Immunol., 1998, v. 161, p. 3808-3812.

177. Seaton T.A., Cooper J.M., Schapira A.H. Free radical scavengers protect dopaminergic cell lines from apoptosis induced by complex I inhibitors. Brain Res., 1997, v. 777, p. 110.

178. Shi Y., Mosser D., Morimoto R. Molecular chaperones as HSF1-specific transcriptional repressors. Genes Dev., 1998, v. 12, p. 654-666.

179. Shinnick T. Heat shock proteins as antigens of bacterial and parasitic pathogens. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1991, v. 167, p. 145-160.

180. Slater A.F. et al. Nitrone spin traps and nitroxide antioxidant inhibit a common pathway of thymocyte apoptosis. Biochem. J., 1995, v. 306, p. 771.

181. Smith D.F., Whitesell L., Katsanis E. Molecular chaperones: biology and prospects for pharmacological intervention. Pharm. Rev., 1998, v. 50, N 4, p. 493513.

182. Solursh M. Formation of cartilage tissue in vitro. J. Cell Biochem., 1991, v. 45, N3, p. 258-260.

183. Srivastava P. Heat shock proteins in immune response to cancer: the fourth paradigm. Experientia, 1994, v. 50, p. 1054-1060.

184. Srivastava P. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol., 2002, v. 2, p. 185-194.

185. Srivastava P.K., Udono H. Heat shock protein-peptide complexes in cancer immunotherapy. Curr. Opin. Immunol., 1994, v. 6, N 5, p. 728-732.

186. Steinhoff U., Zugel U., Hengel H., Rosch R., Munk M., Kaufmann S.H. Prevention of autoimmune lysis by T cells with specificity for a heat shock protein by anti-sense oligonucleotide treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, v. 91, p. 5085-5088.

187. Suto R., Srivastava P. A mechanism of a specific immunogenicity of heat shock protein-chaperoned peptides. Science, 1995, v. 269, p. 1585-1588.

188. Suzue K., Young R. Adjuvant-free hsp70 fusion protein system elicits humoral and cellular immune responses to HIV-1 p24. J. Immunol., 1996, v. 156, p. 873-879.

189. Suzue K., Young R.A. Heat shock proteins as immunological carriers and vaccines. EXS., 1996, v. 77, p. 451-465.

190. Suzuki Y.J. et al. Oxidant as stimuli of signal transduction. Free Radical Biol. Med., 1997, v. 22, N 1-2, p. 269.

191. Swat W., Ignatowicz L., von Boehmer H., Kisielow P. Clonal deletion of immature CD4+8+ thymocytes in suspension culture by extrathymic antigen-presenting cells. Nature, 1991, v. 351, p. 150-153.

192. Tavaria M., Gabriele Т., Kola I., Anderson R.L. A hitchhiker's guide to the human HSP70 family. Cell Stress Chaperones, 1996, v. 1, p. 23-28.

193. Taylor D., Badiani P., Weston K. A dominant interfering Myb mutant causes apoptosis in T cells. Genes Dev., 1996, v. 10, N 21, p. 2732.

194. Telford W.G., King L.E., Fraker, P.J. Rapid quantitation of apoptosis in pure and heterogeneous cell populations using flow cytometry. J. Immunol. Meth., 1994, v. 172, p. 1-16.

195. Terlecky S. Hsp70 and lysosomal proteolysis. Experientia, 1994, v. 50, p. 1021-1025.

196. Testi R. Sphingomyelin breakdown and cell fate. Trends Biochem. Sci., 1996, v. 21, p. 468.

197. Tissieres A., Mitchell N.K., Tracy U.M. Protein synthesis in salivary glands of Drosophila Melanogaster: relation of chromosome puffs. J. Mol. Biol., 1974, v. 84, p. 389-398.

198. Vanbuskirk A., Crump В., Margoliash E., Pierce S. A peptide binding protein having a role in antigen presentation is a member of the hsp70 heat shock family. J. Exp. Med., 1989, v. 170, p. 1799-1809.

199. Verbeke P., Fonager J., Clark В., Rattan S. Heat shock response and aging: mechanisms and applications. Cell Biol. Int., 2001, v. 25, N 9, p. 845-857.

200. Verheij M., et al. Requirement for ceramide-initiated SAPK/JNK signalling in stress-induced apoptosis. Nature, 1996, v. 380, p. 75.

201. Vigh L., Maresca В., Harwood J.L. Does the membrane's physical state control the expression of heat shock and other genes? TIBS, 1998, v. 23, p. 369-374.

202. Wadekar S.A., Li D., Periyasamy S., Sanchez E.R. Inhibition of heat shock transcription factor by GR. Mol. Endocrinol., 2001, v. 15, p. 1396-1410.

203. Wand-Wurttenberger A., Schoel В., Ivanyi J., Kaufmann S. Surface expression by mononuclear phagocytes of an epitope shared with mycobacterial heat shock protein 60. Eur. J. Immunol., 1991, v. 21, p. 1089-1092.

204. Wang J. F et al. Decreased production of reactive oxygen intermediates is an early event during in vitro apoptosis of rat thymocytes. Free Radical Biol. Med., 1996, v. 20, N 4, p. 533.

205. Wang X.Y., Kazim L., Repasky E.A. et al. Characterization of Heat Shock Protein 110 and Glucose-Regulated Protein 170 as Cancer Vaccines and the Effect of Fever-Range Hyperthermia on Vaccine Activity. J. Immunol., 2001, v. 166, N 1, p. 490-497.

206. Wei Y., Zhao X., Kariya Y., Teshigawara K., Uchida A. Inhibition of proliferation and induction of apoptosis by abrogation of heat-shock protein (HSP) 70 expression in tumor cells. Cancer Immunol. Immunother, 1995, v. 40, p. 73-78.

207. Welch W.J., Feramisco J.R. Disruption of the three cytoskeletal networks in mammalian cells does not affect transcription, translation, or protein translocation changes induced by heat shock. Mol. Cell Biol., 1985, v. 5, N7, p. 1571-1581.

208. Welch W.J. Mammalian stress response: cell physiology, structure/ function of stress proteins, and implications for medicine and disease. Physiol. Rev., 1992, v. 72, N4, p. 1063-1081.

209. Wells A., Rai S., Salvato M., Band H., Malkovsky M. Hsp72-mediated augmentation of MHC class I surface expression and endogenous antigen presentation. Int. Immunol., 1998, v. 10, p. 609-617.

210. White F. The synthesis and possible transport of specific proteins by cells associated with brain capillaries. J. Neurochem., 1980, v. 35, p. 88-94.

211. Wu Y., Lee L., Rollins D., Ching W. Heat shock- and alkaline pH-induced proteins of Campylobacter jejuni: characterization and immunological properties. Infect. Immunol., 1994, v. 62, p. 4256-4260.

212. Xanthoudakis S., Sophie R., Rasper D., Hennesey Т., Aubin Y., Cassady, Tawa P., Ruel R., Rosen A., Nicholson D.W. HSP60 accelerates the maturation of pro-caspase-3 by upstream activator proteases during apoptosis. EMBO J., 1999, v. 18, N8, p. 2049.

213. Xanthoudakis S., Nicholson D. Heat-shock proteins as death determinants. Nat. Cell. BioL, 2000, v. 2, p. E163-165.

214. Xu C., Meikrantz W., Schlegel R., Sager R. The human papilloma virus 16E6 gene sensitizes human mammary epithelial cells to apoptosis induced by DNA damage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, v. 92, p. 7829.

215. Xu Q., Schett G., Seitz C.S., Hu Y., Gupta R.S., Wick G. Surface staining and cytotoxic activity of heat-shock protein 60 antibody in stressed aortic endothelial cells. Circ. Res., 1994, v. 75, N 6, p. 1078-1085.

216. Zugel U., Kaufmann S.H. Role of Heat Shock Proteins in protection from and pathogenesis of infectious diseases. Clin. Microb. Rew., 1999, v. 12, N 1, p. 19-39.

217. Yang X., Khosravi-Far R., Chang H.Y., Baltimore D. Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis. Cell, 1997, v. 89, p. 1067.

218. Yun J.K., McCormick T.S., Villabona C., Judware R.R., Espinosa M.B., Lapetina E.G. Inflammatory mediators are perpetuated in macrophages resistant to apoptosis induced by hypoxia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v. 94, N 25, p. 13903-13908.

219. Zhong M., Orosz A., Wu C. Direct sensing of heat and oxidation by Drosophila heat shock transcription factor. Mol. Cell. Biol., 1998, v. 2, p. 101-108.