Анализ взаимосвязи процессов спонтанного апоптоза и экспрессии белков теплового шока в культуре клеток мышиной лимфомы EL-4 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Пономарев, Евгений Дмитриевич

• Пономарев, Евгений Дмитриевич
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пономарев, Евгений Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. АПОПТОЗ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ.

Апоптоз, индуцированный взаимодействием антиген-рецептор.

Модуляторы апоптоза лимфоцитов.

Проявления клеточной гибели.

Некроз.

Апоптоз.

Протеазы, участвующие в апоптозе.

Каспазы, как эффекторная машина апоптоза.

Механизмы активации каспаз.

Другие протеазы, участвующие в апоптозе.

Изменения, происходящие на мембранах клеток во время апоптоза.

Внутриклеточные регуляторы апоптоза.

Р53 и апоптоз.

Семейство Ьс1-2.

Семейство ингибиторов апоптоза 1АР.

Поли(АОР-рибоза)полимераза (ПАРП).

ГЛАВА 2. СИСТЕМА БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА.

Функция различных семейств БТШ.

Поверхностные БТШ и иммунологический надзор.

БТШ и аутоиммунные патологии.

ГЛАВА 3. КЛЕТОЧНЫЙ СТРЕСС, БЕЖИ ТЕПЛОВОГО ШОКА И

АПОПТОЗ.

Регуляция антистрессорного ответа клетки.

Факторы теплового шока как детекторы стресса.

Роль БТШ в регуляции антистрессорного ответа.

Плазматическая мембрана и клеточный стресс.

Сигнальные пути, регулирующие стресс-индуцируемый апоптоз.

Проапоптотические сигнальные пути.

Антиапоптотические сигнальные пути.

БТШ и апоптоз.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 5. СПОНТАННЫЙ АПОПТОЗ И ЭКСПРЕССИЯ БЕЖОВ

ТЕПЛОВОГО ШОКА В КУЛЬТУРЕ КЛЕТОК ЕЬ-4.

Спонтанный апоптоз в культуре клеток ЕЬ-4.

Экспрессия БТШ на поверхности живых и апоптозных клеток ЕЬ-4.

Влияние плотности клеточной культуры на уровень экспрессии поверхностных БТШ.

Изменение уровня аутофлуоресценции в процессе апоптоза клеток ЕЬ

Влияние стресса на процессы апоптоза и экспрессии БТШ в культуре клеток ЕЬ-4.

ГЛАВА 6. МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОСВЯЗИ ПРОЦЕССОВ СПОНТАННОГО АПОПТОЗА И ЭКСПРЕССИИ БТШ У КЛЕТОК ЕЬ

Изменение уровня экспрессии БТШ во время клеточного цикла. Роль Ьс1и р53 в реализации программы спонтанного апоптоза.

Изменения трансмембранного потенциала митохондрий и внутриклеточного содержания перекисных форм кислорода в процессе спонтанного апоптоза.

Исследование активности каспазы-3 в процессе развития программы апоптоза клеток EL-4.

Анализ присутствия БТШ70 в кондиционированном супернатанте культуры клеток EL-4.

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ взаимосвязи процессов спонтанного апоптоза и экспрессии белков теплового шока в культуре клеток мышиной лимфомы EL-4»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Программированная клеточная гибель (апоптоз) относится к числу фундаментальных явлений, играющих чрезвычайно важную роль в функционировании иммунной системы. Апоптоз лимфоидных клеток является неотъемлемой частью процесса созревания и развития иммунной системы. Более того, программированная гибель Т- и В-лимфоцитов происходит в центральных и периферических органах иммунной системы на протяжение всей жизни организма. С нарушениями процессов естественной гибели лимфоцитов связан широкий спектр иммунологических заболеваний, нередко приводящих к летальному исходу. В настоящее время изучению актуального для иммунологии явления программированной гибели лимфоидных клеток и поиску способов регуляции этого процесса посвящены многочисленные работы разных групп исследователей. Однако, несмотря на это, многие аспекты этой проблемы остаются нераскрытыми. К числу плохо изученных вопросов относится выяснение роли белков теплового шока (БТШ) в процессах индукции и развития апоптоза лимфоцитов. Известно, что БТШ являются универсальными протективными протеинами, защищающими внутриклеточные белки от повреждающего воздействия разнообразных факторов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Одним из следствий протективных функций БТШ является их способность предотвращать ПКГ. В то же время, в целом ряде работ продемонстрировано, что повышенная экспрессия БТШ может усилить чувствительность клеток к индукторам апоптоза. Указанная разнонаправленность эффектов БТШ зарегистрирована, в частности, у лимфоидных клеток. Очевидно, что этот феномен отражает неизвестные функции БТШ и требует дополнительного изучения.

Наряду с этим, сравнительно недавно было показано, что апоптоз Т-лимфоцитов сопровождается появлением на внешней поверхности их плазматических мембран БТШ. Феномен включения этих внутриклеточных протеинов в состав плазматических мембран, зарегистрированный не только у погибающих , но и у живых трансформированных и вирус-инфицированных Т-лимфоцитов, пока не получил достоверного объяснения. В то же время, имеются все основания предположить, что транслокация БТШ на поверхность трансформированных, инфицированных и погибающих клеток связана с необходимостью стабилизации их плазматических мембран и защиты их от разрушения. Данное предположение находится в соответствии и дополняет существующую гипотезу о важной роли поверхностных БТШ в распознавании системой иммунологического надзора клеток, подлежащих элиминации специализированными эффекторами иммунной системы.

Сказанное выше свидетельствует о том, что анализ взаимосвязи процессов апоптоза и экспрессии БТШ у лимфоидных клеток является актуальной темой исследования для современной иммунологии. Расширение существующих представлений о механизмах программированной гибели лимфоцитов и об эндогенных регуляторах этого процесса может предоставить новые возможности для поиска путей экзогенной коррекции нарушенных функций иммунной системы. Не менее актуальным является изучение феномена транслокации внутриклеточных БТШ на поверхность погибающих лимфоидных клеток. Понимание причин и механизмов этого процесса будет существенным дополнением не только к описанию фундаментального явления ПКГ, но также может пролить свет на события, приводящие к появлению на клеточной поверхности маркеров, распознающихся системой иммунологического надзора.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данной работы является анализ взаимосвязи процессов апоптоза и экспрессии БТШ у клеток лимфомы EL-4 и изучение в этой модели феномена транслокации цитоплазматических БТШ на клеточную поверхность.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. С помощью стандартных методов охарактеризовать процесс спонтанного апоптоза клеток лимфомы EL-4, культивируемых in vitro, и выявить факторы, влияющие на интенсивность этого процесса.

2. С помощью метода проточной цитометрии разработать подход к выявлению и анализу пулов клеток EL-4, находящихся на разных стадиях апоптоза.

3. Методом проточной цитометрии провести анализ экспрессии БТШ25, БТШ60, БТШ70, БТШ90 на поверхности и в цитоплазме живых клеток EL-4 и у пулов клеток, находящихся на разных стадиях апоптоза.

4. Провести анализ зависимости уровня экспрессии БТШ от концентрации аутокринных факторов (плотности клеточной культуры).

5. Проанализировать влияние теплового шока и ингибиторов транскрипции и трансляции на процессы апоптоза и экспрессии БТШ в культуре клеток EL-4.

6. Охарактеризовать уровень экспрессии БТШ в клетках EL-4 на разных этапах их клеточного цикла.

7. Оценить роль bcl-2 и р53 в реализации программы апоптоза клеток EL-4 и взаимосвязь экспрессии этих протеинов с экспрессией БТШ.

8. Проследить за изменением трансмембранного потенциала митохондрий клеток EL-4 на разных стадиях их апоптоза и проанализировать взаимосвязь этих изменений с уровнем экспрессии БТШ.

9. Проанализировать внутриклеточное содержание перекисных форм кислорода на разных стадиях апоптоза клеток ЕЬ-4 и взаимосвязь этого параметра с экспрессией БТШ.

10. Провести измерение активности каспазы-3 на разных стадиях апоптоза клеток ЕЬ-4 и сопоставить уровень ее активности с экспрессией БТШ.

11. Провести проверку возможности сбрасывания поверхностных БТШ в межклеточное пространство с помощью анализа содержания в кондиционированном супернатанте культуры клеток ЕЬ-4 растворимой формы БТШ70.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Несмотря на интенсивные исследования механизмов апоптоза лимфоидных клеток и вовлеченности этого процесса в функционирование иммунной системы, до сих пор не существует отчетливых представлений о роли БТШ в регуляции и реализации естественной гибели лимфоцитов, равно как и клеток других типов. Имеющиеся литературные данные ограничиваются, в основном, лишь констатацией существенной роли этих протеинов в предотвращении апоптоза. В то же время имеется целый ряд свидетельств о более широком спектре функций БТШ, связанных с ПКГ. Детальный анализ этих функций требует разработки модели, в которой можно проследить за взаимосвязью экспрессии БТШ с последовательностью событий, характерных для прохождения лимфоцитами основных стадий ПКГ. С этой целью в данной работе была разработана оригинальная модель, основанная на обнаруженном нами явлении спонтанного апоптоза клеток лимфомы ЕЬ-4, культивируемых в нормальных условиях. Оказалось, что клетки этой линии характеризуются также экспрессией на своей поверхности БТШ различной молекулярной массы. Этот феномен предоставляет широкие возможности для анализа взаимосвязи процессов апоптоза и экспрессии БТШ у лимфоидных клеток. В рамках данной модели мы впервые охарактеризовали наиболее раннюю стадию ПКГ, выявляемую с помощью проточной цитометрии по морфологическим признакам. В процессе разработки модели была обнаружена зависимость интенсивности спонтанного апоптоза и экспрессии БТШ от концентрации аутокринных факторов в культуре клеток ЕЬ-4. Наряду с этим, использование указанного подхода позволило получить оригинальные данные об изменении экспрессии поверхностных и внутриклеточных БТШ на разных стадиях апоптоза клеток ЕЬ-4. Нами впервые был продемонстрирован феномен транслокации цитоплазматических БТШ на клеточную поверхность на поздних этапах ПКГ. К новым результатам относится также комплексный анализ взаимосвязи уровня экспрессии БТШ с происходящими на разных стадиях апоптоза изменениями трансмембранного потенциала митохондрий, внутриклеточной концентрации перекисных форм кислорода и активности каспазы-3. Существенной составляющей новизны данной работы является выявление растворимой формы БТШ70 в кондиционированном супернатанте культуры клеток ЕЬ-4. Этот факт подтверждает наше предположение о вовлеченности БТШ в систему социального контроля выживания лимфоидных клеток.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Апоптоз лимфоидных клеток является одним из ключевых процессов, необходимых для нормального функционирования иммунной системы. Поэтому изучение механизмов естественной гибели лимфоцитов и принципов, лежащих в основе ее регуляции, имеет несомненную ценность для экспериментальной и клинической иммунологии. Детализация спектра процессов, сопутствующих программированной гибели лимфоцитов, и расширение существующих представлений об эндогенной регуляции апоптоза может предоставить дополнительные возможности для разработки новых путей эффективной коррекции нарушенных функций иммунной системы. Очень существенным для практической значимости данной работы является выявление феномена транслокации внутриклеточных БТШ на поверхность погибающих клеток и полученные свидетельства о возможном участии этих протеинов в социальном контроле клеточного выживания. Данные результаты, вместе с существующими сведениями о вовлеченности БТШ в развитии целого ряда аутоиммунных патологий, указывают на важную роль этих протеинов в иммунных процессах и могут лечь в основу создания новых подходов к диагностике и терапии иммунологических заболеваний.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены на IV чтении, посвященном памяти Ю. А. Овчинникова (Москва, 1998), на четвертой международной иммунологической летней школе им. Дж. Хэмфри (Пущино, 1998), на шестом ежегодном конгрессе Британского иммунологического общества (Лондон, 1998), на международном иммунологическом конгрессе (Дели, 1998), на третьей научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 1999), на школе-конференции "Горизонты физико-химической биологии" (Пущино, 2000).

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 7 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы (глава 1, 2 и 3), материалов и методов (глава 4), результатов исследований (глава 5 и 6), обсуждения полученных данных (глава 7) выводов и списка литературы. Работа изложена на 148 страницах

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Пономарев, Евгений Дмитриевич

ВЫВОДЫ

1. Разработана оригинальная модель для цитофлуориметрического анализа различных стадий апоптоза в культуре клеток лимфомы ЕЬ-4.

2. Установлено, что одной из причин спонтанного апоптоза клеток ЕЬ-4 является дефицит аутокринных факторов в культуральной среде.

3. Зарегистрировано явление спонтанной экспрессии БТШ25, БТШ60, БТШ70, БТШ90 на поверхности живых и погибших по программе апоптоза клеток ЕЬ-4.

4. Установлена связь уровня экспрессии поверхностных и цитоплазматических БТШ у клеток ЕЬ-4 с процессом их ПКГ. Обнаружено, что наиболее выраженная транслокация внутриклеточных БТШ на клеточную поверхность наблюдается на поздних стадиях апоптоза.

5. Проведен анализ взаимосвязи уровня экспрессии БТШ на разных стадиях апоптоза клеток ЕЬ-4 с изменениями трансмембранного потенциала митохондрий, внутриклеточного содержания перекисных форм кислорода, активности каспазы-3. Обнаружена прямая корреляция уровня экспрессии БТШ с накоплением в клетке перекисных форм кислорода.

6. Выявлено присутствие растворимой формы БТШ70 в кондиционированном супернатанте культур клеток ЕЬ-4. Это свидетельствует о возможности «сбрасывания» БТШ с клеточной поверхности в межклеточное пространство.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пономарев, Евгений Дмитриевич, 2000 год

1. Газиев А. И., Куцый М. П. и Закржевская Д. Т. "Взаимодействие протеиназ с гистонами ядер крысиных тимоцитов" (1992) Мол. Биол. 26, 532

2. Куцый М. П., Кузнецова, Газиев А. И. "Участие протеаз в апоптозе" (1999) Биохимия, 64:2, 149.3. "Программированная клеточная гибель" Под ред. Новикова B.C. (1996) "Наука", Санкт-Петербург, 276 с.

3. Ярилин А. А. "Апоптоз и его место в иммунных процессах" (1996) Иммунология, 2, 10.

4. Ali A., Bharadwai S., O'Carroll R. and Ovenek N. "HSP90 interacts with and regulate the activity of heat shock factor 1 in Xenopus oocytes " (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 4949-4960.

5. Altmeyer A, Maki RG, Feldweg AM, Heike M, Protopopov VP, Masur SK and Srivastava PK (1996) Tumor-specific cell surface expression of the KDEL containing, endoplasmic reticular heat shock protein gp96. Int. J. Cancer 69: 340-349.

6. Amos C. L., Woetmann A., Nielson M., Geisler C., Odum N., Brown В., Dobson P. R. "The role of caspase-3 and bcl-хь in the action of IL-7: a survival factor in activated human T cell" (1998) Cytokine, 10, 662-668.

7. Arata S., Hamaguchi S. and Nose K. "Effects of the overexpression of the small heat shock protein, HSP27, on the sensitivity of human fibroblast cells exposed to oxidative stress" (1995) J. Cell. Physiol., 163,458.

8. Aubin J. E. "Autofluorescence of viable cultured mammalian cells" (1979) J. Histochem. Cytol., 27, 36.

9. Ayroldi E., Zollo O., Cannarile L., D'Adamio F., Grohmann U., Delfino D. V., Riccardi C. "IL-6 prevents activation-induced cell death : IL-2-independent ingibition of Fas/FasL exprfession and cell death" (1998) Blood, 92, 4212-4219.

10. Baugham G., Lesley J. and Trotter J. "Tcl-30, a new T cell-specific gene expressed in immature glucocorticoid-sensitive thymocytes" (1992) J. Immunol., 149,1488

11. Benjamin I. J., McMillan D. R. "Stress protein in cardiovascular System" (1998) Circ. Res., 83, 117-132.

12. Benson R.C., Meyer R. A., Zaruba M. E., McKhann G. M. "Cellular autofluorescence Is due flavins?" (1979) J. Histochem. Cytol., 27, 44.

13. Borther CD and Cidlowski JA (1996) Absence of volume regulatory mechanism contributes to the rapid activation of apoptosis in thymocytes. Am. J. Physiol. 271: C950-961.

14. Breloer, M., Fleischer, B. and Bonin, A. "In vivo and in vitro activation of T cells after administration of Ag-negative heat shock proteins" (1999) J. Immunol. 162, 3141.

15. Brian V. "Morphological Criteria for Identifying Apoptosis" Cell Biology: A Labory Handbook (1998) Vol.1,1.

16. Brown D. G., Sun X. M. and Cocka G. M. "Dexamethasone-induced apoptosis involves cleavage of DNA to large fragments prior to internucleosomal fragmentation" (1993) J. Biol. Chem., 268, 3037

17. Bucher J. "HSP90 & Co. a holding for folding" (1999) TIBS, 24, 136141.

18. Buttke TM and Sandstrom PA (1994) "Oxidative stress as a mediator of apoptosis" Immunol. Today, 15, 7-10.

19. Buttyan R., Zakeri Z., Lockshin Q., Wolgemuth D."Cascade induction of c-fos, c-myc and heat shock protein 70 transcripts during regression of the rat ventral prostate gland" (1988) Mol. Endocrinol. 2, 650

20. Buzzard K. A., Giaccia A. J., Killender M., Anderson R. L. "Heat Shock Protein 72 Modulates Pathways of Stress-induced Apoptosis" (1998) J. Biol. Chem., 273:27, 17147-17153.

21. C. Nosseri, Coppola S, Ghibelli Let "Possible involvement of poly(ADP-ribosyl) polymerase in triggering stress-induced apoptosis" (1994) Exp. Cell Res., 212, 367.

22. Cardone M. H., Salvesen G. S., Widmann C., Johnson G. and Frisch S. M. "The regulation of anoikis: MEKK-1 activation requires cleavage by caspases" (1997) Cell, 90,315

23. Cerretti D. P., Kozlovsky C. J., Mosley B., Nelson N., Van Ness K., Greenstreet T. A., March C. J., Kronheim S. R., Druck T., Cannizzaro L.

24. A., Huebner K. and Black R. A. "Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme" (1992) Science 256, 97

25. Chaing N. L., Terlesky S. R„ Plant C. P., Dice J. F. "A role for 70-kiladalton heat shock protein in lysosomal degradation of intracellular proteins" (1989) Science, 246, 383-385.

26. Chant ID, Rose PE and Morris AG "Susceptibility of AML cells to in vitro apoptosis correlates with heat shock protein 70 (HSP70) expression"1996) British J. Haematol. 93: 898-902.

27. Chinnaiyan A. M., O'Rourke K., Lane B. R., Dixit V. M. "Interaction of CED-4 with CED-3 and CED-9: a molecular framework for cell death"1997) Science, 275, 1122.

28. Cleary M.L., Smith S.D., Sklar J. "Cloning and structural analysis of cDNAs for bcl-2 and a hybrid bcl-2/immunoglobulin transcript resulting from the t(14;18) translocation" (1986) Cell 47,19.

29. Cohen J. J. "Glucocorticoid-induced apoptosis in the thymus" (1992) Sem. Immunol., 4, 363

30. Collette Y., Benziane A., Razanajaona D., Olive D. "Distinct regulation of T-cell death by CD28 depending on both its aggregation and T-cell receptor triggering: a role for Fas-FasL" (1998) Blood, 92, 1350-1363.

31. Combadiere B., Souse R., Trageser C., Zheng L. X., Kim C. R., Leonardo M. J. "Differential TCR signaling regulate apoptosis and immunopathology during antigen responses in vivo" (1998) Immunity, 1998, 9,305-313.

32. Cotter T. G., Glynn J. M. and Green D. R. "The induction of apoptosis by chemotherapeutic agents occurs in all phases of the cell cycle" (1992) Anticancer Res., 12, 773

33. Craig EA, Weissman JS and Horwich AL (1994) "Heat shock proteins and molecular chaperones: mediators of protein conformation and turnover in the cell" Cell, 78, 365-372.

34. Cuby J "Immunology" A manual (1997), Academic press, pp. 334-345.

35. Darzynkiewicz Z., Juan G., Li X., Gorczyca W., Murakami T. and Taganos F."Cytometry in Cell Necrobiology: analysis of apoptosis and accidental cell death (necrosis)" (1997) Cytometry, 27,1

36. De Belle I., Testolin I., Pandey S., Carson C., Walker P. R., Armato U. and Sikorska M. "Degradation of constitutive transcription factors during apoptosis in rat thymocytes" (1994) Biochem. Cell Biol., 72, 639.

37. Delic J., Morange M. and Magdelenat H. "Ubiquitin pathway involvement in human lymphocyte gamma-irradiation-induced apoptosis" (1993) Mol. Cell. Biol., 13,4875.

38. Der SD, Yang YL, Weissmann C and Williams BR "A double-stranded RNA-activated protein kinase-dependent pathway mediating stress-induced apoptosis" (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 3279-3283.

39. Dimmeler S et al."Suppretion of apoptosis by nitic oxide via inhibition of IL-lbetta-converting enzime (ICE)-like and cystein protease protein (CPP)-32 like proteases" (1997) J. Exp. Med., 17, 185:4, 601.

40. Drexler H. C. A. "Activation of the cell death program by inhibition of proteasome function" (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 855-860.

41. Duvall E., Wyllie A. H. "Macrophage recognition of cells undergoing programmed cell death (apoptosis)" (1985) Immunology, 52, 351

42. Eden, W., Ruurd, Z., Paul, A. G. A., Prakken, B. J., Wendling U., Anderton, S. M. and Wauben, H.M. "Do heat shock proteins control the balance of T-cell regulation in inflammatory diseases?" (1998) Immunol. Today 19, 303.

43. Ellis J. "Proteins as molecular chaperones" (1987) Nature, 328, 378-379.

44. Enari M., Sakahira H., Yokoyama H., Okawa K., Iwamatsu A. and Nagata S. "A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD" (1998) Nature, 391, 43

45. Erkeller-Yeksel FM, Isenberg DA, Dhillon VB, Latchman DS and Lydyard PM "Surface expression of heat shock protein 90 by blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus" (1992) J. Autoimmun,. 5, 803-814.

46. Fadok V. A., Voelker D. R., Capbell P. A. Cohen J. J., Bratton D. L., Henson P. M. "Exposure of phosphatidylserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers specific recognition and removal by macrophages" (1992) J. Immunol., 148, 2207.

47. Fang W., Weintraub B. C., Dunlap B., Garside P., Pape K. A., Jenkins M. K., Goodnow C. C., Mueller D. L., Behrens T. W. "Self-reactive B lymphocytes overexpressing Bcl-xL" (1998) Immunity, 9, 35-45.

48. Fenteany G., Standaert R. F., Lane W. S., Choi S., Corey E. J. and Schreiber S. L. "Inhibition of proteasome activities and subunit-specific amino-terminal threonine modification lactacystin" (1995) Science, 268, 726.

49. Ferrarini M, Heltai S, Zocchi MR and Rugarli C Unusual expression and localization of heat shock proteins. (1992) Int. J. Cancer, 51, 613.

50. Fesus L. "Apoptosis fashions T and B cell repertoire" (1991) Immunol. Today, 30, 277.

51. Fillipovich I., Sorokina N., Khanna K. K. and Lavin M. F. (1994) Biochem. Biophis. Res. Commun. 198:1, 257.

52. Fratelli M., Gagliardini V., Galli G., Gnocchi P., Ghiara P. and Ghezzi P. "Autocrine interleukin-1 beta regulates both proliferation and apoptosis in EL4-6.1 thymoma cells" (1995) Blood, 85, 3532

53. Gabai VL, Zamulaeva IV, Mosin AF, Makarova YM, Mosina VA, Budagova KR, Malutina YV and Kabakov AE "Resistance of Ehrlich tumor cells to apoptosis can be due to accumulation of heat shock proteins" (1995) FEBS Letters, 375, 21-26.

54. Gagliardini V., Fernandez P. -A., Lee R. K. K., Drexler H. C. A., Rotello R. J., Fishman M. C. and Yuan J. "Prevention of vertebrate neuronal death by the crmA gene" (1994) Science, 263, 826

55. Gaido M. L. and Cidlowski J. A "Identification, purification, and characterization of a calcium-dependent endonuclease (NUC18) from apoptotic rat thymocytes. NUC18 is not histone H2B" (1991) J. Biol. Chem., 266, 18580

56. Gong J., Traganos F., Darzynkiewicz Z. "Growth imbalance and altered expression of cyclins Bl, A, and D3 in MOLT-4 cells syncronized in the cell cycle by inhibitors of DNA replication" (1995) Cell. Growth and Diff. 6, 1485

57. Gorman A. M., Heavey B., Creagh E., Cotter T. G. and Samali A. "Antioxidant-mediated inhibition of the heat shock response leads to apoptosis" (1999) FEBS Lett., 445, 98.

58. Graves J. D., Draves K. E., Craxton A., Krebs E. G., Clark E. A "A comporison of signaling requierments for apoptosis of human B lymphocytes induced by B cell receptor and CD95/Fas" (1998) J. Immunol., 161, 168-174.

59. Guo M., Hay B. A. "Cell proliferation and apoptosis" (1999) Curr. Opinion Cell Biol., 11, 745.

60. Hale A. "Apoptosis: molecular regulation of cell death" (1996) Eur. J. Biochem., 236,1.

61. Hamilton RF, Li JL, Felder TB and Holian A "Bleomycin induces apoptosis in human alveolar macrophages" (1995) Am. J. Physiol. 269 (Lung Cell. Mol. Physiol. 13): L318-L325.

62. Hara S., Halicka H. D., Bruno S., Gong J., Traganos F. and Darzynkiewicz Z. "Effect of protease inhibitors on early events of apoptosis" (1996) Exp. Cell Res., 223, 372.

63. Hartl F. "Molecular chaperones in cellular protein folding" (1996) Nature, 381,571-579.

64. Haunstetter A. and Izumo S "Apoptosis. Basic mechanisms and implications for cardiovascular disease" (1998) Circ. Res., 82,1111

65. Hayward A. R. and Herberger M. N. "Nicotinamide protects target cells from cell-mediated cytolysis" (1988) Cell Immunol., 113, 414.

66. He L., Fox M. H. "Variation of heat shock protein 70 through the cell cycle in HL-60 cells and its relationship to apoptosis" (1997) Exp. Cell Res., 232, 64.

67. Hightower, L. E. and Hendershot L. M. (1997) Cell Stress Chaperones 2, 1.

68. Hochstrasser M. "Ubiquitin, proteasomes, and the regulation of intracellular protein degradation" (1995) Curr. Opinion Cell Biol., 7, 215

69. Hockenbery D. M. " The bcl-2 oncogene and apoptosis" (1992) Sem. Immunol., 4, 413.

70. Ichijo H. at al. "Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways" Science, 257, 90.

71. Jacobson M. D., Burne J. F. and Raff M. C. "Programmed cell death and Bcl-2 protection in the absence of a nucleus" (1994) EMBO J., 13,1899

72. Jenkinson E. J., Kingston R., Smith C. A. et al. "Antigen-induced apoptosis in developing T cells: a mechanism for negative selection of the T cell receptor repertoire" (1989) Eur. J. Immunol., 19, 2175-2177.

73. Jurivich D. A., Sistonen L., Kroes R. A. and Morimoto R. I. "Effect of sodium salicylate on the human heat shock" (1992) Science, 255, 12431245.

74. Kanei-Ishii C., Tanikawa J., Nakai A., Morimoto R. I. And Ishii S. "Activation of heat shock factor 3 by c-Myb in the absence of cellular stress" (1997) Science, 277, 246-248.

75. Kaufmann S. H., Desmoyers S., Ottaviano Y., Davidson N. E. and Polrier G. G. "Specific proteolytic cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase: an early marker of chemotherapy-induced apoptosis" (1993) Cancer Res., 53, 3976.

76. Kerr J. F., Wyllie A. H., Curric A. R. "Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics" (1972) Br. J. Cancer, 26, 239.

77. Kim J., Nueda A., Meng Y. H., Dynan W. S., Mivechi N. F. "Analysis of phosphorilation of human heat shock transcription factor-1 by MAP kinase family members" (1997) 67, 43-54.

78. Kishimoto H., Surh C. D. and J. Sprent "Upregulation of the surface marcers of dieing thymocytes" (1995) J. Exp. Med., 181, 649.

79. Kluck R. M., Bossey-Wetzel E., Green D. R., Newmeyer D. D. "The release of cytochrome c from mitochondra: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis" (1997) Science, 275, 1132.

80. Knudson C. M., Tung K. S., Tourtellotte W. G., Brown G. A., Korsmeyer S. J. "Bax-deficient mice with lymphoid hyperplasia and male germ cell death" (1995) Science, 270, 96.

81. Kroemer G. " The pharmacology of T cell apoptosis" (1995) Advances in Immunology, 58, 215

82. Kroemer G., Dallaporta B. and Resche-Rigon M. "The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis" (1998) Annu. Rev. Physiol., 60, 619.

83. Kroemer G., Zamzami and Susin A. "Mitochondrial control of apoptosis" (1997) Immunol. Today, 18:1, 44.

84. Kuida K., Lippke J. A., Ku G., Harding M. W., Livingston D. J., Su M. S., Flavell R. A "Altered cytokine export and apoptosis in mice deficient in interleukin-1 beta converting enzyme" (1995) Science, 267, 2000-2003.

85. Kuida K., Zheng T. S., Na S., Kuan C., Yang D., Karasuyama H., Rakic P., Flavell R. A. "Decreased apoptosis in the brain and premature lethality in CPP32-deficient mice" (1996) Nature, 384, 368-372.

86. Kumar S. and Baglioni C. "Protection from tumor necrosis factor-mediated cytolysis by overexpression of plasminogen activator inhibitor type-2" (1991) J. Biol. Chem., 266, 20960.

87. Kyriakis J. M., Avruch J. "Sounding the alarm: protein kinase cascades activated by stress andinflammation" (1996) J. Biol. Chem., 271, 24314.

88. Lee H., Arsura M., Wu M "Role of Rel-related factors in control of c-myc gene transcription in receptor-mediated apoptosis of the murine B cell WEHI231 line" (1995) J. Exp. Med., 181,1169-1177

89. Lee L., Irani K., Finkel T. "Bcl-2 regulates nonapoptotic signal transduction of c-Jun N-terminal kinase (JNK) activation by IL-1 beta and hyrogen peroxide" (1998) Mol. Genet. Metab., 64,19.

90. Leppa S., Pirkkala L., Chow S. C., Eriksson I. E. and L. Sistonen "Thioredoxin is transcriptionally induced upon activation of heat shock factor 2 " (1997) J. Biol. Chem., 272, 30400-30404.

91. Li P., Nijhawan D., Budiharjo I., Srinivasla S. M., Ahmed M., Alnemri E. S., Wang X. "Cytochrom c and ATP-dependent formation of Apaf-l/Caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade" (1997) Cell, 91,479.

92. Liossis S.-N. C., Ding X. Z., Kiang J. G. and Tsokos G. C. "Overexpression of the Heat Shock Protein 70 enhances the TCR/CD3-and Fas/Apo-l/CD95-mediated apoptotic cell death in Jurkat T cells" (1997) J. Immunol., 158, 5668-5675.

93. Lotem J, Peled-Kamar M, Groner Y and Sachs L "Cellular oxidative stress and the control of apoptosis by wild-type p53, cytotoxic compounds, and cytokines" (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 91669171.

94. Lowe S. W., Schmitt E. M., Smith S. W., Osborne B. A, Jacks T. "p53 is required for radiation-induced apoptosis in mouse thymocytes" (1993) Nature, 362, 847.

95. Ludwig R. L., Bates S., Vousden K. H. "Differential activation of target cellular promoters by p53 mutants with impaired apoptotic function" (1996) Mol. Cell. Biol., 16, 4952.

96. Lutz N. "The Heat Shock Response of Eukaryotic Cells" (1984) Biol. Zbl., 103, 357-435.

97. Lynch M. P. "Evidence for soluble factors regulating cell deth and cell proliferation in primary cultures of rabbit endometrial cells grown on collagen" (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83,4784.

98. Majno G., Joris I. "Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell death" (1995) Am. J. Pathol., 146, 3.

99. Mamelak D. and Lingwood C. "Expression and sulfogalactolipid binding specificity of the recombinant testis-specific cognate heat shock protein 70" (1997) Glycoconjugate J., 14, 715-722.

100. Marini M et al. "Oxygen radicals induse stress protein and tolerance to oxidative stress in human lymphocytes" (1996) Int. J. Radiant. Biol., 70:3, 337.

101. Martin J., Ulrich F. "Chaperon-assisted protein folding" (1997) Curr. Opinion Stuct. Biol., 7, 41-52.

102. Mathew A., Mathu S. K. and Morimoto "Heat shock response and protein degradation: regulation of HSF2 by ubiqutin proteasome pathway " (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 5091-5098.

103. McCoubrey W. K., Huang T. J., Maines M. D. "Isolation and characterization of cDNA from the rat brain that encodes hemoprotein heme oxigenase-3" (1997) Eur. J. Biochem., 247, 725-732.

104. McMillan D. R., Xiao X., Shao L., Graves K. and Beniamin M. (1998) Targeted disruption of heat shock transcription factor 1 abolishesthermotolerance and protection against heat-inducible apoptosis J. Biol. Chem., 273, 7523-7528.

105. Menoret A., Chandawarkar R "Heat-shock protein-based immunotherapy: an idea whose time has come" (1998) Semin. Oncol., 25,654-660.

106. Mehlen P., Schulze-Osthoff K., Arrigo A. P. "Small stress proteins as novel regulators of apoptosis. Heat shock protein 27 bloks Fas/Apo-1 and staurosporine-induced eel death" (1996) J. Biol. Chem., 271:28, 1651016514.

107. Meriin A.B., Gabai V.L., Yaglom J., Shifrin V.I. and M.Y. Sherman "Proteasome inhibitors activate stress kinases and induce HSP72" (1998) J. Biol. Chem., 273:11, 6373

108. Miura M., Zhu H., Rotello R., Hartwieg E. A. and Yuan J. "Induction of apoptosis in fibroblasts by IL-1 beta-converting enzyme, a mammalian homolog of the C. elegans cell death gene ced-3" (1993) Cell, 75, 653

109. Monney L., Otter I., Olivier R., Ozer H. L., A. L. Haas, Omura S. and Borner C. "Defects in the Ubiquitin Pathway induce caspase-independent apoptosis blocked by bcl-2" (1998) J.Biol. Chem., 273:11, 6121.

110. Montaque J. W. and Cidlowski J. A. "Cellular catabolism in apoptosis: DNA degradation and endonuclease activation" (1996) Experientia, 52, 957

111. Moorman J. P., Bobak D. A., Hahn C. S. "Inactivation of the small GTP binding protein Rho induces multinucleate cell formation and apoptosis in murine lymphoma EL4" (1996) J. Immunol., 156, 4146.

112. Morimoto R. I."Regulation of the heat shock transcriptional response: cross talk between a family of heat shock factors, molecular chaperones, and negative regulators" (1998) Gen Dev., 12, 3788-3796.

113. Multhoff G., Botzler C., Issels R. "The role of heat shock proteins in the stimulatiom of immune response" (1998) Biol. Chem., 379, 295-300.

114. Mosser D., Caron A., Bourget L., Denis-Larose C., Massie B. "Role of the human heat shock protein HSP70 in protection against stress-induced apoptosis" (1997) Mol. Cell. Biol., 17, 5317-5327.

115. Multhoff, G. "Heat shock protein 72 (HSP72), a hyperthermia-inducible immunogenic determinant on leukemic K562 and Ewing's sarcoma cells" (1997) Int. J. Hyperthermia 13, 39.

116. Multhoff, G., Botzler, C., Wiesnet, M., Eissner, G. and Issels., R. "CD3-Large Granular Lymphocytes Recognize a Heat-Inducible Immunogenic Determinant Associated With the 72-kD Heat Shock Protein on Human Sarcoma Cells"(1995) Blood 86,1374.

117. Murgia H., Pizzo P., Sandona D. Zanovello P., Rizzuto R., Di Virgilio F. "Mitochondrial DNA is not fragmented during apoptosis" (1992) J. Biol. Chem. 267, 10939

118. Nakayama K., Nakayama K., Negishi I., Kuida K., Sawa H., Loh D. Y. "Targeted disruption of Bcl-2 alpha beta in mice: occurrence of gray hair, polycystic kidney disease, and lymphocytopenia" (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3700.

119. Nicholson D. W., Thornberry N. A. "Caspases: killer proteases" (1997) Trends Biochem. Sci., 22, 299

120. Nishina H., Fischer K. D., Radvanyi L., Shahinian A., Hakern R., Rubie E. A., Bernstein A., Mak T. W., Woodgett J. R., Penninger J. M. "Stresssignalling kinase Sekl protects thymocytes from apoptosis mediated by CD95 and CD3" (1997) Nature, 385, 350.

121. Nobel C. S. I., Burgess D. H., Zhivotovsky B., Burkitt M., Orrenius S. and Slater A. F. G. "Disulfiram is a potent inhibitor of proteases of the caspase family" (1997) Chem. Res. Toxicol. 10, 636.

122. Nosseri C, Coppola S and Ghibelli L (1994) Possible involvement of poly(ADF-ribosyl) polymerase in triggering stress-induced apoptosis. Exp. Cell Res. 212, 367-373.

123. Onishi Y., Azuma Y., Sato Y. Mizuno Y, Tadakuma T, Kizaki H "Topoisomerase inhibitors induce apoptosis in thymocytes" (1993) Biochem. Biophys. Acta, !75, 147

124. Oukka M., Ho I. C„ De La Broucce F. C„ Hoey T„ Grusby M. J., Glimcher L. H. "The transcription factor NFAT4 is inolved in the generation and survival of T cell" (1998) Immunity, 9, 295-304.

125. Pan G., O'Rourke K., Chinnaiyan A. M., Gentz R., Ebner R., Ni J., Dixit V. M. "The receptor for the cytotoxic ligand TRIAL" (1997) Science 276, 111.

126. Peter M. E. "Apoptosis signaling in lymphocytes" (1999) Curr. Opinion Immunol., 11, 277.

127. Petit P. X., Lecoeur H., Zora E., Dauguet C., Mignotte B., Gougeon M. L. "Alterations in mitochondrial structure and function are early events of dexametasone-induced thymocyte apoptosis" (1995) J. Cell. Biol. 130, 157

128. Pitti R. M., Marsters S. A., Lawrence D. A., Roy M., Kischkel F. C., Dowd P., Huang A., Donahue C. J., Sherwood S. W. et. al. "Genomic amplification of decoy receptor fr Fas ligand in lung and colon cancer" (1998) Nature, 396, 699-703.

129. Poccia F, Piselli P, Vendetti S, Bach S, Amendola A, Placido R and Colizzi V Heat-shock protein expression on the membrane of T cells undergoing apoptosis. (1996) Immunology 88, 6-12.

130. Polla B. S., Kantengowa S., Fran3ois D., Salvioli S., Franceschi C., Marsac C. and Cossarizza A. Mitochondria are selective targets for the protective effects of heat shock against oxidative injury.(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 6458.

131. Porter A. G., Ng P. and Janicke R. U. "Death substrates come alive" (1997) Bioessays. 19, 501

132. Pourzand C, Rossier G, Reelfs O, Borner C and Tyrrell RM Overexpression of Bcl-2 inhibits UVA-mediated apoptosis in rat 6 fibroblasts: evidence for the involvement of Bcl-2 as an antioxidant. (1997) Cancer Res., 57, 1405-1411.

133. Rafaeli Y., Van Parijs L., London C. A., Tschopp J., Abbas A. K. "Biochemical mechanisms of IL-2-regulated Fas-mediated T cell apoptosis" (1998) Immunity, 8, 615-623.

134. Raff M.C. "Social controls on cell survival and cell death" (1992) Nature 356: 397-400.

135. Richer C at al. "Control of apoptosis by cellular ATP level" (1996) FEBS Lett., 378:2, 107.

136. Ritossa F. (1962) J. Cell. Biol. 103, 321-325

137. Rose T., Oliver R., Monney L., Rager M., Conus S., Fellay I., Jansen B. and Borner C. "Bcl-2 prolongs cell survival after Bax-induced release of cytochrome c" (1998) c. Nature, 391, 496

138. Salter et al."Signaling mechanisms and oxidative stress in apoptosis" (1995) Toxical Lett., 82-83, 149.

139. Samali A and Cotter TG "Heat shock proteins increase resistance to apoptosis" (1996) Exp. Cell Res., 223, 163-170.

140. Samali A., Cai J., Zhivotovsky B., Jones D. P. and Orrenius S. "Presence of pre-apoptotic complex of pro-caspase-3, HSP60 and HSP10 in the mitochondrial fraction of Jurkat cells" (1999) EMBO J., 18:8, 2040

141. Sambrook J., Fritsch E. F., Maniatis T. "Molecular Cloning. A Laboratory Manual." (1989) Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press.

142. Sandstrom P. A. et al. "Inhibition of activation-indused death in T cell hybridomas by thiol antioxidants: oxidative stress as a mediator of apoptosis" (1994) J. Leukoc. Biol., 55, 221.

143. Sapozhnikov A. M., Ponomarev E. D., Tarasenko T. N. and Telford G. W. Spontaneous apoptosis and expression of cell surface heat shock proteins in cultured EL-4 lymphoma cells. Cell Prolif., 1999, 32, 363-378.

144. Sarin A., Clerici M., Blatt S., Hendrix C., Shearer C. and Henkart P. "Inhibition of activation-induced programmed cell death and restoration of defective immune responses of HIV+ donors by cysteine protease inhibitors" (1994) J. Immunol., 153, 862.

145. Scaffidi C., Kirchhoff S., Krammer P. H. and M. E. Peter "Apoptosis signaling in lymphocytes" (1999) Curr. Opinion Immunol. 11, 277

146. Scaffidi C., Schmitz I., Krammer P. H., Peter M. E. "The role of c-FLIP in modulation of CD95-induced apoptosis" (1999) J. Biol. Chem., 274, 1541.

147. Seaton T. A., Cooper J. M. and Schapira A. H. "Free radical scavengers protect dopaminergic cell lines from apoptosis induced by complex I inhibitors" (1997) Brain Res., 777, 110.

148. Seki, S., Hashimoto, W., Ogasawara, K., Satoh, M., Watanabe, H., Habu, Y., Hiraide, H. and Takeda, K. "Antimetastatic effect of NK1+ T cells on experimental haematogenous tumour metastases in the liver and lungs of mice" (1997) Immunology 92, 561-566.

149. Slater A. F. et al. "Nitrone spin traps and nitroxide antioxidant inhibit a common pathway of thymocyte apoptosis" (1995) Biochem. J., 306, 771.

150. Smith D. F., Whitesell L. and Katsanis E. "Molecular Chaperones: Biology and Prospecs for Pharmacological Intervention" (1998) Pharm. Rev., 50:4, 493-513.

151. Squier M. K. T., Miller A. C. K„ Malkison A. M. and Cohen J. J. "Calpain activation in apoptosis" (1994) J. Cell. Physiol., 159, 229.

152. Steller H. "Mechanisms and genes of cellular suicide" (1995) Science, 267, 1445

153. Susin S. A., Zamazami N., Castedo M., Hirsch T., Marchetti P., Macho A., Daugas E., Geuskens M. and Kroemer G. "Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease" (1996) J. Exp. Med., 184, 1331.

154. Suzuki Y. J. et al. "Oxidannt as stimul of signal trsnsduction" (1997) Free Radic Biol Med, 22:1 -2, 269.

155. Tavaria M., Gabriele T., Kola I., Anderson R. L. "A hitchhiker's guide to the human HSP70 family" (1996) Cell Stress Chaperones, 1, 23-28.

156. Taylor D., Badiani P., Weston K "A dominant interfering Myb mutant causes apoptosis in T cells" (1996) Genes. Dev.l0:21, 2732

157. Telford, W.G., King, L.E. and Fraker, P.J. "Rapid quantitation of apoptosis in pure and heterogeneous cell populations using flow cytometry" (1994) J. Immunol. Meth., 172,1-16.

158. Testi R. "Sphingomyelin breakdown and cell fate"(1996) Trends Biochem. Sci., 21, 468.

159. Tissieres A., Mitchell N. K., Tracy U. M. "Protein synthesis in salivary glands of Drosophila Melanogaster: relation of chromosome puffs" (1974) J. Mol. Biol., 84, 389-398.

160. Vander Heiden M. G., Chandel N. S., Williamson E. K., Schumacker P. T. and Thompson C. B. "Bcl-xL regulates the membrane potantial and volume homeostases of mitochonria" (1997) Cell, 91, 627.

161. Vedeckis W. V. and Bradshaw H. D. Jr. "DNA fragmentation in S49 lymphoma cells killed with glucocorticoids and other agents" (1983) Mol. Cell. Endocrinol. 30, 215

162. Verheij M., et al. (1996) Requirement for ceramide-initiated SAPK/JNK signalling in stress-induced apoptosis, Nature, 380, 75.

163. Vigh L., Maresca B. and Harwood J. L. "Does the membrane's physical state control the expression of heat shock and other genes?" (1998) TIBS, 23, 369-374.

164. Wang J. F et al. "Decreased production of reactive oxigen intermediates isan early event during in vitro apoptosuiis of rat timocytes" (1996) Free Radic. Biol. Med., 20:4, 533.

165. Wang L., Miura M., Bergeron L., Zhu H. and Yuan J. "Ich-1, an Ice/ced-3-related gene, encodes both positive and negative regulators of programmed cell death" (1994) Cell, 78, 739

166. Wang Z.-Q., Anger B., Stingl L., Berghammer H., Haidacher D., Scheminger M. and Wanger E. F. "Mice lacking ADPRT and poly(ADP-ribosyl)ation develop normally but are susceptible to skin disease" (1995) Genes Dev., 9, 509.

167. Wei Y, Zhao X, Kariya Y, Teshigawara K and Uchida A (1995) "Inhibition of proliferation and induction of apoptosis by abrogation of heat-shock protein (HSP) 70 expression in tumor cells" Cancer Immunol. Immunother, 40, 73-78.

168. Williams D. B, Watts T. H. "Molecular chaperones in antigen presentation" (1995) Curr. Opninon Immunol., 7, 77-84.

169. Wu M. X., Daley J. F., Rasmussen R. A., Schlossman S. F. " Monocytes are required to prime peripheral blood T cells to undergo apoptosis" (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92:5, 1525

170. Wyllie A. H., Kerr J. F. R. and Currie A. R. "Cell death: the significance of apoptosis" (1980) Int. Rev. Cytol. 68, 251

171. Xanthoudakis S., Sophie R., Rasper D., Hennesey T., Aubin Y., Cassady, Tawa P., Ruel R., Rosen A. and Nicholson D.W. "HSP60 accelerates the maturation of pro-caspase-3 by upstream activator proteases during t apoptosis" (1999) EMBO J., 18:8, 2049.

172. Xu C., Meikrantz W., Schlegel R. and Sager R. "The human papilloma virus 16E6 gene sensitizes human mammary epithelial cells to apoptosis induced by DNA damage" (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7829.

173. Yamomoto K., Ichijo H., Korsmeyer S. J. "Bcl-2 is phosphorilated and inactivated by an ASK1/JNK kinase pathway normally. activated at ; G2/M" (1999) Mol. Cel. Biol., 19, 8469. :

174. Yang J., Lui X., Bhalla K„ Kim C. N., Ibardo A. M„ Cai J., Peng T. I.,

175. Jones D. P., Wang X. "Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of Icytochrome c from mitochondria blocked" (1997) Science, 275,1129.

176. Yang X., Khosravi-Far R., Chang H. Y., Baltimore D. "Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis" (1997) Cell, 89, 1067.

177. Yu W., Sanders B. G., Kline K "RRR-alpha-tocopheryl succinate inhibits | EL4 thimic lymphoma cell growth by inducing apoptosis and DNA \ syntesis arrest" (1997) Nutr. Cancer, 27, 92. j

178. Yun J. K., McCormick T. S., Villabona C., Judware R. R„ Espinosa M.

179. B., Lapetina E. G. "Inflammatory mediators are perpetuated in mmacrophages resistant to apoptosis induced by hypoxia" (1997) Proc. f:

180. Natl. Acad. Sci. USA, 94:25, 13903-13908. |

181. Zarnzami N., Marchetti P., Castedo M., Zanin C., Vayssiere J. L., Petit P. | X., Kroemer G. "Reduction in mitochondrial potential constitutes an early ! irreversible step of programmed lymphocyte death in vivo" (1995) J. Exp.1. Med. 181, 1661