Молекулярно-клеточные механизмы старения тимуса человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, доктор биологических наук Полякова, Виктория Олеговна

• Полякова, Виктория Олеговна
• доктор биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор биологических наук Полякова, Виктория Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ. И

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ.

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ТИМУСА.

1.1. Клеточная биология и гистофизиология тимуса.

1.2. Нейроиммуноэндокринные сигнальные молекулы тимуса.

1.2.1. Тимические гормоны.

1.2.2. Гормоны нетимусного происхождения, синтезируемые в эпителиальных клетках и экспрессируемые лимфоцитами и клетками микроокружения тимуса.

1.3. Нейроиммуноэндокринные сигналы в функционировании тимуса.

Глава 2. БИОЛОГИЯ РАЗВИТИЯ И СТАРЕНИЕ ТИМУСА.

2.1. Эмбриогенез тимуса.

2.2. Дифференцировка и иммуноцитохимические фенотипы клеток тимуса.

2.3. Регуляция функционирования тимуса в онтогенезе.

2.4. Возрастная инволюция тимуса и старение.

2.5. Роль пептидов как потенциальных иммуногеропротекторов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Общий дизайн и направления исследований.

3.1.1. Исследование онтогенеза и старения тимуса in vivo.

3.1.2. Исследование дифференцировки и старения клеток тимуса in vitro.

3.1.3. Изучение пептидергической регуляции дифференцировки иммунокомпетентных стволовых клеток in vitro.

3.2. Молекулярно-биологические методы.

3.3. Цитологические и иммуноцитохимические методы.

3.4. Иммунофлуоресцентная конфокальная микроскопия.

3.5. Электронно-микроскопические методы.

3.6. Компьютерный анализ микроскопических изображений.

3.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 4. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОНТОГЕНЕЗА И СТАРЧЕСКОЙ ИНВОЛЮЦИИ ТИМУСА.

4.1. Общие закономерности структурно-функциональных изменений тимуса в процессе онтогенеза и при старении.

4.2. Ультраструктура Т-лимфоцитов в процессе старения железы.

4.3. Ультраструктура микроокружения тимуса при старении железы.

4.3.1. Ультраструктура эпителиальных клеток тимуса при старении железы.

4.3.2. Ультраструктура тучных клеток тимуса при старении железы.

4.3.3. Ультраструктура дендритных клеток тимуса при старении железы.

4.3.4. Ультраструктура макрофагов тимуса при старении железы.

4.3.5. Ультраструктура капилляров микроокружения тимуса при старении железы.

Глава 5. ЭКСПРЕССИЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫХ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ В ТИМУСЕ ЧЕЛОВЕКА В ПРОЦЕССЕ ОНТОГЕНЕЗА.

5.1. Иммуноцитохимическая и электронно-микроскопическая верификация экспрессии биогенных аминов и пептидных гормонов.

5.1.1. Возрастные особенности экспрессии серотонина и эндотелина-1 в клетках тимуса человека.

5.2. Возрастные особенности экспрессии сигнальных факторов дифференцировки эпителиальных клеток Paxl, НохаЗ и TLP.

5.3. Возрастные особенности экспрессии сигнального фактора дифференцировки дендритных клеток CD35.

5.4. Иммуноцитохимическая верификация экспрессии ключевых регуляторных белков пролиферации и апоптоза.

5.4.1. Пролиферативная активность тимоцитов в постнатальном онтогенезе.

5.4.2. Апоптоз клеток тимуса в онтогенезе и при старении.

5.5. Иммуноцитохимическая верификация экспрессии NO-синтазы в тимусе человека в онтогенезе и при старении.

Глава 6. МЕЛАТОНИН И СТАРЕНИЕ

ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК IN VITRO.

6.1. Влияние мелатонина на клетки тимуса при старении культур.

6.1.1. Маркеры активации, тимулин и цитокины.

6.1.2. Пролиферативная активность эпителиальных клеток.

6.1.3. Экспрессия белков ядрышковых организаторов.

6.2. Действие мелатонина на периферические Т-лимфоциты.

6.2.1. Пролиферация и апоптоз.

6.2.2. Экспрессия внутриклеточных цитокинов.

Глава 7. ПЕПТИДЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА.

7.1. Влияние пептидов на дифференцировку клеток миелоидного и лимфоидного рядов.

7.1.1. Экспрессия маркеров миелоидных клеток, Т-, В-лимфоцитов и NK-клеток.

7.1.2. Оценка реализации эффекта пептидов через действие на стволовые клетки или ранние клетки-предшественники, экспрессирующие CD34.

7.2. Влияние пептидов на дифференцировку тимоцитов.

7.2.1. Влияние пептидов на экспрессию маркеров Т-клеток и их субпопуляций.

7.2.2. Влияние пептидов на дифференцировку естественных регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток.

7.3. Пептидергическая регуляция формирования иммунофенотипов лимфоцитов периферической крови человека.

7.3.1. Влияние пептидов на мембранный фенотип лимфоцитов крови.

7.3.2. Экспрессия корецепторов Т-клеток и молекулы CD25 на популяциях мононуклеаров крови человека, освобожденных от клеток, несущих один из корецепторов (CD4 или CD8).

7.4. Иммуноцитохимическое и электронно-микроскопическое изучение действия пептидов на дифференцировку стволовых клеток лимфоидного ряда тимуса человека.

7.4.1. Иммуноцитохимическое изучение коммитированных клеток лимфоидного ряда на различных стадиях их дифференцировки из стволовых клеток.

7.4.2. Электронно-микроскопическое изучение коммитированных клеток лимфоидного ряда на различных стадиях их дифференцировки из стволовых клеток.

7.4.3. Пептидергическая регуляция экспрессии сигнальных факторов дифференцировки ТЭК при старении культур.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 8. МОЛЕКУЛЯРНАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ТИМУСА И СТАРЕНИЕ.

8.1. Структурно-функциональные изменения тимуса в процессе онтогенеза и при старении.

8.2. Особенности экспрессии нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул в тимусе человека в процессе онтогенеза.

8.3. Роль мелатонина в механизмах старения иммунокомпетентных клеток.

8.4. Пептидергическая регуляция дифференцировки иммунокомпетентных клеток в онтогенезе и при старении.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-клеточные механизмы старения тимуса человека»

Актуальность проблемы

Тимус является органом, в котором наиболее ярко проявляются тесные клеточные взаимодействия между тремя регуляторными системами - нервной, иммунной и эндокринной, обеспечивающие необходимый молекулярный коммуникационный диалог, направленный на обеспечение физиологических процессов как в самой железе, так и в живом организме в целом.

Известно, что возрастные изменения тимуса играют ключевую роль в ослаблении системы клеточного и гуморального иммунитета у лиц пожилого и старческого возраста, инволюция тимуса сопровождается глубокими изменениями морфологии клеток микроокружения и недостаточной выработкой сигнальных молекул, регулирующих функциональную активность органов иммунной системы и созревание Т-лимфоцитов.

Ускоренное старение тимуса, протекающее с подобной картиной, наблюдается также на фоне химиотерапевтического лечения, жесткого радиационного облучения и в условиях длительного стресса. Участие нейрогуморапьных пептидных факторов, вырабатываемых клетками тимусного микроокружения в процессах гемопоэза и формировании иммунного ответа, послужило предпосылкой к созданию на их основе лекарственных препаратов нового поколения.

В Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН был сконструирован синтетический дипептид вилон (Lys-Glu), обладающий выраженными иммуномодулирующими свойствами. Изучение действия вилона на эпителиальные клетки тимуса (ТЭК) и Т-лимфоциты в процессе их дифференцировки и старения позволило расширить представления о механизмах функционирования и возрастной инволюции тимуса, а также разработать новые подходы к пептидергической регуляции функций железы в процессе старения организма. В настоящее время в процессе разработки других биологически активных пептидов, перспективными представляются трипептиды Т-32 (Н-С1и-Азр-А1а-ОН), Т-38 (Н-ЬуБ-ОШ-АБр-ОН) и тетрапептид кардиоген (Н-А1а-01и-Азр-Ащ-0Н), однако, детально их иммуногеропротекторные свойства не изучены.

До сих пор многие вопросы, связанные с нейроиммуноэндокринными сигнальными взаимодействиями в тимусе при старении остаются невыясненными. Так, в частности, открытым остается вопрос о разнообразии гормональных фенотипов клеток тимуса и участии конкретных сигнальных молекул в индукции дифференцировки Т-лимфоцитов и эпителиальных клеток тимуса, недостаточно выяснена роль сигнальных молекул тимуса в регуляции пролиферации, дифференцировки и старения клеток тимуса, отсутствуют работы по установлению взаимосвязей изменения синтеза и секреции тех или иных сигнальных молекул тимуса с конкретной возрастной патологией, сопровождающейся проявлениями иммунодефицитов.

Проведение фундаментальных исследований в этом направлении позволит проследить динамику возрастных структурно-функциональных изменений тимуса, установить роль и значение взаимодействий клеток и сигнальных молекул в инволюции железы; детально изучить участие ключевых сигнальных молекул в нейроиммуноэндокринных механизмах старения организма.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования является изучение нейроиммуноэндокринных механизмов старения тимуса человека.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи при исследовании тимуса человека in vivo и in vitro:

• изучить структурно-функциональные особенности антенатального гистогенеза, постнатального онтогенеза и старческой инволюции тимуса;

• верифицировать экспрессию ключевых нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул в тимусе с иммунофенотипическим картированием синтезирующих их клеток;

• изучить возрастные особенности экспрессии нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул в клетках паренхимы и микроокружения тимуса человека;

• изучить нейроиммуноэндокринные молекулярные взаимодействия в тимусе при дифференцировке стволовых и старении иммунокомпетентных коммитированных клеток;

• изучить возможность регуляции дифференцировки иммунокомпетентных клеток под действием пептидов и мелатонина для оценки перспективности разработки геропротекторных препаратов в этом направлении;

• определить роль и значение нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул в механизмах старения тимуса.

Научная новизна работы

Впервые показано, что основными структурно-функциональными изменениями ткани тимуса в процессе онтогенеза и старения являются гетерогенность и гетерохронность возникновения и развития трансформаций в различных структурных элементах железы, проявляющиеся на всех уровнях организации тимуса. Установлено, что в процессе старения тимуса инволютивные изменения затрагивают как паренхиму, так и микроокружение железы (тучные клетки, макрофаги, дендритные клетки, эндотелий капилляров). При этом в процессе старения в тимусе прежде всего отмечается резкое уменьшение числа Т-лимфоцитов и ТЭК. Установлено, что инволютивные изменения, развиваясь в ходе онтогенеза и при старении в различных клетках тимуса гетерохронно, носят общий характер, как для клеток паренхимы, так и для микроокружения. Основные из них сводятся к следующему: гетерохроматизация и появление внутриядерных включений, гипоплазия и деструкция белоксинтезирующих органелл - митохондрий, эндоплазматического ретикулума, рибосом, пластинчатого комплекса.

В тимусе человека впервые зарегистрирована активная экспрессия пептидных гормонов и биогенных аминов. Серотонин, мелатонин и соматостатин верифицируются в ТЭК, формирующих тельца Гассаля и в тучных клетках. Отдельные ТЭК демонстрируют иммунореактивность к глюкагону и гастрину. Экспрессия эндотелина-1 обнаружена в капиллярах тимуса. В различных субпопуляциях тимоцитов человека, находящихся на различной стадии дифференцировки, впервые идентифицированы следующие гормоны: в предшественниках Т-лимфоцитов (СБ4"СВ8*) содержатся серотонин и мелатонин; в незрелых кортикальных клетках (СВ4+С08+) обнаружен только серотонин, в зрелых медуллярных клетках выявлен серотонин, мелатонин, р-эндорфин и гистамин. При старении в тимусе человека усиливается экспрессия серотонина и эндотелина-1, что свидетельствует об их иммунотропной роли, направленной на поддержание иммунитета в стареющем организме через активацию Т-лимфоцитов.

Впервые установлено, что транскрипционные протеины, регулирующие дифференцировку ТЭК - Рах1, НохаЗ и ТЬР - необходимые для созревания и функционирования Т-лимфоцитов экспрессируются в тимусе человека, начиная с внутриутробного развития железы и их экспрессия снижается в процессе онтогенеза и старения. Применение моноклональных антител к протеину СОЭ5 позволило верифицировать дендритные клетки в тимусе человека в процессе онтогенеза и проследить динамику снижения их количества и интенсивности экспрессии СБ35 при старении.

Зарегистрированы корреляционные связи между пролиферацией и апоптозом клеток тимуса и локальной экспрессией гормонов в железе. Выявлена отчетливая тенденция к усилению с возрастом экспрессии серотонина и снижению выработки соматостатина в ТЭК, росту пролиферативной активности тимоцитов в корковом веществе, снижению индексов пролиферации в мозговом веществе. Максимальная интенсивность экспрессии антиапоптозного белка шс1-1 отмечена у эмбрионов, ее снижение происходит в течение уже первых месяцев постнатального онтогенеза с параллельным возрастанием экспрессии проапоптозного белка р53, что свидетельствует о ранней инволюции тимуса. Замедление процесса инволюции в тимусе людей пожилого и старческого возраста связано не с усилением экспрессии шсМ, а с уменьшением экспрессии фактора р53. Обнаружение четких корреляций между экспрессией указанных гормонов и пролиферативной активностью тимоцитов отражает важное участие нейроиммуноэндокринных механизмов в паракринной регуляции морфо-функционального созревания тимуса в процессе онтогенеза и старения.

В тимусе людей пожилого и старческого возраста зарегистрировано достоверное возрастание экспрессии ЫО-синтазы, что свидетельствует о компенсаторной роли этого фермента в инволюционных процессах, развивающихся в тимусе с участием свободных радикалов при старении организма.

Проведенные исследования позволили впервые оценить роль и значение пептидергической регуляции в процессах дифференцировки и старения иммунокомпетентных клеток. Синтетические короткие пептиды Т-32, Т-38 и кардиоген при введении их в культуру иммунокомпетентных клеток костного мозга и печени плодов человека 14-26 недель развития значительно повышают экспрессию лимфоидных и миелоидных линейных маркеров. Мишенями действия пептидов в данном случае являются кроветворные клетки-предшественники, экспрессирующие СБ34. Показано, что инкубация с пептидами тимоцитов плодов человека и мононуклеаров крови взрослых людей вызывает изменение экспрессии маркеров популяций и субпопуляций лимфоцитов. Установлено, что спектр эффектов, оказываемых пептидами на кроветворные клетки и лимфоциты, может рассматриваться как проявление их влияния на геном и клеточную мембрану.

Впервые установлено, что экспрессия сигнальных факторов дифференцировки ТЭК - протеинов Рах1, НохаЗ и ТЪР, синтез которых достоверно снижается в стареющих культурах, активно усиливается под действием синтетических пептидов.

Практическая ценность работы

Установление факта снижения при старении уровня экспрессии транскрипционных протеинов, регулирующих дифференцировку ТЭК -Рах1, НохаЗ и ТЪР, - необходимых для созревания и функционирования Т-лимфоцитов, свидетельствует о том, что данный феномен можно расценить как ключевое звено в механизмах нарушения иммунитета у людей пожилого и старческого возраста. Возрастание экспрессии протеина СБ35 на дендритных клетках тимуса у людей пожилого и старческого возраста отражает способность дендритных клеток выполнять защитную функцию при аутоиммунных процессах, частота которых с возрастом повышается.

Показана перспективность детального изучения мелатонина и синтетических пептидов Т-32, Т-38 и кардиогена в качестве иммуногеропротекторов, поскольку установлено, что они обладают свойствами снижать уровень гибели тимоцитов путем апоптоза, повышать пролиферативную активность клеток тимуса, усиливать выработку цитокинов и экспрессию сигнальных факторов дифференцировки ТЭК.

Проведенные исследования свидетельствуют о важной роли нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул в регуляции онтогенеза тимуса, что, в свою очередь, демонстрирует несомненную перспективность поиска и разработки методов пептидергической регуляции и коррекции иммунного гомеостаза при старении организма.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основными структурно-функциональными изменениями ткани тимуса в процессе онтогенеза и старения являются гетерогенность и гетерохронность возникновения и развития трансформаций в различных структурных элементах железы на всех уровнях ее организации.

2. Инволютивные изменения, развиваясь в ходе онтогенеза и при старении в различных клетках тимуса гетерохронно, носят общий характер как для клеток паренхимы, так и для микроокружения.

3. В тимусе человека активно экспрессируются многочисленные сигнальные молекулы, участвующие в нейроиммуноэндокринной регуляции функционирования тимуса на всех этапах онтогенеза и старения.

4. Резкое снижение в процессе старения экспрессии транскрипционных протеинов, регулирующих дифференцировку ТЭК - Рах1, НохаЗ и ТЬР -необходимых для созревания и функционирования Т-лимфоцитов является ключевым звеном в механизмах нарушения иммунитета у людей пожилого и старческого возраста.

5. Дендритные клетки тимуса, активно экспрессируя протеин С035, сохраняют способность выполнять защитную функцию при аутоиммунных процессах у людей пожилого и старческого возраста.

6. Структурно-функциональная инволюция тимуса начинается у человека уже в период раннего постнатального онтогенеза.

7. Нейроиммуноэндокринные сигнальные молекулы являются ключевыми факторами контроля дифференцировки стволовых иммунокомпетентных клеток в коммитированные стадии.

8. Мелатонин и синтетические пептиды Т-32, Т-38 и кардиоген обладают выраженными иммуногеропротекторными свойствами, что позволяет считать перспективным поиск и разработку методов пептидергической регуляции и коррекции иммунного гомеостаза при старении организма.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на VI научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2002» (Санкт-Петербург,

2002), II съезде геронтологов и гериатров России (Москва, 2003), XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург,

2003), VII научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2003» (Санкт-Петербург, 2003), VII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2004), XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург,

2004), XIII Европейском конгрессе по микроскопии (Антверпен, Бельгия, 2004), I Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2004), Юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона (Санкт-Петербург, 2004), XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Санкт-Петербург,

2004), VII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва,

2005), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»

Москва, 2005), Всероссийской конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2005), XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2005), IX Всероссийском научном Форуме с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2005" (Санкт-Петербург, 2005), II Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (Санкт-Петербург, 2005), VI международной конференции по нейроиммуномодуляции (Афины, Греция, 2005), II Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых больных и инвалидов» (Москва, 2005), IV национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины (Киев, 2005), II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2005), VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), X Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2006), IX Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006), X Всероссийском научном Форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2006» (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2006), 16 Европейском конгрессе по иммунологии (Париж, Франция, 2006), II Международном экологическом симпозиуме (Полоцк, Республика Беларусь, 2006), конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии (Санкт-Петербург, 2006), Ученом совете Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (Санкт-Петербург, 2006).

Результаты работы отражены в цикле работ, удостоенном Молодежной премии Санкт-Петербурга в области науки 2004 года, премии Геронтологического общества РАН за лучшую работу молодых ученых России по геронтологии (2004 год), а также в отчетах по исследовательским проектам, поддержанных грантами Президента РФ для молодых кандидатов наук, РФФИ, Комитета по высшей школе и науке Администрации Санкт-Петербурга (2003-2007 годы).

Реализация результатов исследования

Результаты исследований изложены в четырех главах в книге «Руководство по нейроиммуноэндокринологии» (М., Медицина, 2006), которое рекомендовано Департаментом образования Минздравсоцразвития РФ в качестве учебника для студентов медицинских вузов. Результаты работы используются в научной, педагогической и практической деятельности Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Санкт-Петербургского государственного университета, Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, Медицинского радиологического научного центра РАМН, Института иммунологии ФМБА РФ, Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН, НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Института цитологических исследований (Валенсия, Испания).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 58 печатных работ, из них монографий - 2, глав в руководстве - 4, статей - 14, тезисов докладов -38.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа являлась научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 2 глав обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 346 страницах, содержит 23 таблицы и иллюстрирован 115 рисунками. Указатель литературы содержит 384 источник, из которых отечественных - 157, зарубежных - 227.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Полякова, Виктория Олеговна

выводы

1. В процессе старения тимуса инволютивные изменения развиваются гетерохронно и затрагивают как паренхиму, так и микроокружение железы (тучные клетки, макрофаги, дендритные клетки, эндотелий капилляров). Основные из них сводятся к следующему: гетерохроматизация и появление внутриядерных включений, гипоплазия и деструкция белоксинтезирующих органелл - митохондрий, эндоплазматического ретикулума, рибосом, пластинчатого комплекса. В процессе старения в тимусе прежде всего отмечается резкое уменьшение числа Т-лимфоцитов и ТЭК.

2. В тимусе человека впервые зарегистрирована активная экспрессия пептидных гормонов и биогенных аминов. Серотонин, мелатонин и соматостатин верифицируются в ТЭК, формирующих тельца Гассаля, и в тучных клетках. Отдельные ТЭК демонстрируют иммунореактивность к глюкагону и гастрину. Экспрессия эндотелина-1 обнаружена в капиллярах тимуса. В различных субпопуляциях тимоцитов человека, находящихся на различной стадии дифференцировки, впервые идентифицированы следующие гормоны: в предшественниках Т-лимфоцитов (СВ4'СБ8') -серотонин и мелатонин; в незрелых кортикальных клетках (С04+СБ8+) -только серотонин, в зрелых медуллярных клетках - серотонин, мелатонин, (3-эндорфин и гистамин.

3. При старении в тимусе человека усиливается экспрессия серотонина и эндотелина-1, что свидетельствует об их иммунотропной роли, направленной на поддержание иммунитета в стареющем организме через активацию Т-лимфоцитов.

4. Транскрипционные протеины, регулирующие дифференцировку ТЭК - Рах1, НохаЗ и ТЪР - необходимые для созревания и функционирования Т-лимфоцитов экспрессируются в тимусе человека, начиная с внутриутробного развития железы и их экспрессия снижается в процессе онтогенеза и старения. Учитывая их важную роль в регуляции созревания и поддержания пула Т-лимфоцитов, данный факт можно расценить как ключевое звено в механизмах нарушения иммунитета у людей пожилого и старческого возраста.

5. Впервые зарегистрировано значительное снижение популяции дендритных клеток у людей старческого возраста, что связано со структурной инволюцией железы. Однако, при этом экспрессия протеина С035 на них возрастает у людей пожилого и старческого возраста, отражая способность дендритных клеток выполнять защитную функцию при аутоиммунных процессах, частота которых с возрастом повышается.

6. Пролиферация и апоптоз клеток тимуса корреляционно связаны с локальной экспрессией гормонов. Выявлена отчетливая тенденция к усилению с возрастом экспрессии серотонина и снижению выработки соматостатина в ТЭК, росту пролиферативной активности тимоцитов в корковом веществе, снижению индексов пролиферации в мозговом веществе. Максимальная интенсивность экспрессии антиапоптозного белка шс1-1 отмечена у эмбрионов, ее снижение происходит в течение уже первых месяцев постнатального онтогенеза с параллельным возрастанием экспрессии проапоптозного белка р53, что свидетельствует о ранней инволюции тимуса. Замедление процесса инволюции в тимусе людей пожилого и старческого возраста связано не с усилением экспрессии шс1-1, а с уменьшением экспрессии фактора р53. Обнаружение четких корреляций между экспрессией указанных гормонов и пролиферативной активностью тимоцитов отражает важное участие нейроиммуноэндокринных механизмов в паракринной регуляции морфо-функционального созревания тимуса в процессе онтогенеза и старения.

7. В тимусе людей пожилого и старческого возраста достоверно возрастает экспрессия Ж)-синтазы, что свидетельствует о компенсаторной роли этого фермента в инволюционных процессах, развивающихся в тимусе с участием свободных радикалов при старении организма.

8. Мелатонин обладает иммуногеропротекторными свойствами. Показано его участие в защите тимоцитов от апоптоза, индуцированного контактом с ТЭК, обусловленное снижением экспрессии аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов под его действием. Он также усиливает спонтанную выработку цитокинов тимоцитами. Разработка конкретных рекомендаций по его применению требует продолжения детального изучения механизма действия различных доз данного гормона.

9. Проведенные исследования позволили впервые оценить роль и значение пептидергической регуляции в процессах дифференцировки и старения иммунокомпетентных клеток. Синтетические короткие пептиды Т-32, Т-38 и кардиоген при введении их в культуру клеток тимуса плодов человека 14-26 недель развития повышают экспрессию лимфоидных и миелоидных линейных маркеров на 15%. Мишенями действия пептидов в данном случае являются кроветворные клетки-предшественники, экспрессирующие CD34.

10. Инкубация с пептидами тимоцитов плодов человека и мононуклеаров крови взрослых людей вызывает изменение экспрессии маркеров популяций и субпопуляций лимфоцитов. На тимоцитах наблюдается снижение экспрессии CD3, CD4 и CD8, на лимфоцитах крови - ослабление экспрессии CD 19 и усиление - CD56 и CD3. Пептиды Т-32 и Т-38 вызывают экспрессию CD25 на CD4+ клетках тимуса плодов человека, индуцируя, таким образом, проявление мембранного фенотипа естественных регуляторных Т-клеток (CD4+CD25+). Все исследуемые пептиды вызывают экспрессию CD4 на CD8+ лимфоцитах крови взрослых людей, способствуя появлению Т-клеток, экспрессирующих оба ко-рецептора (CD4+CD8+ - фенотип кортикальных тимоцитов). Спектр эффектов, оказываемых пептидами на кроветворные клетки и лимфоциты, может рассматриваться как проявление их влияния на геном (дифференцировка клеток) и клеточную мембрану (модулирующие эффекты).

11. Изученные пептиды оказывают неодинаковое действие на пролиферацию коммитированных клеток на различных стадиях их дифференцировки. Под действием пептидов Т-32 и Т-38 усиливается пролиферация незрелых кортикальных клеток. Пептиды Т-32 и кардиоген усиливают пролиферацию зрелых медуллярных клеток (СЭ4+С08"). Все изученные пептиды проявляют выраженный пролиферотропный эффект в отношении регуляторных Т-лимфоцитов (СВ4+СЭ25+), что свидетельствует о высокой способности пептидов усиливать выживаемость и ускорять дифференцировку клеток лимфоидного ряда.

12. Изученные пептиды оказывают неодинаковое действие на процессы апоптоза коммитированных клеток на различных стадиях их дифференцировки. Активность апоптоза в предшественниках Т-лимфоцитов(СБ4'С08") под действием пептидов не изменяется. Процессы апоптоза в незрелых кортикальных клеток (С04+СБ8+) под действием пептидов Т-32 и Т-38 достоверно снижаются. Апоптоз на стадии зрелых медуллярных клеток (С04+С08") усиливается под действием пептида Т-32, в то время как пептид Т-38 на этой стадии дифференцировки коммитированных клеток, наоборот, усиливает экспрессию протеина тс1-1, что свидетельствует о его способности стабильно обеспечивать жизнеспособность лимфоидных клеток на этой стадии их дифференцировки. Все изученные пептиды проявляют выраженный антиапоптозный эффект в отношении регуляторных Т-лимфоцитов (СЭ4+С025+), наиболее активным при этом оказывается пептид Т-38.

13. Под действием пептидов усиливается жизнеспособность коммитированных клеток лимфоидного ряда, что проявляется наиболее заметной активацией органелл, задействованных в процессах дифференцировки и пролиферации клеток - полирибосом и пластинчатого комплекса. Проведенные исследования свидетельствуют о высокой способности пептидов Т-32, Т-38 и кардиогена обеспечивать выживаемость клеток лимфоидного ряда для их последующей диффереицировки и функционирования.

14. Все исследуемые пептиды обладают способностью активно усиливать экспрессию сигнальных факторов диффереицировки ТЭК -протеинов Рах1, НохаЗ и ТЬР, синтез которых достоверно снижается в стареющих культурах. Параллельно с усилением экспрессии сигнальных факторов диффереицировки ТЭК в монокультурах при их старении, пептиды Т-32, Т-38 и кардиоген значительно усиливают пролиферативную активность Т-лимфоцитов, ко-культивированных с ТЭК и поднимают ее практически до уровня, свойственного молодым культивируемым клеткам.

15. Проведенные исследования свидетельствуют о важной роли нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул в регуляции онтогенеза тимуса, что, в свою очередь, демонстрирует несомненную перспективность поиска и разработки методов пептидергической регуляции и коррекции иммунного гомеостаза при старении организма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диагностике иммунодефицитных состояний, протекающих самостоятельно, или отягощающих течение других заболеваний у больных пожилого и старческого возраста, рекомендуется проводить иммуноферментный анализ содержания мелатонина и факторов дифференцировки ТЭК и дендритных клеток тимуса для выяснения сохранности функций железы в стареющем организме.

2. При возникновении нейроиммуноэндокринных нарушений у пожилых и старых людей рекомендуется проводить анализ содержания мелатонина в крови или мочи и при его дефиците применять препараты мелатонина в качестве сопутствующей терапии основных заболеваний.

3. Учитывая установленные иммуногеропротекторные свойства пептидов Т-32, Т-38 и кардиогена целесообразно провести клинические испытания их в качестве геропротекторных средств.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Полякова, Виктория Олеговна, 2007 год

1. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М., Медицина. 1984. -326 с.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М., Медицина. - 1990. - 384 с.

3. Агеев А.К. Гистопатология вилочковой железы человека. Л., Медицина. -1973.- 127 с.

4. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюлл. экспер. биол. мед. 2001. - Т. 131,5.№ 1. С. 22-32.

5. Акоев И.Г. Проблемы постлучевого восстановления. М., Атомиздат. -1970. - 250 с.

6. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб., Наука. 2003. - 468 с.

7. Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. М., Советский спорт. - 2000. -184 с.

8. Анисимов В.Н., Мирецкий Г.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние полипептидных факторов тимуса и эпифиза на радиационный канцерогенез // Бюлл. экспер.биол. мед. 1982. - № 7. - С. 80-82.

9. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жизни и снижение частоты опухолей у мышей СЗН/Бп под влиянием полипептидных факторов тимуса и эпифиза // Докл. Акад. наук СССР. 1982. - Т. 263, № 3. - С. 742-745.

10. Анисимов В.Н., Рейтер Р. Функция эпифиза при раке и старении // Вопросы онкологии. 1990. - Т. 36, № 3. - С. 259-268.

11. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. -Эскулап. 1999. - 129 с.

12. М.Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Заварзина Н.Ю. Влияние пептида эпифиза на показатели биологического возраста и продолжительности жизни мышей // Росс, физиологический журн. 2001. - Т. 87, № 1. - С. 125136.

13. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 25-летний опыт исследования // Усп. соврем, биол. 1993.-Т 113, №6.-С. 752-762.

14. Аничков Н.М. Учение об апоптозе на современном этапе // Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. 1999. - Вып. 4. - С. 31-40.

15. Аничков Н.М., Кветной И.М., Коновалов С.С. Биология опухолевого роста (молеклярно-медицинские аспекты). Прайм-Еврознак, СПб.- 2004. -216 с.

16. Аничков Н.М., Петренко В.Ф. Функциональная морфология лимфотических сосудовю Спб., ДЕАН, 2003. - Глава 5 «лимфатические сосуды в процессе метастазирования злокачественных опухолей: биологические и клинико-морфологические аспекты». - С. 197-210.

17. Ашмарин И.П., Каменская M.А. Нейропептиды в синаптической передаче. Серия "Физиология человека и животных". Т.34. - М., ВИНИТИ.- 1988. - 184 с.

18. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. - Т. 51, №. 4. - С. 531-545.

19. Бабаева А.Г. Кроветворные и лимфоидные органы. Структурные основы адаптации нарушенных функций: Руководство / Ред. Д.С. Саркисов. М., Медицина. - 1987. - С. 328-342.

20. Белецкая Л.В., Гнездицкая Э.В., Беляев Д.Л. Структурно-функциональная организация тимуса // Усп. соврем, биол. 1986. - Т. 102. - С. 82-96.

21. Белушкина H.H., Северин С.Е. Молекулярные механизмы патологии апоптоза // Арх. патологии. 2001. - Т. 63. - С. 51-60.

22. Белушкина H.H., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биол. мед. и фарм. Химии. 1998. - №4. - С. 15-23.

23. Быков В.Л. Частная гистология человека. СПб., Сотис. 1997. - 207 с.

24. Банков В.П., Петкова Л.Б. Вилочковая железа. М., Медицина. - 1974. -235 с.

25. Васин М.В., Чернов Г.А., Королева Л.В. К механизму противолучевого действия индралина // Радиац. биология, радиоэкология. 1996. - Т. 36, вып. 1. - С. 36-48.

26. Войткевич A.A., Полуэктов А.И. Регенерация надпочечной железы. М., Медицина. - 1970. - 251 с.

27. Галактионов В.Г. Очерки эволюционной иммунологии. М., Наука. -1995. - 256 с.

28. Галил-Оглы Г.А., Ингберман Я.Х., Берщанская А.М. Сравнительная ультраструктурная характеристика эпителиальных клеток вилочковой железы и тимом // Арх. патологии. 1988. - 9. - С.51-60.

29. Гистология / Под ред. Э.Г.Улумбекова, Ю.А.Челышева. М., Медицина. -1998. - 960 с.

30. Гомазков O.A. Полифункциональность регуляторных пептидов и правило "что где - когда" как принцип их упорядоченного действия. Научные доклады высшей школы "Биологические науки". М., Высшая школа. -1991.-№11.-С. 5-19.

31. Гомазков O.A. Физиологически активные пептиды: справочное руководство. М., ИПГМ. 1995. - 144 с.

32. Гомазков O.A. Современные тенденции в исследовании физиологически активных пептидов // Усп. соврем, биол. 1996. - Т. 116, № 1. - С. 60-68.

33. Гончарова Н.Д, Хавинсон В.Х., Лапин Б.А. Регулирующее влияние эпиталона на продукцию мелатонина и кортизола у старых обезьян // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2001. - Т. 131, № 4. - С. 466-468.

34. Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф. Иммунобиология гормонов тимуса. Киев, Здоров'я. 1989. - 150 с.

35. Гроссман М. Краткая история эндокринологии пищеварения. Желудочно-кишечные гормоны и патология пищеварительной системы. Под ред. М. Гроссмана. Пер. с англ. М., Медицина. -1981. С. 13-17.

36. Дейнеко Г.М., Кветной И.М. Эндокринные клетки в опухолях гортани человека (к вопросу об эктопической продукции гормонов) // Арх. патологии. 1983. - № 2. - С. 41-44.

37. Зайратьянц О.В. Патология вилочковой железы и аутоиммунные болезни // Дисс. доктора мед. наук. М. - 1992.

38. Зайратьянц О.В., Карташева В.И., Тарасова JI.P., Тришкина Н.В. Функциональная морфология тимуса при системной красной волчанке // Арх. патологии. 1990.- №2. - С.25-31.

39. Зайратьянц О.В., Хавинсон В.Х., Кузьменко Л.Г. Продукция тимусом иммуномодулирующих полипептидов при его острой инволюции у детей // Арх. патологии. 1990. - №1. - С.25-28.

40. Иванов A.A., Кузнецов В.П., Уланова A.M. Противолучевые терапевтические свойства лейкинферона // Радиац. биология, радиоэкология. 1998. - Т. 38, вып. 1. - С. 3-8.

41. Иванов А.Е., Куршакова H.H., Шиходыров В.В. Патологическая анатомия лучевой болезни. М., Медицина. - 1981. - 303 с.

42. Иммунобиология гормонов тимуса. Под. Ред. Ю.А. Гриневича. Киев, Здоров'я. - 1989. - 259 с.

43. Казакова Т.Б., Новикова Н.С., Корнева Е.А. Структура и функции системы орексин-содержащих нейронов мозга. // Российский

44. Физиологический Журнал им. И.М.Сеченова. 2006. - Т. 92, №6. - С. 677691.

45. Кветной И.М., Ингель И.Э. Гормональная функция неэндокринных клеток: роль нового биологического феномена в регуляции гомеостаза // Бюлл. эксп. биол. мед. 2000. - Т. 130. - № 11. - С. 483-487.

46. Кветной И.М., Ингель И.Э., Хавинсон В.Х. Регуляторные пептиды и митохондриальные болезни // Вестник образования и развития науки РАЕН.-2001.-Т. 5,№2.-.С. 151-1$?. .

47. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Ингель И.Э. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза // Бюлл. экспер. биол. мед. 1999. - Т. 127, № 4. - С. 364-370.

48. Кветной И.М., Южаков В.В. Диффузная эндокринная система. // Руководство по гистологии. Т. 2 / Ред.: Р.К. Данилов. СПб, Спецлит. -2001.-С. 509-541.

49. Кветной И.М., Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элементов АПУД-системы // Микроскопическая техника: Руководство / Ред.: Д.С.Саркисов, ЮЛ.Перов. М., Медицина. - 1996. - С. 375-418.

50. Кветной И.М., Ярилин A.A., Полякова В.О., Князькин И.В. Нейроиммуноэндокринология тимуса. СПб., Деан 2005. - 160 с.

51. Кемилева 3. Вилочковая железа // М., Медицина. 1984. - 256 с.

52. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб., "Гиппократ". 1992. - 256 с.

53. Киселева Е.П., Огурцов Р.П., Попова О.Я. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов // Иммунология. 1999. - Т. 36, № 2. -С. 23-26.

54. Клименко H.A., Павлова Е.А. Реакция тучных клеток на общее облучение // Радиац. биология, радиоэкология. 1997. - Т. 37, вып. 3. - С. 395-398.

55. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. JL, Медицина. 1988.-235 с.

56. Корнева Е.А. Введение в иммунофизиологию (учебное пособие). ЭЛСБИ-СПб, Санкт-Петербург. 2003. - 48с.

57. Кудряшов Ю.Б. Лучевое повреждение "критических систем" // Лучевое поражение (острое лучевое поражение, полученное в эксперименте). М., Изд-во МГУ. - 1987. - С. 5-72.

58. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Гусейнов Ш.Г., Кальбиева Б.М. Влияние тималина на активность гипофизарно-надпочечниковой системы //Тез. докл. конф. «Роль пептидных биорегуляторов в регуляции гомеостаза» Л. - 1987. - С.56-57.

59. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций // Усп. соврем, биол. 1995. - Т. 115, №3.-С. 353-367.

60. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. СПб., Наука. 1998. -310 с.

61. Легеза В.И., Владимиров В.Г. Новая классификация профилактических противолучевых средств // Радиац. биология. Радиоэкология. 1998. - Т. 38, вып. 3.-С. 416-425.

62. Лопухин Ю.М. Клинический опыт коррекции иммунной системы активным фактором тимуса (Т-активином)//Итоги науки и техники. Серия «Иммунология» М. - 1982 - Т. 10. - С. 30 - 44.

63. Мамаев H.H., Мамаева С.Е., Либуркина И.Л., Козлова Т.В., Медведева Н.В., Макаркина Г.Н. Активность ядрышковых организаторов нормальных и лейкозных клеток костного мозга человека // Цитология. 1984. - Т. 26, №1. - С. 46-51.

64. Мамаев H.H., Мамаева С.Е. Структура и функция ядрышкообразующих районов хромосом: молекулярные, цитологические и клинические аспекты // Цитология. 1992. - Т. 34, №10. - С. 3-25.

65. Мамаева С.Е. Закономерности кариотипической эволюции в культуре // Цитология. -1996. Т. 38, №8. - С. 787-814.

66. Морозов В.Г. Роль пептидных биорегуляторов тимуса в патогенезе иммунодефицитов: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. JL, 1990. 47 с.

67. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние экстрактов из гипоталамуса и эпифиза на некоторые функции организма. Материалы научн. конф. слушателей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. J1. 1971. С. 127-128.

68. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса (тимарина) // Докл. Акад. наук СССР. 1978. - Т. 240,№4.-С. 1004-1007.

69. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета // Докл. Акад. наук СССР. 1981. - Т. 261, №1.-С. 235-239.

70. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Молекулярные механизмы биорегуляции генетической активности и клеточного метаболизма // Тез. докл. XVIII Всесоюзн. съезда терапевтов. М., Медицина. -1981. - Т. 1. - С. 78-80.

71. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины // Усп. соврем, биол. - 1983. - Т. 96, № 3. - С. 339-352.

72. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1985. -№ 4. - С.581-587.

73. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение и изучене свойств регуляторных пептидов иммунной системы // Тез. докл. I Всесоюз. иммунол. съезда. М., 1989. - Т.1. - С. 72.

74. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения). СПб., Наука. 1996. - 74 с.

75. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. СПб., Наука. 2000. - 158 с.

76. Мураневич С. А. Только ли через рецепторы осуществляется моделирующее действие нейропептидов? // Физиологический журнал СССР им. И.М.Сеченова. 1993. - Т. 79, № 4. - С. 9-29.

77. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб, «Наука». 2001. -423 с.

78. Назаров П.Г. Полевщиков A.B., Галкина Е.В. Пентраксины в процессах неспецифической резистентности и иммунорегуляции // Мед. иммунология. -1999. Т. 1, № 1-2. - С. 59-72.

79. Никонова М.Ф., Литвина М.М., Варфоломеева М.И. и др. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию // Иммунология. 1999.- №2. - С.20-23.

80. Ноздрачев А. Д., Баженов Ю. И., Баранникова И. А., Батуев А. С. и др. Начала физиологии. Учебник для вузов / Под ред. акад. А. Д. Ноздрачева. -СПб. Лань.-2001.- 1088 с.

81. Ноздрачев А.Д., Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А. Стимулирующее действие малых доз ингибирующих веществ в органотипической культуре нервной и лимфойдной ткани. Докл. Акад. Наук - 2002.- Т. 383, № 2. -С.282-285.

82. Ноздрачев А.Д., Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А. Регулирующее действие аминокислот в органотипической культуре лимфоидных тканей с различной степенью иммунологической зрелости. Докл. Акад. Наук 2003. -Т. 389,№4.-С. 558-562.

83. Ноздрачев А.Д., Чернышева М.П. Гормональный фактор пространства и времени внутренней среды организма. СПб., Наука. 2006. - 245 с.

84. Ноздрачев А.Д., Янцев A.B. Автономная передача. СПб. 1995. - 123 с.

85. Пальцев М.А. (ред.). Введение в молекулярную медицину. М., Медицина. -2004.-463 с.

86. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. М. Медицина. - 2003. - 287 с.

87. Петров Р.В. Иммунология // М., Медицина. 1987. - С. 298-313.

88. Петров Р.В., Михайлова A.A., Фомина Л.А., Степаненко Р.Н. Миелопептиды. М., Наука. 2001. - 378 с.

89. Поверенный A.M., Виноградова Ю.Э. Дейгин В.И. Геморегуляторные синтетические пептиды // Тер. Архив. 2000. - Т. 72, № 7. - С. 74-76.

90. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы (пер. с англ.). М. Мир. -1987. - 74 с.

91. ЮО.Попучиев В.В., Яковлева Н.Д., Кита К., Кветной И.М. Ультраструктура тимуса после у-облучения в условиях ингибирования стероидогенеза // Арх. патол. 2000. - № 5. - С. 39-43.

92. Ю1.Пятериченко И.А. Клинико-иммунологический статус больных с пороками сердца ревматической этиологии после операций на открытом сердце и возможности иммунокоррекции тимогеном: Автореф. дис. .канд. мед. наук. СПб., 1991.22 с.

93. Ю4.Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова H.A., Смирнова Е.А., Тупицын H.H., Шолохова E.H. Ядрышковый организатор как маркер степени злокачественности и прогноза неходжкинских злокачественных лимфом // Арх. патол. -1996. Т. 58, № 4. - С. 22-28.

94. Ройт А. Основы иммунологи. М., Мир. - 1991. - 324 с.

95. Ромейс Б. Микроскопическая техника. М. Медицина. - 1954. - 212 с.

96. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Интерлейкин-1 как сигнальный трансдуктор во взаимодействиях между нервной и иммунной системами // Вестн Росс Акад Мед наук.- 2005. Т. 7. - С. 3-8.

97. Савина Н.П. Ярилин A.A. Влияние локального облучения областей тимуса, гипоталамуса, гипофиза и гонад мышей на клеточность аутологичного и трансплантированного тимуса // Радиац. биология, радиоэкология. 1995. - Т. 35, вып. 4. - С. 486-493.

98. Ш.Северин Е. С., Северина Е. С., Белушкина Н. Н., Алейникова Т. Л., Авдеева Л. В., Северина Е.С. Биохимические основы патологических процессов. «Медицина». - 2000. - 304 с.

99. Серов В.В., Зайратьянц О.В. Успехи и перспективы изучения физиологии, морфологии и патологии тимуса // Клин. мед. 1986. - Т. 3. -С. 18-26.

100. Серов В.В., Зайратьянц О.В. Аутоиммунизация и аутоиммунные болезни // Арх. патологии. 1992. - Т. 10. - С. 4-13.

101. Смирнов B.C., Селиванов A.A. Биорегуляторы в профилактике и лечении гриппа. СПб., Наука. -1996. 69 с.

102. Смирнов B.C., Хавинсон В.Х., Яковлев Г.М., Новиков B.C. Коррекция радиационных иммунодефицитов. СПб., Наука. - 1992. - 32 с.

103. Степанова E.H. Надпочечники // Структурные основы адаптации нарушенных функций: Руководство / Ред. Д.С. Саркисов М., Медицина. -1987.-С. 310-319.

104. Стрелин Г.С., Ярмоненко С.П. Процессы восстановления в облученном организме // Пострадиационная репарация. М., Атомиздат. - 1970. - С. 214-313.

105. Стручко Г.Ю., Меркулова JI.M., Сергеева В.Е., Стоменская И.С. Реакция биоаминсодержащих структур тимуса у крыс на экспериментальное удаление селезенки // Иммунология. 2000. - №2. - С. 13-16.

106. Турдыев A.A., Александров В.В., Усманов Р.Б. Гемо- и иммунностимулирующий эффект экстракта клеток крови среднеазиатской черепахи // Радиац. биология. Радиоэкология. 1998. - Т. 38, вып. 2. - С. 206-209.

107. Тяжелова В.Г. Кинетический принцип в межвидовых экстраполяциях. -М., Наука. 1988. - 194 с.

108. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб, 1999. -231с.

109. Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М., Наука. -1999.-299 с.

110. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб, 1998. - 110 с.

111. Фролысис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. Л. «Наука». 1988. - 237 с.

112. Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов // Бюлл. экспер. биол. мед. 2001. - Т. 132, № 8. - С. 228-229

113. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Синтетический пептид эпифиза увеличивает продолжительность жизни и угнетает развитие спонтанных опухолей у мышей // Докл. АН. 2000. - Т. 373, № 4. - С. 567-569.

114. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян A.B., Малинин В.В. Свободнорадикальное окисление и старение. СПб., «Наука». 2003. - 327 с.

115. Хавинсон В.Х., Жуков В.В., Дейгин В.И., Короткое A.M. Влияние тималина и синтетического пептида тимуса на активность ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов в тимоцитах // Тез. докл. науч. конф. "Биохимия медицине". Л., - 1988. - С. 198-199.

116. Хавинсон В.Х., Кветной И.М. Пептидные биорегуляторы ингибируют апоптоз // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. Т. 130. №12. С. 657-659.

117. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Попучиев В.В., Южаков В.В., Котлова Л.Н. Влияние пептидов пинеальной железы на нейроэндокринные взаимосвязи после пинеалэктомии // Архив патологии. 2001. № 3. С. 18-21.

118. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Иммуномодулирующее действие фактора тимуса в патологии // Иммунология. 1981. № 5. С. 28-31.

119. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб.: ИКФ Фолиант. 2001. 160 с.

120. Хавинсон В.Х., Мыльников C.B. Влияние тетрапептида эпифиза на состояние антиоксидантной защиты у Drosophila melanogaster // Бюлл. экспер. биол. мед. 2000. - Т. 129, № 4. - С. 420-422.

121. Хавинсон В.Х., Попучиев В.В., Кветной И.М., Южаков В.В., Котлова Л.Н. Регулирующее влияние эпиталона на эндокринные клетки желудка пинеалэктомированных крыс // Бюлл. экспер. биол. мед. 2000. - Т. 130, № 12.-С. 651-653.

122. Хавинсон В.Х., Чалисова Н.И., Морозов В.Г. Малинин В.В. Роль пептидов тимуса в регуляции рака лимфоидной ткани у крыс разного возраста // Докл. РАН. 1999. - Т. 369, № 5. - С. 701-703.

123. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М., ВИНИТИ РАН. 2001.224 с.

124. Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С., Галил-Оглы Г.А., Зайратьянц О.В. Болезни вилочковой железы. М., «Триада-Х». 1998. -232 с.

125. Хлыстова З.С. Становление системы иммуногенеза плода человека // М., Медицина. 1987.-280 с.

126. Ходякова A.B. Современные представления о структуре и иммунобиологических свойствах протимозина а // Иммунология. 2001. -№1.- С. 4-11.

127. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х., Пеннияйнен В.А., Григорьев Е.И. Влияние полипептидных фракций тимуса на развитие органотипической культуры вилочковой железы и селезенки крысы // Цитология. 1999. - Т. 41,№Ю.-С. 889-894.

128. Шабалин В.Н. Иммунология раннего и позднего онтогенеза // Росс, журнал иммунологии. 1999. - Т. 4. - С. 333-336.

129. Шабалина В.Н. (ред.) Руководство по геронтологии. М., «Цитадель-Трейд». 2005. - 796 с.

130. Шабалин В. Н., Серова Л. Д. Клиническая иммуногематология. М., Медицина. -1988.-310 с.

131. Шарова Н.И., Литвина М.М., Шевелев C.B., Дзуцев А.Х., Ярилин A.A. Выработка интерферона у и интерлейкина 4 тимоцитами человека in vitro // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №4. - С. 12-16.

132. Шехтер А.Б. Окрашивание соединительной и мышечной тканей // Микроскопическая техника: Руководство / Ред.: Д.С. Саркисов, Ю.Л. Перов. М., Медицина. - 1996. - С. 419-445.

133. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление и регенерация // Воспаление. Руководство для врачей / Ред.: Серов B.B. М., Медицина. - 1995. - С. 152173.

134. Шурлыгина A.B., Ковшик И.Г., Вербицкая Л.В., Труфакин В.А. Хронозависимое влияние введения ИЛ-2 на соотношение субпопуляций клеток тимуса и селезенки мышей // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 21-24.

135. Южаков В.В., Кветной И.М. APUD-механизм в эндокринных и неэндокринных клетках. Возможное значение биогенных аминов в патогенезе пострадиационных дисфункций // Хирургия эндокринных желез. Уфа. 1995. - С. 211-213.

136. Ярилин A.A., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы // Иммунология. -1996. № 1. - С. 4 -10.

137. Ярилин A.A., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. Киев. Наукова думка. - 1991. - 244 с.

138. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М. Медицина. - 1999. - 607 с.

139. Ярилин A.A. Радиация и иммунитет. Вмешательство ионизирующих излучений в ключевые иммунные процессы // Радиационная биология, радиоэкология. 1999. - Т. 39, № 1. - С. 181-189.

140. Ярилин A.A. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов // Иммунология. 2003. - Т. 24. - С. 117-194.

141. Ярилин A.A. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №2. - С. 3-11.

142. Ярилин A.A. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №1. - С. 3-13.

143. Abiko T., Sekino H. Synthesis of an immunologically active analog of thymic humoral factor-gamma 2 with enhanced enzymatic stability // Bioorg. Med. Chem. 1994. - Vol. 2. - P. 787-92.

144. Al-Shawaf A.A., Kendall M.D., Cowen T. Identification of neural profiles containing vasoactive intestinal polypeptide, acetylcholinesterase and catecholamines in the rat thymus // J. Anat. -1991. Vol. 174. - P. 131-43.

145. Andrews P., Shortman K., Scollay R., Potworowski E.F., Kruisbeek A.M., Goldstein G., Thymus hormones do not induce proliferative ability or cytolytic function in PNA+ cortical thymocytes // Cell Immunol. 1985. - Vol. 91. - P. 455-466.

146. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Twenty years of study on effects of pineal peptide preparation: Epithalamin in experimental gerontology and oncology // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 719. - P. 483-493.

147. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Effect of synthetic dipeptide Thymogen (Glu-Trp) on life span and spontaneous tumor incidence in rats // The Gerontologist. 1998. - Vol. 38. - P. 7-8.

148. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Immunomodulatory synthetic dipeptide L-Glu-L-Trp slows down aging and inhibits spontaneous carcinogenesis in rats // Biogerontology. 2000. - № 1. - P. 55-59.

149. Annunziano F., Romagnani P., Cosmi L., Lazzeri E., Romagnani S. Chemokines and lymphopoiesis in human thymus // Trends Immunol. 2001. -Vol. 22.-P. 277-281.

150. Artico M. Cavallotti C., Janetti G.D., Cavallotti D. Effects of IL-ip on rat thymus microenvironment // Eur. J. Histochem. 2001. - Vol. 45. - P. 357-366.

151. Aspinall R. Age-related changes in the function of T cells // Microsc Res Tech. -2003.-Vol. 15,N62(6).-P. 508-13.

152. Aspinall R., Henson S., Pido-Lopez J., Ngom P.T. Interleukin-7: an interleukin for rejuvenating the immune system // Ann NY Acad Sci. 2004. - Vol.1019. -P. 116-22.

153. Aspinall R. Cell development, ageing and Interleukin-7 // Mech Ageing Dev. -2006. Vol. 127, N 6. - P. 572-8.

154. Aspinal R., Andrew D. Thymic atrophy in the mouse is a soluble problem of the thymic environment//J. Vaccine. 2000. - Vol. 18. - P. 1629-1637.

155. Ashwell J.D., Lu F.W.M., Vacchio M.S. Glucocorticoids in T cell development and function // Ann. Rev. Immunol. 2000. - Vol.18. - P. 309-345.

156. Bach M.A., Bach J.F. Studies on the age-related decrease of thymic secretion and its consequences on T-cell function // Gerontology.- 1979. Vol. 25. - P. 159-160.

157. Ballotti S., Chiarelli F., de Martino M. Autoimmunity: basic mechanisms and implications in endocrine diseases. Part I. // Horm Res. 2006. - Vol. 66, N 3. -P. 132-141.

158. Banks W.A. Blood-brain barrier transport of cytokines: a mechanism for neuropathology // Curr. Pharm. Des. 2005. - Vol. 11. - P. 973-984.

159. Baseta J.G., Stutman O. TNF regulates thymocyte production by apoptosis and proliferation of the triple negative (CD3-CD4-CD8-) subset // J. Immunol. -2000. Vol.165. - P. 5621-5630.

160. Beetz A., Messer G., Oppel T., van Beuningen D., Peter R.U., Kind P. Induction of interleukin-6 by ionizing radiation in a human epithelial cell line: control by corticosteroids // Int. J. Radiat. Biol. 1997. - Vol. 72, N 1. - P. 3343.

161. Bellamy D. The thymus in relation to problems of cellular growth and aging // Gerontologia. 1973. - Vol. 19. - P. 162-184.

162. Bennett A.R., Farley A., Blair N.F., Gordon J., Sharp L., Blackburn C.C. Identification and characterization of thymic epithelial progenitor cells // Immunity. 2002. - Vol. 16. - P. 803-814.

163. Berthiaume F., Aparicio C.L., Eungdamroung J., Yarmush M.L. Age- and disease-related decline in immune function: an opportunity for "thymus-boosting" therapies //Tissue Eng. 1999. - Vol. 5, № 6. - P. 499-514.

164. Bevan J.S. T cell selection // Curr. Opin.Immunol. 1998. - Vol. 10. - P. 214219.

165. Bobyntsev I.I., Dolzhikov A.A., Severyanova L.A. Morphological changes in immune and endocrine organs of mice injected with a gonadotropin-releasing hormone analog // Bull Exp Biol Med. 2005. - Vol. 139, N 1. - P. 101-104.

166. Bodey B., Bodey B.Jr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Involution of the mammalian thymus, on of the leading regulators of aging // In Vivo. 1997. - Vol. 11, N 5. -P. 421-440.

167. Bodey B., Bodey B.Jr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment // Internat. J. Immunopharm. 2000. - Vol. 22. -P. 261-273.

168. Bodey B., Bodey B., Siegel S.E., Kaiser H.E. The role of the reticuloendothelial cell network in the immuno-neuroendocrine regulation of intrathymic lymphopoiesis // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20. - P. 1871-1888.

169. Bocman D.E., Kirby M.L. Dependence of thymus development on derivatives of the neural crest // Science. 1984. - Vol. 223. - P. 498-500.

170. Boehmer H. von. Thymus development // Curr. Top Microbiol. Immunol. -1986.-Vol. 126.-P. 19-25.

171. Botham C.A., Jones G.V., Kendall M.D. Immuno-characterisation of neuroendocrine cells of the rat thymus gland in vitro and in vivo // Cell Tissue Res. 2001. - Vol. 303. - P. 381-389.

172. Brann D.W., Mahesh V.B. The aging reproductive neuroendocrine axis // Steroids 2005. - Vol. 70. - P. 273-283.

173. Brelinska R. Thymic epithelial cells in age-dependent involution // Microsc Res Tech. 2003. - Vol. 62, N 6. - P. 488-500.

174. Brown O.A., Sosa Y.E., Dardenne M., Pleau J., Goya R.G. Growth hormone-releasing activity of thymulin on pituitary somatotropes is age dependent // Neuroendocrinology. -1999. Vol. 69. - P. 20-27.

175. Brown O.A., Sosa Y.E., Dardenne M., Pleau J.M., Goya R.G. Studies on the gonadotropin-releasing activity of thymulin: changes with age // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2000. - Vol. 55. - P. B170-176.

176. Buckley A.R., Buckley D.J. Prolactin regulation of apoptosis-associated gene expression in T cells // Ann. NY Acad. Sci. 2000. - Vol. 917. - P. 522-533.

177. Bukaeva I., Smirnova E., Probatova N., Baronin A., Makanin M., Raikhlin N. Diagnostic value of AgNORs in endocrine tumours: A study a series of thyroidand adrenal cortical tumours // Virchows Archiv. 2001. - Vol. 439, N 3. - P. 256-258.

178. Casarett G.W. Radiation histopathology // Boca Raton/ CRC Press. 1980. -Vol. 1.-P. 160- 176.

179. Ceredig R., Lowenthal J.W., Nabholz M., MacDonald H.R. Expression of interleukin-2 receptors as a differentiation marker on intrathymic stem cells // Nature. 1985. - Vol. 314. - P. 98-100.

180. Chen W.F., Fan W., Cao L.X., Zhang P.X. Multiple types of cytokines constitutively produced by an established murine thymic epithelial cell line // Eur. Cytokine Netw. 1992. - Vol. 3. - P. 43-52.

181. Cilari E., Milano S., Perego R., Gromo G., D'Agostino R., Arcoleo F., Dieli M. Modulation of IL-2, INF-gamma, TNF-alpha and IL-4 production in mice of different ages by thymopentin // Int. J. Immunopharmacol. 1992. - Vol. 14. - P. 1029-1035.

182. Clegg C.H., Rullffes J.T., Wallace P.M., Haugen H.S. Regulation of exprathymic T cell development pathway by oncostatin M // Nature. 1996. -Vol. 384.-P. 261-263.

183. Cohen S., Berrih S., Dardenne M., Bach J.F. Feedback regulation of the secretion of a thymic hormone (thymulin) by human thymic epithelial cells in culture // Thymus. 1986. - Vol. 8. - P. 109-119.

184. Colic M., Vucevic D., Popovic P., Dujic A. Bidirectional interactions between thymocytes and thymic epithelial cell lines in vitro // Dev. Immunol. 1998. -Vol. 6.-P. 71-79.

185. Conlon J.M., Larhammar D. The evolution of neuroendocrine peptides // Gen. Comp. Endocrinol. 2005. - Vol. 142. - P. 53-59.

186. Conlon P.J., Morrisey P.J., Namen A.E. Murine thymocytes proliferate in direct response to interleukin-7 // Blood. 1989. - Vol. 21. - P. 1368-1373.

187. Conolly K.M., Bogdanffy M.S. Evaluation of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) as an endogenous marker of cell proliferation in rat liver: a dual-staincomparison with 5-bromo-2'-deoxyuridine // J. Histochem. Cytochem. 1993. -Vol. 41, N1.-P. 1-6.

188. Consolini R., Legitimo A., Calleri A., Milani M. Distribution of age-related thymulin titres in normal subject through the course of life // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol.121. - P. 444-447.

189. Crivellato E., Nico B., Ribatti D. Endocrine-like cells in the chick embryo thymus express ultrastructural features of piecemeal degranulation // Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 2005. - Vol. 282, N 2. - P. 106-109.

190. Crocker J. Nucleolar organizer regions // Curr. Top. Pathol. 1990. - Vol. 82. -P. 91-149.

191. Daneva T., Spinedi E., Hadid R., Gaillard R.C. Impaired hypothalamo-pituitary-adrenal axis function in Swiss nude athymic mice // Neuroendocrinology. 1995. - Vol. 62. - P. 79-86.

192. Dardenne M. Role of thymic peptides as transmitters between the neuroendocrine and immune systems // J. Ann. Med. 1999. - Vol. 31. - P. 3439.

193. Dardenne M., Savino W., Berrih S., Bach J.F. A zinc-dependent epitope on the molecule of thymulin, a thymic hormone // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. -Vol. 82.-P. 7035-7038.

194. Dardenne M., Savino W., Duval D., Kaiserlian D., Hassid J., Bach J.F. Thymic hormone-containing cells. VII. Adrenals and gonads control the in vivosecretion of thymulin and its plasmatic inhibitor // J. Immunol. 1986. - Vol. 136.-P. 1303-1308.

195. Davis C.B. Littman D.R. Thymocyte lineage commitment: is it instructed or stochastic? // Curr. Opin. Immunol. 1994. - Vol. 6. - P. 266-272.

196. D'Elia M., Patenaude J., Hamelin C., Garrel D.R., Bernier J. Corticosterone binding globulin regulation and thymus changes after thermal injury in mice // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005. -Vol. 288, N 5. - P. 852-860.

197. Derenzini M., Sirri V., Trere D., Ochs R.L. The quantity of nucleolar proteins nucleolin and protein B23 is related to cell doubling time in human cancer cells // Lab. Invest. 1995. - Vol. 73, N 4. - P. 497-502.

198. Dominguez-Gerpe L., Rey-Mendez M. Evolution of the thymus size in response to physiological and random events throughout life // Microsc Res Tech. 2003. - Vol. 62, N 6. - P. 464-476.

199. Erlandsson M.C., Ohlsson C., Gustafsson J.A., Carlsten H. Role of oestrogen receptors alpha and beta in immune organ development and in oestrogen-mediated effects on thymus // Immunology. 2001. - Vol. 103. - P. 17-25.

200. Eschenfeldt W.H., Berger S.L. The human prothymosin alpha gene is polymorphic and induced upon growth stimulation: evidence using a cloned cDNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 9403-9407.

201. Fabien N., Auger C., Monier J.C. Immunolocalization of thymosin alpha 1, thymopoietin and thymulin in mouse thymic epithelial cells at different stages of culture: a light and electron microscopic study // Immunology. 1988. - Vol. 63. -P. 721-727.

202. Fabris N., Mocchegiani E., Provinciani M. Plasticity of neuroendocrine-thymus interactions during aging // Exp. Gerontol. 1997. - Vol. 32. - P. 415429.

203. Falk I., Levelt C.N., Eichmann K. Lineage relationships of the fetal thymocyte subset that expresses the P chain of the IL-2 receptor // Eur. J. Immunol. 1993. -Vol. 23.-P. 3373-3376.

204. Farah J.M., Hall N.R., Bishop J.F., Goldstein A.L., O'Donohue T.L. Thymosin fraction 5 stimulates secretion of immunoreactive beta-endorphin in mouse corticotropic tumor cells // J. Neurosci. Res. 1987. - Vol. 67. - P. 140-146.

205. Felten D.L., Felten S.Y., Bellinger D.L., Carlson S.L., Ackerman K.D., Madden K.S., Olschowki J.A., Livnat S. Noradrenergic sympathetic neural interactions with the immune system: structure and function // Immunol. Rev. -1987.-Vol. 100.-P. 225-260.

206. Ferone D., Boschetti M., Resmini E., Giusti M., Albanese V., Goglia U., Albertelli M., Vera L., Bianchi F., Minuto F. Neuroendocrine-immune interactions: the role of cortistatin/somatostatin system // Ann NY Acad Sci. -2006.-Vol. 1069.-P. 129-144.

207. Galy A.h., Spits H. IL-1, IL-4 and INFy differentially regulate cytokine production and cell surface molecule expression in cultured human thymic epithelial cells II J. Immunol. -1991. Vol. 147. - P. 3823-3830.

208. Garcia-Suarez O., Perez-Perez M., Germana A., Esteban I., Germana G. Involvement of growth factors in thymic involution // Microsc Res Tech. -2003. Vol. 62, N 6. - P. 514-523.

209. Gaudecker B von. Functional histology of the human thymus // Anat. Embryol. -1991.-Vol. 183.-P. 1-15.

210. Geenen V., Legros J.J., Franchimont P., Defresne M.P., Boniver J., Ivell R., Richter D. The thymus as a neuroendocrine organ. Synthesis of vasopressin and oxytocin in human thymic epithelium // Ann. NY Acad. Sci. 1987. - Vol. 496. -P. 56-66.

211. Geenen V., Martens H., BrILot F., Renard C., Franchimont D., Kecha O. Thymic neuroendocrine self-antigens. Role in T-cell development and central T-cell self-tolerance // Ann. NY Acad. Sci. 2000. - Vol. 917. - P. 710-723.

212. Geenen V., Kecha O., Brilot F., Hansenne I., Renard C., Martens H. Thymic T-cell tolerance of neuroendocrine functions: physiology and pathophysiology // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2001. - Vol. 47. - P. 179-188.

213. Gelhaye M., Trabalon M., Martrette J.M., Legrand-Frossi C. Effects of early olfactory deprivation on novelty-seeking behavior and primary and secondary lymphoid organs in young rats // Psychoneuroendocrinology. 2006. - Vol. 31, N8.-P. 997-1008.

214. Ginaldi L., De Martinis M., D'OstlLio A. The immune system in the elderly: II. Specific cellular immunity // Immunol Res. 1999. - Vol. 20, N 2. - P. 109115.

215. Godfrey D.I., Zlotnick A., Suda T. Phenotypic and functional characterization of c-kit expression during intrathymic T cell development // J. Immunol. 1992. -Vol. 149.-P. 2281-2285.

216. Godfrey D.I., Zlotnick A., Suda T. Phenotypic and functional characterization of c-kit expression during intrathymic T cell development // J. Immunol. 1992. -Vol. 149.-P. 2281-2285.

217. Goldstein A.L., Badamchian M. Thymosins: chemistry and biological properties in health and disease // Expert Opin Biol Ther. 2004. - Vol. 4. - P. 559-573.

218. Gordon J., Bennett A.R., Blackburn C.C., Manley N.R. Gcm2 and Foxnl mark early parathyroid- and thymus-specific domains in the developing third pharyngeal pouch // Mech. Dev. 2001. - Vol. 103. - P. 141-143.

219. Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell development and receptor diversity during aging // Curr Opin Immunol. 2005. - Vol. 17, N 5. - P. 468-475.

220. Goya R.G., Bolognani F. Homeostasis, thymic hormones and aging // Gerontology. 1999. - Vol. 45. - P. 174-178.

221. Granberg D., Skogseid B., Welin S., Orlefors H., Oberg K., Wilander E. Gastrin-releasing-peptide in neuroendorine tumours // Acta Oncol. 2006. -Vol. 45.-P. 23-27.

222. Groux H., Monte D., Plouvier B., Capron A., Ameisen J.C. CD3-mediated apoptosis of human medullary thymocytes an activated peripheral T cells: respective roles of IL-1, IL-2, IFNy and accessory cells // Eur. J. Immunol. -1993.-Vol. 23.-P. 1623-1629.

223. Hadden J.W. Thymic endocrinology // Int. J. Immunopharmacol. 1992. -Vol. 14.-P. 345-352.

224. Hadden J.W. Thymic endocrinology // Ann. NY Acad. Sci. 1998.- Vol. 840, Nl.-P. 352-358.

225. Hale L.P.Histologic and molecular assessment of human thymus // Ann Diagn Pathol. 2004. - Vol. 8, N 1. - P. 50-60.

226. Hall N.R., McGILlis J.P., Spangelo B.L., Goldstein A.L. Evidence that thymosins and other biologic response modifiers can function as neuroactive immunotransmitters // J. Immunol. 1985. - Vol. 135 (2 Suppl). - P. 806-811.

227. Hall N.R., O'Grade M.P., Menzies R.A. Thymic regulation on the hypothalamic-pituitaiy-gonadal axis // Int. J. Immunopharmac. 1992. - Vol. 14. -P. 353-359.

228. Hannestad J., Monjil D.F., Diaz-Esnal B., Cobo J., Vega J.A. Age-dependent changes in the nervous and endocrine control of the thymus // Microsc Res Tech. -2004. Vol. 63, N 2. - P. 94-101.

229. Hansenne I. Thymic transcription of neurohypophysial and insulin-related genes: impact upon T-cell differentiation and self-tolerance // J. Neuroendocrinol. 2005. - Vol. 17. - P. 321-327.

230. Haynes B.F., Markert M.L., Sempowski G.D. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation and HIV-1 infection // Annu. Rev. Immunol. 2000. - Vol. 18. - P. 529-560.

231. Hernandez-Verdun D. The nucleolus today // J. Cell Sci. -1991. Vol. 99. - P. 465-471.

232. Hernandez-Verdun D., Roussel P. Cell biological basis of AgNOR stain // Virchows Archiv B. 1995. - Vol. 427. - P. 326-327.

233. Henson S.M., Pido-Lopez J., Aspinall R. Reversal of thymic atrophy // Exp Gerontol. 2004. - Vol. 39, N 4. - P. 673-678.

234. Hirokawa K. The thymus and aging // Immunology and aging. / New York-London. Pergamon Press. 1977. - P. 51-72.

235. Hirokawa K., Utsuyama M., Kobayashi S. Hypothalamic control of thymic function // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2001. - Vol. 47. - P. 97-102.

236. Howell W.M., Black D.A. Controlled silver-staining of nucleolus organizer regions with a protective colloidal developer: a one step method // Experientia. -1980. Vol. 36, N 8. - P. 1014-1015.

237. Hozumi K., Kondo M., Nozahi H. Implication of the common gamma chain of the IL-7 receptor in intrathymic development of pro-T cells.// Int. Immunol. -1994.-Vol. 6.-P. 1451-1454.

238. Hsu H.C., Li L., Zhang H.G., Mountz J.D. Genetic regulation of thymic involution // Mech Ageing Dev. 2005. -Vol. 126. - P. 87-97.

239. Huang H., Patel D.D., Manton K.G. The immune system in aging: roles of cytokines, T cells and NK cells // Front Biosci. 2005. - Vol. 10. - P. 192-215.

240. Jotereau F.V., Le Douarin N.M. Demonstration of a cyclic renewal of the lymphocyte precursor cells in the quail thymus during embryonic and perinatal life // J. Immunol. 1982. - Vol. 129. - P. 1869-1877.

241. Kanaan S.A., Safieh-Garabedian B., Karam M., Khansa H., Jabbur S.J., Juijus A.R., Saade N.E. Thymulin reduces the hyperalgesia and cytokine upregulation induced by cutaneous leishmaniasis in mice // Brain Behav. Immun. 2002. -Vol. 16.-P. 450-460.

242. Kasahara S., Cooper E.L. Nervous, endocrine, immune systems as a target for complementary and alternative medicine // Adv. Exp. Med. Biol. 2004. - Vol. 546.-P. 405-423.

243. Kendall M.D. Functional anatomy of the thymus microenvironment // J. Anat. -1991.-Vol. 177.-P. 1-99.

244. Kiss A., Mikkelsen J.D. Oxytocin-anatomy and functional assignments: a minireview // Endocr Regul. 2005. - Vol. 39, N 3. - P. 97-105.

245. Knutsen A.P., Freeman J.J., Mueller K.R., Roodman S.T., Bouhasin J.D. Thymosin al stimulates maturation of CD34+ stem cells into CD3+4+ cells in an in vitro thymic epithelial organ coculture model // Int. J. Immunopharmacol. -1999.-Vol. 21.-P. 15-26.

246. Kojima Y., Ito H., Hasegawa S., Sasaki T., Inui K. Resected invasive thymoma with multiple endocrine neoplasia type 1 // J. Thorac Cardiovasc Surg. 2006. Vol. 54, N4.-P. 171-173.

247. Kondo M., Takeshita T., Ishii N. Functional participation of the IL-2 receptor gamma chain in IL-7 receptor complexes. // Science. 1994. - Vol. 263. - P. 1453-1454.

248. Kremer L., Carramolino L., Goya I. The transient expression of CC chemokine receptor 8 in thymus identifies a thymocyte subset committed to become CD4+ single-positive T cells //J. Immunol. 2001. - Vol. 166. - P. 218-225.

249. Krishnaswamy G., Kelley J., Johnson D., Youngberg G., Stone W., Huang S.K., Bieber J., Chi D.S. The human mast cell: functions in physiology and disease//Front Biosci.-2001.-Vol. 1,N6.-P. 1109-1127.

250. Kuhn R., Rajewsky K., Muller W. Generation and analysis of interleukin-4 deficient mice // Science. -1991. Vol. 254. - P. 707-710.

251. Labunets I.F. Antigen-induced changes in the endocrine function of the thymus in CBA mice during aging: role of peptide factors released by the pineal gland // Bull Exp Biol Med. 2005. - Vol. 139, N 6. - P. 724-726.

252. Lampert I.R., Ritter M.A. The origin of the diverse epithelial cells of the thymus: is there a common stem cell? // Thymus Update. 1988. - Vol. 2. - P. 25-25.

253. Lee C.H., Tseng L.M., Chen J.Y., Hsiao H.Y., Yang A.H. Primaiy hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1: individualized management with low recurrence rates // Ann Surg Oncol. 2006. - Vol. 13. -P. 103-109.

254. Lim L.C., Tan M.H., Eng C., Teh B.T., Rajasoorya R.C. Thymic carcinoid in multiple endocrine neoplasia 1: genotype-phenotype correlation and prevention // J. Intern Med. 2006. - Vol. 259, N 4. - P. 428-432.

255. Linton P.J., Dorshkind K. Age-related changes in lymphocyte development and function // Nat Immunol. 2004. - Vol. 5. - P. 133-139.

256. Loh Y.P., Kim Т., Rodriguez Y.M., Cawley N.X. Secretory granule biogenesis and neuropeptide sorting to the regulated secretory pathway in neuroendocrine cells // J Mol Neurosci. 2004. - Vol. 22, N 1-2. - P. 63-71.

257. Macchi M.M., Bruce J.N. Human pineal physiology and functional significance of melatonin // Front. Neuroendocrinol. 2004. - Vol. 25. - P. 177195.

258. Mandakova P., Sinkora J., Sima P., Vozeh F. Reduced primary T lymphopoiesis in 3-month-old lurcher mice: sign of premature ageing of thymus? // Neuroimmunomodulation. 2005. - Vol. 12, N 6. - P. 348-356.

259. Maroder M., Bellavista D., Vacca A., Felli M.P., Screpanti I. The thumus at the crossroad of neuroimmune interactions // Ann. NY Acsd. Sci. 2000. - Vol. 217.-P. 741-747.

260. Matarese G., Moschos S., Mantzoros C.S. Leptin in immunology // J. Immunol. 2005. - Vol. 174. - P. 3137-3142.

261. Meazza C., Pagani S., Travaglino P., Bozzola M. Effect of growth hormone (GH) on the immune system // Pediatr Endocrinol Rev. 2004. - Vol. 1, N 3. -P. 490-495.

262. Meintlein R., Kendall M.D. The brain ant thymus have much in common: a functional analysis of their microenvironments // Immunol. Today. 2000. -Vol. 21.-P. 133-140.

263. Min H., Montecino-Rodriguez E., Dorshkind K. Effects of aging on early Band T-cell development // Immunol Rev. 2005. - Vol. 205. - P. 7-17.

264. Min H., Montecino-Rodriguez E., Dorshkind K. Reassessing the role of growth hormone and sex steroids in thymic involution // Clin Immunol. 2006. -Vol. 118, N1.-P. 117-123.

265. Mocchegiani E., Fabris N. Age-related thymus involution: zinc reverses in vitro the thymulin secretion defect // Int. J. Immunopharmacol. 1995. - Vol. 17. -P. 745-749.

266. Montecino-Rodriquez E., Min H., Dorshkind K. Reevaluating current models of thymic involution // Semin Immunol. 2005. - Vol. 17, N 5. - P. 356-361.

267. Moore N.C., Anderson G., Smith C.A., Owen J.J., Jenkinson E.J. Analysis of cytokine gene expression in subpopulations of freshly isolated thymocytes and thymic stromal cells using semiquantitative PCR // Eur. J. Immunol. 1993. -Vol. 23.-P. 922-927.

268. Moore T.A., von Freeden-Jeffiy U., Murray R., Zlotnik A. Inhibition of y8 T cell development and early thymocyte maturation in IL-7-/- mice // J. Immunol. 1996. - Vol. 157. - P. 2366-2373.

269. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Pharmaceutical preparation for the therapy of immune deficiency conditions // United States Patent. 1996. - № 5. - P. 951.

270. Morozov V.G., Khavinson V. Kh. Natural and synthetic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J. Immunopharm. 1997. - Vol. 19, N9/10.-P. 501-505.

271. Nabarra B., Andrianarison I. Ultrastructural study of thymic microenvironment involution in aging mice // Exp. Gerontol. 1996. - Vol. 31, N 4. - P. 489-506.

272. Norment A.M., Bevan M.J. Role of chemokines in thymocyte development // Sem. Immunol. 2000. - Vol. 12. - P. 445-455.

273. Ouyang Q., Cicek G., Westendorp R.G.J. Reduced INF-y production in elderly people following in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin // Mech. Age. Dev. 2000. - Vol. 121. - P. 131-137.

274. Owen J.J., McLoughlin D.E., Suniara R.K., Jenkinson E.J. Cellular and matrix interactions during the development of lymphocytes // Braz. J. Med. Biol. Res. -1999.-Vol. 32.-P. 551-555.

275. Palaszynski E.W., Moody T.W., O'Donohue T.L., Goldstein A.L. Thymosin alpha 1-like peptides: localization and biochemical characterization in the rat brain and pituitary gland // Peptides. 1983. - Vol. 4. - P. 463-467.

276. Pawelec G., Effros R.B., Caruso C. T-cells and aging // Frontiers in Bioscience. 1999. - Vol. 4. - P. 216-269.

277. Pawelec G., Koch S., Gouttefangeas C., Wikby A. Immunorejuvenation in the elderly // Rejuvenation Res. 2006. - Vol. 9, N 1. - P. 111-116.

278. Pearse A.G.E. Common cytochemical and ultrastructural characteristics of cell producing polypeptide hormones (the APUD series) and their relevance to thyroid and ultimobranchial C-cells and calcitonin // Proc Roy Soc B. 1968. -Vol. 170.-P. 71-80.

279. Pearse A.G.E. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept // J Histochem Cytochem. 1969. - Vol. 17.-P. 303-313.

280. Pearse A.G.E. The diffuse neuroendocrine system: peptides, amines, placodes and the APUD theory // Progr Brain Res. 1986. - Vol. 68. - P. 25-31.

281. Perlstein R.S., Mehta N.R., Mougey E.H., Whitnall M.H., Neta R. Whole-body irradiation transiently diminishes the adrenocorticotropin response to recombinant human interleukin-1 alpha // Radiat. Res. 1995. - Vol. 141, N3. -P. 336-341.

282. Planey S.L., Litwak G. Glucocorticoid-induced apoptosis in lymphocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 279. - P. 307-312.

283. Ploton D., Menager M., Jeannesson P., Himber G., Pigeon F., Adnet J.J. Improvement in the staining and in the visualizaton of the argyrophlLic proteins of the nucleolar organizer region at the optical level // Histochemical J. 1986. -Vol. 18.-P. 5-14.

284. Prelog M. Aging of the immune system: a risk factor for autoimmunity? // Autoimmun Rev. 2006. - Vol. 5, N 2. - P. 136-139.

285. Quik M., Collier B., Audhya T., Goldstein G. Thymopoietin inhibits function and ligand binding to nicotinic receptors at the neuromuscular junction // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990. Vol. 254. - P. 1113-1119.

286. Razia S., Soda K., Yasuda K., Tamotsu S., Oishi T. Effects of estrogen (17 beta-estradiol) and p-nonylphenol on the development of immune organs in male Japanese quail // Environ Sci. 2005. - Vol. 12, N 2. - P. 99-110.

287. Razia S., Maegawa Y., Tamotsu S., Oishi T. Histological changes in immune and endocrine organs of quail embryos: Exposure to estrogen and nonylphenol // Ecotoxicol Environ Saf. 2005. - Vol. 21. - P. 35-38.

288. Ramsey C., Hassler S., Marits P., Kampe O., Surh C.D., Peltonen L., Winqvist O. Increased antigen presenting cell-mediated T cell activation in mice and patients without the autoimmune regulator // Eur J Immunol. 2006. - Vol. 36, N2.-P. 305-317.

289. Reya T., Bassiri H., Biancaniello R., Carding S.R. Thymic stromal cell abnormalities and dysregulated T cell development in IL-2 deficient mice // Dev. Immunol. 1998. - Vol. 5. - P. 287-302.

290. Rodewald H.R., Paul S., Haller C., Bluethmann H., Blum C.Thymus medulla consisting of epithelial islets each derived from a single progenitor // Nature. -2001.-Vol. 13.-P. 763-768.

291. Ropke C. Thymic epithelial cell culture // Microsc. Res. Techn. 1997. - Vol. 38, N.3.-P. 276-286.

292. Roussel P., Andre Ch., Comai L., Hernandez-Verdun D. The rDNA transcription machinery is assembled during mitosis in active NORs and absent in inactive NORs. // J. Cell Biol. 1996. - Vol. 133, N 2. - P. 235-246.

293. Roussel P., Hemandez-Verdun D. Identification of AgNOR proteins markers of proJIHOeration related to ribosomal gene activity // Exp. Cell Res. 1994. -Vol. 214,N2.-P. 465-472.

294. Sabharwal P., Varma S. Growth hormone synthesized and secreted by human thymocytes acts via insulin-like growth factor I as an autocrine and paracrine growth factor//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 2663-2669.

295. Sacedon R., Vicente A., Varas A., Jimenez E., Munoz J.J., Zapata A.G. Role of glucocorticoids in early T cell differentiation // Ann. NY Acad. Sci. 2000. -Vol. 917.-P. 732-740.

296. Safieh-Garabedian B., Kanaan S.A., Jalakhian R.H., Poole S., Jabbur S.J., Saade N.E. Hyperalgesia induced by low doses of thymulin injections: possible involvement of prostaglandin E2 // J. Neuroimmunol. 1997. - Vol. 73. - P. 162168.

297. Sainz R.M., Mayo J.C., Reiter R.J., Tan D.X., Rodriguez C. Apoptosis in primaiy lymphoid organs with aging // Microsc Res Tech. 2003. - Vol. 62, N 6.-P. 524-539.

298. Sarandeses C.S., Covelo G., Diaz-Jullien C., Freire M. Prothymosin alpha is processed to thymosin alpha 1 and thymosin alpha 11 by a lysosomal asparaginyl endopeptidase // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 1328613293.

299. Savino W., Dardenne M. Immunoendocrine interactions // Immunol. Today. -1995.-Vol. 7.-P. 318-322.

300. Savino W., Dardenne M. Neuroendocrine control of thymus physiology // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21. - P. 412-443.

301. Savino W., Postel-Vinay M.C., Smaniotto S., Dardenne M. The thymus gland: a target organ for growth hormone // Scand. J. Immunol. 2002. - Vol. 55. - P. 442-52.

302. Savino W., Smaniotto S., de Mello-Coehlo V.de, Dardenne M. Is there a role for growth hormone upon intrathymic T-cell migration // Ann. NY Acad. Sci. -2000.-Vol. 217.-P. 748-754.

303. Seiki K, Sakabe K. Sex hormones and the thymus in relation to thymocyte proliferation and maturation // Arch. Histol. Cytol. 1997. - Vol. 60. - P. 29-38.

304. Shu S., Naylor P., Touraine J.L., Hadden J.W. IL-1, ICAM-1, LFA-3 and hydrocortisone differentially regulate cytokine secretion by human fetal thymic epithelial cells // Thymus. 1996. - Vol. 24. - P. 89-99.

305. Sirri V., Pession A., Trere D., Montanaro L., Derenzini M. Proportionally constant quantitative transmission of nucleolin and protein B23 in cycling cancer cells // J. Clin. Pathol. 1995. - Vol. 48. - P. 264-268.

306. Solomou K., Ritter M.A., Palmer D.B. Somatostatin is expressed in the murine thymus and enhances thymocyte development // Eur. J. Immunol. 2002. - Vol. 32.-P. 1550-1559.

307. Steinmann G.G. Changes in the human thymus during aging // Curr. Topics Pathol. 1986. - Vol. 75. - P. 43-88.

308. Sudo T., Nishikawa S., Ohno N. Expression and function of the IL-7 receptor in murine lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 9125-9129.

309. Taub D.D., Longo D.L. Insights into thymic aging and regeneration // Immunol Rev. 2005. - Vol. 205. - P. 72-93.

310. Theoharides T.C. The mast cell: a neuroimmunoendocrine master player.Int J Tissue React.-1996.-Vol. 18,N l.-P. 1-21.

311. Tollervey D. Trans-acting factors in ribosome synthesis // Exper. Cell. Res. -1996.-Vol. 229.-P. 226-232.

312. Toni R. The neuroendocrine system: organization and homeostatic role // J. Endocrinol. Invest. 2004. - Vol. 27 (Suppl. 6). - P. 35-47.

313. Torroba M., Zapata A.G. Aging of the vertebrate immune system // Microsc Res Tech. 2003. - Vol. 62, N 6. - P. 477-481.

314. Vacchio M.S., Papadopoulos V., Ashwell J.D. Steroid production in the thymus: implication for thymocyte selection // J. Exp. Med. 1994. - Vol. 179. -P. 1835-1846.

315. Vandenabeele S., Hochrein H., Mavaddat N., Winkel K., Shortman K. Human thymus contains 2 distinct dendritic cell populations // Blood. 2001. - Vol. 97. -P. 1733-1741.

316. Varas A., Sacedon R., Hernandez-Lopez C., Jimenez E., Garcia-Ceca J., Arias-Diaz J., Zapata A.G., Vicente A. Age-dependent changes in thymic macrophages and dendritic cells // Microsc Res Tech. 2003. - Vol. 62, N 6. -P. 501-507.

317. Volante M., Bozzalla-Cassione F., Papotti M. Somatostatin receptors and their interest in diagnostic pathology // Endocr. Pathol. 2004. - Vol. 15. - P. 275291.

318. Von Freeden-Jeffry U., Viera P., Lucian L.A. Lymophopenia in IL-7 gene-deleted mice identifies IL-7 as a nonredundant cytokine // J. Exp. Med. -1995. -Vol. 181.-P. 1519-1526.

319. Wachtler F., Ellinger A., Schwarzacher H.G. Nucleolar changes in human phytohaemagglutinin-stimulated lymphocytes // Cell Tiss. Res. 1980. - Vol. 213.-P. 351-360.

320. Wachtler F., Stahl A. The nucleolus: a structural and functional interpretation // Micron. 1993. - Vol. 24, N 5. - P. 473-505.

321. Wang J., Klein J.R. Hormone regulation of murine T cells: potent tissue-specific immunosuppressive effects of thyroxine targeted to gut T cells // Int. Immunol. 1996. - Vol. 8, N 2. - P. 231-235.

322. Wang X., Matsumoto H., Okaichi K., Ohnishi T. p53 accumulation in various organs of rats after whole-body exposure to low-dose X-ray irradiation // Anticancer Res. 1996. - Vol. 16, N 4A. - P. 1671-1674.

323. Wang W.Q., Ye L., Bi Y.F., Zhao H.Y., Sun S.Y., Tang Z.Y., Zhao Y.J., Fang W.Q., Chen Z.Y., Chen K.M., Jin X.L., Ning G. Six cases of ectopic ACTH syndrome caused by thymic carcinoid // J. Endocrinol Invest. 2006. - Vol. 29, N4.-P. 293-297.

324. Webster J.I., Tonelli L., Sternberg E.M. Neuroendocrine regulation of immunity // Ann. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 20. - P. 125-163.

325. Welch R.A., Lee H.H., Sokol R.J., Mutchnick M.G. Amniotic fluid thymosin alpha 1 levels increase during gestation // Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. -1988.-Vol. l.-P. 796-797.

326. Weng N.P. Aging of the immune system: how much can the adaptive immune system adapt? // Immunity. 2006. - Vol. 24, N 5. - P. 495-499.

327. Weyand C.M., Goronzy J.J. Stem cell aging and autoimmunity in rheumatoid arthritis // Trends Mol Med. 2004. - Vol. 10, N. 9. - P. 426-433.

328. Weigent DA, Blalock JE. Production of peptide hormones and neurotransmitters by the immune system. Chem Immunol. 1997. - Vol. 69. -P. 1-30.

329. Wijngaert F.P. van de, Kendall M.D., Schuurman H.-J., Rademakers L.H.M.P., Kater L. Heterogeneity og human epithelial cells at the ultrastructural level // Cell Tissue Research. 1984. - Vol. 237. - P. 227-237.

330. Wolf S.S., Cohen A. Expression of cytokines and their receptors by human thymocytes and thymic stromal cells // Immunology. 1992. - Vol. 77. - P. 362368.

331. Wu Y.H., Swaab D.F. The human pineal gland and melatonin in aging and Alzheimer's disease // J. Pineal Res. 2005. - Vol. 38. - P. 145-152.

332. Yamaguchi E., de Vries J., Yessel H. Differentiation of human single-positive fetal thymocytes in vitro into IL-4- and IFNy-producing CD4+ and CD8+ T cells // Int. Immunol. 1999. - Vol. 11. - P. 593-603.

333. Yamashita U., Sugiura T., Yoshida Y., Kuroda E. Effect of endocrine disrupters on macrophage functions in vitro // J. UOEH. 2005. - Vol. 27, N 1. -P.l-10.

334. Yano M., Fukai I., Kobayashi Y., Mizuno K., Konishi A., Haneda H., Suzuki E., Endo K., Fujii Y. ACTH-secreting thymic carcinoid associated with multiple endocrine neoplasia type 1 // Ann Thorac Surg. 2006. - Vol. 81, N 1. - P. 366368.

335. Ye L., Li X., Kong X., Wang W., Bi Y., Hu L., Cui B., Li X., Ning G. Hypomethylation in the promoter region of POMC gene correlates with ectopic overexpression in thymic carcinoids // J. Endocrinol. 2005. - Vol. 185, N 2. -P.337-343.

336. Yoshida K., Taga T., Saito M. Targeted dirruption of gpl30, a commom signal transducer for the IL-6 famlLy of cytokines, leads to myocardial and hematological disorders // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 407-411.

337. Zaidi S.A., Kendall M.D., GILlham B., Jones M.T. The release of luteinizing hormone from pituitaries perfused with thymic extracts // Thymus. 1988-1989. -Vol. 12.-P. 253-264.

338. Zatz M.M., Oliver J., Samuels C., Skotnicki A.B., Sztein M.B., Goldstein A.L. Thymosin increases production of T-cell growth factor by normal human peripheral blood lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81. -P. 2882-2885.