Фотохимиотерапия атопического дерматита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Мошнина, Зоя Ивановна

• Мошнина, Зоя Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мошнина, Зоя Ивановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ФОРМИРОВАНИЕ, ТЕЧЕНИЕ И ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛЫХ

ФОРМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Общие сведения об эпидемиологии, классификации;и диагностике атопического дерматита.—

1.2. Клиническая картина и факторы риска развития тяжелых форм атопического дерматита;.

1.3. Механизмы формирования иммунного ответа при атопическом дерматите.

1.4. Современные возможности иммуносупрессивных методов лечения-атопического дерматита.

1.4.1. ПУВА-терапия атопического дерматита.

1.4.2. Возможные побочные эффекты ГГУВА-терапии".

1.5. Фурокумарины и их фотохимические реакции.

1.6. Иммунологические эффекты ПУВАгтерапии.

1.7. Иммуномодулирующие эффекты продуктов фотоокисления псораленов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальная часть,работы.

2.1.1. Использовавшиеся препараты.

2.1.2. Животные.

2.1.3. Ультрафиолетовое облучение.

2.1.4. Исследование состава псораленов в лекарственных препаратах «Аммифурин» и «Оксорален-ультра».

2.1.5. Получение фотоокисленных растворов псоралена, 8-метоксипсоралена и 5-метоксипсоралена.

2.1.6. Получение растворов 8-метоксипсоралена и 5-метоксипсоралена для проведения ПУВА-воздействия в,эксперименте.

2.1.7. Использование реакции контактной чувствительности к 2,4-динитрофторбензолу для изучения влияния продуктов фотолиза псораленов и ПУВА-воздействия на мышей.

2.1.8; Методика ПУВА-воздействия на мышей.

2.1.9: Регистрация отека уха у мышей.

2.2. Клиническая часть работы.

2.2.1. Использовавшиеся лекарственные препараты.

2.2.2. Ультрафиолетовое облучение.

2.2.3. Методика проведения системной ПУВА-терапии.

2.2.4. Дополнительно назначавшиеся лекарственные средства.

2.2.5; Диагностика заболевания у пациентов.

2.2.6. Оценка клинического состояния больных атопическим дерматитом по системе SCORAD;.54!

2.2.7. Объем и методы обследования больных.

2.2.8. Критерии отбора больных для системной ПУВА-терапии.

2.2.9. Критерии терапевтического эффекта.

2.2.10. Оценка переносимости препарата «Аммифурин» пациентами.

2.3. Статистическая обработка данных;.

Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ СОСТАВА ПСОРАЛЕНОВ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ПРЕПАРАТАХ «АММИФУРИН» И «ОКСОРАЛЕН-УЛЬТРА».

3.1. Спектрофотометрический анализ спиртовых экстрактов препаратов

Аммифурин» и «Оксорален-ультра».;.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ИММУНОСУПРЕССОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ПУВА-ТЕРАПИИ.

4.1. Изучение влияния ПУВА-воздействия на реакцию контактной чувствительности к 2,4-динитрофторбензолу у мышей.

4.2. Изучение влияния фотоокисленных псораленов на реакцию контактной чувствительности к 2,4-динитрофторбензолу .у мышей.

Глава 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.

Глава 6. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

СИСТЕМНОЙ ПУВА-ТЕРАПИИ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ.

6.1. Терапевтический эффект системной ПУВА-терапии с аммифурином у больных атопическим дерматитом.

6.2. Оценка влияния антигистаминных препаратов на терапевтический эффект ПУВА-терапии с аммифурином при атопическом дерматите среднетяжелой формы.

6.3. Изучение влияния ПУВА-терапии с аммифурином в комплексе с антигистаминными препаратами на симптомы аллергического воспаления кожи.

6.4. Сравнительная оценка терапевтического эффекта аммифурина и оксоралена-ультра при системной ПУВА-терапии.

6.5. Изучение переносимости псораленов пациентами при системной ПУВА-терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотохимиотерапия атопического дерматита»

Актуальность проблемы

Распространенность атопического дерматита (АтД) возросла за последние десятилетия во всем мире [73, 179^ 200] и варьирует от 10 до 20% у детей, от 1 до 3% у взрослых [113, 139, 263]. Болезнь, манифестируя: в раннем детском возрасте почти у половины больных [14, 18], часто переходит в хроническую формус непрерывно-рецидивирующим течением и сохраняет свои клинические признаки на протяжении многих лет [89, 183], нередко приводит к инвалидности [34, 46].

Ведущим звеном в патогенезе заболевания являются характерные дефекты клеточного и гуморального иммунитета, которые реализуются не только активацией В-клеток, продуцирующих Ig Е [81, 93, 164], но и CD4+-лимфоцитов хелпсров (Thl- или Th2) [56, 78, 139, 164, 182, 190, 192], детерминированным: дефицитом; Т-лимфоцитов, выполняющих супрессорную функцию [39, 29, 68], нарушением процессов апоптоза [40, 49]. Для их устранения необходима комплексная терапия АтД, направленная на различные звенья патогенеза этого заболевания [45; 89].

К одним из эффективных методов наружного воздействия на кожу при АтД относят фотохимиотерапию (ФХТ) с применением фотосенсибилизаторов псораленов (фурокумаринов, ФК) [98, 133, 159, 167, 174, 193].

Известны два вида псораленовой ФХТ: ПУВА-терапия и фотоферез [98]. Псораленовая ФХТ может супрессировать Т-клеточный иммунитет посредством угнетения функции " (способности к презентации антигена, продукции антиген-презентирующих цитокинов, экспрессии молекул адгезии) антиген-презентирующих клеток кожи [64, 99, 159, 196], ингибирования пролиферации Т-клеток и изменения профиля секретируемых ими цитокинов [127, 133, 171, 191, 192], а также индукции апоптоза Т-лимфоцитов [82, 120].

Клиническая эффективность и механизмы терапевтического воздействия ПУВА-терапии АтД с применением лекарственных препаратов, содержащих

8-метоксипсорален (8-МОП), была изучена отечественными и зарубежными исследователями [11, 12, 13, 14, 39, 133, 153, 193].

В? настоящее время в, научной литературе отсутствуют убедительные данные о терапевтических возможностях лекарственного препарата «Аммифурин» - отечественного фотосенсибилизатора, содержащего 5-метоксиисорален (5-МОП), 8-МОГ1, 5,8-диметоксипсоралеш (5,8-диМОП), при: ПУВА-терапии АтД;.

На; экспериментальной' модели? хронической; формы АтД у мышей; -реакции контактной чувствительности (КЧ) - ранее было доказано, что ПУВА-терапия. с 8-МОП супрессирует реакцию/ КЧ [132]. Однако^ препарат «Аммифурин» также содержит и;5-МОП, для;которого эффекты на КЧ; не были изучены.

Существует предположение, что? иммуносупрессия, . обусловленная; 11У В А- воздействием, может возникать при участии продуктов фотоокисления; псораленов, образующихся;? в ходе фотохимической; реакции. [7, 23, 135, 136, 165]! Данные: о биологических эффектах фотоокисленных 5-МОП и 8-МОП в сравнении на реакцию КЧ в литературе отсутствуют.

Указанные предпосылки определили цель и задачи исследования.

Цель работы

Определить роль, продуктов' фотоокисления; псораленов; в*, индукции; иммуносупрессорных эффектов. ПУВА-воздействия и оценить клиническую эффективность лекарственного препарата «Аммифурин» при системной ПУВА-терании АтД.

Задачи исследования

1. Изучить количественный: состав- псораленов и их соотношение в лекарственном препарате «Аммифурин».

2. Исследовать в эксперименте эффект ПУВА-воздействия с 5-МОП и 8-МОП на 'Г-клсточный иммунный ответ in vivo в модели КЧ к 2,4-динитрофторбензолу (ДНФБ) у мышей.

3. Оценить, влияние предварительно фотоокисленных растворов псоралена, 5-МОП и 8-МОП на реакцию КЧ к ДНФБ у мышей.

4. Изучить особенности течения АтД и оценить клиническую эффективность лекарственного; препарата «Аммифурин» при системной ПУВА-терапии больных со среднетяжелым и тяжелым; течением АтД; в разных возрастных группах.

5. Сравнить, терапевтический эффект и переносимость, лекарственных препаратов «Аммифурин» и «Оксорален-ультра» при? системной1 ПУВА-терапии больныхАтД.

Научная новизна работы

1. Установлено, что в составе таблеток аммифурина содержится 55%- 5,8-диМОП, 30% 8-MOII и 15% 5-MOII.

2. На модели КЧ у мышей впервые показано супрессорное действие ПУВА-терапии с 5-МОП и 8-МОП. Выявлено, что за супрессорное действие ПУВА-терапии могут отвечать продукты фотоокисления псораленов.

3. Показано статистически достоверное снижение индекса SCORAD после: курса ПУВА-терапии с: аммифурином. у больных:, АтД] Выявлена линейная? зависимость, терапевтического: эффекта от числа процедур: Разработанная технология проведения ПУВА-терапии с аммифурином при» АтД оказалась эффективной у 89% больных., Обнаружено; что,, не уступая; по клинической эффективности оксоралену-ультра, аммифурин обладает лучшей; переносимостью при лечении больных АтД;

Практическая ценность работы

На основании результатов клинических и экспериментальных.исследований, разработана методика фотохимиотерапии; с аммифурином больных АтД, направленная на оптимизацию терапии через супрессию. Т-клеточного звена иммунитета.

Быстрое развитие клинического эффекта: позволило отказаться от применения системных и топических кортикостероидов в течение всего курса ПУВА-терапии с аммифурином, значительно уменьшить потребность в использовании антигистаминных препаратов, и добиться продолжительной ремиссии заболевания до 6Д±1,2 месяца.

Внедрение результатов исследования

Данные, полученные в ходе исследования;;, внедрены в- исследовательскую деятельность кафедры медицинской и биологической; физики РГМУ, лечебную работу дерматологической клиники НИИ медицинской биофизики МИФИ. На материале сравнительного анализа клинического эффекта ПУВА-воздействия с фотосенсибилизаторами псораленового ряда, разработан «Способ лечения атопического дерматита» (Патент на изобретение РФ № 2300402 от 10:06.2007, приоритет от 16.03.2006, заявка № 2006108070). Патент РФ по лечению АтД' методом системной ПУВА-терапии с аммифурином является пособием для врачей-дерматологов.

На основании; проведенных клинических исследований совместно с Федеральным центром Госсанэпиднадзора Минздрава России разработаны методические указания' для врачей «Профилактика, лямблиоза» с целью предупреждения и лечения паразитарной инфекции, часто сопутствующей АтД и утяжеляющей его течение.

Апробация работы

Результаты проведенных исследований доложены- на 8-м, 9-м междисциплинарном симпозиуме «Новое' в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве-гинекологии:.Наука и практика» (Москва, 20-21 марта 2003г., 18-19 марта.2004г.); научной сессии МИФИ (Москва, 24-28 января 2005г., 23-27 января 2006г.); IX всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 7-10 июня 2005г.); IV съезде фотобиологов России (Саратов, 26-30 сентября 2005г.); Международной научно-практической конференции^ посвященной 70-летию основания НИИ кожных и венерических заболеваний Грузии (Тбилиси, 30 сентября — 1 октября 2005г.); 11-м Конгрессе Европейского Фотобиологического Общества (Франция, 3-8 сентября: 2005г.); Четвертой московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 15-16 декабря 2005г.); обсуждены на Московском научном обществе дерматовенерологов, 1002-е заседание (20 октября 2005г.); Ученом Совете НЦЗД РАМН (23 ноября 2006г.); научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней ФУВ ГОУ ВПО РГМУ (11 декабря 2006г.); объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры медицинской и биологической физики, кафедры кожных и венерических болезней ФУВ ГОУ ВПО РГМУ (12 марта 2007г.).

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликована 21 научная работа в центральных академических, медицинских и международных изданиях, в т.ч. 2 патента Российской Федерации, Методические указания для врачей Минздрава России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, включает 4 схемы, 16 таблиц, 22 рисунка. Состоит из разделов «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», 5 глав с результатами исследований и обсуждением полученных результатов, раздела «Выводы». Список литературы содержит 208 цитированных источников литературы, из них 51 отечественный и 157 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Мошнина, Зоя Ивановна

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что в состав лекарственного препарата «Аммифурин» входят 3 псоралена 5-МОП (15%), 8-МОП (30%) 5,8-диМОП (55^о) в соотношении 1:1,8:3,3 соответственно. Данные получены на основании спектрофотометрического анализа спиртового экстракта таблеток аммифурина этанольных растворов 8-МОП, 5-МОП и 5,8-диМОП и решения системы уравнений для 3 неизвестных.

2. Установлено, что ПУВА-терапия с 8-МОП и 5-МОП вызывает супрессию не только афферентной, но и эффекторной фазы реакции контактной чувствительности (КЧ) у мышей. ПУВА с 5-МОП оказывает более выраженное супрессорное действие, чем ПУВА с 8-МОП. Это указывает на преимущество использования лекарственного препарата «Аммифурин» по сравнению о 8-МОП при ПУВА-терапии АтД.

3. Обнаружено, что предварительно облученные 5-МОП, 8-МОГТ и псорален оказывают супрессорное действие на КЧ у мышей без У<3>А-облучения кожи. Это дает основание утверждать о реализации иммуносупрессорного эффекта ПУВА-терапии через стадию образования продуктов фотоокисления псораленов.

4. Анализ клинико-анамнестических данных у больных с торпидным течением атопического дерматита выявил у 65% пациентов сопутствующую соматическую патологию, при этом частота встречаемости заболеваний в группе больных с тяжелым течением была выше (82%) по сравнению с группой со среднетяжелым (58%).

В результате применения системной ПУВА-терапии с аммифурином у больных АтД клиническое выздоровление достигнуто у 65,5%, значительное улучшение - у 12,5%, улучшение - у 11%. Лучшие результаты получены у больных со среднетяжелым течением АтД (100%), менее выражен эффект лечения у больных с тяжелым течением (72%). Установлена линейная зависимость терапевтического эффекта от числа процедур и дозы облучения в интервале с 1-й по 10-ю процедуры фотохимиотерапии. Применение системной ПУВА-терапии у больных АтД способствует более быстрому купированию воспалительного процесса и удлинению ремиссии заболевания до 6,1 ± 1,2 мес.

5. Клиническая эффективность системной ПУВА-терапии с аммифурином у больных АтД сопоставима с таковой при ПУВА-терапии с оксораленом-ультра. Переносимость аммифурина при ПУВА-терапии в 6 раз лучше, чем оксоралена-ультра.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мошнина, Зоя Ивановна, 0 год

1. Альтмайер, П. Терапевтический справочник по дерматологии и аллергологии / Ш Альтмайер. М;: ГЭОТАР - МЕД; 2003. - 1248:с.

2. Атопический дерматит: Наружная терапия: иллюстрированный атлас. Российский национальный' согласительный документ пор атопическому дерматиту. Mf: «Фармарус Принт», 2002. - 68 с.

3. Атопический дерматит у детей: диагностика; лечение и профилактика (научно-практическая, программа) / Союз! педиатров; России; — М.: ЗАО «Информатик», 2001. 76 с.

4. B. ffi Еребенюк. М.: Медицина; 1999; - 2401с;

5. Владимиров, А; Ю; Физико-химические основы фотобиологических процессов: учебник для вузов / А. Ю. Владимиров, А. Я. Потапенко. — 2-е изд., перераб и доп. М.: Дрофа, 2006. - 285 с.

6. Владимиров; В. В; Эффективность и обоснование применения; фотохимиотерапии с учетом новых данных по патогенезу псориаза / В. В; Владимиров. Дисд-ра мед. наук. - М.,. 1985. - 242 с.

7. Воронина; Н. П. Влияние колонизации; кожи; стафилококком и выделяемых им токсинов;; на течение атопического дерматита у детей; / Н. I I. Воронина; А. Н: Пампура, Е. С. Феденко // Рос. аллергологический; журн. — 2004.-№3.-С. 36-42.

8. Делягин,5 В. М. Атопический дерматит у детей: Современные концепции патогенеза и терапии: Руководство для практических врачей / В. М. Делягин, А. Г. Румянцев. М.: МАКС Пресс, 2004. - 68 с.

9. Каламкарян, А. А. Фотохимотерапия (ПУВА-терапия) больных, псориазом и некоторыми? зудящими дерматозами (почесуха взрослых и диффузный нейродермит): Методические рекомендации / А. А. Каламкарян, Ю. К. Скрипкин, И. Я. Шахмейстер и соавт. М., 1980. 9 с.

10. Каламкарян, А. А. Фотохимиотерапия болезней кожи. Механизм действия, некоторые итоги и перспективы / А. А; Каламкарян, В. А. Аковбян // Вестн. дерматологии и венерологии.-1986.- №10. — С. 35-40:

11. Комов, О. П. Фототерапия дерматозов / О. П. Комов, В. Ф. Политов, Ю. В. Салу к, И. М. Пыжик // Здравоохранение Белоруссии. 1985. - № 2. - С.56.58.

12. Коростовцев, Д. С. Дезлоратодин (эриус) новый неседативный антигистаминный препарат (высокоселективный-антагонист Н- рецепторов) / Д. С. Коростовцев//Аллергология:-2002.-№ 1. - С. 44-50.

13. Короткий, Н. F. Атопический дерматит у детей. Руководство для врачей / Н. Г. Короткий, А. А. Тихомиров, А. В. Таганов, А. В. Моисеенко. — Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2003. -238 с.

14. Кубанова, А. А. Заболеваемость атопическим дерматитом в Российской Федерации / А. А. Кубанова, А. А Мартынов // Тезисы научных работ YIII Всероссийской конференции дерматовенерологов. — Москва, 25—26 ноября, 2004.-С. 3.

15. Кубанова, А. А. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. Руководство для практикующих врачей / А.А. Кубанова, B.C. Кисина, JI.A. Блатун и соавт. М.: Литтера, 2005. -882 с.

16. Кузнецова, Г. А. Природные кумарины и фурокумарины / Г. А. Кузнецова. Л., 1967. - С. 132.

17. Кунгуров, Н. В. Атопический дерматит. Типы течения, принципы терапии / Н. В. Кунгуров, М. М. Герасимова, М. М. Кохан. Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2000 - 265 с.

18. Кягова, А. А. Продукты фотоокисления фурокумаринов и механизмы их мембранотоксического и иммуносупрессивного действия / А. А. Кягова. — Дис. . д-ра мед. наук. -М., 2003. 195 с.

19. Маланичева, Т. Г. Диагностика и лечение атопического дерматита у детей, осложненного микотической инфекцией / Т. Г. Маланичева, Д. В. Саломыков, Н. И. Глушко // Рос. аллергологический журн. — 2004. — № 2. — С. 90-93.

20. Мокроносова, М. А. Влияние различных методов наружной терапии на колонизацию кожи Staphylococcus aureus и течение атопического дерматита

21. М. А. Мокроносова, А. Е. Максимова, А. П. Батуро и соавт. // Рос. аллергологический журн. 2004. - № 1. - С. 58-61.

22. Налди, Л. Псориаз / Л. Налди, Б. Рзани // Доказательная медицина. Ежегодный международный справочник. М., 2003. - Вып. 2, часть 6. - С. 1862-1888.

23. Петров, В: И. Клиническая эффективность циклоспорина у детей с тяжелым течением атопического дерматита: результаты открытого сравнительного исследования / В. И. Петров, И. В. Смоленов, А. А. Серебрянская // Аллергология; 2002. - № 3. - С. 3-10.

24. Писаренко, М. Ф. ПУВА-терапия при хронических дерматозах с использованием отечественного фотосенсибилизатора / М. Ф. Писаренко, О. Я. Каухова, Б. М. Шаблинская и соавт. // Вёстн: дерматологии и венерологии. -1983.-№9.-С. 52-54.

25. Потапенко, А. Я. Применение: антиоксидантов для исследования:; и: оптимизации:- фотохимиотерапии / А. Я. Потапенко, А. А. Кягова // Биологические мембраны. 1998.- Т. 15, № 2. - С. 213 -220.

26. Потапенко, А. Я. Фотобиофизика фурокумаринов / А. Я. Потапенко, М. В. Малахов, А. А. Кягова // Биофизика. 2004. - Том 49, вып. 2.- G. 322388.

27. Ревякина, В. А. Роль этиологически: значимых аллергенов;в развитии атопического дерматита у детей / В. А. Ревякина // Аллергология: — 1998. — № 4. -С. 13-14.

28. Скрипкин, Ю. К. О клинической эффективности и месте фотохимиотерапии в комплексном лечении больных нейродермитом- / Ю. К. Скрипкин, В; Ю. Уджуху, Н. Г. Короткий и соавт. // Вестн. дерматологии и венерологии. 1984. -№ 12. - С. 4-6.

29. Скрипкин, Ю. К. Атопический синдром / Ю. К. Скрипкин, С. М. Федоров, В. А. Адо и соавт. // Вестн. дерматологии и;венерологии. — 1995. — № 2.-С. 17-19.

30. Смирнова, F. И. Аллергодерматозы у детей / Г. И. Смирнова. М., 1998.-300 с.

31. Смирнова, Г. И. Современная концепция лечения атопического дерматита у детей. / Г. И: Смирнова. М.: Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, 2006. - 132 с.

32. Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действия педиатра. Согласительный документ Ассоциации; детских аллергологов и иммунологов России // Аллергология; и иммунология в; педиатрии. 2004. - № 2-3. - С.9-107.

33. Студеникищ М. Я. Аллергические болезни у детей. Руководство для. врачей / М. Я. Студеникин, И. И. Балаболкин, М. И. Баканов и соавт. — М.: Медицина, 1998. 352 с:

34. Суворова, К. Н. Атопический; дерматит: иммунопатогенез^и стратегия иммунотерапии / К. Н. Суворова // Рус. мед. журн. 1998. - Том 6, № 6. — С. 363-367.

35. Торопова, Н. П. Тяжелые (инвалидизирующие); формы атопического дерматита у детей. Методы медико-социальной реабилитации / Н. 11. Торопова, О. А. Синявская, А. М. Градинаров // Рус. мед. журн. 1997. - Том,5, №; 11. - С. 713-720;.

36. Феденко, Е. С. Основы рациональной терапии? атопического дерматита. / Е. С. Феденко;// Рос., аллергологический журн. — 2005; — № 6.„— С. 32—41.

37. Хаитов, Р. М. Иммунология: Учебник. / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. 2-е изд., перераб и доп. — М.: Медицина, 2002. - 536 с.

38. Хаитов, Р. М. Клиническая аллергология: руководство для врачей / Р. М. Хаитов, И. С. Гущин, Н. И. Ильина и соавт. М.: МЕДпресс - информ, 2002. -624с.

39. Цветкова, Г. М. Патоморфология болезней кожи: Руководство; для практических врачей / Г. М. Цветкова, В. В: Мордовцева, А. М. Вавилов, В. Н. Мордовцев.- М.: Медицина, 2003. 496 с.

40. Шахмейстер, И. Я. Наружное применение фотосенсибилизирующих средств при ПУВА-терапии дерматозов / И. Я. Шахмейстер, М. Ф. Писаренко, О. Я. Каухова и соавт. // Вестн. дерматологии и венерологии — 19821 — № 11. — С.13-15.

41. Abel, G. Chromosome damage induced in human lymphocytes by 5-methoxypsoralen.and 8-methoxypsoralen plus UV / G. Abel // Mutat Res. 1987. -Vol: 190; N. 1.— P; 63—68.

42. Abramovits, W. Atopic dermatitis / W. Abramovits II J. Am: Acad; Dermatol. 2005. - Vol. 53, N. 1 (Suppl; 1). - P. 86-93.

43. Aubin, F. Ultraviolet light- induced- regulatory (suppressor) T cells: an approach for promoting induction of operational allograft tolerance? / F. Aubin, C. Mousson // Transplantation: — 2004. — Voh 77, N. 1С — P; 29-31.

44. Aubin, F. Genital1 squamous^ cell carcinoma; in men treated, by photochemotherapy. A cancer registry-based study from 1978 to 1998 / F. Aubin, E. Puzenat, P. Arveux et al. II Br. J. Dermatol. 2001. - Vol. 144, N. 6. - P. 1204-1206;

45. Bakos, N. Treatment of atopic dermatitis / N. Bakos, P. Szemere // Orv. I-Ietil. 1997.-Vol. 138, N. 18.-P. 1121-1127.

46. Banac, S. Prevalence of asthma and allergic diseases in Croatian children is increasing: survey study / S. Banac, K. L. Tomulic, V. Ahel et al. // Croat- Med; Jl-2004. Vol. 45, N. 6 - P. 721-726.

47. Bergfelt, L. UV-related skin conditions and Langerhans' cell populations in human skin / L. Bergfelt // Acta Derm. Venereol. 1993L— Vol: 73, N. 3. - P: 194196.

48. Biedermann, Т. TH1 and TH2 lymphocyte development and regulation of TH cell-mediated immune"responses of theskih/ T. Biedermann; M: Rocken;. J: M: Garballido // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2004. - Vol. 9, N. 1. -- P. 5-14.

49. Black, C. A. Delayed type; hypersensitivity: current theories with; an historic perspective:/ C. A. Black // Dermatol. Online J. 1999. - Vol. 5, N. 1. - P. 7.

50. Borchers, А. Т. HopeTor;the hygiene hypothesis: when the dirt hits the fan / A: T. Borchers, CI E. Keen; MlE. Gershwin // J: Asthma: 2005: - Vol. 42, N: 4. -P. 225-247.

51. Bruynzeel, I. 'High single-dose' European PUVA regimen also causes an excess ofnon- melanoma skin cancer /1. Bruynzeel, W. Bergman, H. M. Hartevelt et al. II Br. J: Dermatol. 1991.-Vol. 124, N. 1. - P.' 49 55.

52. Bruynzeel-Koomen, C. The presence of IgE molecules on epidermal Langerhans cells in patients with atopic dermatitis / G. Bruynzeel-Koomen, D. F. van

53. Wichen, J. Toonstra et al. // Arch: Dermatol. Res. -1986. Vol. 278, N. 3. - P. 199205.

54. Calzavara-Pinton, P. G. Bath 5 methoxypsoralen-UVA therapy for psoriasis / P. G. Calzavara-Pinton, C. Zane, A. Carlino, G. De Panfilis // J. Am. Acad: Dermatol. 1997.-Vol. 36, N. 6. (Pt 1).-P. 945-949.

55. Carroll, C. L. The burden of atopic dermatitis: impact on the patient, family, and society / C. L. Can-oil, R. Balkrishnan, S. R. Feldman et al. // Pediatr. Dermatol.-2005.-Vol. 22, N.3.-P. 192 199.

56. Chen, L. Early up-regulation of Th2 cytokines and late surge of Thl cytokines in an atopic dermatitis model / L. Chen, O. Martinez, L. Overbergh et al. // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 138, N.3. - P. 375-387.

57. Chuang, T. Y. PUVA and skin cancer. A historical cohort study on 492 patients / T. Y. Chuang, L. A. Heinrich, M. D. Schultz et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1992. Vol. 26, N. 2. - (Pt 1). - P. 173-177.

58. Colombo; G. Skin permeation of 5-methoxypsoralen from topical dosage: forms / G. Colombo, M. Artusi, P. Santi et al. // Drug. Dev. Ind. Pharm; 2003. -Vol.29, N. 2.- P. 247-251.

59. Cookson, W. O: The genetics of atopic dermatitis / W. O. Cookson, M. F. Moffatt // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2002: - Vol. 2, N. 5. - P. 383-387.

60. Dearman, R. J. Allergen-induced cytokine phenotypes in mice: role of CD4 and CD8 T cell populations / R. J. Dearman, N. Humphreys, R. A. Skinner, I. Kimber // Clin. Exp. Allergy. 2005. - V. 35, N. 4. - P. 498-505.

61. Decout, J. L. Photolysis of 8-MOP in dilute deaerated aqueous and-ethanolic solutions / J. L. Decout, J. Lhomme // Photobiochem. Photobiophys. -1985.-Vol. 10.-P. 113- 120.

62. Dybdahl, M. Low DNA repair is a risk factor, in skin carcinogenesis: a study of basal cell carcinoma in psoriasis patients / Mi Dybdahl, G. Frentz, U. Vogel et al. // Mutat. Res. 1999. - Vol. 433, N. 1. - P: 15-22.

63. Foley, P. THe frequency of common skin conditions in preschool—age children in; Australia: atopic dermatitis; / P. Foley, Y. Zuo,. A. Plunkett,. R. Marks; // Arch. Dermatol: 2001.- Vol: 137, N. 3: - PI 293-300:.

64. Grossweiner, L. I. The Science of Phototherapy: An; Introduction / L. I. Grossweiner // Published by Springer—Dordrecht, the Netherlands, 2005. 375 p.

65. Gruner, S. The influence of topical dermatological treatment modalities on epidermal Langerhans cells and contact sensitization in mice / S. Gruner, A. Zwirner, D: Strunk, N. Sonnichsen // Contact. Dermatitis. 1992. - Vol. 26, N. 4. - P. 241247.

66. Halliday, G. Ml The suppression of immunity by ultraviolet radiation: UVA, nitric oxide and DNA damage / G. M. Halliday, S. N. Byrne, J. M. Kuchel et al.// Photochem. Photobiol. Sci. 2004. - Vol. 3, N. 8. - P. 736-740;

67. Hamid, Q. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis / Q. Hamid, M. Boguniewicz, D. Y Leung // J. Clin. Invest. 1994.- Vol; 94, N. 2. - P. 870-876.

68. Hannuksela-Svahn, A. Psoriasis, its treatment, and cancer in a cohort of Finnish patients / A. Hannuksela-Svahn, E. Pukkala; E. Laara et: all // J. Invest. Dermatol. 2000. - Vol. 114, N. 3. - E. 587-590.

69. Harnes, D. K. Photochemotherapy-psoralen + UV-A (PUVA)- increased risk of cancer? / D. K. Harnes, P. Thune // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1993. - Vol. 113, N. 2. - P. 200-201.

70. Hehmann, M. Furanocoumarin ;biosynthesis in Ammi majus L. Cloning of bergaptol O-methytransferase / M. Hehmann, R. Lukacin, I I. Ekiert, U. Matern // Eur. J. Biochem.-2004.-Vol; 271, N. 5.-P. 932-940.

71. Henseler, T. Skin tumors in the European: PUVA Study. Eight-year follow-up of 1,643 patients treated with. PUVA for psoriasis / T. Henseler, E.

72. Iliruma, M. Fungi; and; atopic dermatitis / M. Hiruma, D. J. Maeng, M. Kobayashi et al. //Nippon. Ishinkin. Gakkai. Zasshi. 1999: - Vol: 40;N: 2: - P. 7983.

73. Hoare, C. Systematic review of treatments for atopic eczema / C. Hoare, A. Li Wan Po, H; Williams // Health. Technol: Assess. 2000. - Vol. 4, N. 37. - P. 1191.

74. Johansson, S. G. A revised nomenclature for allergy. An KAACI position statement from the EAACI nomenclature: task force / S. G. Johansson, J. O. Hourihane, J. Bousquet et al. // Allergy. 2001. - Vol. 56, N. 9. - P. 813-824.

75. Johnson, R. PUVA treatment selectively induces a cell cycle block and subsequent apoptosis in human T-lymphocytes / R. Johnson, L. Staiano Coico, L. Austin et al. // Photochem. Photobiol. 1996. - Vol. 63, N. 5. - P. 566-571.

76. Kanny, G. Atopic dermatitis in children and food allergy:: combination or causality? Should avoidance diets be initiated? / G. Kanny // Anrn Dermatol; Venereol. 2005. Vol. 132, N. 1. - P. 90-103.

77. Kapsenberg; Ml E. Atopic. Allergy: AFailure ofAntigen-Presenting Cells to Properly Polarize Helper T Cells? / M. L.Kapsenberg, С. M. Hilkens, Т. C. van Der Pouw Kraan et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, - Vol. 162, N. 3. - P: 76-80:

78. Kiebert, G. Atopic dermatitis is associated with a decrement in; health-related quality of life/ G. Kiebert, S. V. Sorensen, D. Revicki et al. // Int. J. Dermatol. 2002. — Vol. 41, N. 3. - P. 151-158.

79. Klein, P. A. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis / P. A. Klein, R. A. F. Clark // Arch. Dermatol. -1999.-Vol. 135.-P. 1522- 1525.

80. Kraemer, К. H. Decreased thymidine incorporation in circulating leukocytes after treatment of psoriasis with psoralen and long— wave ultraviolet light / К. H. Kraemer, G. D. Weinstein // J. Invest. Dermatol; 1977. - Vol. 69, N.2. - P. 211-214.

81. Kreimer-Erlacher, H. High mutation frequency at Ha-ras exons 1 4 in squamous cell carcinomas from PUVA-treated psoriasis patients / H. Kreimer-Erlacher, H. Seidl, B. Back et al. // Photochem. Photobiol. - 2001. - Vol. 74, N. 2. -P. 323-330.

82. Kurz, T. A genome-wide screen on the genetics of atopy in a: multiethnic European population reveals a major atopy locus on chromosome 3q21;3 / T. Kurz, J. Altmueller, K. Strauch et al. // Allergy. 2005. - Vol. 60, N. 2.-P. 192-199.

83. Kyagova, A. A. The Attenuation of Effectors and Induction of Suppressors of Delayed Type Hypersensitivity Reaction under the Treatment with Psoralen Photooxidation Products / A. A. Kyagova, E. N. Nagurskaya, V. A. Bekhalo et al.

84. Russ. J. Immunol. 1996. - Vol. 1, Ns. 1. - P. 61-68.

85. Latvala, Ja. Trends in prevalence of asthma and allergy, in Finnish;young men: nationwide study, 1966-2003 / J a. Latvala, L. von Hertzen, H. Lindholm, T. Haahtela//B.M.J;-2005.-Vol; 330-P. 1186-1187.

86. Laughter, D. The prevalence of atopic dermatitis in Oregon schoolchildren / D. Laughter, J. A. Istvan, S. J. Tofte, J. M. Manifin // J. Am. Acad. Dermatol. 2000. Vol. 43, N. 4. P. 649 - 655.

87. Leyden, J. J: Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis / J. J. Leyden, R. R. Marples, A. Mi Kligman // Br. J: Dermatol; 1974. - Vol. 90. - P. 525-530;

88. Lindelof, B. Risk of melanoma with psoralen/ultraviolet A therapy for psoriasis. Do the known risks now outweigh the benefits? / B. Lindelof// Drug. Saf. -19991 — Vol. 20, N. 4. — P. 289-297.

89. Lischka, G. Lymphocyte proliferation during PUVA therapy / G. Lischka // Arch. Demiatol. Res. 1979. - Vol. 265, N. 2. - P. 213 218.

90. Logani, M. K. Photooxidation of 8-MOP with singlet oxygen / M. K. Logani, W. A. Austin, B. Shan, R. E. Davies И Photochem. Photobiol. 19821 - Vol. 35, N. 4.-P. 569-573.

91. Maier, H. Skin tumors; in photochemotherapy for psoriasis: a single-center follow-up of 496 patients / H. Maier, M. Schemper, B. Ortel et al.

92. Dermatology. 1996.-Vol. 193, N. 3. - P. 185-191.

93. Marley, K. A. Redox mechanisms of furocoumarin; phototoxicity / R. A. Marley, R. A. Larson, R. Davenport // The spectrum. 1995; - Vol. 8, N. 2. - P. 9 13.

94. McClelland, P. В. Psoralen photochemotherapy / P. B. McClelland, P. Morgan, E. E. Leach, J. Sheik // Dermatol. Nurs. 1997. - Vol. 9, N. 6. - P. 403415; quiz 416-417.

95. McKenna, К. E. Iatrogenic skin cancer: induction by psoralen/ultraviolet A and immunosuppression of organ transplant recipients / К. E. McKenna // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2004. - Vol. 20, N. 6. - P. 289-296.

96. McNeely, W. 5-Methoxypsoralen. A review of its effects in psoriasis and vitiligo / W. McNeely, K. L. Goa // Drugs. 1998. - Vol. 56, N. 4. - P. 667-690.

97. Mengeaud, V. PUVA (5-methoxypsoralen plus UVA) enhances melanogenesis and modulates expression of melanogenic proteins in cultured melanocytes / V. Mengeaud, J. P. Ortonne // J. Invest. Dermatol. 1996. - Vol. 107, N. l.-P. 57-62.

98. Morison, W. L. Systemic suppression of contact hypersensitivity associated with suppressor lymphocytes: is a lesion in DNA an essential step in the pathway? / W. L. Morison // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 1990. - Vol. 7, N. 5. -P. 202-206.

99. Morison, W. L. Phototherapy and photochemotherapy / W. L. Morison // Adv. Dermatol. 1992. - V. 7. - P. 255-270.

100. Musajo, L. La photoreasione tra bergaptene e flavin-mononucleotide / L. Musajo, G. Rodighiero, G. Caporale et al. // Gazz. Chim. Ital. 1964. - Vol. 94. -P. 1054—1072.

101. Olesen, A. B. Stable incidence of atopic dermatitis among children in Denmark during the 1990 s / A. B. Olesen, K. Bang, S. Juul, K. Thestrup-Pedersen// Acta Derm. Venereol. 2005. - Vol. 85, N. 3. - P. 244 -247.

102. Ortonne, J. P. Impairement of thymus derived1 rosette forming cells during photochemotherapy (psoralen-U.V.A.) / J. P. Ortonne, A. Claudy, A. Alario, J. Thivolet // Arch. Dermatol. Res. 1978. - Vol. 262, N. 2. - P. 143-151.

103. Ou, L. S. Advances in atopic dermatitis / E. S. Ou, D. Y. Leung // Chang. Gung. Med. J.-2005.-Vol. 28, N. l.-P. 1-8.

104. Pastar, Z. Etiopathogenesis of. atopic dermatitis- an overview / Z. Pastar, J. Lipozencic, S. Ljubojevic // Acta Dermatovenerol. Croat. 2005. - Vol. 13, N. 1. -P. 54-62.

105. Rodighiero, G. In vitro photoreactions of selected psoralens and methylangelicins./ G. Rodighiero, F. Dall Acqua // Photobiologic, Toxicologic and Pharmacologic Aspects of Psoralens: 1984. - P. -32-33.

106. Rodighiero, G. La photoreasione tra psoralene e flavin-mononucleotide / G; Rodighiero, L. Musajo, F. Dall'Acqua, G. Caporale // Gazz. Chim. Ital. 1964. -Vol. 94.-P. 1073-1083.

107. Schafer, T. Indoor risk factors for atopic eczema in* school! children from East Germany / T. Schafer, J. Heinrich, M. Wjst et al. // Environ. Res. 1999. -Vol. 81, N. 2. P. 151-158.

108. Schmoeckel, C. The cytolytic effect of PUVA treatment on PHA-stimulated human peripheral lymphocytes / C. Schmoeckel; R. Scherer, В; Dern, G.

109. Braun- Falco // Acta Derm Venereol. 1978. - Vol. 58; N. 3. - P. 203-211.

110. Schon, M. P. Lymphocyte trafficking to inflamed skin — molecular mechanisms and implications for therapeutic target molecules / M; P. Schon, R. J. Ludwig//Expert. Opin. Ther Targets. -2005. -Vol. 9;N. 2.-P. 225-243.

111. Seiffert, K. Psychophysiological reactivity under mental: stress in atopic dermatitis / K. Seiffert, E. Hilbert, H. Schaechinger et al. // Dermatology. 2005. -Vol. 10, N. 4. P. 286-293.

112. Seines, A. Diverging prevalence trends of atopic disorders in Norwegian children. Results from three cross-sectional studies / A. Seines, W. Nystad, R. Bolle, E. Lund//Allergy. 2005. - Vol. 60, N. 7. - P. 894-899:

113. Sheehan, M. P. Oral psoralen photochemotherapy in severe childhood atopic eczema: an update / M. P. Sheehan, D. J. Atherton, P. Norris, J. I lawk // Br. J. Dermatol; 1993. - Vol. 129, N. 4. - P. 431-436.

114. Shephard, S. E. Carcinogenic risk of bath PUVA in comparison to oral PUVA therapy / S. E. Shephard, R. G. Panizzon // Dermatology. 1999. - Vol: 199; N. 2.-P. 106-112.

115. Shimada, Y. Both Th2 and Thl chemokines (TARC/CCL17, MDC/CCL22, and Mig/CXCL9) are elevated in sera from patients with atopic dermatitis / Y. Shimada, K. Takehara, S. Sato // J. Dermatol. Sci. 2004. - Vol. 34, N. 3. - P. 201208.

116. Spergel, J: M. Atopic dermatitis and the atopic march / J. M. Spergel, A. S. Paller // J. Allergy Glin. Immunol. 2003. - Vol. 112. - P. 128-139.

117. Stern, R. S. Malignant melanoma in patients treated for psoriasis with methoxsalen (psoralen) and ultraviolet A radiation (PUVA) / R. S. Stern, К. T. Nichols, L. H. Vakeva // New England J. Med: 1997. - Vol. 336, N. 15. - P. 10411045.

118. Stolk, L.M. Biopharmaceutics, pharmacokinetics and pharmacology of psoralens / L. M. Stolk, A. H. Siddiqui // Gen. Pharmacol. 1988. - Vol. 19, N. 5. -P. 649-653.

119. Stolk, L. M. Comparison of bioavailability and phototoxicity of two oral preparations of 5-methoxypsoralen / L. M. Stolk, A. H. Siddiqui, W. Westerhof, R. H. Cormane // Br. J. Dermatol. 1985. - Vol. 112, N. 4. - P. 469-473.

120. Su, J.C. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost / J.C. Su, A. S. Kemp, G. A. Varigos, Т. M. Nolan // Arch. Dis. Child. 1997. - Vol. 76. -P. 159-162.

121. Sugiura, K. Immunological cell situation in the skin of atopic model mice / K. Sugiura, K. Hiramoto, M. Shamoto et al. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2004.-Vol. 18,N. 2.-P. 148-152.

122. Ullrich, S. E. Systemic immunosuppression of cell- mediated immune reactions by a monofunctional psoralen plus ultraviolet A radiation / S. E. Ullrich // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. — 1991. — Vol. 8,N. 3.-P. 116-122.

123. Veronese, F. M. The binding of 8-methoxypsoralen by human serum albumin / F. M. Veronese, R. Bevilacqua, O. Schiavon, G. Rodighiero // Farmaco Sci. 1978. - Vol. 33, N. 9. - P. 667-675.

124. Wang, B. Insights into molecular mechanisms of contact hypersensitivity gained from gene knockout studies / B. Wang, C. Feliciani, I. Freed et al. // J. Leukoc. Biol.-2001.-Vol. 70, N. 2.-P. 185-191.

125. Wang, B. CD4+ Thl and CD8+ type 1 cytotoxic T cells both play a crucial role in the full development of contact hypersensitivity / B. Wang, H. Fujisawa, L. Zhuang et al. // J. Immunol. -2000. Vol. 165, N. 12. -P. 6783-6790.

126. Watanabe, H. Contact hypersensitivity: the mechanism of immune responses and T cell balance / H. Watanabe, M. Unger, B. Tuvel et al. // J. Interferon. Cytokine Res. 2002. - Vol. 22, N. 4. - P. 407-412.

127. Wolf, P. The ultraviolet fingerprint dominates the mutational spectrum of the p53 and Ha-ras genes in psoralen + ultraviolet A keratoses from psoriasis patients

128. P. Wolf; H; Kreimer-Erlacher, H. Seidl et al. // J. Invest; Dermatol. 2004; - Vol. 122, N. 1.- P. 190-200.

129. Youssefi, A. A. Chromosome damage in PUVA-treated human lymphocytes: is related to active oxygen species and clastogenic factors / A. A. Youssefi, R. Arutyunyan, I. Emerit // Mutat. Res. 1994. - Vol! 309, N. 2: - P. 185191.

130. Zachary, С. B. In situ quantification of T-lymphocyte subsets and-Langerhans cells in the inflammatory infiltrate of atopic eczema / С. B. Zachary, M. H. Allen, D. M. MacDonald // Br. J: Dermatol. 1985. - Vol. 112, N. 2. - P. 149156.