Феофорбиды а и d в синтезе производных природных хлоринов с расширенной π-системой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Беляев Евгений Семенович

• Беляев Евгений Семенович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Беляев Евгений Семенович

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1 Взаимосвязь между структурой и свойствами производных хлорофилла а

2.2 Оптические свойства хлоринов и способы их тонкой настройки

2.3 Флуоресценция и фосфоресценция тетрапиррольных соединений и их взаимосвязь с квантовым выходом синглетного кислорода

2.4 Настройка биологических свойств тетрапиррольных соединений путем их химической модификации

2.4.1 Селективность накопления тетрапиррольных соединений и ее увеличение за счет введения различных систем адресной доставки

2.4.2 Создание амфифильных природных хлоринов

2.5. Модификация форбиновых производных вдоль оси у макроцикла с увеличением цепи сопряжения

2.5.1 Методы модификации кольца А производных хлорофилла а

2.5.2 Методы модификации кольца С и экзоцикла Е производных хлорофилла а

2.6. Заключение

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Феофорбиды а и ё в синтезе производных природных хлоринов с расширенной п-системой

3.1 Функционализация винильной и 13 ^карбонильной групп метилового эфира пирофеофорбида а через образование новых С-С связей

3.1.1 Селективное галогенирование винильной группы метилового эфира пирофеофорбида а

3.1.2. Использование метилового эфира (Е)-3 -бромпирофеофорбида а в синтезе хлоринов с расширенной п-системой с использованием Рё-катализируемых реакций кросс-сочетания

3.1.3 Синтез 32-(4,4,5,5

-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пирофеофорбида а и его использование в Рё-катализируемой реакции Сузуки-Мияура

II

3.1.4 Синтез 2п -комплекса метилового

эфира (Е)-32-(4,4,5,5

-тетраметил-1,3,2-

диоксоборолан-2-ил)пирофеофорбида а и его использование в Рё-катализируемой реакции Сузуки-Мияура

3.1.5 Использование тозилгидразонов метилового эфира пирофеофорбида а для синтеза хлоринов с расширенной п-системой с использованием Pd-катализируемой реакции кросс-сочетания

3.2 Модификация С3 и С13 ^положений метиловых эфиров пирофеофорбидов а и ёчерез образование новых С-К связей

3.2.1 Синтез С131 замещенных хлоринов с расширенной п-системой на основе метилового

эфира пирофеофорбида а

3.2.2 Синтез С3 замещенных хлоринов с расширенной п-системой на основе метилового эфира пирофеофорбида ё

3.2.3. Последовательное введение заместителей, сопряженных с макроциклом, в 3 и 131 положения метилового эфира пирофеофорбида а

3.3. Исследование спектральных свойств производных природных хлоринов с расширенной п-системой

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5. ВЫВОДЫ

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВЗМО высшая занятая молекулярная орбиталь

ИК инфракрасная область спектра

КССВ константа спин спинового взаимодействия

ЛПНП липопротеины низкой плотности

ЛПС липополисахарид

НСМО низшая свободная молекулярная орбиталь

ПФБ-d метиловый эфир пирофеофорбида d

РСА рентгеноструктурный анализ

РЦ реакционный центр

ТСХ тонкослойная хроматография

ФДТ фотодинамическая терапия

ФС фотосенсибилизатор

ЭА электроноакцепторный

ЭД электронодонорный

ЯМР ядерный магнитный резонанс

Abs поглощение

Arg аргинин

Boc2O ди-треда-бутилдикарбонат

DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DCC #,#'-дициклогексилкарбодиимид

DIPEA #,#-диизопропилэтиламин

DMF диметилформамид

DMSO диметилсульфоксид

DOX доксорубицин

EDCxHCl 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид

EPR-эффект эффект повышенной проницаемости и удерживания

EWG электроноакцепторная группа

F флуоресценция

HATU (1 - [бис (диметиламино)метилен] -1Н-1,2,3-триазол[4,5-b] пиридиний

3-оксид гексафторфосфата

HOSu #-гидроксисукцинимид

HPMA #-(2-гидроксипропил)метакриламид

HPPH 2-(1 '-гексилоксиэтил)-2-девинилпирофеофорбида а

IC внутренняя конверсия

ISC интеркомбинационная конверсия

LD50 средняя смертельная (летальная) доза

Leu лейцин

Lys лизин

MAbs моноклональные антитела

Mce6 мезохлорин е6

MIC минимальная ингибирующая концентрация

NR безызлучательный переход

P фосфоресценция

Phe фенилаланин

Pro пролин

^TsOH и-толуолсульфоновая кислота

RET резонансный перенос энергии флуоресценции

TBAF тетрабутиламмоний фторид

TCT 2,4,6-трихлор-[1,3,5]триазин

TFA трифторуксусная кислота

TFP 2,3,5,6-тетрафторфенол

THF тетрагидрофуран

Val валин

VR колебательная релаксация

1. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Феофорбиды а и d в синтезе производных природных хлоринов с расширенной π-системой»

Актуальность темы

Количество публикаций, посвященных фотодинамической терапии (ФДТ) и поиску новых фотосенсибилизаторов (ФС) увеличивается с каждым годом, что как нельзя лучше отражает актуальность исследований в этой области.

Начиная с 70-х годов прошлого века порфирины и их гидрированные аналоги начали активно изучаться в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии онкологических, сердечнососудистых, кожных, глазных и инфекционных заболеваний. На сегодняшний день фотодинамическая терапия является эффективным неинвазивным методом лечения, основанным на применении ФС, которые, после накопления в опухоли при облучении светом определенной длинны волны, способны вызывать цитотоксический эффект за счет образования свободных радикалов (реакция I типа) и/или синглетного кислорода (1О2, реакция II типа).

С точки зрения ФДТ наибольший интерес представляют производные природных хлоринов, так как они обладают рядом преимуществ перед синтетическими аналогами: во-первых, исходные вещества содержатся в природных источниках - растениях, водорослях и бактериях, а также имеют различные боковые заместители, удобные для дальнейшей функционализации; во-вторых, производные природных хлоринов характеризуются интенсивным поглощением в красной области спектра (650-730 нм), диапазоне светового излучения, для которого ткани обладают высокой проницаемостью, что позволяет воздействовать на глубоко залегающие опухоли. Кроме этого, природные хлорины легко подвергаются биодеградации и быстро выводятся из организма, тогда как ФС на основе синтетических тетрапирролов характеризуются значительным накоплением в тканях, в частности в коже, вызывая различные осложнения при ФДТ.

Актуальной задачей современной синтетической химии является создание новых фотосенсибилизаторов с поглощением в более длинноволновой части спектра. В связи с этим, возросло внимание к синтезу и изучению несимметрично-замещенных тетрапиррольных соединений, сочетающих в своей структуре заместители с сильными электронодонорными и электроноакцепторными свойствами. Такого рода «push-pull» соединения особенно перспективны в качестве материалов для нелинейной оптики, а также для ФДТ, благодаря батохромному смещению полос поглощения и увеличению их коэффициентов экстинкции.

Стабильный метиловый эфир пирофеофорбида а является наиболее часто используемым форбиновым производным хлорофилла а. Его структура открывает широкие возможности для направленной функционализации хлоринового макроцикла. Известно, что 18-п электронная система хлоринов делокализована вдоль оси y и отвечает за наличие интенсивного максимума

полосы поглощения Qy в длинноволновой области спектра. В связи с этим, наибольший интерес представляет разработка новых методов модификации функциональных групп колец A и C, а также экзоцикла Е.

В настоящее время разработаны подходы, позволяющие осуществлять указанные превращения, однако, все они обладают рядом существенных недостатков и ограничений, в числе которых ограниченность используемых субстратов и невозможность получения производных с расширенной сопряженной п-системой. Поэтому, разработка новых подходов к функционализации ключевых положений в хлориновом макроцикле, является крайне актуальной задачей.

Цели и задачи работы

Разработка общей методологии синтеза производных природных хлоринов с расширенной сопряженной п-электронной системой, основанной на модификациях С3 и С131 положений с использованием Pd-катализируемых реакций кросс-сочетания и реакций нуклеофильного присоединения, приводящих к образованию новых С-С и С-N связей, соответственно.

Для достижения указанных целей, необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать общие методы превращения винильной группы метилового эфира пирофеофорбида а в бромвинильную и винилбороновую группы. Осуществить синтезы метиловых эфиров 32-бром- и 32-диоксобороланилпирофеофорбида а - ценных исходных соединений для синтеза модифицированных хлоринов.

2. Синтезировать ряд оригинальных производных природных хлоринов с расширенной сопряженной п-электронной системой на основе метилового эфира 32-бромпирофеофорбида а с использованием Pd-катализируемых реакций кросс-сочетания Хека, Стилле и Сузуки-Мияура.

3. Осуществить синтез модифицированных хлоринов, основанный на превращениях карбонильных групп в метиловых эфирах пирофеофорбидов а и d в иминогруппы с использованием реакций с гидразином и его производными.

4. Применить разработанные методы для создания «push-pull» молекул с заместителями, расположенными вдоль оси y макроцикла.

5. Продемонстрировать возможности использования разработанных методов для создания хлорин-хлориновых и/или хлорин порфириновых диад.

6. Изучить влияние природы заместителей в 3 и 131 положениях синтезированных модифицированных хлоринов с расширенной сопряженной п-электронной системой на их электронные спектры.

Научная новизна работы

Разработаны общие методы синтеза производных феофорбидов а и d с расширенной сопряженной п-электронной системой, основанные на модификации С3 и С131 положений с использованием Pd-катализируемых реакций кросс-сочетания и реакций нуклеофильного присоединения, приводящих к образованию новых С-С и С-N связей, соответственно. В ходе данных исследований были синтезированы метиловые эфиры (Е)-3 -бромпирофеофорбида а и (E)-32-(4,4,5,5

-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пирофеофорбида а, которые являются ценными исходными соединениями для синтеза различных модифицированных форбиновых производных. Впервые изучена реакционная способность С3 формильной и С131 карбонильной групп производных феофорбида а и d в реакции с гидразином и его производными, в результате чего была предложена новая методология, с использованием которой были получены ранее недоступные азины с единой сопряженной п-электронной системой, а также димерные азины и «push-pull» производное метилового эфира пирофеофорбида а. Установлена зависимость спектральных характеристик от природы вводимых заместителей и особенность строения синтезированных, ранее неизвестных хлоринов.

Теоретическая и практическая значимость

Разработанный в ходе выполнения исследования набор методов и подходов является новым инструментом органического синтеза, который можно эффективно использовать для

направленного получения разнообразных производных хлорофилла а. В частности,

2 2 синтезированные метиловые эфиры (Е)-3 -бромпирофеофорбида а,

(E)-32-(4,4,5,5

-тетраметил-

1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пирофеофорбида а и 31-(гидразон)пирофеофорбида d могут быть исходными соединениями в синтезе фотосенсибилизаторов которые могут быть использованы в различных областях науки и техники.

Личный вклад автора

Автор работы принимал непосредственное участие в сборе и обработке литературных данных, на основании которых совместно с научным руководителем были сформулированы цель и задачи исследования. Диссертантом была выполнена вся синтетическая часть работы, проведен ряд физико-химических методов анализа, а также выполнена обработка и интерпретация полученных данных. Также была проведена подготовка полученных данных к публикациям и представление научных результатов на конференциях.

Степень достоверности и апробации работы

Результаты диссертационной работы докладывались на международной химической конференции для молодых ученых (ChemCYS 2014, Бланкенберге, 2014), международном конгрессе химии гетероциклических соединений (KOST-2015, Москва, 2015), научной конференции «Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней» (WSOC 2017, Красновидово, 2017), международном симпозиуме «Дифракционные методы в характеризации новых материалов» (Москва, 2017), XI международной школе-конференции молодых ученых по химии порфиринов и их аналогов (Иваново, 2017), XII конференции молодых ученых, аспирантов и студентов ИФХЭ РАН («Физикохимия-2017» Москва, 2017).

Публикации по теме работы

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых научных журналах, отвечающих требованиям ВАК и 7 тезисов докладов российских и международных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 141 странице и включает 12 таблиц, 54 схемы и 31 рисунок; состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы (135 наименований) и приложения.

Во введении рассмотрена перспектива разработки новых, эффективных и простых методов функционализации ключевых положений метилового эфира пирофеофорбида а, которые расположены вдоль оси y макроцикла.

В литературном обзоре изложено современное состояние исследований в области модификации форбиновых производных хлорофилла а для направленной настройки различных свойств этих тетрапиррольных соединений

В экспериментальной части рассмотрены способы получения производных метилового эфира пирофеофорбида а с расширенной п системой, «Push-pull» хлоринов, а также хлорин-хлориновых и хлорин-порфириновых димеров посредством Pd-катализируемых реакций кросс-сочетания и реакции нуклеофильного присоединения, с последующей дегидратацией.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1 Взаимосвязь между структурой и свойствами производных хлорофилла а

Структурное сходство зеленого пигмента растений и красного пигмента крови не случайно. В ходе эволюции, растения использовали молекулы хлорофилла для хранения солнечной энергии и превращения ее в химическую. С другой стороны, во многих живых организмах перенос кислорода осуществляется благодаря гемсодержащим белкам [1]. Таким образом, порфирины и хлорины являются ключевыми молекулами для жизнедеятельности различных организмов нашей планеты. Хлорофиллы наиболее чувствительные и эффективные светопоглощающие пигменты в природе, которые в процессе фотосинтеза выполняют три важные функции: во-первых, они выступают в качестве светособирающих антенн, во-вторых, они с высокой квантовой эффективностью переносят энергию возбужденного состояния к реакционному центру (РЦ), а также принимают участие в разделении заряда через фотосинтетическую мембрану [2].

Электронная структура хлоринов основана на плоском макроцикле, который состоит из 20-ти атомов углерода, окружающих четыре атома азота. Эта конфигурация обеспечивает высоко стабильную сопряженную п-орбитальную электронную структуру и максимальное перекрывание между соседними п-орбиталями. Поэтому, п-электроны способны свободно двигаться по соседним п-орбиталям, что приводит к их делокализации. Планарность, делокализация п-электронов и их необходимое количество согласно правилу Хюккеля (4п + 2 п-электронов, где п - ноль или целое число), говорят о том, что тетрапиррольные соединения, в частности хлорины, являются ароматическими молекулами. Благодаря наличию 20-электронной несимметричной п-системы, природные хлорины обладают уникальными оптическими свойствами. Помимо наличия полос и Соре, электронные спектры поглощения хлоринов характеризуются интенсивной длинноволновой полосой поглощения Qy, положение и интенсивность которой в спектре можно настраивать модификацией п-электронной системы по оси у макроцикла (Рисунок 1) [3].

У

х

X

У

Рисунок 1. Структура хлорофилла а.

В природе хлорофиллы встречаются в виде агрегатов и комплексов белок-пигмент. В последнем случае белок является матрицей, которая гарантирует оптимальное расстояние между хромофорами, поскольку плотная упаковка может вызвать концентрационное тушение (поглощение молекулами вещества собственного излучения) [4]. Связывание хлорофилла а с гидрофобными белками достигается благодаря наличию фитольного фрагмента в 17 -положении макроцикла.

Хлорофиллы часто участвуют в супрамолекулярных взаимодействиях, которые имеют нековалентную природу. Наибольший вклад в такие взаимодействия, как правило, вносят центральные атомы металлов. Известно, что М^ в молекуле хлорофилла а способен связывать экстралиганды так сильно, что практически никогда не бывает четырехкоординационным. Удаление экстралигандов в неполярном растворителе увеличивает агрегацию, поскольку в качестве нового экстралиганда выступает карбонильная группа в 13-положении хлорофилла а [5-7]. Таким образом, модификации периферийных заместителей могут привести к различным вариантам агрегации, а карбонильная группа, кроме того, может образовывать водородные связи, стабилизируя супрамолекулярную структуру (Рисунок 2) [8].

Рисунок 2. Участие карбонильной группы и центрального атома в процессе агрегации.

Ароматичность тетрапиррольных соединений также оказывает влияние на агрегацию через п-п взаимодействие, или как его еще называют «п-п стэкинг». Этот тип связывания является достаточно сильным и играет существенную роль во взаимодействии между хлорофиллами и белками в фотосинтетических комплексах [4][9].

Агрегированные хлориновые молекулы, как правило, уменьшают флуоресценцию и время жизни возбужденного состояния по сравнению с мономерными молекулами [4]. Этот эффект можно объяснить эффективным переносом энергии между молекулами и концентрационным тушением. Однако для более детального исследования данного процесса используют теорию молекулярных экситонов, разработанную Давыдовым в 1946 году [10]. Согласно этой теории, агрегация увеличивает вероятность интеркомбинационной конверсии (ISC) и, следовательно, вероятность образования нижнего возбужденного триплетного

состояния в определенных случаях [11]. Степень агрегации главным образом можно определить по сдвигам полос в электронных спектрах поглощения, которые могут быть качественно объяснены экситонной моделью примененной для молекулярной спектроскопии [11].

2.2 Оптические свойства хлоринов и способы их тонкой настройки

Спектроскопия в ультрафиолетовой и видимой области является достаточно распространенной техникой измерения поглощения света веществом в ультрафиолетовом, видимом и ближнем ИК спектральных диапазонах. Поглощая энергию, электрон может переходить с заполненной орбитали на свободную или частично заполненную. Так как энергии орбиталей квантованы, каждому переходу соответствует определенное количество энергии. Существует несколько видов переходов: о—о*, л—л*, п—л* и п—о*, где первая буква обозначает основное состояние, а вторая-возбужденное (Рисунок 3).

ш

оГ |_

О. О) I

СО

ст*

п"

Разрыхляющие

п-»ст* п->л*

71—>71*

п Несвязывающая

Л 1

Связывающие

с-кг

Рисунок 3. Расположение энергетических уровней и типы электронных переходов в органических молекулах.

Наибольшая энергия кванта необходима для осуществления о—о* перехода, другими словами для возбуждения электронов наиболее прочной о-связи необходимо использовать кванты света минимальной длины. Такой переход можно наблюдать лишь в коротковолновой области вакуумного ультрафиолета [12]. Энергия, необходимая для осуществления п—о* и л—л* переходов меньше, следовательно, необходимая длина волны света для данных переходов должна быть больше, чем в случае о—о* переходов. Переход п—л* характерен для молекул, в состав которых входят атомы с неподеленной электронной парой, а л—л* переход встречается во всех ненасыщенных молекулах. Для форбиновых производных наиболее характерными являются л—л* переходы из-за наличия 22 л электронной структуры и переходы п—»л* типа благодаря наличию неподеленных электронных пар карбонильной группы в 13 положении и атомов азота пиррольных субъединиц [13].

Первой удачной моделью, которая объясняла оптические свойства порфиринов и хлоринов, являлась четырехорбитальная модель Гутермана [14] и, не смотря на проблемы, описанные в более поздних исследованиях [15][16], она до сих пор используется для объяснения энергетических состояний тетрапиррольных соединений. Гутермановская модель рассматривает только 2 высшие занятые молекулярные орбитали (ВЗМО-1, ВЗМО) и 2 низшие свободные молекулярные орбитали (НСМО, НСМО+1), которые еще иногда называют гутермановскими орбиталями. Ключевое требование данной теории - изолированность двух пар граничных орбиталей от остальных, что позволяет анализировать влияние введенных хромофорных групп в рамках стабилизации или дестабилизации гутермановских орбиталей.

Структура макроцикла существенно влияет на вырождение и энергию орбиталей. Свободные основания порфиринов в соответствии с символами Шенфлиса имеют В2ъ симметрию и НСМО орбитали практически вырождены. При введении металла в порфириновый макроцикл, симметрия молекулы увеличивается симметрия) и НСМО

орбитали полностью вырождаются. В хлоринах, один из пирролов восстановлен, что приводит к уменьшению симметрии (С2и симметрия) в результате чего НСМО и ВЗМО орбитали существенно отличаются по энергии (Рисунок 4).

НСМО +1. НСМО

ВЗМО ВЗМО -1 ■

НСМО +1 НСМО "

и П

ВЗМО ВЗМО -1

ми

НСМО +1

НСМО

ВЗМО ВЗМО -1

(а) (Ь) (с)

Рисунок 4. Энергетические уровни ВЗМО-1, ВЗМО, НСМО и НСМО +1 (а) свободного основания

порфирина (Ь) металлопорфирина и (с) хлорина.

Суперпозиции электронных переходов между четырьмя гутермановскими орбиталями приводят к двум возбужденным состояниям (£7 и £2), которые имеют различные энергии. При возбуждении молекулы из основного состояния Б0 до энергетического состояния с наибольшей энергией (£2), в спектре поглощения наблюдается В-полоса (полоса Соре). Возникновение О полос происходит при возбуждении молекулы из основного состояния £0 до энергетического состояния с меньшей энергией (£7).

Порфирины обладают интенсивным поглощением в синей области спектра и незначительным поглощением в видимой. Введение экзоцикла E уменьшает симметрию порфириновой п-системы и приводит к увеличению интенсивности поглощения в видимой области вдвое. При восстановлении 17,18-двойной связи в кольце D этот эффект становится еще более выраженным. Дальнейшее восстановление 7,8-двойной связи в кольце B может значительно увеличить интенсивность поглощения в видимой и ближней ИК области спектра [17]. Таким образом, отсутствие п-электронов в 7,8,17 и 18 положениях приводит к ориентации кольцевого тока макроцикла вдоль оси у, увеличению интенсивности Qy полосы, а также к ее батохромному сдвигу.

Введение электроноакцепторных и электронодонорных заместителей также сильно влияет на оптические свойства макроцикла. Замена винильной группы хлорофилла а на формильную приводит к сильному батохромному сдвигу Qy полосы за счет большей делокализации электронной плотности вдоль оси у. С другой стороны, введение сопряженной формильной группы в 7 положение приводит к обратному эффекту за счет делокализации электронов вдоль оси х (Рисунок 5).

Abs

0,4-

0,2-

0,8-

0,0-

0,6-

1,2-

1,0-

350 400 450 500 550 600 650 700

X, нм

Рисунок 5. Сравнение электронных спектров различных видов хлорофилла.

Введение сопряженных с макроциклом пиридиновых заместителей посредством реакции метилового эфира пирофеофорбида ё с реагентами Виттига привело к целому ряду 3-замещенных производных 7-15 с расширенной п-системой, которые обладали улучшенными спектральными характеристиками по сравнению с исходным метиловым эфиром пирофеофорбида а [18]. Данный пример наглядно показывает связь батохромного сдвига максимумов полос поглощения Qy с введением сопряженных с макроциклом непредельных заместителей. При восстановлении винильного и этинильного спейсеров соединений 6-15 наблюдался закономерный гипсохромный сдвиг для всего ряда восстановленных производных 1-5 (Рисунок 6).

(Зу = 556 нм Оу = 658 нм Оу = 659 нм <Эу = 659 нм Оу = 657 нм

6 7 8 9 10

Оу = 667 нм Оу = 677 нм Оу = 674 нм <2у = 678 нм Оу = 672 нм

11 12 13 14 15

Оу = 675 нм Оу = 682 нм <Эу = 680 нм Оу = 682 нм <2у = 679 нм

Рисунок 6. 3-замещенные производные метилового эфира пирофеофорбида а и их оптические свойства.

В работе [19] были синтезированы различные 12-замещенные производные метилового эфира пирофеофорбида а. (Схема 1), которые были получены введением в макроцикл дополнительных сопряженных ненасыщенных фрагментов. Во всех случаях наблюдался батохромный сдвиг. Однако интересно отметить, что наибольшие сдвиги длинноволнового максимума соответствовали производным с акцепторными группами.

Схема 1. Синтез С12-замещенных производных метилового эфира пирофеофорбида а. Реагенты и условия: a)LiOH/THF/H2O; b)PhCH2P(Ph)зa/NaOH/CH2a2; c)CH2N2/MeOH/CH2Cl2; d)CNCH2CN/N(Et)з;

e) NH2OHxHa/MeOmШ2a2; о TCT/DMF.

При проведении реакции Вильсмейера никелевого комплекса 26 с 3-(диметиламино)акролеином и оксихлоридом фосфора было получено два продукта 27 и 28 с выходом 42 и 26%, соответственно [20]. Наряду с образованием продукта 27, происходила дегидратация в 3 положении с образованием винил-замещенного продукта 28 (Схема 2). При сравнении электронных спектров поглощения метилового эфира пирофеофорбида а (668 нм) и продукта 28 (694 нм) наблюдалась существенная разница между их максимумами длинноволновых полос поглощения, что свидетельствует о важности 20 положения в тонкой настройке оптических свойств производных хлорофилла а.

/ о 7 о I °

Ме02С Ме02С Ме02С

26 27 28

42% 26%

Схема 2. Модификация 20 - положения метилового эфира пирофеофорибида ё.

2.3 Флуоресценция и фосфоресценция тетрапиррольных соединений и их взаимосвязь с квантовым выходом синглетного кислорода

На сегодняшний день наиболее удобной схемой, наглядно иллюстрирующей пути потери энергии возбужденным состоянием молекулы, является диаграмма Яблонского (Рисунок 7). На диаграмме показаны возможные энергетические состояния молекул, а также различные переходы, связанные с образованием и релаксацией возбужденных состояний. Синглетное состояние, в котором спины являются спаренными и спиновая мультиплетность системы равна нулю, обозначается как ¿. В триплетном состоянии Т система имеет спиновую мультиплетность равную единице. Такая система может быть достигнута при возбуждении молекулы и переходе одного из электронов на более высокий энергетический уровень [21].

В случае изолированных молекул, триплетное состояние обычно ниже по энергии, чем синглетное состояние, из-за того, что согласно запрету Паули неспаренные электроны находятся дальше друг от друга и имеют более низкую энергию отталкивания.

Электронное состояние ¿0 является основным состоянием молекулы, в то время как остальные являются возбужденными состояниями (¿1, ¿2, Т1, Т2). Каждое электронное состояние включает в себя колебательные или вращательные подуровни, поэтому диаграмма энергетических уровней состоит не из единичных линий, а из групп близких по энергии уровней. Колебательные подуровни обозначаются колебательными квантовыми числами и = 0,

1, 2, 3... (по мере увеличения энергии). Поскольку вращательные подуровни очень малы по величине, они показаны в виде уширенной линии [22].

При комнатной температуре можно принять допущение, что молекулы находятся на самом нижнем колебательном уровне основного состояния £0. Фотон, с частотой / может быть поглощен молекулой, только если энергия этого фотона точно соответствует энергетической разнице между основным и возбужденным состоянием:

М = Еп— Е о

где Еп и Е0 обозначают энергетические уровни возбужденного и основного состояний.

Поглощение фотона вызывает быстрое (10-15 сек.) возбуждение из основного синглетного

состояния в возбужденное состояние £п, что меняет электронную структуру молекулы. Кроме

того, из-за наличия колебательных подуровней, молекула может поглощать фотоны с близкими

но различными длинами волн, что вызывает уширение полос в спектрах поглощения.

После того, как молекула поглотила фотон света, в зависимости от окружения молекулы,

могут возникнуть две ситуации. В разбавленных средах, единственный способ потери

колебательной энергии заключается в испускании инфракрасного фотона. Однако, наиболее

вероятен прямой 8п ^ 80 переход с наивысшего колебательного уровня до основного состояния.

В концентрированных средах избыточная колебательная энергия может быстро релаксировать 12

(10- сек.) до низшего колебательного уровня возбужденного электронного состояния. Поэтому, в концентрированных средах возбужденные молекулы всегда в первую очередь подвергаются колебательной релаксации [23].

V

32-

S2 о ■

3 2

>1 о '

So о.

с

о Тз

VR

1С

xtt

VR

Abs

1С

о Тг

Ж

VR

Abs

1С NR

JL

F RET

ISC.

ISC

♦ ♦ ♦ +

___

VR

Рисунок 7. Электронные переходы, участвующие в возбуждении флуорофора в концентрированной среде, и пути, с помощью которых энергия может быть потеряна. Abs: поглощение, VR: колебательная релаксация, IC: внутренняя конверсия, F: флуоресценция, RET: резонансный перенос энергии флуоресценции, NR: без излучения, ISC: интеркомбинационная конверсия, P: фосфоресценция.

Сплошные линии обозначают излучательные переходы, пунктирные линии обозначают безызлучательные переходы.

Таким образом, флуорофор может вернуться в основное состояние несколькими путями, которые характеризуются константами скорости (к). Когда молекула переходит с нижнего колебательного уровня возбужденного состояния S1 до So, испуская фотон, этот процесс называется флуоресценцией (kF). Когда переход осуществляется с триплетного состояния T1 до синглетного основного состояния S0 , такой процесс называется фосфоресценцией (kP).

Внутренняя конверсия (кс) происходит, когда колебательные состояния возбужденного и основного состояний соединены и молекула релаксирует до основного состояния, рассеивая весь избыток энергии в виде тепла. Интеркомбинационная конверсия (ISC) (kcs) осуществляет переход от синглетного возбужденного состояния до триплетного. Этот процесс вызывает изменения в спиновой мультиплетности молекулы, что, согласно правилам отбора электронных переходов, запрещено кантовой механикой. Это означает, что все переходы S0 ^ Tn или Tn ^ S0 очень маловероятны, но все же возможны. Вероятность таких переходов возрастает при увеличении времени жизни возбужденного состояния, например, за счет наличия тяжелых атомов [24].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беляев Евгений Семенович, 2019 год

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Humphrey A.M. Chlorophyll / A.M. Humphrey // Food Chemistry. - 1980. - Т. 5. - С.57-

2. Grimm B. Chlorophylls and Bacteriochlorophylls / B. Grimm, R.J. Porra, W. S. H. Rudiger -Нидерланды: Springer, 2006. - С.27-37.

3. Kadish K.M. Handbook of porphyrin Science / K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard -Сингапур: World Scientific, 2011.- C.223-290.

4. Vernon L.P. The Chlorophylls / L.P. Vernon, G.R. Seely - New York: Academic Press,

1966.

5. Dolphin D. The porphyrins III, Physical Chemistry, Part A / D. Dolphin - New York: Academic Press, 1978.

6. Allen J.P. Structure of the reaction center from Rhodobacter sphaeroides R-26: the protein subunits / J.P. Allen, G. Feher, T.O. Yeates, H. Komiya, D C. Rees // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987. - Т. 84. - № 17 - С.6162-6166.

7. Standfuss J. Mechanisms of photoprotection and nonphotochemical quenching in pea light-harvesting complex at 2.5 Ä resolution / J. Standfuss, A.C. Terwisscha Van Scheltinga, M. Lamborghini, W. Kühlbrandt // EMBO Journal - 2005. - Т. 24. - С.919-928.

8. Balaban T.S. Autocatalyzed Self-Aggregation of (3^) - [Et,Et] Bacteriochlorophyll cF Molecules in Nonpolar Solvents. Analysis of the Kinetics / T.S. Balaban, J. Leitich, A.R. Holzwarth, K. Schaffner // Journal of physical chemistry B - 2000. - Т. 104. - С.1362-1372.

9. Kirchhoff H. Aggregation and fluorescence quenching of chlorophyll a of the light-harvesting complex II from spinach in vitro / H. Kirchhoff, H.J. Hinz, J. Rösgen // Biochimica et Biophysica Acta - Bioenergetics - 2003. - Т. 1606. - С.105-116.

10. Davydov A.S. The Theory of Molecular Excitons / A.S. Davydov // Soviet Physics Uspekhi

- 1964. - Т. 82. - № 3-4. - С.145-178.

11. Kasha M. The Exciton Model in Molecular Spectroscopy / M. Kasha, H.R. Rawls, M. Ashraf El-Bayoumi // Pure Appl. Chem. - 1965. - Т. 11. - С.371-392.

12. Казин В.Н.Физико-химические методы исследования в экологии и биологии / В. Н. Казин, Г. А. Урванцева - Ярославль: Яросл. гос. ун-т., 2002.- 172c.

13. Gouterman M. Spectra of Porphyrins / M. Gouterman // Journal of Molecular Spectroscopy

- 1961. - Т. 6. - С.138-163.

14. Gouterman M. Spectra of porphyrins. Part II. Four orbital model / M. Gouterman, G.H. Wagniere // Journal of Molecular Spectroscopy - 1963. - Т. 11. - С.108-127.

15. Sundholm D. Density functional theory calculations of the visible spectrum of chlorophyll

a / D. Sundholm // Chemical Physics Letters - 1999. - Т. 302. - С.480-484.

16. Hasegawa J. Theoretical Study of the Excited States of Chlorin, Bacteriochlorin, Pheophytin a, and Chlorophyll a by the SAC/SAC-CI Method / J. Hasegawa, Y. Ozeki, K. Ohkawa, M. Hada, H. Nakatsuji // The Journal of Physical Chemistry B - 1998. - Т. 102. - С.1320-1326.

17. Senge M.O. Chlorophylls, symmetry, chirality, and photosynthesis / M.O. Senge, A.A. Ryan, K.A. Letchford, S.A. MacGowan, T. Mielke // Symmetry - 2014. - Т. 6. - С.781-843.

18. Yamamoto Y. Synthesis, optical properties and protonation of chlorophyll derivatives appending a pyridyl group in the C3-substituent / Y. Yamamoto, H. Tamiaki // Dyes and Pigments -2015. - Т. 118. - С.159-165.

19. Wang J.J. Synthesis of novel C12-nonmethylated chlorophyll derivatives from methyl pyropheophorbide-a by allomerization and functionalization / J.J. Wang, P. Wang, J.Z. Li, J. Jakus, Y.K. Shim // Bulletin of the Korean Chemical Society - 2011. - Т. 32. - № 9. - С.3473-3476.

20. Wang J.J. Synthesis of derivatives of chlorines related to chlorophyll-a by Vilsmeier reaction with methyl pyropheophorbide-a / J.J. Wang, X.R. Wu, Y.K. Shim // Journal of the Chinese Chemical Society - 2005. - Т. 52. - С.995-1000.

21. Atkins P. Atkins' Physical Chemistry / P. Atkins, J. de Paula - United Kingdom, Oxford University Press, 2017.- C.1085.

22. Sharma A. Introduction to Fluorescence Spectroscopy / A. Sharma, S. G. Schulman -США, Нью-Джерси, Хобокен: Wiley, 1999.- С. 173.

23. Hollas J.M. Modern Spectroscopy / J. M. Hollas - Великобритания,Западный Суссекс: Wiley, 2003.- С.1-452.

24. Valeur B. Molecular Fluorescence Principles and Applications / B. Valeur - Германия: Wiley-VCH Verlag, 2001.- С.381.

25. Wehry E.L. Effects of Molecular Structure on Fluorescence and Phosphorescence / E. L. Wehry - New York: Practical Fluorescence, 1990.- С.75-126.

26. Maggiora G.M. Chlorophyll triplet states / G.M. Maggiora, Ingraham L.L. - США, Калифорния, Дейвис: Department of Biochemistry and Biophysics, University of California, 2008. -С.126-159.

27. Marian C.M. Spin-orbit coupling and intersystem crossing in molecules / C.M. Marian // Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science - 2012. - Т. 2. - № 2. - С.187-203.

28. Dreeskamp H. Fluorescence of bromoperylenes and the requirements of heavy-atom quenching / H. Dreeskamp, E. Koch, M. Zander // Chemical Physics Letters - 1975. - Т. 31. - № 2. -

C.251-253.

29. Lobanov A. V. Special features of singlet oxygen generation photosensitized by magnesium complexes of tetrapyrrolic macrocycles / A. V. Lobanov, G.I. Kobzev, K.S. Davydov, L. V. Koumaneikina, G.G. Komissarov // Macroheterocycles - 2011. - T. 4. - № 2. - C.106-110.

30. Fujimori E. Interactions of Chlorophyll in Its Triplet State With Oxygen, Carotene, Etc. / E. Fujimori, R. Livingston // Nature - 1957. - T. 180. - C.1036-1038.

31. Schweitzer C. Mechanism of Photosensitized Generation of Singlet Oxygen during Oxygen Quenching of Triplet States and the General Dependence of the Rate Constants and Efficiencies of

1+1 3

O2CV), O2(1Ag), and O2(%") Formation on Sensitizer Triplet State Energy and oxidation potential / C. Schweitzer, Z. Mehrdad, A. Noll, E.-W. Grabner, R. Schmidt // J. Phys. Chem. A - 2003. - T. 107. - C.2192-2198.

32. Stolzenberg A.M. Iron(II, III)-Chlorin and -Isobacteriochlorin Complexes. Models of the Heme Prosthetic Groups in Nitrite and Sulfite Reductases: Means of Formation and Spectroscopic and Redox Properties / A.M. Stolzenberg, S.H. Strauss, R.H. Holm // Journal of the American Chemical Society - 1981. - T. 103. - C.4763-4778.

33. Stolzenberg A.M. Synthesis, Characterization, and Electrochemistry of Copper(II) and Palladium(II) Hydroporphyrins: The Copper(I) Octaethylisobacteriochlorin Anion / A.M. Stolzenberg, L.J. Schussel // Inorganic Chemistry - 1991. - T. 30. - C.3205-3213.

34. Alan M.S., Matthew T.S. Oxidative Chemistry of Nickel Hydroporphyrins / M.S. Alan; T.S. Matthew // J. Am. Chem. Soc - 1987. - C.1614-1620.

35. Singh A. Single Site Electronic Spectroscopy of Zinc and Magnesium Chlorin in n -Octane Matrixes at 7 K / A. Singh, W.-Y. Huang, R. Egbujor, L.W. Johnson // The Journal of Physical Chemistry A - 2001. - T. 105. - C.5778-5784.

36. Zenkevich E. Photophysical and photochemical properties of potential porphyrin and chlorin photosensitizers for PDT / E. Zenkevich, E. Sagun, V. Knyukshto, A. Shulga, A. Mironov, O. Efremova, R. Bonnett, S.P. Songca, M. Kassem // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology - 1996. - T. 33. - C.171-180.

37. Leonard K.A. 2,4,6-triarylchalcogenopyrylium dyes related in structure to the antitumor agent AA1 as in vitro sensitizers for the photodynamic therapy of cancer / K.A. Leonard, M.I. Nelen, L.T. Anderson, S.L. Gibson, R. Hilf, M R. Detty // Journal of Medicinal Chemistry - 1999. - T. 42. -C.3942-3952.

38. Azenha E.G. Heavy-atom effects on metalloporphyrins and polyhalogenated porphyrins / E.G. Azenha, A.C. Serra, M. Pineiro, M.M. Pereira, J. Seixas de Melo, L.G. Arnaut, S.J. Formosinho,

A.M. d'A. Rocha Gonsalves // Chemical Physics - 2002. - Т. 280. - С.177-190.

39. Scalise I. Photodynamic effect of metallo 5-(4-carboxyphenyl)-10,15,20-tris (4-methylphenyl) porphyrins in biomimetic AOT reverse micelles containing urease / I. Scalise, E.N. Durantini // Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry - 2004. - Т. 162. - С.105-113.

40. Obata M. In Vitro Heavy-Atom Effect of Palladium (II) and Platinum (II) Complexes of Pyrrolidine-Fused Chlorin in Photodynamic Therapy / M. Obata, S. Hirohara, R. Tanaka, I. Kinoshita, K. Ohkubo, S. Fukuzumi, M. Tanihara // Journal of Medicinal Chemistry - 2009. - Т. 52. - С.2747-2753.

41. Arbogast J.W. Photophysical Properties of CBo / J.W. Arbogast, A.P. Darmanyan, C.S. Foote, Y. Rubin, F.N. Diederich, MM. Alvarez, S.J. Anz, R.L. Whetten // J. Phys. Chem - 1991. - Т. 95. - № 10. - С.11-12.

42. Pogue B.W. Photophysical Properties of Tin Ethyl Etiopurpurin I (SnET2) and Tin Octaethylbenzochlorin (SnOEBC) in Solution and Bound to Albumin / B.W. Pogue, R.W. Redmond, N. Trivedi, T. Hasan // Photochemistry and Photobiology - 1998. - Т. 68. - № 6. - С.809-815.

43. Serra A.C. Halogen atom effect on photophysical and photodynamic characteristics of derivatives of 5,10,15,20-tetrakis(3-hydroxyphenyl)porphyrin / A.C. Serra, M. Pineiro, A.M. d'A. Rocha Gonsalves, M. Abrantes, M. Laranjo, A.C. Santos, M.F. Botelho // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology - 2008. - Т. 92. - С.59-65.

44. Gorman A. In vitro demonstration of the heavy-atom effect for photodynamic therapy / A. Gorman, J. Killoran, C. O'Shea, T. Kenna, W.M. Gallagher, D.F. O'Shea // Journal of the American Chemical Society - 2004. - Т. 126. - С.10619-10631.

45. inan9 A.L. Chlorophyll: Structural Properties, Health Benefits and Its Occurrence in Virgin Olive Oils / A.L. inan9 // Akademik Gida/Academic Food Journal - 2011. - Т. 9. - № 2. - С.26-32.

46. Миронов А.Ф. Фотодинамическая трапия рака - новый эффективный метод диагносики и лечения злокачественных опухолей / А.Ф. Миронов // Соросовский образовательный журнал - 1996. - Т. 8. - С.32-40.

47. Dougherty T.J. Photodynamic Therapy / T.J. Dougherty, C.J. Gomer, B.W. Henderson, G. Jori, D. Kessel, M. Korbelik, J. Moan, Q. Peng // Journal of the National Cancer Institute - 1998. - Т. 90. - № 12. - С.889-905.

48. Zheng H. A review of progress in clinical photodynamic therapy / H. Zheng // Technol Cancer Res Treat. - 2005. - Т. 4. - № 3. - С.283-293.

49. Bonnett R. Photobleaching of sensitisers used in photodynamic therapy / R. Bonnett, G. Martinez // Tetrahedron - 2001. - Т. 57. - С.9513-9547.

50. Zhang M. Pyropheophorbide 2-deoxyglucosamide: A new photosensitizer targeting glucose transporters / M. Zhang, Z. Zhang, D. Blessington, H. Li, T.M. Busch, V. Madrak, J. Miles, B. Chance, J.D. Glickson, G. Zheng // Bioconjugate Chemistry - 2003. - T. 14. - C.709-714.

51. Zheng G. Synthesis of ß-galactose-conjugated chlorins derived by enyne metathesis as galectin-specific photosensitizers for photodynamic therapy / G. Zheng, A. Graham, M. Shibata, J.R. Missert, A.R. Oseroff, T.J. Dougherty, R.K. Pandey // Journal of Organic Chemistry - 2001. - T. 66. -C.8709-8716.

52. Pandey S.K. Purpurinimide Carbohydrate Conjugates: Effect of the Position of the Carbohydrate Moiety in Photosensitizing Efficacy / S.K. Pandey, X. Zheng, J. Morgan, J.R. Missert, T. Liu, M. Shibata, D A. Bellnier, A.R. Oseroff, B.W. Henderson, T.J. Dougherty, R.K. Pandey // Molecular pharmaceutics - 2007. - T. 4. - № 3. - C.448-464.

53. Dozzo P. Synthesis, characterization, and plasma lipoprotein association of a nucleus-targeted boronated porphyrin / P. Dozzo, M.S. Koo, S. Berger, T.M. Forte, S.B. Kahl // Journal of Medicinal Chemistry - 2005. - T. 48. - C.357-359.

54. Liu F. Lipopolysaccharide neutralizing peptide-porphyrin conjugates for effective photoinactivation and intracellular imaging of gram-negative bacteria strains / F. Liu, A.S.Y. Ni, Y. Lim, H. Mohanram, S. Bhattacharjya, B. Xing // Bioconjugate Chemistry - 2012. - T. 23. - C.1639-1647.

55. Vrouenraets M.B. Targeting of a hydrophilic photosensitizer by use of internalizing monoclonal antibodies: A new possibility for use in photodynamic therapy / M.B. Vrouenraets, G.W.M. Visser, C. Loup, B. Meunier, M. Stigter, H. Oppelaar, F A. Stewart, G.B. Snow, G.A.M.S. Dongen // International Journal of Cancer - 2000. - T. 88. - C.108-114.

56. Kopecek J. HPMA copolymer-anticancer drug conjugates: Design, activity, and mechanism of action / J. Kopecek, P. Kopeckova, T. Minko, Z.R. Lu // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics - 2000. - T. 50. - C.61-81.

57. Shiah J.G. Combination chemotherapy and photodynamic therapy of targetable N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer-doxorubicin/mesochlorin e6-OV-TL 16 antibody immunoconjugates / J.G. Shiah, Y. Sun, P. Kopeckova, C.M. Peterson, R.C. Straight, J. Kopecek // Journal of Controlled Release - 2001. - T. 74. - C.249-253.

58. Isakau H.A. Toward understanding the high PDT efficacy of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone formulations: Photophysical and molecular aspects of photosensitizer-polymer interaction in vitro / H.A. Isakau, M. V. Parkhats, V.N. Knyukshto, B.M. Dzhagarov, E.P. Petrov, P.T. Petrov // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology - 2008. - T. 92. - C.165-174.

59. Puisieux F. Liposomes, new systems and new trends in their applications. / F. Puisieux, P. Couvreur, J. Delattre, J.P. Devisaguet // Journal of Drug Targeting - 1996. - T. 4. - C.125-126.

60. Chin W.W.L. Chlorin e6-polyvinylpyrrolidone as a fluorescent marker for fluorescence diagnosis of human bladder cancer implanted on the chick chorioallantoic membrane model / W.W.L. Chin, W.K.O. Lau, R. Bhuvaneswari, P.W.S. Heng, M. Olivo // Cancer Letters - 2007. - T. 245. -

C.127-133.

61. Chin W.W.L. The potential application of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone formulation in photodynamic therapy / W.W.L. Chin, P.W.S. Heng, R. Bhuvaneswari, W.K.O. Lau, M. Olivo // Photochemical and Photobiological Sciences - 2006. - T. 5. - C.1031-1037.

62. Chin W.W.L. Fluorescence imaging and phototoxicity effects of new formulation of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone / W.W.L. Chin, W.K.O. Lau, P.W.S. Heng, R. Bhuvaneswari, M. Olivo // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology - 2006. - T. 84. - C.103-110.

63. Nakazato M. Method of producing water-soluble sodum pheophorbide a / M. Nakazato -United States Patent 5378835 - 1995. - C.5.

64. Luciano M. Modifications of porphyrins and hydroporphyrins for their solubilization in aqueous media / M. Luciano, C. Bruckner // Molecules - 2017. - T. 22. - № 6. - C.1-47.

65. Lee E.J. Enhanced in vitro photocytotoxicity of water-soluble dendritic pheophorbide-a / E.J. Lee, H.J. Kong, Y.-J. Kim, J.S. Park, M.-S. Choi // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines -2015. - T. 19. - C.830-837.

66. Topkaya D. Design of an amphiphilic porphyrin exhibiting high in vitro photocytotoxicity /

D. Topkaya, D. Lafont, F. Poyer, G. Garcia, F. Albrieux, P. Maillard, Y. Bretonniere, F. Dumoulin // New Journal of Chemistry - 2016. - T. 40. - C.2044-2050.

67. Taima H. Synthesis of cationic water-soluble esters of chlorin e6 / H. Taima, A. Okubo, N. Yoshioka, H. Inoue // Tetrahedron Letters - 2005. - T. 46. - C.4161-4164.

68. Brandis A. Novel water-soluble bacteriochlorophyll derivatives for vascular-targeted photodynamic therapy: synthesis, solubility, phototoxicity, and the effect of serum proteins / A. Brandis, O. Mazor, E. Neumark, V. Rosenbach-Belkin, Y. Salomon, A. Scherz // Photochemistry and Photobiology - 2005. - T. 81. - C.983-993.

69. Borbas K.E. Design, synthesis, and photophysical characterization of water-soluble chlorins / K.E. Borbas, V. Chandrashaker, C. Muthiah, H.L. Kee, D. Holten, J.S. Lindsey // Journal of Organic Chemistry - 2008. - T. 73. - C.3145-3158.

70. Borbas K.E. Bioconjugatable porphyrins bearing a compact swallowtail motif for water solubility / K.E. Borbas, P. Mroz, M.R. Hamblin, J.S. Lindsey // Bioconjugate Chemistry - 2006. - T.

17. - C.638-653.

71. Borbas K.E. A compact water-soluble porphyrin bearing an iodoacetamido bioconjugatable site / K.E. Borbas, H.L. Kee, D. Holten, J.S. Lindsey // Organic and Biomolecular Chemistry - 2008. -T. 6. - C.187-194.

72. Sahin T. Hydrophilic bioconjugatable trans -AB-porphyrins and peptide conjugates / T. Sahin, P. Vairaprakash, K.E. Borbas, T. Balasubramanian, J.S. Lindsey // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines - 2015. - T. 19 - № 05. - C.663-678.

73. Lebedeva V.S. Alkylation of Chlorin p6 N-hydroxycycloimide with the use of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene / V.S. Lebedeva, F.M. Karmova, A.F. Mironov // Mendeleev Communications - 2015. - T. 25. - C.117-118.

74. Pallenberg A.J. Efficient synthesis of pyropheophorbide-a and its derivatives / A.J. Pallenberg, M.P. Dobhal, R.K. Pandey // Organic Process Research and Development - 2004. - T. 8. -C.287-290.

75. Tamiaki H. Synthesis of chlorophyll-a homologs by Wittig and Knoevenagel reactions with methyl pyropheophorbide-d / H. Tamiaki, M. Kouraba // Tetrahedron - 1997. - T. 53. - № 31. -C.10677-10688.

76. Sasaki S. Synthesis of carboxylated chlorophylls and their application as functional materials / S. Sasaki, X.-F. Wang, T. Ikeuchi, H. Tamiaki // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines - 2015. - T. 19. - C.517-526.

77. Osuka A. Covalently Linked Pyropheophorbide Dimers As Models of the Special Pair in the Photosynthetic Reaction Center / A. Osuka, Y. Wada, S. Shinoda // Tetrahedrone - 1996. - T. 52. -№ 12. - C.4311-4326.

78. Wang X.F. Extension of p-conjugation length along the Qy axis of a chlorophyll a derivative for efficient dye-sensitized solar cells / X.F. Wang, O. Kitao, H. Zhou, H. Tamiaki, S.I. Sasaki // Chemical Communications - 2009. - C.1523-1525.

79. Sasaki S.-ichi. Synthesis, modification, and optical properties of C3-ethynylated chlorophyll derivatives / S.-ichi Sasaki, K. Mizutani, M. Kunieda, H. Tamiaki // Tetrahedron Letters -2008. - T. 49. - C.4113-4115.

80. Sasaki S.I. Synthesis and optical properties of C3-ethynylated chlorin and n-extended chlorophyll dyads / S.I. Sasaki, K. Mizutani, M. Kunieda, H. Tamiaki // Tetrahedron - 2011. - T. 67. -C.6065-6072.

81. Yamamoto Y. Synthesis of chlorophyll derivatives possessing a mono/bi/terpyridinyl group at the C3-ethynyl terminal and optical properties of the n-conjugates / Y. Yamamoto, H. Tamiaki //

Tetrahedron - 2014. - T. 70. - C.2731-2737.

82. Sasaki S.I. Cooperative C3-and C13-substituent effects on synthetic chlorophyll derivatives / S.I. Sasaki, M. Yoshizato, M. Kunieda, H. Tamiaki // European Journal of Organic Chemistry -2010. - C.5287-5291.

83. Zhang S. The Transformation for Exocyclic Ring of Pheophorbide and Synthe- sis of Chlorophyllous Degradation Derivatives / S. Zhang, J. Li, P. Zhang, C. Qi, J. Wang // Chinese Journal of Organic Chemistry - 2015. - T. 35. - C.1060-1068.

84. Ji J. C(12)-Nomethylation of Pyropheophorbide-a and Synthesis of Chlorophyllous Chlorins Derivatives / J. Ji, J. Yin, Q. Zhang, C. Liu, C. Qi, J. Wang // Chinese Journal of Organic Chemistry - 2014. - T. 34. - C.2047-2056.

85. Nikkonen T. Synthesis, Aromaticity and Photophysical Behaviour of Ferrocene- and Ruthenocene-Appended Semisynthetic Chlorin Derivatives / T. Nikkonen, M. Moreno Oliva, S. Taubert, M. Melchionna, A. Kahnt, J. Helaja // Chemistry - A European Journal - 2015. - T. 21. -C.12755-12768.

86. Yagai S. Supramolecular Structure of Self-assembled Synthetic Zinc-131-oxo-chlorins Possessing a Primary, Secondary or Tertiary Alcoholic 31-Hydroxyl Group: Visible Spectroscopic and Molecular Modeling Studies^ / S. Yagai, T. Miyatake, Y. Shimono, H. Tamiaki // Photochemistry and Photobiology - 2001. - T. 73. - № 2 - C.153-163.

87. Wang J. The Modification of Exocyclic Ketone on Methyl (pyro)pheophorbide-a and Influence with Visible Spectra / J. Wang, G. Han, Y.K. Shim // Journal of Photoscience - 2001. - T. 8. - C.49-51.

88. Pandey R.K. Chlorophyll-a derivatives in photodynamic therapy: Effect of position of heptyl ether side-chains on in vivo photosensitizing activity / R.K. Pandey, S. Constantine, D.A. Goff, A.N. Kozyrev, T.J. Dougherty, K.M. Smith // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 1996. -T. 6. - № 1. - C.105-110.

89. Jaquinod L. Planare Bischlorophyllderivate mit vollstandig konjugiertem n-System -Modellverbindungen fur das Spezialpaar der Photosynthese / L. Jaquinod, M.O. Senge, R.K. Pandey, T P. Forsyth, K.M. Smith // Angew - 1996. - T. 108. - C.1982-1984.

90. Wang J.J. Iranian Chemical Society The Regioselective Synthesis of Bromochlorins Related to Chlorophyll-a from Methyl Pheophorbide-a / J.J. Wang, J.Z. Li, F.G. Li // Journal of the Iranian Chemical Society - 2011. - T. 8. - № 4. - C.1139-1145.

91. Wood W.F. Mass Spectrometry — Finding the Molecular Ion and What It Can Tell You : An Undergraduate Organic Laboratory Experiment / W.F. Wood, D. Price // Chem. Educator - 2002. -

T. 7. - C.226-232.

92. Arian D. Control of the photocatalytic activity of bimetallic complexes of pyropheophorbide-a by nucleic acids. / D. Arian, L. Kovbasyuk, A. Mokhir // Inorganic chemistry -2011. - T. 50. - C.12010-12017.

93. Groom C.R. The Cambridge Structural Database in retrospect and prospect / C.R. Groom, F.H. Allen // Angewandte Chemie - International Edition - 2014. - T. 53. - C.662-671.

94. Movahed S.K. Palladium nanoparticle decorated high nitrogen-doped graphene with high catalytic activity for Suzuki-Miyaura and Ullmann-type coupling reactions in aqueous media / S.K. Movahed, M. Dabiri, A. Bazgir // Applied Catalysis A: General - 2014. - C.1-36.

95. Shing W.M. Ligand promoted palladium-catalyzed homo-coupling of arylboronic acids / W.M. Shing, X L. Zhang // Tetrahedron Letters - 2001. - T. 42. - C.4087-4089.

96. Evano G. Metal-Mediated Halogen Exchange in Aryl and Vinyl Halides: A Review / G. Evano, A. Nitelet, P. Thilmany, D.F. Dewez // Frontiers in Chemistry - 2018. - T. 6. - C.1-18.

97. Brachet E. Pd-catalyzed reaction of sterically hindered hydrazones with aryl halides: Synthesis of tetra-substituted olefins related to iso-combretastatin A4 / E. Brachet, A. Hamze, J.F. Peyrat, J.D. Brion, M. Alami // Organic Letters - 2010. - T. 12. - № 18. - C.4042-4045.

98. Barluenga J. N-tosylhydrazones as reagents for cross-coupling reactions: A route to polysubstituted olefins / J. Barluenga, P. Moriel, C. Valdes, F. Aznar // Angewandte Chemie -International Edition - 2007. - T. 46. - C.5587-5590.

99. Barluenga J. Pd-catalyzed cross-coupling reactions with carbonyls: Application in a very efficient synthesis of 4-aryltetrahydropyridines / J. Barluenga, M. Tomas-Gamasa, P. Moriel, F. Aznar, C. Valdes // Chemistry - A European Journal - 2008. - T. 14. - C.4792-4795.

100. Barluenga J. Tosylhydrazones: New uses for classic reagents in palladium-catalyzed cross-coupling and metal-free reactions / J. Barluenga, C. Valdes // Angewandte Chemie -International Edition - 2011. - T. 50. - C.7486-7500.

101. Treguier B. Expeditious synthesis of 1,1-diarylethylenes related to isocombretastatin A-4 (isoCA-4) via palladium-catalyzed arylation of N-tosylhydrazones with aryl triflates / B. Treguier, A. Hamze, O. Provot, J.D. Brion, M. Alami // Tetrahedron Letters - 2009. - T. 50. - C.6549-6552.

102. Shao Z. N-Tosylhydrazones: versatile reagents for metal-catalyzed and metal-free cross-coupling reactions / Z. Shao, H. Zhang // Chem. Soc. Rev. Chem. Soc. Rev - 2012. - T. 41. - C.560-572.

103. Inamoto K. Efficient Synthesis of 3-Substituted Indazoles Using Pd-Catalyzed Intramolecular Amination Reaction of N-Tosylhydrazones / K. Inamoto, M. Katsuno, T. Yoshino, I.

Suzuki, K. Hiroya, T. Sakamoto // Chemistry Letters - 2004. - T. 33. - № 8. - C.1026-1027.

104. Mironov A.F. Novel cycloimides in the chlorophyll a series / A.F. Mironov, M.A. Grin, S.A. Nochovny, P.V. Toukach // Mendeleev Communications - 2003. - T. 13. - № 4. - C.156-157.

105. Kolb V.M. On the Mechanism of Formation of Azines from Hydrazones / V.M. Kolb, A C. Kuffel, H O. Spiwek, T.E. Janota // Journal of Organic Chemistry - 1989. - T. 54. - C.2771-2775.

106. Furrow M.E. Practical Procedures for the Preparation of N-tert-Butyldimethylsilylhydrazones and Their Use in Modified Wolff-Kishner reductions and in the Synthesis of vinyl halide and gem-Dihalides / M.E. Furrow, A.G. Myers // American Chemical Society - 2004. - T. 126. - C.5436-5445.

107. Poh J.S. A Versatile Room-Temperature Route to Di- and Trisubstituted Allenes Using Flow-Generated Diazo Compounds / J.S. Poh, D.N. Tran, C. Battilocchio, J.M. Hawkins, S. V. Ley // Angewandte Chemie - International Edition - 2015. - T. 54. - C.7920-7923.

108. Tamiaki H. Synthesis of zinc chlorophyll homo/hetero-dyads and their folded conformers with porphyrin, chlorin, and bacteriochlorin n-systems / H. Tamiaki, K. Fukai, H. Shimazu, S. Shoji // Photochemistry and Photobiology - 2014. - T. 90. - C.121-128.

109. Duan C. Recent development of push-pull conjugated polymers for bulk-heterojunction photovoltaics: Rational design and fine tailoring of molecular structures / C. Duan, F. Huang, Y. Cao // Journal of Materials Chemistry - 2012. - T. 22. - C.10416-10434.

110. Kozlov O. V. Triphenylamine-Based Push-Pull Molecule for Photovoltaic Applications: From Synthesis to Ultrafast Device Photophysics / O. V. Kozlov, X. Liu, Y.N. Luponosov, A.N. Solodukhin, V.Y. Toropynina, J. Min, M.I. Buzin, S.M. Peregudova, C.J. Brabec, S.A. Ponomarenko, M.S. Pshenichnikov // Journal of Physical Chemistry C - 2017. - T. 121. - C.6424-6435.

111. Paek S. Synthesis and photovoltaic characteristics of push-pull organic semiconductors containing an electron-rich dithienosilole bridge for solution-processed small-molecule organic solar cells / S. Paek, J.K. Lee, J. Ko // Solar Energy Materials and Solar Cells - 2014. - T. 120. - C.209-217.

112. Li Z. New amorphous small molecules - Synthesis, characterization and their application in bulk heterojunction solar cells / Z. Li, Q. Dong, B. Xu, H. Li, S. Wen, J. Pei, S. Yao, H. Lu, P. Li, W. Tian // Solar Energy Materials and Solar Cells - 2011. - T. 95. - C.2272-2280.

113. Deng D. Solution-processable star-shaped photovoltaic organic molecule with triphenylamine core and thieno[3,2-b]thiophene-dicyanovinyl arms / D. Deng, S. Shen, J. Zhang, Y. Li // Organic Electronics: physics, materials, applications - 2012. - T. 13. - C.2546-2552.

114. Safari J. Structure, synthesis and application of azines: A historical perspective / J. Safari, S. Gandomi-Ravandi // RSC Advances - 2014. - T. 4. - C.46224-46249.

115. Bessho T. Highly efficient mesoscopic dye-sensitized solar cells based on donor-acceptor-substituted porphyrins / T. Bessho, S.M. Zakeeruddin, C.Y. Yeh, E.W.G. Diau, M. Gratzel // Angewandte Chemie - International Edition - 2010. - T. 49. - C.6646-6649.

116. Gottlieb H.E. NMR chemical shifts of common laboratory solvents as trace impurities / HE. Gottlieb, V. Kotlyar, A. Nudelman // Journal of Organic Chemistry - 1997. - T. 62. - C.7512-7515.

117. Cheshkov D.A. ANATOLIA: NMR software for spectral analysis of total lineshape / D.A. Cheshkov, K.F. Sheberstov, D.O. Sinitsyn, V.A. Chertkov // Magnetic Resonance in Chemistry -2018. - C.1-9.

118. Sheldrick G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Crystallographica Section A Foundations of Crystallography - 2008. - T. 64. - № 1. - C.112-122.

119. Fitch A.N. The High Resolution Powder Diffraction Beam Line at ESRF. / A.N. Fitch // Journal of research of the National Institute of Standards and Technology - 2004. - T. 109. - № 1. -C.133-142.

120. Werner P.E. TREOR, a semi-exhaustive trial-and-error powder indexing program for all symmetries / P.E. Werner, L. Eriksson, M. Westdahl // Journal of Applied Crystallography - 1985. -T. 18. - № 5. - C.367-370.

121. Visser J.W. A Fully Automatic Program for Finding the Unit Cell from Powder Data / J.W. Visser // Journal of Applied Crystallography - 1969. - T. 2. - C.89-95.

122. Zlokazov V.B. MRIAAU-a program for autoindexing multiphase polycrystals / V.B. Zlokazov // Journal of Applied Crystallography - 1992. - T. 25. - C.69-72.

123. Zlokazov V.B. AUTOX - A program for autoindexing reflections from multiphase polycrystals / V.B. Zlokazov // Computer Physics Communications - 1995. - T. 85. - C.415-422.

124. Pawley G.S. Unit-Cell Refinement From Powder Diffraction Scans / G.S. Pawley // Journal of Applied Crystallography - 1981. - T. 14. - C.357-361.

125. Chernyshev V. V. Application of simulated annealing approach for structure solution of molecular crystals from X-ray laboratory powder data / V. V. Chernyshev, S.G. Zhukov, E.J. Sonneveld, E. V. Babaev, H. Schenk // Z. Kristallogr. - 2001. - T. 216. - № 1. - C.5-9.

126. Zlokazov V.B. MRIA - a program for a full profile analysis of powder multiphase neutron-diffraction time-of-flight (direct and Fourier) spectra / V.B. Zlokazov, V. V. Chernyshev // Journal of Applied Crystallography - 1992. - T. 25. - C.447-451.

127. Laikov D.N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets / D.N. Laikov // Chemical Physics Letters -

1997. - T. 281. - C.151-156.

128. Laikov, D. N PRIRODA 04 : a quantum-chemical program suite. New possibilities in the study of molecular systems with the application of parallel computing / D. N. Laikov, Y.A. Ustynyuk // Russ.Chem.Bull. - 2005. - T. 54. - № 3. - C.820-826.

129. Laikov D.N. A new class of atomic basis functions for accurate electronic structure calculations of molecules / D.N. Laikov // Chemical Physics Letters - 2005. - T. 416. - № 1-3. -C.116-120.

130. Perdew J.P. Generalized Gradient Approximation Made Simple / J.P. Perdew, K. Burke, M. Ernzerhof // Physical review letters - 1996. - T. 77. - № 18. - C.3865-3868.

131. Toraya H. Whole-powder-pattern fitting without reference to a structural model: application to X-ray powder diffraction data / H. Toraya // Journal of Applied Crystallography - 1986.

- T. 19. - № 6. - C.440-447.

132. Dollase W.A. Correction of Intensities for Preferred Orientation in Powder Diffractometry: Application of the March Model / W.A. Dollase // Journal of Applied Crystallography

- 1986. - T. 19. - C.267-272.

133. Popa N.C. The (hkl) Dependence of Diffraction-Line Broadening Caused by Strain and Size for all Laue Groups in Rietveld Refinement / N.C. Popa // Journal of Applied Crystallography -

1998. - T. 31. - C.176-180.

134. Brandis A.S. Synthesis and study of chlorin and porphyrin dimers with ether linkage / A.S. Brandis, A.N. Kozyrev, A.F. Mironov // Tetrahedron - 1992. - T. 48. - № 31. - C.6485-6494.

135. Tamiaki H. Synthesis of methyl pyropheophorbide-J derivatives possessing the 3-acyl groups and their electronic absorption spectra / H. Tamiaki, Y. Kimura, H. Watanabe, T. Miyatake // Tetrahedron - 2016. - T. 72. - C.3477-3489.

Благодарности

Работа была выполнена в Институте физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН в лаборатории новых физико-химических проблем при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ, проект № 12-03-31812 mol_a), грантов Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых (№ МК-3765.2013.3 и № МК-6687.2015.3), Российского научного фонда (РНФ, 14-23-00204), Министерства образования и науки Российской Федерации (грант № RFMEFI61616X0069).

Автор выражает благодарность к.х.н. И.А. Замилацкову, к.ф.-м.н. Д.А. Чешкову, д.х.н. Г.В. Пономареву, д.ф.-м.н. В.В. Чернышеву, к.х.н. В.А. Тафеенко, Г.Л. Кожемякину, А.О. Шкирдовой, А.В. Морозовой, к.х.н. А.С. Кузовлеву, к.х.н. В.С. Тюрину, д.х.н. А.Д. Шуталеву, к.х.н. А.В. Аралову, к.х.н. И.С. Гончаровой, к.х.н. И.С. Пыцкому, д.х.н. Е.В. Савинкиной, и д.х.н. А.Ю. Цивадзе за помощь при выполнении работы на разных ее этапах.

Приложение

"Г" 9

т 7

""Г 5

Т" 1

Т" 0

о

д /к Д

о о оэ

о о СУ>

о

Л

о

3 2

-1

г- оэ оэ оэ УО

о о о о оэ оэ см ^р см т

^р см см см см см СП СП

ррт

к

о

Рисунок 1. 1Н ЯМР спектр метилового эфира 3-девинил-3-(2-бром-1-гидроксиэтил)пирофеофорбида а 2.

8

б

4

Ме02С

"" Не, иНа,НЬ = 15,8 Гц

^НЬ,Нс = 11,1 Гц

.и ^Нс,Нс1 = ПЬ 15,3 Гц

у!

■-./ Е,Е ■ конфигурация

9.5

9.0

8.5

о СП со

о оз оз

о сз

8.0

7.5

7.0

со

Нн

15,3 Гц

6.15 6.10 ррт

6.5

РРт

1 2 Рисунок 2. Фрагмент Н ЯМР спектра метилового эфира (Е)-3 -(2-метоксикарбонилвинил)пирофеофорбида а 6.

D

J

з3-н/з4

л/

з1-н/з2-н

з2-н/з3-н

Ме02С

"1 ' I ' I ' I ' I ' I ' I ' I ' I ' I ' I .2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2

ppm

ppm

11 2 Рисунок 3. Фрагмент Н, Н COSY ЯМР спектра метилового эфира (E)-3 -(2-метоксикарбонилвинил)пирофеофорбида a 6.

Н.

^на,нь = 16,0 Гц

\ \ *^НЬ,Нс = 10,5 Гц

^ не,на = 17,0 Гц

^Нс,Не = 10,1 Гц

•■-./ Е - конфигурация

нг

~~1 8.5

; к сч|

о

Н(1 Не

9.5

> и ^

о ю

о а>

о

9.0

8.0

7.5

7.0

6.5

6.0

см

1Л

ррт

о со

о

ч- ч-

1 2 Рисунок 4. Фрагмент Н ЯМР спектра метилового эфира (Е)-3 -винилпирофеофорбида а 7.

1 2 Рисунок 5. Фрагмент Н ЯМР спектра метилового эфира (£)-3 -фенилпирофеофорбида а 8.

10 9 8 7 6 5 4 3 2 ррт

а а а и к а а а а а а а а а а а а а а а

со со ОЭ [со ю со Гоэ ю (ю со а> т— оэ т— оэ со Гоэ о ГК ю

о о оэ од од од о ч— сэ сэ сэ ч— оэ сэ сэ сэ со од ч— оэ

о од од од сэ сэ со со со од сэ од

Рисунок 6. Фрагмент 1Н ЯМР метилового эфира 131-(тозилгидразон)пирофеофорбида а 19.

;02Ме

з1-сн2

9.5

eg

9.Q

.5

8.Q

31-Н

7.5

7.Q

6.5

6.Q

5.5 5.Q

4.5

ppm

1—1 ал 45

од ал од

1—1 i—i i—i од

TL

9.5

со

О) О)

о о

9.Q

О)

о

5 8.Q 7.5 7.Q 6.5 6.Q 5.5 5.Q 4.5

О) О)

о

СП ю

о о

i—i 1—1

О) од

1—1 од

1—1 i—i

од од

ppm

О)

од

Рисунок 1. Фрагменты 1Н ЯМР спектров 21 и 22.

7.8 7.6 7.4 7.2 ррт

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 ррт

Л Л Д АЛ Л Д Д Л Л ж д д к д л

о СО о СП о г- со ^ч о со о од од

о о о о о о о о о о о о ^ч од ^ч ^ч СМ о о о ^ч од од

Оч| ^Ч ^Ч ^Ч с-д Оч| ^Ч ^Ч ^Ч ^ч ^ч ^Ч со с-д О! О! О! ^ч ^Ч ^ч ^ч О! О!

Рисунок 8. Фрагмент 1Н ЯМР спектра 131-(4-нитробензилиден)гидразоно-метилового эфира пирофеофорбида а 25.

5-Н 1°"н 31-Н 20-Н

' - - ■■ Л

-л

и«

ш

и

и

"Т" 2

10 Л

9

Л Л

Л

о ^ч см о о ю ю ю со ^ч о ^ч

о ^ч о о см ^ч 00 ^ч о ^ч ^ч ^ч о см 00 00 см

• • • • • • • • • • • • • • • • • •

^ч ^ч ^ч ^ч ^ч ^ч ^ч ^ч см 00 00 см 00 ^ч ^ч см 00 00

5 4

ик м

3 2 ррт

^ккЖЛ Л

Рисунок 9. Фрагмент 1Н ЯМР спектра метилового эфира 31-(гидразон)пирофеофорбида ё 33.

8

7

б

5-Н

---------------------------С5

10-Н

□

зп-н

-а

20-Н

6МН2

("5

4 ) НМД

С02Ме

ррт

|- 35 0 ррт

10.5

10.0

9.5

9.0

.5

Рисунок 10.Фрагмент 1Н,15К НМВС ЯМР спектра метилового эфира 31-(гидразон)пирофеофорбида ё 33.

10

о о о о

9 8

Л Л со А Л А ст^

о о ст^

\—1 о \—1 \—1 \—1

5

А А 1-П А А со

о о о о

\—1 \—1 \—1 \—1

оо со

од

3 ррт

А од А о А А оо А

\—1 \—1 \—I \—I од

од \—1 \—1 од оо оо

Рисунок 11. 1Н ЯМР спектр 31-(4-бромбензилиден)гидразоно-метилового эфира пирофеофорбида ё 36.

7

6

4

_Ми.______

10

А А Л

"Г

9

АЛ

~г 8

А

"Г 6

"Т" 5

"Т" 4

~Г

3

А

М

ю ю о о

ДА

л А

л

1.....

2 ррт

АА

Рисунок 12. 1Н ЯМР спектр 31-(4-фторбеюилиден)гидразоно-метиловый эфир пирофеофорбида ё 35.

"Г l

ж 5

"Г 4

СН3 X 8

82-СН3