Синтез и свойства амидных производных хлоринового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Гущина Ольга Ивановна

• Гущина Ольга Ивановна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Гущина Ольга Ивановна

Список сокращений

1. Введение

2. Литературный обзор. Химические превращения производных феофорбида а

2.1 Реакции окисления и восстановления хлоринового макроцикла

2.1.1 Окисление хлоринов в порфирины

2.1.2 Восстановление хлоринового макроцикла

2.2 Трансформация винильной группы в пирроле А

2.2.1 Присоединение галогенводородов и использование этой реакции в синтезе спиртов, аминов и других соединений

2.2.2 Реакция винильной группы с аминами

2.2.3 Окисление винильной группы

2.3 Модификация пиррола В

2.4 Химические превращения пиррола С и циклопентанонового кольца

2.5 Химические модификации пиррола Э

2.6 Синтез конъюгатов на основе производных феофорбида а

2.6.1 Получение конъюгатов с борными кластерами

2.6.2 Синтез фуллерен-хлориновых конъюгатов

3. Обсуждение результатов

3.1 Синтез 131 -алкиламидных производных хлорина е6

3.2 Синтез 131-аминоалкиламидных производных хлорина е6

3.3 Синтез 132-аминоалкиламидных производных метилового эфира феофорбида а

3.4 Синтез катионных производных хлорина е6

3.4.1 Синтез поликатионных производных хлорина е6

3.5 Синтез 131-ю-гидроксиалкиламидных производных хлорина е6

3.6 Синтез конъюгатов с клозо-декаборатным анионом

3.7 Создание хлорин-фуллереновых диад

3.8 Получение липосомальных форм амидных производных хлорина е6

3.9 Оценка биологической активности

4. Экспериментальная часть

4.1 Общие методы, реактивы, приборы

4.2 Алкиламидные производные хлорина е6

4.3 го-Аминоамидные производные хлорина е6

4.4 го-Гидроксиалкиламидные производные хлорина е6

4.5 Катионные производные хлорина е6

4.6 Синтез конъюгатов с клозо-декаборатным анионом

4.6.1 Синтез металлокомплексов на основе конъюгатов с клозо-декаборатным

анионом

4.7 Получение липосомальных частиц

4.8 Изучение биологических свойств

5. Выводы

6. Список литературы

Список сокращений

ФС - фотосенсибилизатор ФДТ - фотодинамическая терапия ФХ - фосфатидилхолин ТСХ - тонкослойная хроматография ДМСО - диметилсульфоксид В1РБЛ - диизопропилэтиламид ДЦК - диклогексилкарбодиимид ТФП - тетрафенилпорфирин ДМАП - диметиламинопиридин ИК - инфракрасный

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства амидных производных хлоринового ряда»

1. Введение

Использование фотосенсибилизаторов в медицинских целях определяется их структурными и физико-химическими свойствами[1,2]. Хлорофилл а является наиболее распространенным исходным соединением в синтезе ряда хлориновых фотосенсибилизаторов. Однако ввиду некоторых трудностей при работе с этим пигментом для химической модификации используют его ближайшие производные. Феофорбид а и его метиловый эфир на сегодняшний день являются самыми доступными из фитохлоринов. Преимущества этих производных при использовании в синтезе различных хлоринов заключается в том, что в их молекуле содержатся такие же основные реакционные центры, что и в молекуле хлорофилла а.

Большинство модификаций связано с реакциями размыкания циклопентанового кольца феофорбида а и его метилового эфира (рис.1) [3]. Это один из самых простых способов введения различных групп на периферию хлоринового цикла. Экзоциклический фрагмент Е обладает высокой реакционной способностью, что позволяет осуществлять его направленную модификацию [4]. Реакции с экзоциклом Е используют для синтеза несимметричных порфиринов, трудно получаемых из пирролов обычными путями, а также для установления строения метаболитов хлорофилла при помощи встречного синтеза. Дальнейшее присоединение заместителей может осуществляться за счёт образования амидной и сложноэфирной связей. Эти два типа связи обладают достаточной стабильностью и в тоже время легко расщепляются ферментами, что облегчает их выведение из организма.

Иные реакции, используемые в синтезе хлориновых производных, связаны с модификацией винильной группы в положении 3 основного макроцикла, а также

-5

карбоксильной группы в положении 17 . Присоединение к пирролу А соединений, содержаших гидрокси- и амино- группы проводят после окисления винильного заместителя до формильной и карбоксильной групп, причём в последнем случае карбоксил активируют с помощью различных агентов фСС, ТВТи, EDC и т. д.).

Используя эти методы, были получены конъюгаты производных феофорбида а с аминокислотами, спиртами, углеводами, фуллеренами, пептидами,

наночастицами различной природы и др.

1а,Ь

Я=И (а), СН3 (Ь). Рис. 1. Структура феофорбида а и его метилового эфира.

2. Литературный обзор.

Химические превращения производных феофорбида а

2.1 Реакции окисления и восстановления хлоринового макроцикла

Ароматическое хлориновое кольцо легко подвергается окислению и восстановлению. Окисление происходит не только под действием специальных химических окислителей, таких как перманганат калия, тетраоксид осмия и др., но также кислородом воздуха. При проведении реакций с производными феофорбида а на свету в присутствии кислорода происходит окисление последних

л

до соединения 2 с образованием ОН-группы в положении 132 (рис.2) [3]. Для предотвращения или замедления процесса окисления следует добавлять кислоту либо восстанавливающие вещества, а также проводить реакции в инертной атмосфере без доступа света. С помощью реакций окисления и восстановления можно осуществлять направленную трансформацию хлориновых производных в порфирины и бактериохлорины.

1а 2

л

Рис.2. Получение 13 -гидроксипроизводного метилового эфира феофорбида а.

2.1.1 Окисление хлоринов в порфирины

Одним из наиболее удобных методов превращения хлоринов в порфириновые производные является окисление кольца Б под действием 2,3-дихлор-5,6-дицианбензохинона (ОБР) (рис.3) [3]. Так, реакция с пирофеофорбидом а протекает легко, и с высоким выходом образуется порфирин

-5

Однако, при наличии свободной карбоксильной группы в 17 -положении вместо окисления хлоринового макроцикла происходит циклизация остатка пропионовой кислоты по соседнему атому углерода с образованием 5-лактонного цикла 5 (рис.4). Последующее раскрытие этого цикла под действием щелочи приводит к 18-гидроксизамещенному хлорину 6, дегидратация которого позволяет получить порфирин 7 [4,5].

Рис.4. Схема синтеза порфиринового производного из феофорбида а.

Ещё одна возможность трансформации хлоринового макроцикла в порфирин связана с обработкой метилового эфира 131-дезоксо-131-гидроксифеофорбида а 8 хлорангидридом бензойной кислоты в ДМФА с последующим нагреванием промежуточного соединения 9, в результате чего с хорошим выходом образуется порфирин 10 (рис.5) [6].

8 9 10

Рис.5. Синтез несимметричного порфирина из 131-дезоксо-131-гидроксипроизводного метилфеофорбида а.

2.1.2 Восстановление хлоринового макроцикла

Одним из способов превращения хлоринов в бактериохлорины является каталитическое восстановление на никеле Ренея (рис.6). К сожалению, эта реакция протекает неселективно и сопровождается образованием трудноразделимых изомеров 12, 13 и 14. В зависимости от структуры исходных соединений и условий проведения реакции сильно изменяется состав продуктов реакции, поскольку в некоторых условиях восстановлению подвергаются не только двойная связь макроцикла, но и кето-группа. Прямое восстановление хлоринового макроцикла (в т.ч. с помощью М-Ренея) всегда сопровождается образованием смеси продуктов, в т.ч. изобактерио- 13 и бактериохлоринов и их металлокомплексов [7]. Ввиду трудности разделения этих соединений данное направление не получило развития.

Иной способ получения изобактериохлоринов основан на использовании в качестве восстановителя аскорбиновой кислоты в присутствии 1,4-диазобицикло[2.2.2.]октана. Реакцию проводят при облучении с использованием

этанола в качестве растворителя, при этом происходит образование изобактериохлориновых производных 15 и 16 (рис.7).

ь x = 2н

Рис.6. Каталитическое восстановление метилового эфира пирофеофорбида а.

М=Zn (а), 2H (Ь)

Рис.7. Восстановление Zn-метилпирофеофорбида с помощью аскорбиновой кислоты.

Удобным способом получения бактериохлоринов из хлориновых производных 17а-с с различными заместителями в положении 3 является окисление двойной связи в пиррольном кольце B [8]. Наиболее часто в этой реакции используется тетраоксид осмия (рис.8). Образующийся диол в дальнейшем при обработке серной кислотой в результате пинаколиновой перегруппировки превращается в псевдобактериохлорин 19.

17а-с 18а-с 19а-с

Я1 = Н, Я2 = СН3 (а);

Я1 = Н, Я2 = 0(СН2)6СН3 (Ь)

Я1 = С00СН3, Я2 = 0(СН2)6СН3 (с)

Рис.8. Окисление кольца В с получением бактериохлориновых производных.

2.2 Трансформация винильной группы в пирроле А

Наличие винильной группы в хлориновом макроцикле открывает большие возможности для создания различных хлориновых производных. Эта группа способна вступать как в характерные для алкенов реакции присоединения и окисления, так и в реакции электрофильного замещения. Модификация по винильной группе активно используется для создания конъюгатов хлориновых производных с различными молекулами [9-15].

2.2.1 Присоединение галогенводородов и использование этой реакции в синтезе спиртов, аминов и других соединений

Наиболее часто встречающимся реагентом в реакциях присоединения является НВг [12]. При проведении данной реакции следует учитывать нестабильность связи С-Вг, при разрыве которой образуется карбокатион бензильного типа, способный вступать в различные реакции. При взаимодействии с водой образуются ОН-производные (рис.9, соединение 20). При последующем окислении а-гидроксиэтильных производных с помощью перманганата калия или бихромата пиридиния происходит образование хлориновых производных с ацетильной группой в 3 положении [16].

При действии на а-бромпроизводные различных спиртов образуются а-алкоксильные производные[17-20]. Для этой цели используются спирты как с короткой углеродной цепью, так и разветвленные полифункциональные соединения. Аналогично, при действии ангидрида трифторуксусной кислоты происходит образование трифторацетата 20а [3].

о

II

К= Н, А1ку1

Рис.9. Присоединение по винильной группе.

Помимо приведенных реакций присоединение по винильной группе возможно при действии специальных катализаторов. Так, производные c винильной группой в присутствии катализатора Граббса (рис.10) способны образовывать различные конъюгаты. Подобным образом был получен комлекс углевода и триметилового эфира хлорина р6 - гликонъюгат 23 [15]. По своему механизму это реакция относится к реакциям перераспределения двойных связей между атомами углерода (метатезис олефинов), катализируемым металлами. Наличие катализатора Граббса, обладающего высокой активностью, позволяет значительно повысить стереоселективность реакции [21].

ОАс

ОАс

+ АсО-

ОАс О

СО2СН3

22

21

Ме..... \ #

Н Со9сн

Н3СО2С

23

СО2СН3

Рис.10. Получение конъюгатов по винильной группе с использованием катализатора Граббса.

2.2.2 Реакция винильной группы с аминами

Винильная группа в хлоринах является достаточно реакционноспособной и может взаимодействовать с реагентом Эшенмозера - йодидом диметилметилиденаммония. При действии указанного реагента на цинковый комплекс триметилового эфира хлорина е6 происходит замещение терминального атома водорода винильной группы с образованием соответствующего производного 25 (рис.11) [22,23].

24 25

Рис. 11. Реакция с реагентом Эшенмозера.

Механизм реакции включает диссоциацию реагента Эшенмозера с образованием диметиламинометильного катиона, который вступает в реакцию с винильной группой. Диметиламинометильный катион может быть также получен при действии на бис(^№диметиламино)метан слабой кислоты [23-25]. При дальнейшей обработке производного 25 реагентом Эшенмозера происходит замещение атома водорода в положении 31, с образованием производного 27 (рис.12). Метилирование замещенной аминогруппы действием иодистого метила даёт моно- 26 и ди- катионные 28 производные (рис.12).

Рис.12. Получение моно- и ди- катионных производных.

Приведенные реакции (рис. 11 и 12) были проведены на цинковых

комплексах, поскольку аминометилирование безметальных производных

проходит с выходом не более 20% с образованием трудноразделимой смеси

продуктов [26]. Введение иона цинка в хлориновый макроцикл позволяет

проводить реакцию аминометилирования с более высоким выходом как для

производных хлорина так и для производных пирофеофорида а 29 (рис.13).

14

Ме2ЫСН-

СН- СН2КМе:

Ну

Ме""

МеОО'

X = КОН X = КОМе

29

МеООС

30

Рис.13. Аминометилирование цинковых комплексов производных пирофеофорбида а.

2.2.3 Окисление винильной группы

Одним из наиболее распространенных реагентов для окисления винильной группы является тетраоксид осмия OsO4 в присутствии пиридина, при этом происходит образование вицинального спирта 31 (рис.14)[12]. Тетраоксид осмия можно использовать в каталитических количествах, добавляя в реакционную смесь другие окислители: перманганат калия, периодат натрия №Ю4, №оксид N метилморфолина, однако выбор реагента зависит от структуры окисляемого хлорина [27-28]. Применение перечисленных окислителей в отсутствии тетраоксида осмия, а также использование межфазного катализа не приводит к хорошим результатам, поскольку реакции проходят нестереоселективно [3в] с образованием смеси продуктов.

Более глубокое окисление винильного заместителя приводит к образованию производного с альдегидной группой 32, а дальнейшее окисление способствует образованию соединения 33 с карбоксильной группой. Окисление альдегидной группы до карбоксильной проводят как под действием перманганата калия, так и хлорита натрия NaCЮ4 в смеси ТГФ/вода в присутствии 2-метилбутена для связывания выделящегося в ходе реакции хлора во избежание хлорирования атома углерода в положении 20. Для превращения альдегидной группы в

карбоксильную также используют смесь хромовой и серной кислот в воде (реагент Джонса) [29].

OH

Рис. 14. Окисление винильной группы.

Превращение винильной группы в альдегидную может также быть выполнено с помощью нитрата таллия (III) или озона [3,12]. Образование ацеталя 34 под действием нитрата таллия (III) в присутствии метанола и последущий кислотный гидролиз до альдегида 35 проходят почти с количественным выходом (рис. 15) [30].

Рис. 15. Взаимодействие метилпирофеофорбида а с нитратом таллия.

Для окисления винильной группы была также предложена реакция с тиолами в присутствии кислорода воздуха [31]. В качестве реагентов были использованы следующие серосодержащие соединения: в-меркаптоэтанол, бензилмеркаптан и дитиотреитол. Реакция протекает в мягких условиях и

позволяет окислить даже такое лабильное соединение как природный хлорофилл а 36 с образованием альдегида 37 (рис.16).

36 37

Рис.16. Окисление винильной группы хлорофилла а до альдегидной в присутствии бензилмеркаптана.

Реакция оксиления винильной группы под действием кислорода может протекать как в органических растворителях (хлороформ, хлористый метилен, ТГФ) при добавлении и-толуолсульфокислоты, так и в водных растворах с рН 7-9 в присутствии гемина. Побочными продуктами данной реакции (рис.17) могут быть производные 39 и 40 [14]. Образование сульфоксидных 39 и сульфоновых 40 производных в положении 3 хлоринового макроцикла возможно при взаимодействии винильной группы хлоринов с тиолами не только при добавлении п-толуолсульфокислоты, но и в присутствии иодида цинка.

и,

Me|,

НзС02С

.N4 №гг/ \

Я—

^ ^ 7 Т > \ И

Ы

'Н

Л.

Ме1

Н3СО2С

38

Я = (СН2)8Н Я = 4-СН3С6Н4

Н3С02С

39

Н3СО2С

40

Рис. 17. Схема получения сульфоксидных и сульфоновых производных из метилового эфира пирофеофорбида а.

Исследователями предложен радикальный механизм протекания данной реакции (рис.18) [31]. В контрольном опыте при выдерживании соединения 39 в течение 24 часов с бензилмеркаптаном в присутствии и-толуолсульфокислоты не происходит образование альдегида. При использовании в качестве растворителя соединения с электронодонорными группами реакция протекает легче, чем в присутствии соежинений с электроноакцепторными группами [31].

Рис. 1 8. Схема протекания реакции при участии сульфокислоты.

2.3 Модификация пиррола В

При взаимодействии хлориновых производных, содержащих остаток пропионовой кислоты в 17 положении макроцикла, с ЭЭР наряду с образованием соединения 42 (см.раздел 2.5.1) может происходить окисление в противоположном пиррольном цикле, приводящее к соединению 43 (рис. 19), [32].

3

Рис. 19. Образование а-метоксиэтильной группы в пирроле В.

Превращение этильной группы также возможно при действии тетраоксида осмия на соединение, не содержащее в 3 положении макроцикла винильную группу. Так, этильная группа трансформируется в винильную при действии тетраоксида осмия на соединение 44 с последующим кипячением дигидроксипроизводного хлорина р6 45 в 1,2-дихлорбензоле с образованием соединения 46 (рис. 20) [3,33].

Рис. 20. Превращение этильной группый в положении 8 в винильную.

Авторы работы [33] обнаружили, что при действии тетраоксида осмия с последующим нагреванием тригидроксипроизводного хлорина 47 в диоксане в присутствии соляной кислоты в результате дегидратация происходит образование изомеров 48 и 49 (рис. 21).

Рис. 21. Образование изомеров гидроксиэтилзамещенных производных по пирролу В.

2.4 Химические превращения пиррола С и циклопентанонового кольца

Экзоцикл феофорбида а способен выступать в качестве метиленовой компоненты в различных реакциях конденсации, поскольку атом водорода при атоме углерода в 132 положении обладает достаточной подвижностью. На рис. 22 показано участие метилового эфира феофорбида а 1Ь в конденсации Манниха. В качестве аминоалкилирующих агентов в данном случае наряду с диалкиламинами может быть также использован бис(^№диметиламино)метан [34,35]. Реакция протекает в бензоле, в присутствии безводного сульфата натрия для удаления

л

образующейся в ходе реакции воды. При этом происходит образование 13 -диалкиламинометильного производного феофорбида а 52 через промежуточные структуры 50 и 51.

Я2 = А1ку1

Рис. 22. Конденсация метилового эфира феофорбида а с диалкиламином по реакции Манниха.

Феофорбид также в качестве метиленовой компоненты может участвовать в реакции гидроксиметилирования по Толленсу с формальдегидом [36]. В щелочной среде в результате енолизации образуется соединение 53, которое затем вступает в реакцию с формальдегидом, превращаясь в гидроксиметильное производное 54 (рис. 23) [3а].

1Ь 53 54

Рис. 23. Конденсация феофорбида с формальдегидом.

Сложноэфирная группа в циклопентаноновом кольце способна вступать в реакции с моноалкил- (К = СН3(СН2)П, Я2 = Н), диалкил- (К = Я2 = СН3(СН2)П), аминоалкил -(К = Н2К(СН2)П, Я2 = Н) и фенил- (Я^ СбН5, Я2=Н) аминами с образованием соответствующих амидов 56 (рис.24). При кипячении в неполярных растворителях (толуол, диоксан, ТГФ) в течение 2-4 ч раскрытие экзоцикла не наблюдается и нуклеофильный амин атакует сложноэфирную группу в

л

метилфеофорбиде а 1Ь с образованием 13 -амидов 56 [37,38].

При взаимодействии производных феофорбида а с аминами в других условиях происходит размыкание экзоциклического фрагмента и образование 131-амидных производных 55. Фактическое направление протекания реакции зависит от природы амина и выбранных условий. В случае, когда необходимо получить 131-амиды, следует проводить реакцию с большим мольным избытком амина, при нагревании не более 40°С в хлористом метилене/хлороформе. При увеличении длины углеводоводного радикала амина увеличивается время протекания реакции, а также расход используемого амина.

1 9

Рис. 24. Получение 13 -и 13 -амидов феофорбида а.

Сложноэфирная группа экзоцикла способна также к переэтерификации. Механизм реакции аналогичен амидированию и включает в себя следующие стадии (рис. 25): енолизацию экзоцикла (стадия 1) с образованием промежуточного соединения 57, атаку молекулы спирта на атом углерода в

л

положении 13 (стадия 2) 58, отщепление метанола и дальнейшее образование нового сложного эфира (стадия 3) 59 [3,39]. Реакция протекает в присутствии катализатора - иодида 2-хлор-1-метилпиридиния с добавлением 4-диметиламинопиридина, при кипячении в толуоле в течение 3 ч. Выходы реакций амидирования и переэтерификации сопоставимы по величине, однако амидирование не требует использования катализатора.

л

Рис.25. Переэтерификация карбометоксильной группы в положении 13 .

Возможность раскрытия экзоцикла феофорбида а под действием

нуклеофильных агентов обусловлена его напряженностью за счёт значительного

искажения валентных углов, а также взаимного отталкивания заместителя в

положении 17 и карбометоксильной группы экзоцикла. Раскрытие экзоцикла

22

приводит к снятию стерических напряжений.

1 2

При разрыве связи между атомами углерода 13-13 в соединении 60 происходит образование отрицательного заряда на атоме углерода в положении 151 (соединение 61), стабилизация которого осуществляется за счёт отрицательного мезомерного эффекта карбометоксильной группы. При этом атом углерода в положении 131 становится доступным для атаки нуклеофила с образованием производного 62. Общая схема реакций размыкания экзоцикла при действии нуклеофильных агентов представлена на рис. 26[3].

Рис. 26. Схема раскрытия экзоцикла феофорбида под действием нуклеофилов.

Лимитирующей стадией является присоединение нуклеофила к карбонильной группе 131 (образование промежуточного соединения 60), далее

1 9

происходит разрыв связи 13 С-13 С. Образовавшийся карбоанион 61 стабилизируется ионом водорода, ранее связанного с нуклеофилом[40].

При обработке феофорбида а 1а метанольным раствором КОН нуклеофильным агентом раскрывающим цикл является метилат-анион (рис. 27). В ходе даной реакции из феофорбида а образуется хлорин е6 65, из хлорофилла Ь -родин g7 .

Рис. 27. Раскрытие экзоцикла феофорбида под действием КОН в спирте.

Обработкой метилового эфира феофорбида а метилатом калия в метаноле с пиридином или в безводном метаноле с ТГФ получают триметиловый эфир хлорина е6 68 (рис. 28) [41].

Рис. 28. Раскрытие экзоцикла феофорбида метилатом калия.

Легкость протекания данного типа реакций обусловлена напряженностью экзоциклического фрагмента и присутствием сильного О-нуклеофила (метилат-аниона). Обратная реакция также возможна, при действии на триметиловый эфир хлорина е6 сильного основания, способного генерировать карбоанион в положении 151, при этом происходит циклизация циклопентанонового фрагмента с образованием соединения 69, при дальнейшей обработке которого возможно декарбоксилирование с получением пирофеофорбида а 70 (рис.29) [41].

Рис.29. Циклизация триметилового эфира хлорина е6.

Большой интерес с точки зрения построения сложных молекул и конъюгатов представляет взаимодействие феофорбида а и его производных с первичными аминами, имеющими на конце двойную/тройную С-С связь или другую функциональную группу, способную к дальнейшей модификации (амино-, гидрокси-, сульфгидрильную). Так, действуя на феофорбид а 1а бифункциональным амином и затем алкилируя аминогруппу соединения 71 бромистым пропиленом, было получено винилзамещенное производное 72 (рис. 30) , которое далее было использовано в синтезе полимер-хлорина [42].

Рис. 30. Включение винильной группы на периферию хлоринового цикла.

Характерной особенностью циклопентанонового кольца является енолизация кето-группы. Однако в обычных условиях равновесие сдвинуто в сторону кетона. Енолизация является причиной химической инверсии и обмена

водорода при атоме углерода в положении 13 . [43,44]. Продуктом алломеризации (окисления) помимо гидроксипроизводных является соединение 73 (рис.31).

73

Рис. 31. Продукт алломеризации хлорирофилла а.

Образование продуктов алломеризации характерно как для хлорирофилла а, так и для его безметальных производных. Так, при окислении на воздухе гидропероксидного производного 74, которое в присутствии кислот образует интермедиат 75, превращается в стабильное соединение 76, имеющее ангидридный цикл вместо циклопентанонового фрагмента (рис.32) [3].

Рис. 32. Образование пурпурина 18 (76) из фефорбида а.

Помимо получения производных, содержащих шестичленный цикл, возможно образование соединений с семичленным ангидридным циклом 78 из хлорина ев 77 под действием ДЦК в присутствии диметиламинопиридина (ДМАП) (рис.33).[45,46].

Рис. 33. Образование семичленного ангидридного цикла при кольце С.

Восстановление кетогруппы экзоцикла в спиртовую может быть осуществлено при действии боргидрида натрия в метаноле, ТГФ или смеси хлористого метилена с метанолом. Восстановление происходит нестереоселективно, и в результате образуется смесь диастереомеров по положению 13г[4].

При использовании более сильных восстановителей, например литийалюмогидрида, сложноэфирная и карбонильная группы восстанавливаются до спиртовых групп (соединение 79), а в дальнейшем до метильной и метиленовой (соединение 80), соответственно (рис. 34).

Рис.34. Восстановление феофорбида а.

Восстановителем в реакциях такого типа выступает водород, образующийся при разложении алюмогидрида лития. На первом этапе происходит присоединение водорода по карбонильным группам в положениях 131 и 132 с отщеплением молекулы спирта, при избытке восстановителя полученный спирт восстанавливается до алкильного производного [39].

2.5 Химические модификации пиррола Б

Одной из основных модификаций в кольце Э является формирование двойной связи в результате процесса окисления хлорина до порфирина, что уже было описано в разделе 2.1. 2,3-Дихлор-5,6-дицианбензохинон (ЭЭР) - широко используется для дегидрирования как природных, так и синтетических хлоринов с получением соответствующих порфиринов. Однако в ряде случаев окисление под действием ЭЭР протекает неоднозначно и сильно зависит от условий проведения реакции и количества используемого реагента [5,32,47-54].

В частности, на примере феофорбида а (рис.35) и хлорина е6 (рис.19) было

показано, что в присутствии ЭЭР происходит внутримолекулярная циклизация,

в ходе которой остаток пропионовой кислоты замыкается в шестичленный

лактонный цикл (соединение 42 и 81) [32, 54, 55]. С помощью спектров КОЕБУ

соединения 81, показавших наличие сильных взаимодействий между протоном

атома углерода в положении 17 и протонами метильной группы в положении 18,

было установлено, что образовавшееся 5-лактонное кольцо располагается над

28

плоскостью хлоринового макроцикла[55]. Механизм внутримолекулярной циклизации включает электронный перенос к ЭЭР, потерю протона и второй электронный перенос с образованием карбокатиона в положении 18 с последующей нуклеофильной циклизацией остатка пропионовой кислоты [54]. Следует отметить, что образование 18-гидроксипроизводных возможно только при

-5

наличии свободной карбоксильной группы в положении 17 .

Рис.35. Образование лактонного цикла при кольце D и возможность последующего его раскрытия с образованием 18-гидроксихлоринов.

При действии на полученные 5-лактоны раствора щелочи происходит раскрытие лактонного цикла с образованием гидроксильной группы в положении 18 (соединение 82) [32,54]. В электронном спектре раскрытие лактонного кольца сопровождается увеличением интенсивности пиков поглощения, а также небольшим гипсохромным сдвигом, как полос поглощения в видимой области, так и полосы Соре (рис.36). Последующая обработка 18-гидроксихлорина 82 трифторуксусной кислотой в метаноле приводит к образованию порфирина 83 (рис.36). Электронный спектр порфирина 83 имеет специфический характер из-за соотношения интенсивностей полос, так называемый «ретро-этио»-тип, при этом по сравнению со спектром лактона происходит батохромный сдвиг полосы Соре и гипсохромный сдвиг полосы I (рис.36) [56].

400 500 адо 700

Длина волны, нм

Рис.36. Электронные спектры поглощения лактона 81, 18-гидроксипроизводного 82 и порфирина 83.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гущина Ольга Ивановна, 2019 год

6. Список литературы

1. Kadish, K.M. Handbook of porphyrin science: with applications to chemistry, physics, materials science, engineering, biology and medicine / Kadish, K.M. Smith, K.M. Guilard, R. // World Scientific. 2010. P.464.

2. Orenstein, A. A comparative study of tissue distribution and photodynamic therapy selectivity of chlorin e6, Photofrin II and ALA-induced protoporphyrin IX in a colon carcinoma model / Orenstein, A. Kostenich, G. Roitman, L. Shechtman, Y. Kopolovic, Y Ehrenberg, B. Malik, Z. // Br. J. of Cancer. 1996. -V.73. P.937-944.

3. Белых Д.В. Синтез полифункциональных хлоринов на основе метилфеофорбида а и его аналогов // Коми научный центр УрО РАН. 2012. С.164.

[3a] стр.353; [3б] стр.65; [3в] стр. 53

4. Белых Д.В. Новые подходы в синтезе полифункциональных хлоринов на основе хлорофилла а: диссер. на соискание уч. степени доктора хим. наук. 02.00.03 / Белых Дмитрий Владимирович. Ивановский государственный химико-технологический университет - Иваново. 2012. С.321

5. Mironov, A.F. Cyclic N-hydroxyimides in series of chlorins and porphyrins / Mironov A.F., Lebedeva V.S. // Tetrahedron Lett. -1998. -V.39. -P. 905-908.

6. Ma, L. A novel and convenient conversion of chlorins to phytochlorins during the modification of chlorophyll derivatives / Ma, L. Dolphyn, D. // Tetrahedron Lett. 1995. V.36. P.7791-7794.

7. Simpson D. J., Smith K.M. Ascorbic acid photoreductions of zinc(II) chlorophyll derivatives: access to metal-free isobacteriochlorins // J. Amer. Chem. Soc. 1988. V.110. P.2854-2861.

8. Hyland, M.A. Chromene-annulated bacteriochlorins / Hyland, M.A. Hewage, N. Panther, K. Nimthong-Roldan, A. Zeller, M. Samaraweera M. Gascon, J. Bruckner, C. // J. Org. Chem. 2016. V.6. P.3603-3618.

9. McCarthy, J.R. High-yielding syntheses of hydrophilic, conjugatable chlorins and bacteriochlorins / McCarthy, J.R. Bhaumik, J. Merbouh, N. Weissleder, R. // Org. Biomol. Chem. 2009. V.7. P. 3430-3436.

10.Sasaki, S. Synthesis, modification and optical properties of C3-ethynylated chlorophyll derivatives / Sasaki, S. Mizutani, K. Kunieda, M. Tamiaki, H. // Tetrahedron Lett. 2008. V.49. P.4113-4115.

11.Tamiaki, H. Hamada, K. Kunieda, M. Synthesis of 3/8-carbonylated chlorophyll derivatives and regiodependent reductivity of their carbonyl substituents / Tamiaki, H. Hamada, K. Kunieda, M. // Tetrahedron. 2008. V.64. P. 5721-5727.

12.Pavlov, V.Yu. Modification of the peripheral substituents in chlorophylls a and b and their derivatives / Pavlov, V.Yu. Ponomarev, G.V. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2004. V. 40. P.393-425.

13.Kim, K. Synthesis of chlorophyll derivatives possessing an S-substituted thiomethyl group at the 3-position and their optical properties / Kim, K. Yoshizato, M. Sasaki, S. Tamiaki, H. // Tetrahedron. 2016. V.72. P. 504-511.

14.Loughlin, P.C. In vitro conversion of vinyl to formyl groups in naturally occuring chlorophyls / Loughlin, P.C. Willows, R.D. Chen, M. // Sci. Rep. 2016. V.4. P.6069

15.Lui, X.Cross-metathesis of the vinyl group on tetrapyrrolic macrocycles: reactivity, selectivity and mechanism / Lui, X. Strenberg, E. Dolphin, D. // J. Org. Chem. 2008. V.73. P. 6542-6550.

16.Mironov, A.F. Second generation photosensitizers based on natural chlorins and bacteriochlorins / Mironov, A.F. // SPIE Proceedings CIS selected papers "Laser use in oncology". 1996. V.2728. P.150-164.

17.Pandey, S.K. Compared to purpurinimides, the pyropheophorbide containing an iodobenzyl group showed enhanced pdt efficacy and tumor imaging ( 124I-PET) ability / Pandey, S.K. Sajjad, M. Chen, Y. Pandey, A. Missert, J.R. Batt, C. Yao, R. Nabi, H.A. Oseroff, A.R. Pandey, R.K. // Bioconjugate Chem. 2009. V.20. P.274-282.

18.Chen, Y Methyl pyropheophorbide-a analogues: potential fluorescent probes for the peripheral-type benzodiazepine receptor effect of central metal in photosensitizing efficacy / Chen, Y Zheng, X. Dobhal, M.P. Gryshuk, A. Morgan, J. Dougherty, T.J. Osteroff, A. Pandey, R.K. // J. Med. Chem. 2005. V.48. P.3692-3695

19.Horn, S. Synthetic transformations of porphyrins / Horn, S. Dahms, K. Senge, M.O. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2008. V.12. P. 1053-1077

20.Решетников А.В. Получение эффективных фотосенсибилизаторов на основе порфиринов и хлоринов, содержащих длинноцепные Р-оксиальные заместители: диссер. на соискание уч. степени канд. хим. наук. 02.00.10 / Решетников Андрей Валентинович; Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова -Москва. 1999. С.164

21.Lui, X. Cross-metathesis rections of vinyl-chlorins and -porphyrins catalyzed by a «second generation» Grubb's catalyst / Lui, X. Strenberg, E. Dolphin, D. // Chem. Commun. 2004. V.10. P.852-853.

22.Mironov, A.F. Synthesis and chemical transformations of N-hydroxy and N-hydroxyalkylcycloimides of chlorin p6 / Mironov, A.F. Ruziev, R.D. Lebedeva, V.S. // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2004. V.30. P. 466-476.

23.Белых, Д.В. Превращения экзоцикла метилфеофорбида а под действием бис(^№диметиламино)метана / Белых, Д.В. Тарабукина, И.С. Груздев, И.В. Кучин, А.В. //Журнал органической химии. 2009. Т.45. С.461-496.

24.Belykh, D.V. Unexpected transformations of methylpheophorbide a under the action of bis(N,N-dimethylamino)methane / Belykh, D.V. Tarabukina, I.S. Gruzdev, I.V. Kutchin, A.V. // Mendeleev Commun. 2007. V.6. P.340-342.

25.Han, G.-F. Synthesis of derivatives of chlorin p6 thimethyl ester / Han, G.-F. Dai, W. Zhang, W.-T. Xing, Z. Zhao, Y-Y // Synthetic Commun. 2010. V.40. P. 400-406.

26..Belykh, D.V. Aminomethylation of chlorophyll a phorbine derivatives using bis(N,N-dimethylamino)methane / Belykh, D.V. Tarabukina, I.S. Gruzdev, I.V. Kutchin, A.V. // Macroheterocycles. 2010. V.3. P. 145-149.

27.Li, Q. Synthesis and properties of novel purpurinimide derivatives from methyl pheophorbide-a / Li, Q. Li, L. Zhu, M. Zhang, Q. Song, S. Cui, B.S. // J. Chemical and Pharmaceutical Research. 2014. V.6 P. 240-244.

28.Миронов, А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов / Миронов, А.Ф. // Рос. Хим. Журн. 1998. №5. С.23-26.

29.Ando, T. New water-soluble pyropheophorbide derivatives as possible agents for photodynamic therapy of cancer / Ando, T. Suzuki, Y. Geka, R. Irie, K. Koshimizu, K. Takemura, T. Nakajima, S. Sakata, I. // Tetrahedron Lett. 1991. V.32. P.5107-5110.

30.Smith, K.M. Vinyl group protection in porphyrins and chlorins: organo selenium derivatives / Smith, K.M. Goff D.A., Simpson D.J. // J. Amer. Chem. Soc. 1985. V.107 P.4946-4954.

31.Oba, T. A mild conversion from 3-vinyl- to 3-formyl-chlorophyll derivatives / Oba, T. Uda, Yu. Matsuda, K. Fukusumi, T. Ito, S. Hiratani, K. Tamiaki, H. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2011. V.21. P.2489-2491.

32. Миронов, А.Ф. Необычные превращения в ряду природных хлоринов под действием дихлордицианбензохинона / Миронов, А.Ф. Нечаев, А.В. // Биоорганическая химия. 2003. Т.29. C.110-112.

33.Kunieda, M. Synthesis and optical properties of stable 8-alkylidene-bacteriochlorins mimicking the molecular structures of natural bacteriochlorophylls-b and g / Kunieda, M. Mizoguchi, T. Tamiaki, H. // Tetrahedron. 2004. V.60. P.11349-11357.

34.Belykh, D.V. Aminomethylation of chlorophyll a derivatives using bis(N,N-dimethylamino)methane / Belykh, D.V. Tarabukina, I.S. Gruzdev, I.V. Kodess, M.I. Kutchin, A.V. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2009. V.13. P. 949-956.

35.Belykh, D.V. Unexpected transformations of methylpheophorbide a under the action of bis(N,N-dimethylamino)methane / Belykh, D.V. Tarabukina, I.S. Gruzdev, I.V. Kutchin, A.V. // Mendeleev Commun. 2007. V.17. P. 340-342.

36.Belykh, D.V. Transformations of the extra ring in pheophorbide a methyl ester in the reaction with N,N,N',N' -tetramethylmethanediamine / Belykh, D.V. Tarabukina, I.S. Gruzdev, I.V. Kutchin, A.V. // Rus. J. of Organic Chemistry. -2009. V.45. P.452-459.

37.Белых, Д.В. Взаимодействие метилфеофорбидов a и b с аминами / Белых, Д.В. Буравлев, Е.В. Мальшакова, М.В. Паршукова, Н.Н. Копылов, Е.А. Груздев, И.В. Кучин, А.В. // Химия природных соединений. 2011. № 1. С.77-81.

Л

38.Dugin, N.O. Facile synthesis of 15 -carboxamides of methyl pheophorbide a / Dugin, N.O. Zavialova, M.G. Novikov, R.A. Timofeev, V.P. Misharin, A.Yu. Ponomarev, G.V. // Macroheterocycles. 2012. 5(2) P. 146-148.

39.Ломова, Т.Н. Основы синтеза и механизмы химических превращений порфиринов и их аналогов. В 2 ч. Часть 1: Текст лекций / Ломова, Т.Н. -Иваново: ГОУ ВПО Иван. гос. хим.-технол. Ун-т. 2006. -78 с.

40.Белых, Д.В. Синтез полифункциональных хлоринов на основе метилфеофорбида а и его аналогов / Белых, Д.В. Кучин, А.В. // Химия в интересах устойчивого развития. 2008. Т. 16. С. 617-629.

41. Белых, Д.В. Раскрытие экзоцикла метилфеофорбида a при действии аминов как одностадийный метод внедрения дополнительных фрагментов на периферию хлоринового макроцикла / Белых, Д.В. Копылов, Е.А. Груздев, И.В. Кучин, А.В. // ЖОХ. 2010. Т. 46. С.584-592.

42.Мальшакова, М.В. Синтез хлоринов с удаленной винильной группой / Мальшакова, М.В. Белых, Д.В. Кучин, А.В. // Химия природных соединений. 2007. № 2. С. 163-166.

43.Кучин, А.В. Новые карборановые производные хлорина е6 / Кучин, А.В. Ольшевская, В.А. Мальшакова, М.В. Белых, Д.В. Петровский, П.В. Иванов, О.Г. Штиль, А.А. Калинин, В.Н.// ДАН. 2006. Т.409. С.493-496.

44.Wang, L. Allomerization of methyl pheophorbide-a and synthesis of chlorin derivatives / Wang, L. Wang, P. Liu, C. Wang, J. // Chinese Journal of Organic Chemistry. 2012. V.32 P. 1700-1707.

45.Hargus, J.A. Mono-(L)-aspartylchlorin-e6 / Hargus, J.A. Fronczek, F.R. Vicente, M.G.H. Smith, K.M. // Photochem. and Photobiol. 2007. V.83. P. 1006-1015.

-э 9 i

46.Hargus, J.A. Syntheses and cellular investigations of 17-, 152- and 131 -amino acid derivatives of chlorin e6 / Hargus, J.A. Hu, X. Vicente, M.G.H. Smith, K.M. // J. Med. Chem. 2011. V.54. P.7464-7476.

47.Миронов, А.Ф. Синтез и химические превращения N-гидрокси- и N-гидроксиалкилциклоимидов хлорина р6 / Миронов, А.Ф. Рузиев, Р.Д. Лебедева, В.С. // Биоорганическая химия. 2004. Т.30. C.520-530.

48.Mironov, A.F. Novel cycloimides in the chlorophyll a series / Mironov A.F., Grin M.A., Nochovny S.A., Toukach P.V.// Mendeleev Commun.- 2003.- Р.156-158.

49.Bing, Cun Cui Efficient synthesis and in vitro PDT effect of purpurin-18-N-aminoimides /Bing Cun Cui, Min Uk Cha, Jia Zhu Li, Ho Sung Park, Il Yoon, Young Key Shim // Bull. Korean Chem. Soc. 2010. V. 31. P.3313-3318

50.Mironov, A.F. Synthesis and chemical transformations of n-hydroxy- and n-hydroxyalkylcycloimides of chlorin p6 / Mironov, A.F., Ruziev, R.D., Lebedeva, V.S. // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2004. V.30. P.466-476

51.Zheng G., Synthesis, photophysical properties, tumor uptake, and preliminary in vivo photosensitizing efficacy of a homologous series of 3-(1'-alkyloxy)ethyl-3-devinylpurpurin-18-n-alkylimides with variable lipophilicity / Zheng G., Potter R., Camacho S.H., Missert J.R., Wang G., Bellnier D.A., Henderson B.W., Rodgers M.A.J., Dougherty T.J., Pandey R.K. // J. Med. Chem. 2001. 44. Р. 1540.-1559.

52.Лебедева, В.С. Циклоимиды хлорина p6: синтез, свойства и возможные области применения / Лебедева, В.С. Рузиев, Р.Д. Миронов, А.Ф. // Макрогетероциклы. —2012. Т.5. C.32-55.

53.Rungta, A. Purpurinimides as photosensitizers: effect of the presence and position of the substituents in the in vivo photodynamic efficacy / A.Rungta, G.Zheng, J.RMissert, W.R.Potter, W.R.Potter, R.K.Pandey // Bioorg. J. Med. Chem. Lett. 2000. V.10. P.1463-1466.

54.Mironov, A.F. Chlorins with an exocyclic 5-lactone ring and their derivatives / Mironov, A.F. Efremov, A.V. Efremova, O.A. Bonnett, R. Martinez, G // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1998. V.998. P.3601-3608.

55.Миронов, А.Ф. Новые амфифильные хлорины в ряду хлорофилла а / Миронов, А.Ф. Нечаев, А.В. // Биоорганическая химия. - 2008. -Т.34. -C.1-7.

56.Mironov, A.F. Novel chlorins with a 5-lactone ring fused at ring D / Mironov, A.F. Efremov, A.V. Efremova, O.A. Bonnett, R. // Tetrahedron Letters. 1997. V.38. Р.6775-6778.

57.Миронов, А.Ф. Направленная модификация природных хлоринов по пиррольному кольцу D / Миронов, А.Ф. Нечаев, А.В.// Биоорганическая химия. 2001. Т.27. С.141-144.

58.Meng, Z. Chlorin p6 -based water-soluble amino acid derivatives as potent photosensitizers for photodynamic therapy / Meng, Z. Bin, Yu.B. Han, G. Liu, M. Shan, B. Dong, G. Miao, Zh. Jia, N. Tan, J.Z. Li, B. Zhang, W. Zhu, H. Sheng, C. Yao, J. // J. Med. Chem. 2016. V.59. P. 4999-5010.

59.Schneider, R. Design, synthesis, and biological evaluation of folic acid targeted tetraphenylporphyrin as novel photosensitizers for selective photodynamic therapy / Schneider, R. Schmitt, F. Frochot, C. Fort, Y. Lourette, N. Guillemin, F. Muller, J.-F. Barberi-Heyob, M. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2005. V.13. P. 2799-2808.

60.Park, K.S. Novel chlorin e6-folic acid conjugate, preparation method thereof, and a pharmaceutical composition for the treatment of cancer comprising the same / Park, K.S. Lee, E.H. Kim, H.J. // Patent US20120059018 A1.

61.Kamarulzaman, E.E. New peptide-conjugated chlorin-type photosensitizer targeting neuropilin-1 for anti-vascular targeted photodynamic therapy / Kamarulzaman, E.E. Gazzali, A.M. Acherar, S. Frochot, C. Barberi-Heyob, M. Boura, C. Chaimbault, P. Sibille, E. Wahab, H.A. Vanderesse, R. // Int. J. Mol. Sci. 2015. V.16. P.24059-24080.

62.Srivatsan, A. Conjugation of cRGD peptide to chlorophyll-a based photosensitizer (HPPH) alters its pharmacokinetics with enhanced tumor-imaging and photosensitizing (PDT) efficacy / Srivatsan, A. Ethirajan, M. Pandey, S.K. Dubey, S. Zheng, X. Liu, T.-H. Shibata, M. Missert, J. Morgan, J. Pandey, R.K. // Mol Pharm. 2011. V.8 P. 1186-1197.

63.Grin, M.A. Synthesis of chlorin-carbohydrate conjugates by 'click chemistry' / Grin, M.A. Lonin, I.S. Makarov, A.I. Lakhina, A.A. Toukach, F.V. Kachala, V.V. Orlova, A.V. Mironov, A.F. // Mendeleev Commun. -2008. -V.18. -P. 135-137.

64.Park, Y.K. Binding Affinities of Carbohydrate-Conjugated Chlorins for Galectin-3 / Park, Y.K. Bold, B. Cui, B.C. Bai, J.Q. Lee, W.-K. Shim, YK. // Bull. Korean Chem. Soc. 2008. V. 29. P.130-134.

65.Park, S.Y A smart polysaccharide/drug conjugate for photodynamic therapy / Park, S.Y Baik, H.J. Oh, YT. Oh, K.T. Youn, YS. Lee, E.S. // Angew. Chem. 2011. V.123. P. 1682 -1685.

66.Li, F. Self-assembled chlorin e6 conjugated chondroitin sulfate nanodrug for photodynamic therapy / Li, F. Na, K. // Biomacromolecules. 2011. V.12. P. 1724-1730.

67.Antonenko, Yu.N. Photodynamic activity of the boronated chlorin e6 amide in artificial and cellular membranes / Antonenko, Yu.N. Kotova, E.A. Omarova, E.O. Rokitskaya, T.I. Ol'shevskaya, V.A. Kalinin, V.N. Nikitina, R.G. Osipchuk, J.S. Kaplan, M.A. Ramonova, A.A. Moisenovich, M.M. Agapov, I.I.

Kirpichnikov, M.P. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 2014. V.1838. P.793-801.

68.Efremenko, A.V. Chlorin e6 fused with a cobalt bis(dicarbollide) nanoparticle provides efficient boron delivery and photo^^ed cytotoxicity in cancer cells / Efremenko, A.V. Ignatova, A.A. Grin, M.A. Sivaev, I. B. Mironov, A.F. Bregadze, V.I. Feofanov. A.V. // Photochem. Photobiol. Sci. 2014. V.13. P. 92102.

69.Volovetskiy, A.B. Study of the tissue distribution of potential boron neutron-capture therapy agents based on conjugates of chlorin e6 aminoamide derivatives with boron nanoparticles / Volovetskiy, A.B. Shilyagina, N.Y Dudenkova, V.V. Pasynkova, S.O. Ignatova, A.A. Mironov, A.F. Grin, M.A. Bregadze, V.I. Feofanov, A.V. Balalaeva, I.V. Maslennikova, A.V. // Biophysics. 2016. V.61. P.133-138.

70.Косенко, И.Д. Синтез 1,4-дизамещенных 1,2,3 — триазолов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальта / Косенко, И.Д. Лобанова, И.А. Чекулаева, Л.А. Годовиков, И.А. Брегадзе, В.И.// Известия академии наук. Серия химическая. 2013. №2. С.496-502.

71.Жданов А.П. Синтез, строение, и свойства производных клозо-

л

декаборатного аниона [ВюНю] с экзо-полиэдрическими нитрилиевыми заместителями : автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. хим. Наук (02.00.01) / Жданов Андрей Петрович; Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова. Москва. 2014. С. 23.

72.Жданова, К.А. Синтез и свойства конъюгатов мезо-арилпорфиринов и анионов клозо-декабората / Жданова, К.А. Жданов, А.П. Ежов, А.В. Фахрутдинов, А.Н. Брагина, Н.А. Жижин, К.Ю. Кузнецов, Н.Т. Миронов, А.Ф. // Макрогетероциклы. 2014. Т.7. С. 394-400.

73.Lee, J.-C. Synthesis of covalently linked chlorin-fullerene dyads / Lee, J.-C. Kim, T.-Y Kang, S.H. Shim, YK. // Bull. Korean Chem. Soc. 2001. V. 22. P.257-258.

74.Kobzar, O.L. Fullerene derivatives as a new class of inhibitors of protein tyrosine phosphatases / Kobzar, O.L. Trush, V.V. Tanchuk, V.Yu. Zhilenkov, A.V. Troshin, P.A. Vovk, A.I. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter. 2014. V.24. P.3175-3179.

75.Kornev, A.B. Synthesis and antiviral activity of highly water-soluble polycarboxylic derivatives of [70]fullerene / Kornev, A.B. Peregudov, A.S. Martynenko, V.M. Balzarini, J. Hoorelbekec, B. Troshin, P.A. // Chem. Commun. 2011. V.47. P.8298-8300.

76.Yan, W. Synthesis of highly functionalized C60 fullerene derivatives and their applications in material and life sciences / Yan, W. Seifermann, S.M. Pierrat, P. Brase, S. // Org. Biomol. Chem. 2015. V.13. P. 25-54.

77.Troshin, P.A. [C60(CN)5] - A remarkably stable [60]fullerene anion / Troshin, P.A. Khakina, E.A. Peregudov, A.S. Konarev, D.V. Soulimenkov, I.V. Peregudova, S.M. Lyubovskaya, R.N. // Eur. J. Org. Chem. 2010. P. 3265-3268.

78.Tuktarova, A.R. Synthesis and photochromic properties of fullerene C60 adducts with dithienylethenes / Tuktarova, A.R. Khuzina, A.A. Akhmetova, A.R. Barachevsky, V.A. Venidiktova, O.V. Dzhemilev, U.M. // Tetrahedron Lett. 2015. V.26. P.7154-7157.

79.Filippone, S. On the mechanism of the thermal retrocycloaddition of pyrrolidinofullerenes (retro-Prato reaction) / Filippone, S. Barroso, M.I. Martin-Domenech, A. Osuna, S. Sola, M. Martin, N. // Chemistry. 2008. V.14(17). P.5198-206.

80.Mironov, A.F. Synthesis, properties, and potential applications of porphyrin-fullerenes / Mironov, A.F. // Macroheterocycles. -2011. -V.4. -P. 186-208.

81.Karmova, F.M. Synthesis of chlorin-fullerene conjugate / Karmova, F.M. Lebedeva, V.S. Toukach, P.V. Mironov, A.F. // Macroheterocycles. 2014. V.7 P.196-198.

82.Krutikova, E.S. Bragina, N.A. Mironov, A.F. Synthesis of conjugates based on fullerene C60 and meso-tetraphenylporphyrins with long chain substituents. /

Krutikova, E.S. Bragina, N.A. Mironov, A.F. // Macroheterocycles. 2011. V.4. P.130-131.

83.Zyablikova, E.S. Covalent-bound diads based on fullerene C60 and metal complexes of porphyrins with long-chain substituents. / Zyablikova, E.S. Bragina, N.A. Mironov, A.F. // Mendeleev. Commun. - 2012. V.22. №5. P. 257-259

84.Pereira, P.M.R. Antibodies armed with photosensitizers: from chemical synthesis to photobiological applications / Pereira, P.M.R. Korsak, В. Sarmento, B. Schneider, R.J. Fernandes, R. Tome, J.P.C. // Org. Biomol. Chem. 2015. V.13. P.2518-2529

85.Ogura, S. Preparation of chlorin e6-monoclonal antibody conjugate and its effect for photodynamic therapy / Ogura, S. Fujita, Yu. Kamachi, T. Okura, I. // J. of Peptide research. 2001. V.5. P.486-489 86.Molpus, K.L. Intraperitoneal photoimmunotherapy of ovarian carcinoma xenografts in nude mice using charged photoimmunoconjugates / Molpus, K.L. Hamblin, M.R. Rizvi, I. Hasan, T. // Gynecol Oncol. 2000. V.76. P.397-404. 87.Ogura, S. Cellular localization and photodynamic effect of chlorin e6-monoclonal antibody conjugate / Ogura, S. Kamachi, T. Okura, I. // J. of Porph. and Phthal. -2005. V.9. P. 138-141 88.Srivatsan, A. Gold nanocage-photosensitizer conjugates for dual-modal image-guided enhanced photodynamic therapy / Srivatsan, A. Jenkins, S. V. Jeon, M. Wu, Z. Kim, C. Chen, J. Pandey, R.K. // Theranostics. 2014. V.4. P. 163-170 89.Пантюшенко, И.В. Разработка наноструктурированных ИК-фотосенсибилизаторов на основе производных бактериохлорофилла а и наночастиц золота для фотодинамической терапии рака / Пантюшенко, И.В. Рудаковская, П.Г. Старовойтова, А.В. Михайловская, А.А. Абакумов, М.А. Каплан, М.А. Цыганков, А.А. Мажуга, А.Г. Грин, М.А. Миронов, А.Ф. // Биохимия. 2015. Т. 80 С.891 - 902

90.Huber, D.L. Synthesis, properties, and applications of iron nanoparticles / Huber, D.L. // Small. 2005. V.1. P. 482 -501.

91.Suvorov, N.V. Novel Photosensitizer Based on Bacteriopurpurinimide and Magnetite Nanoparticles / Suvorov, N.V. Grin, M.A. Popkov, A.M. Garanina, A.S. Mironov, A.F. Majouga, A.G. // Macroheterocycles. 2016. V.9. P. 175-179

92.Karabanovas, V. Formation of self-assembled quantum dot-chlorin e6 complex: influence of nanoparticles phospholipid coating / Karabanovas, V. Skripka, A. Valanciunaite, J. Kubiliute, R. Poderys, V. Rotomskis, R. // J. Nanopart Res. 2014. V.16:2508. P. 1-8

93.Martynenko, I.V. Chlorin e6-ZnSe/ZnS quantum dots based system as reagent for photodynamic therapy / Martynenko, I.V. Kuznetsova, V.A. Orlova, А.О. Kanaev, P.A. Maslov, V.G. Loudon, A. Zaharov, V. Parfenov, P. Gun'ko, Yu.K. Baranov, A.V. Fedorov, A.V. // Nanotechnology. 2015. V.26. P. 1-9

94.Грин, М.А. Борсодержащие производные природных хлорофиллов / М.А. Грин, Д.И. Бриттал, А.Г. Ципровский, В.И. Брегадзе, А.Ф. Миронов // Макрогетероциклы. 2010. Т.3. С.222-227.

95. Ozcelik, S. Boron-containing tetrapyrroles / Sennur Ozcelik, Ahmet Gul// Turkish Journal of Chemistry. 2014. V.38. P.950-979.

96.Chen, T. M. Photodynamic therapy: applications in atherosclerotic vascular disease / Chen T. M., Woodburn K. W., Cheong W. F. // Catheter Cardiovasculary Intervision. - 2002.- V. 57. P. 387-394.

97.Залесский В. Н. Молекулярная медицина: трансформация процессов внутриклеточной релокализации фотосенсибилизаторов как резерв эффективности их фотоцитотоксического действия / В. Н. Залесский, О. Б. Дынник // Украшський медичний часопис.- 2005.- № 1 (45).- С. 92-97.

98.Mitra A.K. Drug-immunoglobulin conjugates as targeted therapeutic systems. in targeted therapeutic systems / A.K. Mitra, M.K.Ghosh // Targeted Diagn. Ther. 1990. P. 141-187.

99.Yamakoshi, Y Active oxygen species generated from photoexcited fullerene (С60) as potential medicines: O2" versus 1O2 / Yamakoshi Y, Umezawa N., Ryu A., Arakane K., Miyata N., Goda Y., Masumizu T., Nagano T. // J. Am. Chem. Soc.-2003 V.125. P. 12803-12809.

100. Красновский А. А. Фотодинамическое действие и синглетный кислород / Красновский А. А. // Биофизика.- 2004. Т. 49. С.305- 321.

101. Барышников, А. Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов / Барышников А. Ю. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - Т.3. - С. 23-31.

102. Maruyama, K. Intracellular targeting delivery of liposomal drugs to solid tumors based on EPR effects/ Maruyama K. //Advanced drug delivery reviews. -2011. - Т.63. - С. 161-169.

103. Torchilin, V. Liposomes: a practical approach. / Torchilin V., Weissig V. // Oxford: Oxford University Press. 2003. - P.264.