Фотофизические свойства и фотохимическая активность наноструктур на основе водорастворимых производных фуллеренов и хлоринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Белик Александра Юрьевна

• Белик Александра Юрьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Белик Александра Юрьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Фотофизические принципы фотодинамической терапии

1.2. Красители, применяемые в ФДТ. Порфирины, фталоцианины и хлорины

1.3. Применение фуллеренов в качестве фотосенсибилизаторов

1.3.1. Физико-химические и фотофизические свойства фуллеренов

1.3.2. Способы химической модификации фуллеренов С6о для биологического применения

1.4. Фотофизические свойства диад фуллерен-хлорин

1.5. Диады фуллерен-хлорин и фуллерен-порфирин в качестве ФС

1.6. Основные принципы метода спектроскопии гигантского комбинационного рассеяния света

1.6.1. Явление комбинационного рассеяния света

1.6.2. Применение метода гигантского комбинационного рассеяния света для детектирования красителей и биологических структур

1.6.3. Детектирование производных фуллерена методом ГКР

1.6.4. Явление поверхностно-усиленной флуоресценции

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы

2.1.1. Приборы и аппаратура

2.2. Методы

48

2.2.1. Метод оценки квантового выхода флуоресценции

2.2.2. Метод оценки фотохимической активности по генерации супероксид анион-радикала

2.2.3. Метод оценки фотохимической активности по генерации синглетного кислорода

2.2.4. Приготовление суспензии лецитиновых липосом

2.2.5. Приготовление водорастворимых наночастиц с помощью диализа и с ПВП

2.2.6. Оценка фотодинамической активности на культуре опухолевых клеток

2.2.7. Регистрация спектров ГКР

2.3. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Фотофизические свойства нековалентных комплексов ППФ+хлорин

3.1. Исследование спектров поглощения и флуоресценции комплексов в водном и в спиртовом растворах

1.2. Расчет соотношения ППФ:хлорин в составе комплекса в водном и в спиртовом растворах

3.3. Анализ комплексов ППФ+хлорин методом динамического светорассеяния

4.4. Фотохимическая активность комплексов ППФ+хлорин

Глава 4. Фотофизические свойства и фотодинамическая активность ковалентных диад ППФ-хлорин

4.1. Исследование размеров ассоциатов диад методом БЬБ

4.2. Спектры поглощения и стационарной флуоресценции диад ППФ-хлорин

4.3. Анализ кинетики затухания флуоресценции диад ППФ-хлорин

4.4. Исследование фотохимической активности диад в воде и в структуре липосом по генерации супероксид анион-радикала и синглетного кислорода

4.5. Сравнение фотодинамической активности диад ППФ-хлорин на клетках Hela

Глава 5. Фотофизические свойства и фотодинамическая активность конъюгатов АПФ-ПФФ и наноструктур на их основе

5.1. Анализ и характеризация продуктов синтеза конъюгата Уа1-С60-ПФФ

5.1.1. Анализ структуры аминокислотного производного фуллерена Уа1-С60 методом масс-спектрометрии

5.1.2. Анализ реакционной смеси Уа1-С60-ПФФ методом гель-абсорбционной хроматографии

5.1.3. Анализ Val-C60-ПФФ методом динамического светорассеяния и молекулярное моделирование структуры

5.1.4. Оценка содержания ПФФ в наноассоциатах Val-C60-ПФФ методом рентгенофлуоресцентной спектрометрии

5.2. Создание и характеризация водорастворимых наночастиц АПФ-ПФФ

5.2.1. Оценка размера наноструктур АПФ - ПФФ в водном растворе методом динамического светорассеяния на примере конъюгата Уа1-С60-ПФФ

5.2.3. Исследование фотофизических свойств и фотодинамической активности наночастиц Уа1-С60-ПФФ с ПВП

5.2.4. Фотофизические свойства водорастворимых наноассоциатов АПФ - ПФФ

5.3. Фотохимическая активность конъюгатов АПФ-ПФФ в водном растворе

5.4. Сравнение фотодинамической активности комплексов АПФ-ПФФ на клеточной культуре

Глава 6. Развитие методов детектирования ППФ и диад НПФ-краситель методом ГКР и ПУФ

6.1. Спектры ГКР производных фуллеренов в водном растворе

5.2. Спектры ГКР производных фуллеренов в структуре липосом

5.3. Спектры ГКР и ПУФ диад ППФ-хлорин при их нанесении на подложки из водного раствора

5.4. Спектры ГКР и ПУФ диад фуллерен-хлорин в водном растворе, содержащем коллоидный раствор серебряных наночастиц

Заключение

Список литературы

124

Список сокращений

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФС - фотосенсибилизатор

АФК - активные формы кислорода

ППФ - полизамещенные производные фуллеренов

АПФ -аминокислотное производное фуллерена С60

Ala - аминокислота аланин

Pro - аминокислота пролин

Val - аминокислота валин

ПФФ - пирофеофорбид

НВМО - низшая вакантная молекулярная орбиталь (LUMO)

ВЗМО - высшая занятая молекулярная орбиталь (HOMO)

НАДН - восстановленный никотинамидадениндинуклеотид

CrEL - Cremophor EL

НСТ - краситель нитросиний тетразолий

ДФБФ - 1,3-дифенилизобензофуран

ПВП - поливинилпирролидон

ЭДТА - этилендиамин тетраацетат

ДМСО - диметилсульфоксид

ПУФ - метод поверхностно-усиленной флуоресценции ГКР - метод гигантского комбинационного рассеяния НЧС - наночастицы серебра

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотофизические свойства и фотохимическая активность наноструктур на основе водорастворимых производных фуллеренов и хлоринов»

Введение

Фотофизические процессы и фотохимические реакции, стимулированные этими процессами, занимают важнейшее место в создании современного мира, в зарождении и существовании жизни на Земле. В современной науке, базируясь на анализе процессов фотосинтеза и методах нанотехнологий, активно развиваются такие направления, как конверсия и запасание солнечной энергии, фотокатализ. Для лечения различных заболеваний успешно применяется фотодинамическая терапия - активно развивающаяся область медицины, основанная на селективном воздействии на опухоль или микроорганизмы малотоксичных молекул красителей -фотосенсибилизаторов при возбуждении их в триплетное состояние светом определенной длины волны. В результате такого фотовозбуждения генерируются активные формы кислорода (АФК), подавляющие рост опухоли или микроорганизмов. Эффективность действия фотосенсибилизатора зависит от химической структуры красителя и длины волны возбуждающего света. В настоящее время в медицинской практике широко используются красители из класса порфиринов, фталоцианинов и хлоринов, имеющие высокий квантовый выход триплетных состояний и поглощающие в красной области спектра, так как свет данных длин волн лучше всего проникает в ткани организма.

В последние два десятилетия предпринимаются активные попытки создания фотосенсибилизаторов на основе фуллеренов С60. Данный интерес обусловлен их уникальными электронными и фотофизическими свойствами. При поглощении кванта света фуллерен способен с квантовым выходом, близким к единице, переходить в возбужденное триплетное состояние и эффективно генерировать АФК. Однако нативные фуллерены слабо поглощают в красной области спектра, наиболее подходящей для фотодинамической терапии. Решить данную проблему можно путем объединения фуллерена с красителем, который поглощает свет в красной

области спектра и передает энергию возбуждения или электрон на фуллерен. В ряде публикаций показано, что объединение фуллерена и красителя в структуре комплекса или ковалентной диады приводит к значительному, на один-два порядка, усилению генерации супероксид анион-радикалов.

Обнаруженные факты значительно более высокой фотодинамической активности фуллеренов по сравнению с традиционными красителями в отношении генерации АФК и возможность их фотоактивации синглетно возбужденными красителями открывают новые перспективы создания высокоэффективных фотодинамических препаратов нового поколения на основе ковалентных диад фуллерен-краситель. В качестве наиболее перспективного красителя при создании таких диад можно рассматривать хлорин e6, широко применяющийся в настоящее время в фотодинамической терапии.

Цели и задачи работы. Основной целью работы являлось исследование фотофизических и фотохимических свойств водорастворимых наноструктур на основе комплексов производных фуллерена и хлорина и ковалентных конъюгатов фуллерен-хлорин, а также возможности их применения в качестве новых высокоэффективных фотосенсибилизаторов.

Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Исследование фотофизических и фотохимических свойств нековалентных комплексов фуллерен-хлорин. Определение соотношения молекул производных фуллерена и хлорина в комплексе в зависимости от полярности среды.

2. Исследование фотофизических свойств и фотохимической активности наноструктур на основе ковалентных диад фуллерен-хлорин, имеющих линкеры разной длины и наличие/отсутствие атома Zn в структуре хлорина в водных растворах и в модельных биологических мембранах

при облучении светом в полосе поглощения красителя по генерации синглетного кислорода и супероксид анион-радикалов.

3. Исследование влияния способа образования водорастворимых наноструктур на основе конъюгатов аминокислотного производного фуллерена и пирофеофорбида на их фотофизические свойства. Оценка фотохимической активности наноструктур на основе конъюгатов аминокислотного производного фуллерена и пирофеофорбида по генерации синглетного кислорода и супероксид анион-радикала.

4. Исследование фотодинамического действия наноструктур фуллерен-хлорин на опухолевые клетки Hela при облучении светом в полосе поглощения красителя.

5. Исследование возможности детектирования фуллеренов и конъюгатов фуллерен-краситель методами гигантского комбинационного рассеяния (ГКР) и поверхностно-усиленной флуоресценции (ПУФ) в водных растворах и в структуре липосом.

Научная новизна работы.

В работе впервые исследуются фотофизические свойства и фотодинамическое действие наноструктур на основе нековалентных комплексов различных производных фуллерена и хлорина и ковалентных конъюгатов фуллерен-хлорин в водных растворах и в модельных биологических системах. Показано, что эффект интенсивного тушения синглетных возбужденных состояний красителя за счет переноса возбуждения или электрона на фуллерен позволяет осуществлять эффективное управление механизмами фотоактивации полученных наноструктур, значительно усиливая генерацию супероксид анион-радикалов. Ковалентные конъюгаты фуллерен-краситель не обладают выраженной флуоресценцией, что затрудняет их детектирование в биологических объектах. С этой целью впервые проведены исследования

возможности регистрации фуллеренов и конъюгатов фуллерен-хлорин методами ГКР и ПУФ. Показано, что методы ГКР и ПУФ позволяют детектировать производные фуллеренов и конъюгаты фуллерен-краситель, которые не обладают флуоресцентными свойствами, в диапазоне

7 5

концентраций 10-7 - 10-5 М, что обеспечивает возможность проведения фармакокинетических исследований.

Научно-практическая значимость исследования.

Результаты данной работы представляют большой интерес для дальнейших фундаментальных и прикладных исследований фотодинамического действия водорастворимых наноструктур на основе диад фуллерен-краситель. Показано, что объединение хлорина и фуллерена в одну гибридную структуру позволяет создать новый тип фотодинамических агентов, обладающих высокой фотодинамической активностью, в том числе в отношении гипоксических опухолей. Генерация супероксид анион-радикалов при фотовозбуждении таких наноструктур превышает генерацию супероксид анион-радикалов исходным хлорином в 2-10 раз.

Обнаруженный эффект значительного, на несколько порядков, усиления флуоресценции диад фуллерен-краситель, на поверхностях серебряных наночастиц позволяет использовать методы ГКР и ПУФ для детектирования таких диад в водных растворах и в биологических объектах в

7 ^

диапазоне концентраций 10- - 10- М.

Личный вклад автора. Все включенные в диссертацию данные получены лично автором или при его непосредственном участии. Автор непосредственно участвовал в обосновании и постановке основной части экспериментов, а также в обобщении результатов исследований. Синтез исследуемых производных фуллеренов ППФ и диад ППФ-хлорин проводился в лаборатории функциональных материалов для электроники и медицины ИПХФ РАН под руководством Трошина П.А., синтез АПФ-ПФФ проводился Романовой В.С. (ИНЭОС РАН). Эксперименты по

фототоксичности соединений на клетках Hela проводились совместно с сотрудниками лаборатории молекулярной биологии ИПХФ РАН. Спектры ГКР и ПУФ были получены совместно с Кукушкиным В.И. (ИФТТ РАН).

Положения, выносимые на защиту:

1. Объединение фуллерена и красителя хлорина в структуре комплекса или ковалентного конъюгата приводит к изменению спектра поглощения и тушению флуоресценции красителя вследствие преимущественно переноса электрона с возбужденного красителя на фуллерен.

2. Эффективность генерации АФК по I типу реакции (О2-) комплексами и диадами фуллерен-хлорин значительно усиливается по сравнению с исходным красителем, как в водном растворе, так и в структуре липосом, при сохранении квантового выхода генерации синглетного кислорода.

3. Включение металла Zn в структуру хлорина приводит к значительному снижению фотохимического действия диады ППФ-хлорин^п), как по I, так и по II типу реакции.

4. Фототоксическое действие диад фуллерен-хлорин на клетках HeLa ниже, чем у хлорина, что, скорее всего, связано с пониженной эффективностью генерации синглетного кислорода.

5. Продемонстрирована возможность применения методов ГКР и ПУФ для детектирования производных фуллерена и диад фуллерен-краситель.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований были представлены в виде устных и стендовых докладов на российских и международных конференциях: IX Международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2015), на XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2015), на V съезде биофизиков России (Ростов-на-Дону, 2015), на 18th International Conference-School Advanced Materials and Technologies (Паланга, Литва, 2016), на 28 симпозиуме Современная химическая физика (Туапсе, 2016), на 3rd

International School and Conference on Optoelectronics, Photonics, Engineering and Nanostructures (Санкт-Петербург, 2016), на XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2016), на 14 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2017), на 15 Всероссийской научно-практической конференции имени А.Ю. Барышникова «Новые отечественные противоопухолевые препараты и медицинские технологии: проблемы, достижения, перспективы» (Москва, 2018), на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2018» (Москва, 2018), на XXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2019), на VII Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Органические и гибридные наноматериалы» (Иваново, 2019), на VII научной молодежной школе-конференции "Химия, физика, биология: пути интеграции" (Москва, 2019).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 7 статьей в реферируемых журналах, входящих в перечень ВАК, и 3 главы в монографиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и их обсуждение (4 главы), заключение, выводы и список литературы. Работа содержит 46 рисунков и 8 таблиц. Список литературы включает 218 источников.

Глава 1. Литературный обзор 1.1. Фотофизические принципы фотодинамической терапии

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является неинвазивным и щадящим организм методом лечения онкологических заболеваний. Первые экспериментальные наблюдения в этом направлении были осуществлены в начале 1900-х годов, однако практическое применение ФДТ для лечения злокачественных опухолей началось в 1975 г. (Dougherty et al. [1]) и активно развивается в настоящее время. Метод основан на введении в организм накапливающегося в опухоли фотосенсибилизатора (ФС) и последующем локальным освещении опухоли светом определенной длины волны для активации ФС (рис.1). Возбужденный ФС затем может реагировать напрямую с субстратом (например, с белками, ДНК, клеточной мембраной) или передать электрон или энергию молекулярному кислороду. В этом случае происходит генерация цитотоксических активных форм кислорода (АФК), таких как супероксид анион-радикал, гидроксирадикалы и перекись водорода (реакция I типа) или синглетный кислород (1O2) (реакция II типа), которые затем окисляют ключевые клеточные макромолекулы [2, 3], что приводит к разрушению опухолевых клеток (рис. 1, 2). Следует отметить, что как реакции типа I, так и типа II, могут происходить одновременно, и соотношение между этими процессами зависит от типа ФС, а также от локальной полярности окружения и концентрации молекулярного кислорода

[4].

В реакциях I типа в качестве АФК образуются супероксид анион-радикалы O2-, которые в результате дисмутации превращаются в перекись водорода, а при ее распаде продуцируются новые АФК, например, гидроксильные радикалы ^OH.

Рисунок 2 - Схема реакций I типа с генерацией различных АФК (А) и энергетические уровни синглетного кислорода (В).

Пергидроксильный радикал (или гидропероксил) и супероксидный анион-радикал являются продуктами одноэлектронного восстановления основного кислорода. Из-за низкого рКа, пергидроксильный радикал диссоциирует при физиологическом рН до супероксидного анион-радикала. Супероксид является относительно нестабильным в водных средах и, в результате локализации неспаренного электрона на п*2р орбитали, он более

реактивен, чем кислород; тем не менее, он может распространяться довольно далеко в биологических системах, прежде чем взаимодействовать с другим радикалом или молекулой. Время жизни супероксид анион-радикала в воде составляет несколько миллисекунд [5]. В большинстве биологических систем супероксид ведет себя как восстановитель, донируя электроны [6]. Другие АФК, такие как гидроксильный анион, пероксид анион и т.д., могут существовать только в щелочных средах из-за их высокого pKa [7].

В реакциях II типа основным продуктом является синглетный кислород. Молекулярный кислород имеет 2 синглетных возбужденных уровня, ^ (0,98 еV) и (1.6 eV), электронные конфигурации этих состояний отличаются только структурой п-разрыхляющих орбиталей. Время жизни состояния ^ составляет несколько пикосекунд, так как молекула быстро переходит в ^ состояние. Так как энергия, необходимая для перехода кислорода из основного триплетного состояния в возбужденное синглетное ^ состояние, составляет всего 0.98 eV (что соответствует длине волны 1274 нм) [8], то для образования необходима относительно небольшая энергия [9]. Однако высокотоксичный синглетный кислород обладает коротким временем жизни (10-6 - 10-9 с в растворах [10]) и может за это время диффундировать не более чем на 0,02 мкм [11]. Поэтому повреждение биологической ткани ограничивается локализацией ФС и глубиной проникновения света, используемого для активации ФС [12, 13]. Локализация накопленного ФС обычно зависит от его структурных особенностей, таких как суммарный ионный заряд, степень гидрофобности, а также степень асимметрии молекулы ФС [14]. Гидрофобные ФС с двумя или менее отрицательными зарядами скорее всего будут лучше диффундировать через плазматическую мембрану. Менее гидрофобные ФС являются слишком полярными для диффузии через плазматическую мембрану и поэтому поглощаются эндоцитозом [14].

Синглетный кислород, благодаря своей высокой электрофильности, способен быстро реагировать с ненасыщенными углерод-углеродными связями, нейтральными нуклеофилами, такими как сульфиды, амины и фенолы, а также с анионами. Реакция синглетного кислорода с фенолом приводит к образованию гидропероксидов, которые дегидратируют с образованием р-бензохинонов. Сульфиды обычно окисляются до сульфоксидов, а дисульфиды реагируют с образованием тиолсульфинатов. Амины с низким потенциалом ионизации также могут быть окислены синглетным кислородом, возможно, через промежуточный перенос заряда [15, 16]. Поскольку большинство ФС не накапливается в клеточных ядрах, ФДТ, как правило, имеет очень низкие шансы вызывать мутации [2]. Фотоиндуцированная гибель клеток может происходить в результате окисления липидов, аминокислот и белков с помощью АФК, что вызывает необратимое фотоповреждение жизненно важных субклеточных мишеней, таких как плазматическая мембрана, и органелл, таких как митохондрии, лизосомы, аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум. В итоге это вызывает развитие апоптоза, некроза или аутофагии и не зависит от фазы клеточного цикла [17].

Таким образом, ФДТ имеет существенные преимущества по сравнению с другими традиционными методами лечения (химио- и радиотерапией), так как используют 3 нетоксичные компоненты - красители, свет и молекулы кислорода, которые индивидуально не оказывают токсического воздействия на биологические системы, в отличие от химиопрепаратов, которые оказывают общее токсическое действие, и ионизирующего повреждения соседних нормальных тканей при лучевой терапии. Кроме того, при ФДТ, при ее минимальной инвазивности, возможна повторяемость процедур без кумулятивной токсичности, с отличными функциональными и косметическими результатами, что приводит к снижению долговременной заболеваемости и улучшению качества жизни

пациентов. За последние десятилетия ФДТ доказала свою эффективность при лечении широкого спектра онкологических заболеваний, в том числе при поверхностном раке мочевого пузыря и матки [18], ранних и обструктивных раках легких [19, 20], раках пищевода Барретта [21], раках головы и шеи [22], и раке кожи [23]. ФДТ также используется в качестве дополнительной терапии после хирургической резекции опухоли, чтобы подавить остаточные клетки опухоли [24-26], а также как эффективное микробицидное средство [27, 28].

1.2. Красители, применяемые в ФДТ. Порфирины, фталоцианины и хлорины.

Существует несколько классов молекул, поглощающих в видимой области света, которые способны генерировать синглетный кислород и использоваться в качестве фотосенсибилизаторов. Для эффективной генерации АФК они должны обладать следующими свойствами:

1. Иметь высокий коэффициент экстинкции в спектральной области возбуждающего света

2. Обладать высокой фотостабильностью.

3. Иметь триплетное состояние с уровнем энергии Ег>95 кДж/мол для обеспечения эффективного переноса энергии на возбужденный синглетный уровень кислорода

4. Иметь высокий квантовый выход триплетного состояния с длительным временем жизни триплетного состояния (т-г >1 мкс) в биологических средах.

В настоящее время в клинической медицине в качестве наиболее эффективных препаратов для ФДТ используются производные порфиринов, фталоцианинов и хлоринов (рис. 3).

Рисунок 3 - Структурные формулы порфирина, хлорина и фталоцианина

Порфирины

Красители класса порфиринов широко исследуются и используются в качестве ФС. Они имеют высокий квантовый выход в долгоживущие триплетные состояния, при этом заместители на макроцикле, ионы металлов, координированные в его центре, или лиганды, координированые в аксиальных положениях иона металла, позволяют регулировать спектральные и фотодинамические свойства порфиринов. Водорастворимые порфирины могут быть синтезированы сульфонированием, карбоксилированием или алкилированием ^пиридилзамещенных соединений.

У порфиринов наблюдаются 2 полосы спектра поглощения в видимой области спектра:

1. В-полоса, также называемая полосой Соре - интенсивная полоса в области 380 - 420 нм, соответствует переходу из основного состояния во второе возбужденное состояние S0 ^ S2;

2. Р-полосы низкой интенсивности в районе 500 - 600 нм связаны с переходом из основного состояния в первое возбужденное состояние S0 ^ S1 [29].

К данному классу ФС относятся как препараты первого поколения на основе гематопорфирина, его очищенные формы HPD и Фотофрин, так и новые синтетические препараты второго поколения. Порфирины обладают

-5 _1 _1

относительно слабым поглощением в красной области: е630 = 3.5103 M-1 см [30]. Некоторые порфирины подвергаются быстрому разложению в присутствии (фотовыцветанию).

Фталоцианины

Фталоцианины представляют собой структурно родственные порфиринам тетраазобензопорфирины, состоящие из изоиндольных колец, соединённые между собой через sp2-гибридизованный атом азота [31]. Расширенное сопряжение, обеспечиваемое периферийными бензольными кольцами, усиливает его поглощение на более длинных волнах. Их сильное поглощение в красной и ближней ИК-области ^-полоса) (е700 = 2-105 и е780 = 3.5105 M-1 см-1 для фталоцианинов и нафталоцианинов, соответственно [32]) перекрывает область максимального проникновения света в ткани, что делает их отличными кандидатами для ФДТ. Металлофталоцианины, содержащие ионы диамагнитных металлов Al3+ или Zn2+, проявляют такие полезные свойства, как высокий квантовый выход и длительное время жизни триплетного состояния. Например, время жизни триплетного состояния фталоцианина тетрасульфоната Zn (Zn(II)PcTS) тТ=245 цс, а квантовый выход ФТ=0,56 [33]. Комплексы с парамагнитными ионами переходных металлов имеют значительно более короткое время жизни триплета (например, Cu(II)PcTS, тТ=0.06 цс), что влияет на квантовые выходы образования синглетного кислорода (Фд) в этих комплексах, Фд=0,45 0,34 0,14 и 0 для Zn(II), Al(III), 2H+ и Cu(II) соответственно [34]. Таким образом, оптимальные фотофизические свойства фталоцианинов можно подобрать путем выбора заместителей макроцикла.

Водорастворимые производные фталоцианина склонны образовывать димеры и агрегаты более высокого порядка. Агрегацию можно

контролировать с помощью периферических заместителей и осевых лигандов, что является важным фактором, поскольку агрегация оказывает непосредственное влияние на фотофизическое поведение, делая обычно активные фотосенсибилизаторы неактивными за счет процесса самотушения [35]. Заместители и аксиальные лиганды также играют ключевую роль в степени гидрофильности/гидрофобности красителя, что помогает контролировать степень его локализации в определенных тканях.

В 1994 году был разработан и впоследствии успешно прошел клинические испытания отечественный фотосенсибилизатор Фотосенс (НИОПИК, Москва), представляющий собой сульфированный фталоцианин алюминия, применяющийся сейчас для лечения злокачественных новообразований различных локализаций [36]. Препарат обладает высокой фотодинамической активностью, но имеет большой период полувыведения из организма.

Хлорины

С точки зрения ФДТ особый интерес представляет краситель хлорин е6. Хлорины представляют собой порфирины с одной восстановленной связью. Они обладают выраженным поглощением в красной области спектра (в терапевтическом окне проницаемости тканей): s680 = 0.4-105 M-1 см-1 [32]. В настоящее время различные производные хлорина (Фотохлорин, Радахлорин, Фотодитазин, Фотолон, Fosean) широко используются в клинической практике в качестве фотосенсибилизаторов второго поколения в России и за рубежем [9, 37-41]. Они обладают низкой темновой токсичностью, долгим временем жизни триплетного состояния и высоким квантовым выходом генерации синглетного кислорода (Фд=0,7) [42, 43]. Хлориновые фотосенсибилизаторы получаются двумя путями: модификацией хлорофилла, получаемого из растительного сырья, или химическим синтезом. Также здесь следует отметить препараты на основе бактериохлорина, также хорошо поглощающего свет в красном диапазоне спектра: S780 = 1.5-105 M-1 см-1 [32].

В работе Kee et al. [44] было показано, что заместители у хлорина не вызывают существенного возмущения структуры макроцикла хлорина, о чем свидетельствуют колебательные свойства, исследованные с помощью резонансной рамановской спектроскопии. В отличие от этого, флуоресцентные свойства значительно изменяются из-за электронного воздействия заместителей. Например, максимум длины волны флуоресценции, квантовый выход и время жизни хлорина^^ с 3,13-диацетильной и 10-мезитильной группами (Х=662 нм, Фд=0,28, т=6,0 нс) существенно отличаются от таковых у исходного незамещенного хлорина (Х=602 нм, Фд=0,062, т=1,7 нс) [44]. В статье отмечается, что хлорин ^п) имеет более длинноволновую флуоресценцию, а также наибольшую константу скорости излучательного перехода и, по расчетам, будет иметь самую быструю безызлучательную релаксацию в основное состояние. Кроме того, хлорин ^п) имеет наибольшее время жизни синглетных возбужденных состояний. Так же, как и у всех красителей порфиринового ряда, заместители у хлорина заметно влияют на фотофизические свойства молекулы.

1.3. Применение фуллеренов в качестве фотосенсибилизаторов

1.3.1. Физико-химические и фотофизические свойства фуллеренов

В настоящее время большое внимание в качестве потенциальных фотодинамических препаратов привлекают фуллерены и их производные. Данный интерес обусловлен уникальными электронными и фотофизическими свойствами фуллерена. Уникальная структура фуллерена состоит из 60-100 атомов углерода, организованных в виде сфероида, которые объединены системой p-связей молекулярных орбиталей. Сопряженные sp2-орбитали атомов углерода отклоняются от планарности, благодаря чему они обладают особой реакционной способностью [45]. Фуллерены С60 могут быть обратимо восстановлены, принимая до шести электронов [46]. Это высокое сродство к электрону обусловлено наличием

трижды вырожденных низколежащих низших незанятых молекулярных орбиталей (НВМО) [47].

Фуллерены способны вступать в реакции как с переносом электрона (восстановление, образование комплексов с переходными металлами, реакции с нуклеофильными агентами), так и в реакции присоединения (циклоприсоединение, присоединение нуклеофилов и радикалов) [48, 49].

В видимом и УФ диапазоне спектр поглощения С60 обладает интенсивными полосами между 190 и 410 нм (с максимумами 327, 256 и 209 нм), коэффициент экстинкции в п-гексане е(327)=5,Ы04 М-1 см [50]. Эти полосы обусловлены разрешенными по симметрии синглет-синглетными переходами из ВЗМО в НВМО+1 [51]. В видимой области спектр характеризуется слабой широкой полосой между 440 и 620 нм с двумя максимумами, 598 и 543 нм, которые соответствуют запрещенным по симметрии синглет-синглетным переходам из ВЗМО в НВМО и НВМО+1.

Квантовый выход люминесценции, как фуллеренов в растворе, так и фуллеренов в пленках, очень низкий (~ 10-4) [52]. Это является следствием запрета на переход НСМО-ВЗМО. Другим следствием запрета данного перехода является очень высокий (~1) квантовый выход С60 в триплетное состояние [53].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белик Александра Юрьевна, 2020 год

Список литературы

1. Dougherty T.J., Grindey G.B., Fiel R., Weishaupt K.R., Boyle D.G. Photoradiation Therapy. II. Cure of Animal Tumors With Hematoporphyrin and Light23 // JNCI J. Natl. Cancer Inst. 1975. Vol. 55, № 1. P. 115-121.

2. Oleinick N.L., Morris R.L., Belichenko I. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: what, where, why, and how // Photochem. Photobiol. Sci. 2002. Vol. 1, № 1. P. 1-21.

3. Sharman W.M., Allen C.M., van Lier J.E. Role of activated oxygen species in photodynamic therapy. 2000. P. 376-400.

4. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanisms in photodynamic therapy: part two—cellular signaling, cell metabolism and modes of cell death // Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2005. Vol. 2, № 1. P. 1-23.

5. Jajic I., Sarna T., Strzalka K. Senescence, Stress, and Reactive Oxygen Species // Plants. 2015. Vol. 4, № 3. P. 393-411.

6. Frimer A.A., Gilinsky-Sharon P., Aljadeff G. The reaction of enols with superoxide anion radical [02???]1. Synthesis of 2,3-unsaturated-5-valerolactones. // Tetrahedron Lett. 1982. Vol. 23, № 12. P. 1301-1304.

7. Byczkowski J.Z., Gessner T. Biological role of superoxide ion-radical // Int. J. Biochem. 1988. Vol. 20, № 6. P. 569-580.

8. Foote C.S. Mechanisms of photooxygenation. // Prog. Clin. Biol. Res. 1984. Vol. 170. P. 3-18.

9. MACDONALD I.J., DOUGHERTY T.J. Basic principles of photodynamic therapy // J. Porphyr. Phthalocyanines. 2001. Vol. 05, № 02. P. 105-129.

10. Merkel P.B., Kearns D.R. Remarkable solvent effects on the lifetime of 1.DELTA.g oxygen // J. Am. Chem. Soc. 1972. Vol. 94, № 3. P. 1029-1030.

11. Niedre M., Patterson M.S., Wilson B.C. Direct Near-infrared Luminescence Detection of Singlet Oxygen Generated by Photodynamic Therapy in Cells In Vitro and Tissues In Vivo^ // Photochem. Photobiol. 2002. Vol. 75, № 4. P. 382.

12. Wilson B.C., Patterson M.S. The physics, biophysics and technology of photodynamic therapy // Phys. Med. Biol. 2008. Vol. 53, № 9. P. R61-R109.

13. SOUZA C.S., NEVES A.B.S., FELiCIO L.A.B., FERREIRA J., KURACHI C., BAGNATO V.S. Optimized Photodynamic Therapy with Systemic Photosensitizer Following Debulking Technique for Nonmelanoma Skin Cancers // Dermatologic Surg. 2007. Vol. 33, № 2. P. 194-198.

14. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanisms in photodynamic therapy: part one—photosensitizers, photochemistry and cellular localization // Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2004. Vol. 1, № 4. P. 279-293.

15. Kruk I. Environmental Toxicology and Chemistry of Oxygen Species. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 1998. Vol. 2 / 2I.

16. Carlsson D.J. Singlet oxygen - reactions with organic compounds and polymers, B. Ranby and J. F. Rabek, Eds., Wiley-Interscience, New York, 1978, 331 pp., $37.00. // J. Polym. Sci. Polym. Lett. Ed. 1978. Vol. 16, № 9. P. 485-486.

17. Mroz P., Yaroslavsky A., Kharkwal G.B., Hamblin M.R. Cell Death Pathways in

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

Photodynamic Therapy of Cancer // Cancers (Basel). 2011. Vol. 3, № 2. P. 2516-2539.

Yavari N., Andersson-Engels S., Segersten U., Malmstrom P.U. An overview on preclinical and clinical experiences with photodynamic therapy for bladder cancer // Can. J. Urol. 2011. Vol. 18, № 4. P. 5778-5786.

Moghissi K., Dixon K. Update on the current indications, practice and results of photodynamic therapy (PDT) in early central lung cancer (ECLC) // Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2008. Vol. 5, № 1. P. 10-18.

Allison R., Moghissi K., Downie G., Dixon K. Photodynamic therapy (PDT) for lung cancer // Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2011. Vol. 8, № 3. P. 231-239.

Hur C., Nishioka N.S., Gazelle G.S. Cost-effectiveness of photodynamic therapy for treatment of Barrett's esophagus with high grade dysplasia // Dig. Dis. Sci. 2003. Vol. 48, № 7. P. 1273-1283.

Green B., Cobb A.R.M., Hopper C. Photodynamic therapy in the management of lesions of the head and neck // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 2013. Vol. 51, № 4. P. 283-287.

Kostovic K., Pastar Z., Ceovic R., Mokos Z.B., Buzina D.S., Stanimirovic A. Photodynamic therapy in dermatology: Current treatments and implications // Coll. Antropol. 2012. Vol. 36, № 4. P. 1477-1481.

Muragaki Y., Akimoto J., Maruyama T., Iseki H., Ikuta S., Nitta M., Maebayashi K., Saito T., Okada Y., Kaneko S., Matsumura A., Kuroiwa T., Karasawa K., Nakazato Y., Kayama T. Phase II clinical study on intraoperative photodynamic therapy with talaporfin sodium and semiconductor laser in patients with malignant brain tumors // J. Neurosurg. 2013. Vol. 119, № 4. P. 845-852.

Rigual N.R., Shafirstein G., Frustino J., Seshadri M., Cooper M., Wilding G., Sullivan M.A., Henderson B. Adjuvant Intraoperative Photodynamic Therapy in Head and Neck Cancer // JAMA Otolaryngol. Neck Surg. 2013. Vol. 139, № 7. P. 706.

Akimoto J., Haraoka J., Aizawa K. Preliminary clinical report on safety and efficacy of photodynamic therapy using talaporfin sodium for malignant gliomas // Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2012. Vol. 9, № 2. P. 91-99.

Koshi E., Mohan A., Rajesh S., Philip K. Antimicrobial photodynamic therapy: An overview // J. Indian Soc. Periodontol. 2011. Vol. 15, № 4. P. 323.

Baumler W. New Developments in Antimicrobial PDT // Handbook of Photodynamic Therapy. WORLD SCIENTIFIC, 2016. P. 501-519.

Smith K. General features of the structure and chemistry of porphyrin compounds // Porphyrins and metalloporphyrins. 1975. P. 20-27.

Jori G. Photosensitized processes in vivo: proposed phototherapeutic applications. // Photochem. Photobiol. 1990. Vol. 52, № 2. P. 439-443.

Wohrle D. Phthalocyanines: Properties and applications. Edited byC. C. Leznoff andA. B. P. Lever, VCH, Weinheim. Volume 1, 1989, 436 pp., ISBN 3-527-26955-X; Volume 2, 1993, 305 pp., DM 268, ISBN 3-527-89544-2 // Adv. Mater. 1993. Vol. 5, № 12. P. 942943.

Jori G. Far-red-absorbing photosensitizers: their use in the photodynamic therapy of tumours // J. Photochem. Photobiol. A Chem. 1992. Vol. 62, № 3. P. 371-378.

Darwent J.R., Douglas P., Harriman A., Porter G., Richoux M.-C. Metal phthalocyanines and porphyrins as photosensitizers for reduction of water to hydrogen // Coord. Chem. Rev. 1982. Vol. 44, № 1. P. 83-126.

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

Wilkinson F., Helman W.P., Ross A.B. Quantum Yields for the Photosensitized Formation of the Lowest Electronically Excited Singlet State of Molecular Oxygen in Solution // J. Phys. Chem. Ref. Data. 1993. Vol. 22, № 1993. P. 113.

Wöhrle D., Hirth A., Bogdahn-Rai T., Schnurpfeil G., Shopova M. Photodynamic therapy of cancer: Second and third generations of photosensitizers // Russ. Chem. Bull. 1998. Vol. 47, № 5. P. 807-816.

Соколов В.В., Странадко Е.Ф., Жаркова Н.Н. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей основных локализаций с препаратами фотогем и фотосенс (результ. 3-летних наблюдений) // Вопр. онкол. 1995. Vol. 41, № 2. P. 134138.

Маркичев Н.А., Елисеенко В.И., Алексеев Ю.В., Армичев А.А. Фотодинамическая терапия базальноклеточного рака кожи с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда // Лазерная медицина. 2005. Vol. 9, № 1. P. 16-20.

Stranadko E.P., Ponomarev G. V, Mechkov V.M., Ryabov M. V, Ivanov A. V, Reshetnickov A. V, Koraboyev U.M. First experience of photodithazine clinical application for photodynamic therapy of malignant tumors // Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX, 138 (March 29, 2000) / ed. Dougherty T.J. 2000. P. 138-144.

Старнадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии // Лазер. мед. 2002. Vol. 6, № 1. P. 4-8.

Nyman E.S., Hynninen P.H. Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol. B Biol. 2004. Vol. 73, № 1-2. P. 128.

Sternberg E.D., Dolphin D., Brückner C. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy // Tetrahedron. 1998. Vol. 54, № 17. P. 4151-4202.

Ando T., Irie K., Koshimizu K., Takemura T., Nishino H., Iwashima A., Nakajima S., Sakata I. Synthesis, physicochemical properties and photocytotoxicity of five new 5-substituted chlorin e6 derivatives // Tetrahedron. 1990. Vol. 46, № 17. P. 5921-5930.

Zenkevich E., Sagun E., Knyukshto V., Shulga A., Mironov A., Efremova O., Bonnett R., Songca S.P., Kassem M. Photophysical and photochemical properties of potential porphyrin and chlorin photosensitizers for PDT // J. Photochem. Photobiol. B Biol. 1996. Vol. 33, № 2. P. 171-180.

Kee H.L., Kirmaier C., Tang Q., Diers J.R., Muthiah C., Taniguchi M., Laha J.K., Ptaszek M., Lindsey J.S., Bocian D.F., Holten D. Effects of substituents on synthetic analogs of chlorophylls. Part 1: Synthesis, vibrational properties and excited-state decay characteristics // Photochem. Photobiol. 2007. Vol. 83, № 5. P. 1110-1124.

Prato M. [60]Fullerene chemistry for materials science applications // J. Mater. Chem. 1997. Vol. 7, № 7. P. 1097-1109.

Xie Q., Perez-Cordero E., Echegoyen L. Electrochemical detection of C606- and C706-: Enhanced stability of fullerides in solution // J. Am. Chem. Soc. 1992. Vol. 114, № 10. P. 3978-3980.

Dorn H.C., Duchamp J.C. Fullerenes. 2004. P. 119-135.

Сидоров Л.Н., Макеев А.Ю. Химия фуллеренов // Соросовский образовательный журнал. 2000. Vol. 6, № 5. P. 21-25.

Трошин П.А., Любовская Р.Н. Органическая химия фуллеренов: основные реакции,

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

типы соединений фуллеренов и перспективы их практического применения // Успехи химии. 2008. Vol. 77, № 4. P. 323-369.

Palit D.K., Sapre A.V., Mittal J.P., Rao C.N.R. Photophysical properties of the fullerenes, C60 and C70 // Chem. Phys. Lett. 1992. Vol. 195, № 1. P. 1-6.

Rudalevige T., Francis A.H., Zand R. Spectroscopic studies of fullerene aggregates // J. Phys. Chem. A. 1998. Vol. 102, № 48. P. 9797-9802.

Williams R.M., Zwier J.M., Verhoeven J.W. Photoinduced Intramolecular Electron Transfer in a Bridged C60 (Acceptor)-Aniline (Donor) System; Photophysical Properties of the First "Active" Fullerene Diad // J. Am. Chem. Soc. 1995. Vol. 117, № 14. P. 40934099.

Koeppe R., Sariciftci N.S. Photoinduced charge and energy transfer involving fullerene derivatives. // Photochem. Photobiol. Sci. 2006. Vol. 5, № 12. P. 1122-1131.

Constantin C., Neagu M., Ion R.-M., Gherghiceanu M., Stavaru C. Fullerene-porphyrin nanostructures in photodynamic therapy. // Nanomedicine (Lond). 2010. Vol. 5, № 2. P. 307-317.

Yamakoshi Y., Umezawa N., Ryu A., Arakane K., Miyata N., Goda Y., Masumizu T., Nagano T. Active Oxygen Species Generated from Photoexcited Fullerene (C 60 ) as Potential Medicines: O 2 - • versus 1 O 2 // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 125, № 42. P. 12803-12809.

Mroz P., Tegos G.P., Gali H., Wharton T., Sarna T., Hamblin M.R. Photodynamic therapy with fullerenes. // Photochem. Photobiol. Sci. 2007. Vol. 6, № 11. P. 1139-1149.

Mroz P., Pawlak A., Satti M., Lee H., Wharton T., Gali H., Sarna T., Hamblin M.R. Functionalized fullerenes mediate photodynamic killing of cancer cells: Type I versus Type II photochemical mechanism. // Free Radic. Biol. Med. 2007. Vol. 43, № 5. P. 711719.

Rouse J.G., Yang J., Ryman-Rasmussen J.P., Barron A.R., Monteiro-Riviere N.A. Effects of Mechanical Flexion on the Penetration of Fullerene Amino Acid-Derivatized Peptide Nanoparticles through Skin // Nano Lett. 2007. Vol. 7, № 1. P. 155-160.

Minois P., Bayardon J., Meunier-Prest R., Jugé S. Fullerene l -Amino Acids and Peptides: Synthesis under Phase-Transfer Catalysis Using a Phosphine-Borane Linker. Electrochemical Behavior // J. Org. Chem. 2017. Vol. 82, № 21. P. 11358-11369.

Satoh M., Matsuo K., Kiriya H., Mashino T., Nagano T., Hirobe M., Takayanagi I. Inhibitory effects of a fullerene derivative, dimalonic acid C60, on nitric oxide-induced relaxation of rabbit aorta // Eur. J. Pharmacol. 1997. Vol. 327, № 2-3. P. 175-181.

Bisaglia M., Natalini B., Pellicciari R., Straface E., Malorni W., Monti C., Franceschi D., Schettini G. C3-Fullero-tris-Methanodicarboxylic Acid Protects Cerebellar Granule Cells from Apoptosis // J. Neurochem. 2000. Vol. 74, № 3. P. 1197-1204.

Zakharian T.Y., Seryshev A., Sitharaman B., Gilbert B.E., Knight V., Wilson L.J. A Fullerene-Paclitaxel Chemotherapeutic: Synthesis, Characterization, and Study of Biological Activity in Tissue Culture // J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol. 127, № 36. P. 12508-12509.

Filippone S., Heimann F., Rassat A. A highly water-soluble 2: 1 P-cyclodextrin-fullerene conjugate // Chem. Commun. 2002. № 14. P. 1508-1509.

Shinkai S., Ikeda A. Novel interaction of calixarene p-systems with metal ions and fullerenes // Pure Appl. Chem. 1999. Vol. 71, № 2. P. 275-280.

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

Yamakoshi Y.N., Yagami T., Fukuhara K., Sueyoshi S., Miyata N. Solubilization of fullerenes into water with polyvinylpyrrolidone applicable to biological tests // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994. Vol. 7, № 4. P. 517.

Bensasson R. V., Bienvenue E., Dellinger M., Leach S., Seta P. C60 in Model Biological Systems. A Visible-UV Absorption Study of Solvent-Dependent Parameters and Solute Aggregation // J. Phys. Chem. 1994. Vol. 98, № 13. P. 3492-3500.

Markovic Z., Trajkovic V. Biomedical potential of the reactive oxygen species generation and quenching by fullerenes (C60). // Biomaterials. 2008. Vol. 29, № 26. P. 3561-3573.

Otake E., Sakuma S., Torii K., Maeda A., Ohi H., Yano S., Morita A. Effect and Mechanism of a New Photodynamic Therapy with Glycoconjugated Fullerene // Photochem. Photobiol. 2010. Vol. 86, № 6. P. 1356-1363.

Cusan C., Da Ros T., Spalluto G., Foley S., Janot J.-M., Seta P., Larroque C., Tomasini M.C., Antonelli T., Ferraro L., Prato M. A New Multi-Charged C60 Derivative: Synthesis and Biological Properties // European J. Org. Chem. 2002. Vol. 2002, № 17. P. 29282934.

Zhao B., He Y.Y., Bilski P.J., Chignell C.F. Pristine (C60) and hydroxylated [C60(OH) 24] fullerene phototoxicity towards HaCaT keratinocytes: Type I vs type II mechanisms // Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol. 21, № 5. P. 1056-1063.

Zhao B., He Y., Chignell C.F., Yin J.-J., Andley U., Roberts J.E. Difference in phototoxicity of cyclodextrin complexed fullerene [(gamma-CyD)2/C60] and its aggregated derivatives toward human lens epithelial cells. // Chem. Res. Toxicol. 2009. Vol. 22, № 4. P. 660-667.

Yang X.L., Huang C., Qiao X.G., Yao L., Zhao D.X., Tan X. Photo-induced lipid peroxidation of erythrocyte membranes by a bis-methanophosphonate fullerene. // Toxicol. In Vitro. 2007. Vol. 21, № 8. P. 1493-1498.

Nitta N., Seko A., Sonoda A., Ohta S., Tanaka T., Takahashi M., Murata K., Takemura S., Sakamoto T., Tabata Y. Is the use of fullerene in photodynamic therapy effective for atherosclerosis? // Cardiovasc. Intervent. Radiol. Springer-Verlag, 2008. Vol. 31, № 2. P. 359-366.

Doi Y., Ikeda A., Akiyama M., Nagano M., Shigematsu T., Ogawa T., Takeya T., Nagasaki T. Intracellular uptake and photodynamic activity of water-soluble [60]- and [70]fullerenes incorporated in liposomes. // Chemistry. 2008. Vol. 14, № 29. P. 88928897.

Lee I., Mackeyev Y., Cho M., Li D., Kim J.-H., Wilson L.J., Alvarez P.J.J., Lee J. Photochemical and antimicrobial properties of novel C60 derivatives in aqueous systems. // Environ. Sci. Technol. 2009. Vol. 43, № 17. P. 6604-6610.

Liu J., Tabata Y. Photodynamic therapy of fullerene modified with pullulan on hepatoma cells. // J. Drug Target. 2010. Vol. 18, № 8. P. 602-610.

Lu Z., Dai T., Huang L., Kurup D.B., Tegos G.P., Jahnke A., Wharton T., Hamblin M.R. Photodynamic therapy with a cationic functionalized fullerene rescues mice from fatal wound infections. // Nanomedicine (Lond). 2010. Vol. 5, № 10. P. 1525-1533.

Kotel'nikov A.I., Rybkin A.Y., Goryachev N.S., Belik A.Y., Kornev A.B., Troshin P A. Photodynamic activity of a hybrid nanostructure based on a polycationic fullerene derivative and phthalocyanine dye photosens // Dokl. Phys. Chem. 2013. Vol. 452, № 2. P. 229-232.

Romanova V.S., Tsyryapkin V.A., Lyakhovetsky Y.I., Parnes Z.N., Vol'pin M.E.

Addition of amino acids and dipeptides to fullerene C60 giving rise to monoadducts // Russ. Chem. Bull. 1994. Vol. 43, № 6. P. 1090-1091.

80. Prato M., Bianco A., Maggini M., Scorrano G., Toniolo C., Wudl F. Synthesis and characterization of the first fullerene-peptide // J. Org. Chem. 1993. Vol. 58, № 21. P. 5578-5580.

81. Toniolo C., Bianco A., Maggini M., Scorrano G., Prato M., Marastoni M., Tomatis R., Spisani S., Palu G., Blair ED. A Bioactive Fullerene Peptide // J. Med. Chem. 1994. Vol. 37, № 26. P. 4558-4562.

82. Isaacs L., Diederich F. Structures and Chemistry of Methanofullerenes: A Versatile Route intoN-[(Methanofullerene)carbonyl]-Substituted Amino Acids // Helv. Chim. Acta. 1993. Vol. 76, № 7. P. 2454-2464.

83. Maggini M., Scorrano G., Bianco A., Toniolo C., Sijbesma R.P., Wudl F., Prato M. Addition reactions of C60 leading to fulleroprolines // J. Chem. Soc. Chem. Commun.

1994. № 3. P. 305.

84. Maggini M., Scorrano G., Prato M. Addition of azomethine ylides to C60: synthesis, characterization, and functionalization of fullerene pyrrolidines // J. Am. Chem. Soc. 1993. Vol. 115, № 21. P. 9798-9799.

85. Prato M., Maggini M. Fulleropyrrolidines: A Family of Full-Fledged Fullerene Derivatives // Acc. Chem. Res. 1998. Vol. 31, № 9. P. 519-526.

86. An Y.Z., Anderson J.L., Rubin Y. Synthesis of .alpha.-amino acid derivatives of C60 from 1,9-(4-hydroxycyclohexano)buckminsterfullerene // J. Org. Chem. 1993. Vol. 58, № 18. P. 4799-4801.

87. Ohno M., Shirakawa Y., Eguchi S. C60-linked carboxylic acid and its derivatives by Diels-Alder cycloaddition of C60 with a buta-1,3-diene bearing an electron-withdrawing group // Synthesis (Stuttg). 1998. № 12. P. 1812-1816.

88. Skiebe A., Hirsch A. A facile method for the synthesis of amino acid and amido derivatives of C60 // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994. № 3. P. 335-336.

89. Vol'pin M.E., Belavtseva E.M., Romanova V.S., Lapshin A.I., Arefeva L.I., Parnes Z.N. Self-assembling of Associates of Amino Acids and Dipeptide Derivatives of [60]Fullerene in Aqueous Solution: a Study by Scanning Electron Microscopy // Mendeleev Commun.

1995. Vol. 5, № 4. P. 129-131.

90. Kotelnikova R.A., Kotelnikov A.I., Bogdanov G.N., Romanova V.S., Kuleshova E.F., Parnes Z.N., Vol'pin M.E. Membranotropic properties of the water soluble amino acid and peptide derivatives of fullerene C 60 // FEBS Lett. 1996. Vol. 389, № 2. P. 111-114.

91. Bianco A., Da Ros T., Prato M., Toniolo C., Yang X. Fullerene-based amino acids and peptides. // J. Pept. Sci. 2001. Vol. 7, № 4. P. 208-219.

92. Hirsch A., Li Q., Wudl F. Globe-trotting Hydrogens on the Surface of the Fullerene Compound C60H6(N(CH2CH2)20)6 // Angew. Chemie Int. Ed. English. 1991. Vol. 30, № 10. P. 1309-1310.

93. Pantarotto D. Synthesis and Biological Properties of Fullerene-Containing Amino Acids and Peptides // Mini Rev. Med. Chem. 2012. Vol. 4, № 7. P. 805-814.

94. Foley S., Crowley C., Smaihi M., Bonfils C., Erlanger B.F., Seta P., Larroque C. Cellular localisation of a water-soluble fullerene derivative // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. Vol. 294, № 1. P. 116-119.

95. Rajagopalan P., Wudl F., Schinazi R.F., Boudinot F.D. Pharmacokinetics of a water-

soluble fullerene in rats. // Antimicrob. Agents Chemother. 1996. Vol. 40, № 10. P. 22622265.

96. Belavtseva E.M., Romanova V.S., Lapshin A.I., Kuleshova E.F., Parnes Z.N., Vol M.E. Electron microscopy study of amino acid derivatives of [ 60 ] fullerene in non-aqueous solution. 1996. P. 171-173.

97. Belavtseva E.M., Kichenko E. V., Romanova V.S., Parnes Z.N., Vol'pin M.E. Investigation of structures of micelles of a fullerene derivative of alanine in aqueous solutions by tunneling scanning microscopy // Russ. Chem. Bull. 1996. Vol. 45, № 4. P. 831-833.

98. Hu Z., Guan W., Wang W., Huang L., Xing H., Zhu Z. Protective effect of a novel cystine C60 derivative on hydrogen peroxide-induced apoptosis in rat pheochromocytoma PC12 cells // Chem. Biol. Interact. 2007. Vol. 167, № 2. P. 135-144.

99. Hu Z., Guan W., Wang W., Huang L., Tang X., Xu H., Zhu Z., Xie X., Xing H. Synthesis of amphiphilic amino acid C60 derivatives and their protective effect on hydrogen peroxide-induced apoptosis in rat pheochromocytoma cells // Carbon N. Y. 2008. Vol. 46, № 1. P. 99-109.

100. Hu Z., Huang Y., Guan W., Zhang J., Wang F., Zhao L. The protective activities of water-soluble C60 derivatives against nitric oxide-induced cytotoxicity in rat pheochromocytoma cells // Biomaterials. Elsevier Ltd, 2010. Vol. 31, № 34. P. 88728881.

101. Hu Z., Zhang C., Huang Y., Sun S., Guan W., Yao Y. Photodynamic anticancer activities of water-soluble C 60 derivatives and their biological consequences in a HeLa cell line // Chem. Biol. Interact. Elsevier Ireland Ltd, 2012. Vol. 195, № 1. P. 86-94.

102. Андреев С.М., Бабахин А.А., Петрухина А.О., Романова В.С., Парнес З.Н., Петров Р.В. Иммуногенные и аллергенные свойства конъюгатов фуллерена с аминокислотами и белком // Доклады Академии Наук. 2000. Vol. 370, № 2. P. 261264.

103. Klemenkova Z.S., Romanova V.S., Tsyryapkin V.A., Muradan V.E., Parnes Z.N., Lokshin B. V., Vol'pin M.E. Infrared spectra of amino acid and peptide monoderivatives of [60]fullerene and their methyl esters // Mendeleev Commun. 1996. Vol. 6, № 2. P. 6062.

104. Ямскова О.В., Колягин Ю.Г., Романова В.С., Егоров А.С., Курилов Д.В., Ямсков И.А., Зубарева Н.Д., Кустов Л.М. Твердотельный ЯМР аминокислотных производных фуллерена С 60 // Журнал физической химии. 2019. Vol. 93, № 2. P. 266-268.

105. Semenov K.N., Meshcheriakov A.A., Charykov N.A., Dmitrenko M.E., Keskinov V.A., Murin I. V., Panova G.G., Sharoyko V. V., Kanash E. V., Khomyakov Y. V. Physico-chemical and biological properties of C 60 - l -hydroxyproline water solutions // RSC Adv. Royal Society of Chemistry, 2017. Vol. 7, № 25. P. 15189-15200.

106. Noskov B.A., Timoshen K.A., Akentiev A. V., Charykov N.A., Loglio G., Miller R., Semenov K.N. Dynamic surface properties of C60-arginine and C60-l-lysine aqueous solutions // Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp. 2017. Vol. 529. P. 1-6.

107. Semenov K.N., Charykov N.A., Iurev G.O., Ivanova N.M., Keskinov V.A., Letenko D.G., Postnov V.N., Sharoyko V. V., Kulenova N.A., Prikhodko I. V., Murin I. V. Physico-chemical properties of the C 60 - l -lysine water solutions // J. Mol. Liq. 2017. Vol. 225. P. 767-777.

108. Shestopalova A.A., Semenov K.N., Charykov N.A., Postnov V.N., Ivanova N.M., Sharoyko V. V., Keskinov V.A., Letenko D.G., Nikitin V.A., Klepikov V. V., Murin I. V. Physico-chemical properties of the C60-arginine water solutions // J. Mol. Liq. Elsevier B.V., 2015. Vol. 211. P. 301-307.

109. Kotelnikova R.A., Bogdanov G.N., Frog E.C., Kotelnikov A.I., Shtolko V.N., Romanova V.S., Andreev S.M., Kushch A.A., Fedorova N.E., Medzhidova A.A., Miller G.G. Nanobionics of Pharmacologically Active Derivatives of Fullerene C 60 // J. Nanoparticle Res. 2003. Vol. 5, № 5/6. P. 561-566.

110. Котельникова Р.А., Григорьев В.В., Смолина А.В., Файнгольд И.., Мищенко Д.В., Ванькин Г.И., Замойский В.Л., Полетаева Д.А., Маркова Н.А., Романова В.С., Котельников А.И., Алиев Г., Бачурин С.О. Создание гибридной наноструктуры на основе фуллерена С 60 и биологически активного вещества как один из путей моделирования физиологических свойств соединений * // Известия Академии наук. Серия химическая. 2014. Vol. 10. P. 2375-2382.

111. Котельников А.И., Котельникова Р.А., Богданов Г.Н., Коновалова Н.П., Файнгольд И.И., Мищенко Д.В., Баринов А.В., Рубцов А.Ю., Романова В.С., Коновалова Н.П., Файнгольд И.И., Мищенко Д.В., Баринов А.В., Рубцов А.Ю., Романова B.C. Гибридные наноструктуры на основе фуллеренов для применения в медицине // Альманах клинической медицины. 2008. Vol. 17, № 2. P. 340-343.

112. Andreev I.M., Romanova V.S., Petrukhina A.O., Andreev S.M. Amino-acid derivatives of fullerene C60 behave as lipophilic ions penetrating through biomembranes // Phys. Solid State. 2002. Vol. 44, № 4. P. 683-685.

113. Partha R., Conyers J.L. Biomedical applications of functionalized fullerene-based nanomaterials. // Int. J. Nanomedicine. 2009. Vol. 4. P. 261-275.

114. Котельников А.И., Романова В.С., Богданов Г.Н., Коновалова Н.П., Писаренко О.И., Котельникова Р.А., Файнгольд И.И., Фрог Е.С., Бубнов Ю.Н., Алдошин С.М., Давыдов М.И. Полифункциональные аминокислотные производные фуллерена С60: pat. РФ № 2462473 RU 2007/000337 20070619 USA. Russian Federation, 2007.

115. Корнев А.Б. Синтез новых водорастворимых производных фуллеренов. 2013.

116. Birkett PR., Avent A.G., Darwish A.D., Kroto H.W., Taylor R., Walton D.R.M. Preparation and 13C NMR spectroscopic characterisation of C60Cl6 // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993. № 15. P. 1230.

117. Abdul-Sada A.K., Avent A.G., Birkett P.R., Kroto H.W., Taylor R., Walton D.R.M. A hexaallyl[60]fullerene, C60(CH2CH=CH2)6 // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1998. № 3. P. 393-396.

118. Avent A G., Birkett P.R., Darwish A.D., Houlton S., Taylor R., Thomson K.S.T., Wei X-W. Formation and characterisation of alkoxy derivatives of [60]fullerene // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2001. № 5. P. 782-786.

119. Troshina O.A., Troshin P.A., Peregudov A.S., Balabaeva E.M., Kozlovski V.I., Lyubovskaya R.N. Reactions of chlorofullerene C60Cl6 with N-substituted piperazines // Tetrahedron. 2006. Vol. 62, № 43. P. 10147-10151.

120. Troshina O.A., Troshin P.A., Peregudov A.S., Kozlovskiy V.I., Balzarini J., Lyubovskaya R.N. Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. // Org. Biomol. Chem. 2007. Vol. 5, № 17. P. 2783-2791.

121. Bedrov D., Smith G.D., Davande H., Li L. Passive Transport of C 60 Fullerenes through a

Lipid Membrane: A Molecular Dynamics Simulation Study // J. Phys. Chem. B. 2008. Vol. 112, № 7. P. 2078-2084.

122. Fedorova N.E., Klimova R.R., Tulenev Y.A., Chichev E. V, Kornev A.B., Troshin P.A., Kushch A.A. Carboxylic Fullerene C60 Derivatives: Efficient Microbicides Against Herpes Simplex Virus And Cytomegalovirus Infections In Vitro // Mendeleev Commun. 2012. Vol. 22, № 5. P. 254-256.

123. Kotelnikova R.A., Smolina A. V, Grigoryev V. V, Faingold I.I., Mischenko D. V. Influence of water-soluble derivatives of C[60]fullerene on therapeutically important targets // Medchemcomm. Royal Society of Chemistry, 2014. Vol. 5. P. 1664-1668.

124. Tokuyama H., Yamago S., Nakamura E., Shiraki T., Sugiura Y. Photoinduced biochemical activity of fullerene carboxylic acid // J. Am. Chem. Soc. 1993. Vol. 115, № 17. P. 7918-7919.

125. Irie K., Nakamura Y., Ohigashi H., Tokuyama H., Yamago S., Nakamura E. Photocytotoxicity of Water-soluble Fullerene Derivatives // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1996. Vol. 60, № 8. P. 1359-1361.

126. An Y.-Z., Chen C.-H.B., Anderson J.L., Sigman D.S., Foote C.S., Rubin Y. Sequence-specific modification of guanosine in DNA by a C60-linked deoxyoligonucleotide: Evidence for a non-singlet oxygen mechanism // Tetrahedron. 1996. Vol. 52, № 14. P. 5179-5189.

127. Ray A., Chattopadhyay S., Bhattacharya S. Photophysical and theoretical insights on non-covalently linked fullerene-zinc phthalocyanine complexes // Spectrochim. Acta - Part A Mol. Biomol. Spectrosc. Elsevier B.V., 2011. Vol. 79, № 5. P. 1435-1442.

128. Ray A., Santhosh K., Bhattacharya S. Absorption spectrophotometry, fluorescence, transient absorption and quantum chemical investigations on fullerene/phthalocyanine supramolecular complexes // Spectrochim. Acta - Part A Mol. Biomol. Spectrosc. Elsevier B.V., 2011. Vol. 78, № 5. P. 1364-1375.

129. Bhattacharya S., Hashimoto M., Fujimoto A., Kimura T., Uno H., Komatsu N. Photophysical properties of a novel Ni(II)-diporphyrin in presence of fullerenes: Insights from experimental and theoretical studies // Spectrochim. Acta - Part A Mol. Biomol. Spectrosc. 2008. Vol. 70, № 2. P. 416-424.

130. Belik A.Y., Rybkin A.Y., Voronov I.I., Goryachev N.S., Volyniuk D.D., Grazulevicius J. V., Troshin P.A., Kotelnikov A.I. Non-covalent complexes of polycationic fullerene C60 derivative with xanthene dyes - Spectral and photochemical properties in water and in liposomes // Dye. Pigment. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 139. P. 65-72.

131. Barinov A. V, Goryachev N.S., Poletaeva D.A., Rybkin A.Y., Kornev A.B., Troshin P.A., Schmitt F.J., Renger G., Eichler H.J., Kotelnikov A.I. Photodynamic activity of hybrid nanostructure on the basis of polycationic fullerene derivative and xanthene dye eosine Y // Nanotechnologies Russ. 2012. Vol. 7, № 7-8. P. 409-414.

132. Котельников А.И., Рыбкин А.Ю., Горячев Н.С., Белик А.Ю., Трошин П.А. Спектральные свойства и фотодинамическая активность комплексов поликатионного производного фуллерена С60 с ксантеновым красителем флуоресцеином // Оптика и спектроскопия. 2016. Vol. 120, № 3. P. 397-403.

133. Belik A.Y., Mikhailov P.A., Kraevaya O.A., Rybkin A.Y., Khakina E.A., Goryachev N.S., Usol'tseva L.I., Romanenko Y. V., Koifman O.I., Gushchina O.I., Mironov A.F., Troshin P.A., Kotel'nikov A.I. Synthesis, photophysical properties, and photochemical activity of the water-soluble dyad based on fullerene С 60 and chlorin e 6 derivatives //

Dokl. Phys. Chem. 2017. Vol. 477, № 2. P. 222-226.

134. Баринов А.В., Горячев Н.С., Полетаева Д.А., Рыбкин А.Ю., Корнев А.Б., Трошин П.А., Шмитт Ф.И., Ренгер Г., Эйхлер Г.И., Котельников А.И. Фотодинамическая активность гибридной наноструктуры на основе поликатионного производного фуллерена и ксантенового красителя эозина Y // Российские нанотехнологии. 2012. Vol. 7, № 7-8. P. 66-70.

135. Rybkin A.Y., Belik A.Y., Kraevaya O.A., Khakina E.A., Zhilenkov A.V., Goryachev N.S., Volyniuk D., Grazulevicius J.V., Troshin P.A., Kotelnikov A.I. Covalently linked water-soluble fullerene-fluorescein dyads as highly efficient photosensitizers: Synthesis, photophysical properties and photochemical action // Dye. Pigment. 2019. Vol. 160. P. 457-466.

136. Zheng G., Dougherty T.J., Pandey R.K., Pandey R.K. Novel chlorin-diene building block by enyne metathesis: synthesis of chlorin-fullerene dyads // Chem. Commun. 1999. № 24. P. 2469-2470.

137. Montforts F.-P., Kutzki O. Simple Synthesis of a Chlorin - Fullerene Dyad with a Novel Ring-Closure Reaction // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000. Vol. 39, № 3. P. 599-601.

138. Helaja J., Tauber A.Y., Abel Y., Tkachenko N. V, Lemmetyinen H., Kilpeläinen I., Hynninen P.H. Chlorophylls. IX. The first phytochlorin-fullerene dyads: synthesis and conformational studies // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. № 16. P. 2403-2408.

139. Vehmanen V., Tkachenko N. V, Efimov A., Damlin P., Ivaska A., Lemmetyinen H. The Role of the Exciplex State in Photoinduced Electron Transfer of Phytochlorin-[60]Fullerene Dyads // J. Phys. Chem. A. 2002. Vol. 106, № 35. P. 80298038.

140. Mizuseki H., Igarashi N., Belosludov R. V, Farajian A.A., Kawazoe Y. Theoretical Study of Chlorin-Fullerene Supramolecular Complexes for Photovoltaic Devices // Japan Soc. Appl. Phys. 2003. Vol. 42. P. 2503-2505.

141. Ohkubo K., Imahori H., Shao J., Ou Z., Kadish K.M., Chen Y., Zheng G., Pandey R.K., Fujitsuka M., Ito O. Small Reorganization Energy of Intramolecular Electron Transfer in Fullerene-Based Dyads with Short Linkage // J. Phys. Chem. A. 2002. Vol. 106. P. 10991-10998.

142. Tkachenko N.V.N. V, Rantala L., Tauber A.Y., Helaja J., Hynninen P.H., Lemmetyinen H. Photoinduced electron transfer in Phytochlorin - [60] fullerene dyads // J.Am.Chem.Soc. 1999. Vol. 121, № 13. P. 9378-9387.

143. Fukuzumi S., Ohkubo K., Imahori H., Shao J., Ou Z., Zheng G., Chen Y., Pandey R.K., Fujitsuka M., Ito O., Kadish K.M. Photochemical and Electrochemical Properties of Zinc Chlorin - C60 Dyad as Compared to Corresponding Free-Base Chlorin - C60 , Free-Base Porphyrin - C60 , and Zinc Porphyrin - C60 Dyads // J.Am.Chem.Soc. 2001. Vol. 123, № 43. P.10676-10683.

144. Hiroshi I., Kiyoshi H., Tsuyoshi A., Masanori A., Seiji T., Tadashi O., Masahiro S., Yoshiteru S. The small reorganization energy of C60 in electron transfer // Chem. Phys. Lett. 1996. Vol. 263, № 3-4. P. 545-550.

145. Tkachenko N. V, Guenther C., Imahori H., Tamaki K., Sakata Y., Fukuzumi S., Lemmetyinen H. Near infra-red emission of charge-transfer complexes of porphyrin-fullerene films // Chem. Phys. Lett. 2000. Vol. 326, № 3-4. P. 344-350.

146. Ohkubo K., Kotani H., Shao J., Ou Z., Kadish K.M., Li G., Pandey R.K., Fujitsuka M., Ito O., Imahori H., Fukuzumi S. Production of an Ultra-Long-Lived Charge-Separated State

in a Zinc Chlorin-C60 Dyad by One-Step Photoinduced Electron Transfer // Angew. Chemie. 2004. Vol. 116, № 7. P. 871-874.

147. Andreev S.M., Laptev V.P., Ovchinnikov A.E., Panferova N.G., Petrov V. V, Romanova V.S. Pharmaceutical composition for photodynamic therapy and a method for treating oncological diseases by using said composition: pat. WO2007075119A1 USA. Google Patents, 2007.

148. Milanesio M.E., Alvarez M.G., Rivarola V., Silber J.J., Durantini E.N. Porphyrin-fullerene C60 dyads with high ability to form photoinduced charge-separated state as novel sensitizers for photodynamic therapy. // Photochem. Photobiol. 2005. Vol. 81, № 4. P.891-897.

149. Ostrowski S., Mikus A. A new approach to the synthesis of porphyrin-fullerene dyads // Mol. Divers. 2003. Vol. 6, № 3-4. P. 315-321.

150. Langa F., Cruz de la P. Basic principles of the chemical reactivity of fullerens // Fullerenes: Principles and Applications / ed. Fernando Langa F., Nierengarten J.-F. 2007. P. 15-50.

151. Alvarez M.G., Prucca C., Milanesio M.E., Durantini E.N., Rivarola V. Photodynamic activity of a new sensitizer derived from porphyrin-C60 dyad and its biological consequences in a human carcinoma cell line // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2006. Vol. 38, № 12. P. 2092-2101.

152. Ballatore M.B., Spesia M.B., Milanesio M.E., Durantini E.N. Synthesis, spectroscopic properties and photodynamic activity of porphyrin-fullerene C60 dyads with application in the photodynamic inactivation of Staphylococcus aureus. // Eur. J. Med. Chem. 2014. Vol. 83. P. 685-694.

153. Guan M., Ge J., Wu J., Zhang G., Chen D., Zhang W., Zhang Y., Zou T., Zhen M., Wang C., Chu T., Hao X., Shu C. Fullerene/photosensitizer nanovesicles as highly efficient and clearable phototheranostics with enhanced tumor accumulation for cancer therapy // Biomaterials. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 103. P. 75-85.

154. Huynh E., Leung B.Y.C., Helfield B.L., Shakiba M., Gandier J.-A., Jin C.S., Master E.R., Wilson B.C., Goertz D.E., Zheng G. In situ conversion of porphyrin microbubbles to nanoparticles for multimodality imaging // Nat. Nanotechnol. 2015. Vol. 10, № 4. P. 325332.

155. Li Y., Lin T., Luo Y., Liu Q., Xiao W., Guo W., Lac D., Zhang H., Feng C., Wachsmann-Hogiu S., Walton J.H., Cherry S.R., Rowland D.J., Kukis D., Pan C., Lam K.S. A smart and versatile theranostic nanomedicine platform based on nanoporphyrin // Nat. Commun. 2014. Vol. 5, № 1. P. 4712.

156. Liang R., You S., Ma L., Li C., Tian R., Wei M., Yan D., Yin M., Yang W., Evans D.G., Duan X. A supramolecular nanovehicle toward systematic, targeted cancer and tumor therapy // Chem. Sci. 2015. Vol. 6, № 10. P. 5511-5518.

157. Jin C.S., Lovell J.F., Chen J., Zheng G. Ablation of Hypoxic Tumors with Dose-Equivalent Photothermal, but Not Photodynamic, Therapy Using a Nanostructured Porphyrin Assembly // ACS Nano. 2013. Vol. 7, № 3. P. 2541-2550.

158. Mahmoudi M., Lynch I., Ejtehadi M.R., Monopoli M.P., Bombelli F.B., Laurent S. Protein-Nanoparticle Interactions: Opportunities and Challenges // Chem. Rev. 2011. Vol. 111, № 9. P. 5610-5637.

159. Guan M., Qin T., Ge J., Zhen M., Xu W., Chen D., Li S., Wang C., Su H., Shu C. Amphiphilic trismethylpyridylporphyrin-fullerene (C_70 ) dyad: an efficient

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

photosensitizer under hypoxia conditions // J. Mater. Chem. B. Royal Society of Chemistry, 2015. Vol. 3, № 5. P. 776-783.

Istvân K., Keresztury G., Szép A. Normal Raman and surface enhanced Raman spectroscopic experiments with thin layer chromatography spots of essential amino acids using different laser excitation sources. // Spectrochim. Acta. A. Mol. Biomol. Spectrosc.

2003. Vol. 59, № 8. P. 1709-1723.

O'Neal P.D., Motamedi M., Lin W.-C., Chen J., Coté G.L. Feasibility study using surface-enhanced Raman spectroscopy for the quantitative detection of excitatory amino acids. // J. Biomed. Opt. 2003. Vol. 8, № 1. P. 33-39.

Mrozek M.F., Zhang D., Ben-Amotz D. Oligosaccharide identification and mixture quantification using Raman spectroscopy and chemometric analysis // Carbohydr. Res.

2004. Vol. 339, № 1. P. 141-145.

Habuchi S., Cotlet M., Gronheid R., Dirix G., Michiels J., Vanderleyden J., De Schryver F.C., Hofkens J. Single-Molecule Surface Enhanced Resonance Raman Spectroscopy of the Enhanced Green Fluorescent Protein // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 125, № 28. P. 8446-8447.

Delfino I., Bizzarri A.R., Cannistraro S. Single-molecule detection of yeast cytochrome c by Surface-Enhanced Raman Spectroscopy. // Biophys. Chem. 2005. Vol. 113, № 1. P. 41-51.

Drachev V.P., Thoreson M.D., Khaliullin E.N., Davisson V.J., Shalaev V.M. Surface-Enhanced Raman Difference between Human Insulin and Insulin Lispro Detected with Adaptive Nanostructures // J. Phys. Chem. B. 2004. Vol. 108, № 46. P. 18046-18052.

Culha M., Stokes D., Vo-Dinh T. Surface-enhanced Raman scattering for cancer diagnostics: detection of the BCL2 gene. // Expert Rev. Mol. Diagn. 2003. Vol. 3, № 5. P. 669-675.

Ji X., Xu S., Wang L., Liu M., Pan K., Yuan H., Ma L., Xu W., Li J., Bai Y., Li T. Immunoassay using the probe-labeled Au/Ag core-shell nanoparticles based on surface-enhanced Raman scattering // Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp. 2005. Vol. 257-258. P. 171-175.

Sha M.Y., Xu H., Penn S.G., Cromer R. SERS nanoparticles: a new optical detection modality for cancer diagnosis. // Nanomedicine (Lond). 2007. Vol. 2, № 5. P. 725-734.

Surmacki J., Musial J., Kordek R., Abramczyk H. Raman imaging at biological interfaces: applications in breast cancer diagnosis // Mol. Cancer. 2013. Vol. 12, № 1.

Vikesland P.J., Wigginton K.R. Nanomaterial Enabled Biosensors for Pathogen Monitoring - A Review // Environ. Sci. Technol. 2010. Vol. 44, № 10. P. 3656-3669.

Schuster K.C., Urlaub E., Gapes J.R. Single-cell analysis of bacteria by Raman microscopy: spectral information on the chemical composition of cells and on the heterogeneity in a culture // J. Microbiol. Methods. 2000. Vol. 42, № 1. P. 29-38.

Jarvis R.M., Goodacre R. Discrimination of Bacteria Using Surface-Enhanced Raman Spectroscopy // Anal. Chem. 2004. Vol. 76, № 1. P. 40-47.

Talley C.E., Jusinski L., Hollars C.W., Lane S.M., Huser T. Intracellular pH Sensors Based on Surface-Enhanced Raman Scattering // Anal. Chem. 2004. Vol. 76, № 23. P. 7064-7068.

Zhang Y., Edens G., Weaver M.J. Potential-dependent surface Raman spectroscopy of buckminsterfullerene films on gold: vibrational characteristics of anionic versus neutral

175

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

C60 // J. Am. Chem. Soc. 1991. Vol. 113, № 24. P. 9395-9397.

Dresselhaus M.S., Dresselhaus G., Eklund P.C. Raman Scattering in Fullerenes // J. Raman Spectrosc. 1996. Vol. 27, № 3-4. P. 351-371.

Baibarac M., Mihut L., Preda N., Baltog I., Mevellec J.Y., Lefrant S. Surface-enhanced Raman scattering studies on C60 fullerene self-assemblies // Carbon N. Y. 2005. Vol. 43, № 1. P. 1-9.

Philpott M.R. Effect of surface plasmons on transitions in molecules // J. Chem. Phys. 1975. Vol. 62, № 1975. P. 1812-1817.

Chance R.R., Prock A., Silbey R. Molecular Fluorescence and Energy Transfer Near Interfaces // Advances in Chemical Physics. 1978. Vol. X. P. 1-65.

Metiu H. Surface enhanced spectroscopy // Prog. Surf. Sci. 1984. Vol. 17, № 3-4. P. 153320.

Ford G.W., Weber W.H. Electromagnetic interactions of molecules with metal surfaces // Phys. Rep. 1984. Vol. 113, № 4. P. 195-287.

Das P., Metiu H. The enchanced of molecular fluorescence and photochemistry by small metal particles // J Phys Chem. 1985. Vol. 89. P. 1-46.

Lakowicz J.R., Shen Y., D'Auria S., Malicka J., Fang J., Gryczynski Z., Gryczynski I. Radiative Decay Engineering // Anal. Biochem. 2002. Vol. 301, № 2. P. 261-277.

Le Ru E., Etchegoin P. Principles of surface enchanced Raman Spectroscopy // Elsiever / ed. Intergovernmental Panel on Climate Change. Cambridge University Press, 2009. Vol. 1. 1-663 p.

Weitz D.A., Garoff S., Gersten J.I., Nitzan A. A comparison of Raman scattering, resonance Raman scattering, and fluorescence from molecules adsorbed on silver island films // J. Electron Spectros. Relat. Phenomena. 1983. Vol. 29, № 1. P. 363-370.

Khatua S., Paulo P.M.R., Yuan H., Gupta A., Zijlstra P., Orrit M. Resonant plasmonic enhancement of single-molecule fluorescence by individual gold nanorods // ACS Nano. 2014. Vol. 8, № 5. P. 4440-4449.

Camacho S.A., Sobral-Filho R.G., Aoki P.H.B., Constantino C.J.L., Brolo AG. Immunoassay quantification using surface-enhanced fluorescence (SEF) tags // Analyst. 2017. Vol. 142, № 15. P. 2717-2724.

Zhang Q., Wu L., Wong T.I., Zhang J., Liu X., Zhou X., Bai P., Liedberg B., Wang Y. Surface plasmon-enhanced fluorescence on Au nanohole array for prostate-specific antigen detection // Int. J. Nanomedicine. 2017. Vol. Volume 12. P. 2307-2314.

Troshin P.A., Troshina O.A., Peregudova S.M., Yudanova E.I., Buyanovskaya A.G., Konarev D. V, Peregudov A.S., Lapshina A.N., Lyubovskaya R.N. Chemical and electrochemical reduction of the highly chlorinated fullerenes C60Cl24 and C60Cl30 // Mendeleev Commun. 2006. Vol. 16, № 4. P. 206-208.

Owens J.W., Smith R., Robinson R., Robins M. Photophysical properties of porphyrins, phthalocyanines, and benzochlorins // Inorganica Chim. Acta. 1998. Vol. 279, № 2. P. 226-231.

Wang P., Qin F., Zhang Z., Cao W. Quantitative monitoring of the level of singlet oxygen using luminescence spectra of phosphorescent photosensitizer // Opt. Express. 2015. Vol. 23, № 18. P. 22991.

Paul S., Heng P.W.S., Chan L.W. Optimization in solvent selection for chlorin e6 in

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

photodynamic therapy // J. Fluoresc. 2013. Vol. 23, № 2. P. 283-291.

Rooijen N. Van, Sanders A. Liposome mediated depletion of macrophages: mechanism of action, preparation of liposomes and applications // J. Immunol. Methods. 1994. Vol. 174, № 1-2. P. 83-93.

Кукушкин В.И., Ваньков А.Б., Кукушкин И.В. К вопросу о дальнодействии поверхностно-усиленного рамановского рассеяния // Письма В Жэтф. 2013. Vol. 98, № 2. P. 72-77.

Кукушкин В.И., Ваньков А.Б., Кукушкин И.В. Взаимосвязь Гигантского Усиления Сигналов Рамановского Рассеяния И Люминесценции На Наноструктурированных Металлических Поверхностях // Письма В Жэтф. 2013. Vol. 98, № 6. P. 383-388.

Полетаева Д.А., Хакина Е.А., Кукушкин В.И., Рыбкин А.Ю., Горячев Н.С., Белик А.Ю., Жиленков А.В., Трошин П.А., Котельникова Р.А., Котельников А.И. Применение метода гигантского комбинационного рассеяния для детектирования водорастворимых производных фуллеренов C 60 и их ковалентных конъюгатов с красителями // Доклады Академии Наук. 2015. Vol. 460. P. 52-56.

Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. 1978. C. 294 p.

Goryachev N.S., Belik A.Y., Rybkin A.Y., Mikhailov P.A., Kraevaya O.A., Troshin P.A., Kotel'nikov A.I. Investigation of the Spectral Properties of Noncovalent Complexes of a Polysubstituted Water-Soluble Derivative of the C 60 Fullerene and Chlorin e6 in Polar Solvents // Opt. Spectrosc. © Pleiades Publishing, 2019. Vol. 126, № 6. P. 710-714.

Belykh D. V, Karmanova L.P., Spirikhin L. V, Kuchin A. V. Synthesis of Amide Derivatives of Chlorin e 6 // Russ. J. Org. Chem. 2007. Vol. 43, № 1. P. 126-134.

Gushchina O.I., Larkina E.A., Nikolskaya T.A., Mironov A.F. Synthesis of amide derivatives of chlorin e6 and investigation of their biological activity // J. Photochem. Photobiol. B Biol. 2015. Vol. 153. P. 76-81.

Kotelnikov A.I., Rybkin A.Y., Khakina E.A., Kornev A.B., Barinov A. V, Goryachev N.S., Ivanchikhina A. V, Peregudov A.S., Martynenko V.M., Troshin P.A. Hybrid photoactive fullerene derivative-ruboxyl nanostructures for photodynamic therapy. // Org. Biomol. Chem. 2013. Vol. 11, № 26. P. 4397-4404.

Lin M.S., Chen R.T., Yu N.Y., Sun L.C., Liu Y., Cui C.H., Xie S.Y., Huang R. Bin, Zheng L.S. Fullerene-based amino acid ester chlorides self-assembled as spherical nano-vesicles for drug delayed release // Colloids Surfaces B Biointerfaces. Elsevier B.V., 2017. Vol. 159. P. 613-619.

Chernyak A. V., Avilova I.A., Khakina E.A., Mumyatov A. V., Zabrodin V.A., Troshin P.A., Volkov V.I. Supramolecular Self-Organization of Fullerene Derivatives in Solutions Studied by Pulsed Field Gradient NMR Technique // Appl. Magn. Reson. 2016. Vol. 47, № 8. P. 859-868.

Kavakka J.S., Heikkinen S., Kilpelainen I., Tkachenko N. V., Helaja J. Zn pyro-pheophorbide a - Fulleronicotine dyad; supramolecular self assembled donor-acceptor system for photoinduced charge separation // Chem. Commun. 2009. № 7. P. 758-760.

Das S.K., Mahler A., Wilson A.K., D'Souza F. High-potential perfluorinated phthalocyanine-fullerene dyads for generation of high-energy charge-separated states: formation and photoinduced electron-transfer studies. // Chemphyschem. 2014. Vol. 15, № 12. P. 2462-2472.

Stewart J.J.P. Computational Chemistry [Electronic resource] // MOPAC2016. Version:

16.353W. 2016.

206. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods VI: more modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters // J. Mol. Model. 2013. Vol. 19, № 1. P. 1-32.

207. Pineiro M., Carvalho A.L., Pereira M.M., Gonsalves A.M. d'A. R., Arnaut L.G., Formosinho S.J. Photoacoustic Measurements of Porphyrin Triplet-State Quantum Yields and Singlet-Oxygen Efficiencies // Chem. - A Eur. J. 1998. Vol. 4, № 11. P. 2299-2307.

208. Parkhots M. V., Lapina V.A., Butorina D.N., Sobchuk A.N., Lepeshkevich S. V., Petrov P.T., Krasnovskii A.A., Dzhagarov B.M. Spectral and photochemical characteristics of the photosensitizers chlorin e6 and photolon in the presence of melanin // Opt. Spectrosc. (English Transl. Opt. i Spektrosk. 2005. Vol. 98, № 3. P. 374-382.

209. Zenkevich E., Sagun E., Knyukshto V., Shulga A., Mironov A., Efremova O., Bonnett R., Songca S.P., Kassem M. Photophysical and photochemical properties of potential porphyrin and chlorin photosensitizers for PDT // J. Photochem. Photobiol. B Biol. 1996. Vol. 33, № 2. P. 171-180.

210. Kotelnikov A.I. The analysis of experimental data on electron conductivity of globular proteins // Biofizika. 1993. Vol. 38. P. 228-232.

211. Moser C.C., Keske J.M., Warncke K., Farid R.S., Dutton P L. Nature of biological electron transfer // Nature. 1992. Vol. 355, № 6363. P. 796-802.

212. GRAY H.B., WINKLER J R. Heme Protein Dynamics: Electron Tunneling and Redox Triggered Folding // The Porphyrin Handbook. Elsevier, 2003. P. 51-73.

213. Förster T. Zwischenmolekulare Energiewanderung und Fluoreszenz // Ann. Phys. 1948. Vol. 437, № 1-2. P. 55-75.

214. Fukuzumi S., Imahori H., Yamada H., El-Khouly M.E., Fujitsuka M., Ito O., Guldi D.M. Catalytic effects of dioxygen on intramolecular electron transfer in radical ion pairs of zinc porphyrin-linked fullerenes // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123, № 11. P. 25712575.

215. Timofeeva G.I., Kuleshova E.F., Romanova V.S. Dependence of the degree of association of water-soluble amino acid and peptide derivatives of fullerene[60] on pH and the ionic strength of a solution // Russ. Chem. Bull. 1997. Vol. 46, № 3. P. 472-475.

216. Котельников А.И., Рыбкин А.Ю., Горячев Н.С., Белик А.Ю., Полетаева Д.А., Файнгольд И.И., Котельникова Р.А., Корнев А.Б., Трошин П.А. Дизайн гибридных наноструктур на основе фуллеренов и красителей для фотодинамической терапии // Органические и гибридные наноматериалы: тенденции и перспективы / ed. Клюев М.В ., Разумов В.Ф. Иваново: Иван. гос. ун-т., 2013. P. 364-391.

217. Кукушкин В.И., Ваньков А.Б., Кукушкин И.В. К вопросу о дальнодействии поверхностно-усиленного Рамановского рассеяния // Письма В Жэтф. 2013. Vol. 98, № 2. P. 91-98.

218. Li X., Kwon N., Guo T., Liu Z., Yoon J. Innovative Strategies for Hypoxic-Tumor Photodynamic Therapy // Angew. Chemie Int. Ed. 2018. Vol. 57, № 36. P. 11522-11531.