Гетероциклические производные природных хлоринов как основа создания препаратов комбинированного действия для фотодинамической и химиотерапии в онкологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кирин Никита Сергеевич

• Кирин Никита Сергеевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Кирин Никита Сергеевич

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Фотодинамическая терапия - современный и перспективный метод лечения онкологических заболеваний

1.1.1. Фотосенсибилизатор как главный цитотоксический агент в ФДТ. Поколения ФС, их особенности и характеристики

1.1.2. Механизм действия ФДТ: типы механизмов, их особенности и условия реализации

1.2. Фотосенсибилизаторы хлоринового ряда. Химические модификации хлоринов

1.2.1. Модификация 3' - и 17' - положений макроцикла у производных феофорбида а

1.2.2. Модификация 13'- и 15' - положений макроцикла в форбиновых производных природных хлоринов

1.3. Химия гетероциклических соединений и их биологическая роль

1.3.1. Способы синтеза имидазола и имидазолсодержащих фрагментов. Их биологическая роль

1.3.2. Способы синтеза терпиридина и его производных. Их биологическая роль

1.3.3. Способы синтеза фенантролина и его производных. Их биологическая роль

1.3.4. Способы синтеза фенантрена и его производных. Их биологическая роль

1.3.5. Способы синтеза пиридина и его производных. Их биологическая роль

1.3.6. Способы синтеза бензимидазола и его производных. Их биологическая роль

1.3.7. Порфирины, с сопряженными и аннелированными гетероциклическими фрагментами

1.4. Соединения платины и их биологическая роль. Платиносодержащие противоопухолевые препараты

1.5. Комбинированная противоопухолевая терапия - результативный метод лечения в онкологии

II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

II. 1. Пути модификации природных хлоринов и бактериохлоринов

П.2. Конъюгаты природных бактериохлоринов с терпиридиновыми фрагментами

11.2.1. Синтез конъюгатов ^аминобактериопурпуринимида с терпиридином и их металлокомплексов

11.2.2. Синтез конъюгатов оксима ^гидроксибактериопурпуринимида с терпиридином

11.2.3. Изучение биологических свойств терпиридинзамещенных бактериохлоринов2

П.3. Конъюгаты природных хлоринов и бактериохлоринов с остатками изоникотиновой кислоты и их Р^комплексы

11.3.1. Конъюгаты природных хлоринов и бактериохлоринов с остатками изоникотиновой кислоты и их Р^комплексы

11.3.2. Синтез производного природного хлорина с остатком изоникотиновой кислоты и его Р^ комплекса

11.3.3. Биологические исследования монопиридильных производных природных хлоринов и их Р1;-комплексов

П.4. Природные хлорины с гетероароматическими заместителями

11.4.1. Синтез бензимидазольного и фенантренимидазольного производных хлорина еб

11.4.2. Синтез фенантролинимидазольного производного хлорина и его Р^комплекса

11.4.3. Биологические исследования фенантролинимидазольных производных природных хлоринов

11.4.4. Получение форбиновых производных природных хлоринов и их Р^комплексов с сопряженными и аннелированными гетероциклическими фрагментами

11.4.5. Биологические исследования изоникотинилсодержащего хлорина и его Р^комплекса

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

IV. ВЫВОДЫ

V. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ФС фотосенсибилизатор

АТФ аденозинтрифосфат

ФД флуоресцентная диагностика

ФДТ фотодинамическая терапия

АФК активные формы кислорода

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

МРТ магнитно-резонансная томография

ДЛТ дозолимитирующая токсичность

ЯМР ядерный магнитный резонанс

ALA 5-аминолевулиновая кислота

DCC 1,3-дициклогексилкарбодиимид

CRT кальретикулин

HMGB1 высокомобильный белок группы

CMPI иодид 2-хлор-1-метилпиридиния

DCM дихлорметан

DIPEA диизопропилэтиламин

DMF диметилформамид

DMSO диметилсульфоксид

EDC 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид

EPR эффект повышенной проницаемости и удержания

BMNDPI 1 -бензил-2-(4-метоксинафталин-1 -ил)-4,5 -дифенил-

1Н-имидазола

NHS N-гидроксисукцинимид

Py пиридин

TFA трифторуксусная кислота

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гетероциклические производные природных хлоринов как основа создания препаратов комбинированного действия для фотодинамической и химиотерапии в онкологии»

Актуальность работы

Тетрапиррольные макрогетероциклические соединения - порфирины и их гидрированные аналоги хлорины и бактериохлорины - используются в качестве тераностиков, сочетающих фотодинамическую активность и диагностический потенциал за счет способности молекул фотосенсибилизатора (ФС), находясь в возбужденном состоянии, переносить энергию на молекулы кислорода, генерируя его активные формы, в том числе, синглетный кислород, либо, возвращаясь в исходное состояние, выделять энергию в виде флуоресценции, реализуя флуоресцентную диагностику (ФД).

Ограничением для использования ФС в фотодинамической терапии (ФДТ) является недостаточная глубина проникновения света в опухолевые ткани за счет рассеяния тканями и поглощения эндогенными хромофорами. Поэтому актуальной является задача модификации хлоринового макроцикла таким образом, чтобы поглощение последнего находилось в окне «прозрачности» тканей - спектральном диапазоне, в котором ткани становятся частично прозрачными вследствие одновременного снижения поглощения и рассеяния, находящемся в интервале длин волн 660-980 нм. С другой стороны, гипоксия опухолевых тканей в центральной зоне солидных опухолей также снижает эффективность метода ФДТ и приводит к неполному удалению опухоли и ее продолженному росту. Введение в структуру ФС химиотерапевтических агентов способно реализовать мультимодальную терапию, включающую комбинированное воздействие на патогенез опухоли. Кроме того, способность ФС хлориновой природы селективно накапливаться в опухолевых тканях способствует целевой доставке химиопрепаратов в зону интереса и снижению их системной токсичности за счет уменьшения терапевтической дозы.

На основании вышесказанного, модификация периферии тетрапиррольного макроцикла природных хлоринов позволяет, с одной стороны, расширить ароматическую систему макрогетероцикла, принципиально меняя его электронную структуру, и, как следствие, спектральные характеристики, с другой - позволяет вводить в молекулу различные структурные блоки, например, химиотерапевтические агенты, варьируя их тип и количество, расстояние между ними и их взаимную ориентацию. Одним из современных подходов функционализации природных пигментов является введение в структуру макроцикла различных азотсодержащих гетероциклических фрагментов, используя разные стратегии дизайна и синтеза таких молекул, что открывает доступ к новым типам функциональных производных с заданными свойствами для создания перспективных агентов для комбинированной терапии в онкологии.

Настоящая работа, включающая разработку методов синтеза гетероциклических производных природных хлоринов и их Р1;-комплексов, является частью научных исследований, проводимых на кафедре химии и технологии биологически активных соединений, медицинской

и органической химии имени Н.А. Преображенского института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова Федерального государственного образовательного учреждения высшего образования «МИРЭА - Российский технологический университет». Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 21-13-00078 и грант № 23-73-01276) и Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (ГЗ № 075-00701-24-07 от 03.04.2024; Е8Б2-2024-0013).

Степень разработанности темы

В настоящее время в научной литературе представлено большое количество работ, посвященных модифицированным природным хлоринам, содержащим различные фрагменты для повышения их фотодинамического потенциала, однако способы введения гетероциклических фрагментов на периферию макроцикла детально рассмотрены не были. Известны примеры хелатирования различных металлов азотсодержащими гетероциклами, однако получение металлокомплексов гетероциклических производных природных хлоринов, в том числе и Р1;-комплексов, не проводилось ранее. В литературе сообщается о многочисленных металлокомплексах хлоринов и бактериохлоринов, содержащих металлы в центральной полости макроцикла, включая Р1 и Рё, а введение этих металлов на периферию макроцикла и изучение свойств таких металлокомплексов отсутствует. В настоящей работе предложены схемы синтеза платиновых комплексов гетероциклических природных хлоринов, а также показано не только фундаментальное, но и прикладное биомедицинское значение платиносодержащих производных хлоринов и бактериохлоринов.

Комбинация методов ФДТ и химиотерапии достаточно широко используется в клинической онкологической практике, однако создание препаратов двойного действия, сочетающих фотодинамическое (при облучении) и химиотерапевтическое воздействие, реализовано впервые. Прототипы бинарных препаратов, полученные в настоящей работе, в случае успешных доклинических и клинических испытаний внесут важный вклад в развитие метода ФДТ в комбинированном лечении онкологических заболеваний.

Цель работы заключается в разработке методов функционализации и получении гетероциклических производных природных хлоринов и их Р1;-комплексов для применения в комбинированной терапии онкологических заболеваний.

Достижение поставленной цели потребовало решения следующих задач:

• Разработка методов введения гетероциклических фрагментов на периферию хлоринового макроцикла в пиррол А и экзоцикл Е;

• Получение платиновых комплексов модифицированных хлоринов, содержащих металл в хелатных центрах различной природы;

• Разработка подходов к выделению в индивидуальном виде и установлению строения получаемых соединений, исследование их физико-химических и спектральных характеристик с использованием современных методов анализа;

• Изучение биологических свойств платиносодержащих производных природных хлоринов, включая оценку фотоиндуцированной и темновой цитотоксичности на клетках опухолей различного генеза.

Научная новизна

1. Впервые получены бактериохлорины, содержащие терпиридин и изоникотиновую кислоту в пирроле А и экзоцикле Е, а также металлокомплексы на их основе.

2. Разработаны подходы к введению в структуру природных хлоринов имидазолсодержащих гетероароматических фрагментов с использованием реакций Дебуса-Радзишевского и Вайденхагена.

3. Показано влияние впервые введенных гетероциклических заместителей в макроцикле на спектральные и биологические свойства полученных фотосенсибилизаторов и их Р1;-комплексов.

4. Разработаны прототипы препаратов комбинированного действия, сочетающие фотодинамическую активность с химиотерапевтическим потенциалом, которые после полномасштабных биологических испытаний могут быть рекомендованы для применения в клинической практике.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработаны перспективные гетероциклические производные природных хлоринов и их платиновые комплексы для применения в комбинированной противоопухолевой терапии, сочетающие в себе фотодинамическую и химиотерапевтическую активности с диагностическим потенциалом, включая флуоресцентную диагностику (ФД). Полученные производные обладают поглощением в ближней инфракрасной области спектра в диапазоне 660-830 нм, что позволяет диагностировать и лечить глубокозалегающие опухоли. Химическая модификация природных хлоринов путем введения гетероциклов открывает возможность функционализации периферии хлоринового макроцикла для создания оптимальных структур для потенциального применения в медицине. Фотосенсибилизаторы, содержащие атом платины, после успешного подтверждения их комбинированного действия на опухоли могут быть внедрены в клиническую онкологию как инновационные лекарственные препараты.

Методология и достоверность диссертационного исследования. При выполнении диссертационной работы использовались основные методы органического и биоорганического синтеза, которые представлены в экспериментальной части и позволяют воспроизвести разработанные методики синтеза в ходе получения функциональных гетероциклических

производных природных хлоринов с настраиваемыми физико-химическими свойствами, содержащих сопряженные и аннелированные гетероциклы, а также металлохелатные центры, и изучение их структуры современными методами физико-химического анализа. Методики синтеза гетероциклических производных природных хлоринов, предложенные в ходе настоящего диссертационного исследования, изложены достаточно подробно с целью их дальнейшего воспроизведения. Установление строения и индивидуальности полученных соединений подтверждено комплексом современных физико-химических методов анализа, таких как спектроскопия ЯМР, хромато-масс-спектрометрия высокого разрешения, масс-спектрометрия, УФ-спектроскопия. Биологические свойства целевых соединений исследованы методами in vitro в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств.

Положения, выносимые на защиту.

1) Разработка методологии синтеза функционализированных природных хлоринов и их металлокомплексов, содержащих терпиридиновый, изоникотиновый, фенантролиновый, фенантреновый и бензимидазольный фрагменты.

2) Разработка методов получения Pt-комплексов вышеназванных производных хлоринов, содержащих хелатные металлоцентры на периферии макроцикла.

3) Установление влияния природы введенных заместителей на физико-химические характеристики полученных пигментов.

4) Изучение спектральных и биологических свойств предлагаемых фотосенсибилизаторов, включая фотоиндуцированную и темновую цитотоксичность.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах, входящих в Перечень ВАК и международные базы цитирования Scopus и WoS, и 14 тезисов докладов (из них 7 представлены на международных конференциях).

Апробация работы. Основные результаты диссертации работы были представлены на различных конференциях, в том числе международных: IX международный конгресс «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика» (Москва, 2020); IX Съезд Российского фотобиологического общества Всероссийская конференция «Современные проблемы фотобиологии» (г. Туапсе, 2021); I Научно-практическая конференция Лазерная и фотодинамическая терапия: актуальные вопросы, достижения, инновации (г. Обнинск, 2022); 5-ая Российской конференции по медицинской химии с международным участием «MEDCHEM-RUSSIA 2021» (г. Волгоград, 2022); XII Международный конгресс «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика» (г. Москва, 2023); XVII Всероссийская научно-практическая конференция имени А.Ю. Барышникова (г. Москва, 2023); Всероссийская молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (пос. Шерегеш, 2024); 6-я

Российская конференция по медицинской химии (г. Нижний Новгород, 2024); XV Международная конференция «Синтез и применение порфиринов и их аналогов» (ICPC-15) (г. Иваново, 2024); XIII Международная научная конференция «Химия и технология растительных веществ» (г. Сыктывкар, 2024); III Международная научно-практическая конференция «Разработка лекарственных средств - традиции и перспективы» (г. Томск, 2024); XIII Международный конгресс «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика» (г. Москва, 2024).

Личный вклад автора. Диссертантом выполнен весь объем синтетической работы, проведены физико-химические и спектральные исследования, проведены исследования фотофизических свойств полученных соединений, проанализирован массив данных, полученных в ходе биологических испытаний, сформулированы цель работы, задачи и выводы. Результаты исследований подготовлены для публикации и представлены на научных конференциях по соответствующей тематике.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Фотодинамическая терапия - современный и перспективный метод лечения онкологических заболеваний

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - это современная и неинвазивная форма терапии, используемая при лечении неонкологических заболеваний, а также рака различных типов и локализаций. Хорошие терапевтические результаты и возможность комбинированного применения ФДТ с другими терапевтическими методами делают этот метод востребованным в различных областях медицины [1,2]. ФДТ успешно применяется в дерматологии, онкологии, гинекологии и урологии и др. Фотодинамическая терапия основана на местном или системном применении светочувствительного соединения - фотосенсибилизатора (ФС), который интенсивно накапливается в патологических тканях. Молекулы фотосенсибилизатора поглощают свет соответствующей длины волны, запуская процессы активации, ведущие к избирательному уничтожению опухолевых клеток. Фотодинамическая терапия хорошо переносится пациентами благодаря своей селективности действия. Фотодинамические процедуры безболезненны, а простота применения позволяет их использовать в амбулаторных условиях. Фотодинамическая терапия применяется при лечении хронических воспалений и является интересной альтернативой при лечении бактериальных инфекций, устойчивых к лекарственным средствам [3,4]. В центре внимания - противоопухолевое применение ФДТ, ее преимущества и возможные модификации для усиления фотодинамического эффекта. Несмотря на успех ФДТ, продолжаются исследования новых соединений и инновационных методов, которые необходимы для повышения эффективности фотодинамической терапии в клинической онкологии. Предшествующие исследования привели к значительному расширению возможных областей применения ФДТ и комбинации ее с другими методами лечения рака. Для повышения результативности данной терапии используются электропорация и наноносители, которые увеличивают локальную концентрацию фотосенсибилизатора в опухоли [5].

1.1.1. Фотосенсибилизатор как главный цитотоксический агент в ФДТ. Поколения ФС, их особенности и характеристики

Фотодинамическая терапия (ФДТ) основана на трёх ключевых компонентах: свет, кислород и фотосенсибилизатор. Последний, являясь терапевтическим агентом, представляет собой краситель, способный поглощать свет определенной длины волны и инициировать фотохимические или фотофизические реакции [6]. Как и в каждой группе лекарственных средств, можно выделить набор характеристик и условий, характеризующих идеальный фотосенсибилизатор:

• Высокая степень химической чистоты;

• Стабильность при комнатной температуре;

• Фототоксический эффект проявляется только при облучении светом определенной длиной волны;

• Высокая фотохимическая реактивность; максимальное поглощение света ФС должно быть на длинах волн от 600 до 800 нм. Поглощение света с длиной волны выше 800 нм не обеспечивает достаточного количества энергии для генерации синглетного кислорода и других его активных форм (АФК);

• Минимальное поглощение в диапазоне от 400 до 600 нм. Это предотвращает возможную чрезмерную светочувствительность, вызванную солнечным светом;

• Полосы поглощения не должны перекрывать полосы поглощения других веществ в организме, включая эндогенные красители, такие как меланин, гемоглобин или оксигемоглобин;

• Минимальная темновая цитотоксичность;

• Легко растворимы в тканях организма;

• Высокая селективность в отношении опухолевых тканей: фотосенсибилизатор должен медленно удаляться с пораженных участков, оставаясь там не менее нескольких часов, но быстро выводиться из здоровых тканей, что сводит к минимуму фототоксические побочные эффекты терапии.

• Недорогой и простой синтез, а также доступность [7-10].

Фотосенсибилизаторы 1-го поколения. Идея использовать фотосенсибилизаторы в сочетании со светом для терапевтических целей принадлежит Оскару Раабу, студенту-медику из Мюнхена. В своих экспериментах с акридиновыми красителями он заметил, что флуоресценция наблюдается у простейших, обработанных красителями и подвергнутых облучению. Это явление сопровождалось выделением кислорода и токсическим эффектом, который привел к гибели простейших. Рааб поделился своими наблюдениями с профессором фон Таппайнером, который в 1904 году объяснил и назвал это явление "фотодинамическим эффектом" [11]. Уже в 1905 году была предпринята первая попытка лечения рака кожи с помощью 5% раствора эозина в сочетании со светом. Эта терапия, несмотря на свою эффективность, не получила широкого распространения и была забыта на многие десятилетия [12]. В 1970-х годах доктор Томас Догерти и его коллеги впервые внедрили фотосенсибилизаторы в клиническую практику для лечения заболеваний методом ФДТ [13]. В 1970-х годах Догерти и его команда исследовали водорастворимую смесь порфиринов, получившую название "производное гематопорфирина" (HpD). HpD был получен из гематопорфирина (Нр), первого порфирина, использованного в качестве фотосенсибилизатора, путем очистки и химической модификации. По сравнению с Нр, HpD демонстрировал более избирательное накопление в опухолевых тканях и меньшую чувствительность кожи к свету. Впоследствии смесь димеров и олигомеров порфирина,

выделенных из HpD, была запатентована под названием "Фотофрин". В настоящее время Фотофрин остается наиболее распространенным фотосенсибилизатором, применяемым в клинике [14]. Фотофрин, несмотря на широкое применение в фотодинамической терапии, имеет ряд ограничений в клинической практике. Низкая химическая чистота (смесь более 60 молекул) и слабое проникновение в ткани из-за поглощения света на относительно короткой длине волны (630 нм) ограничивают его эффективность. Кроме того, длительный период полураспада и высокое накопление в коже приводят к повышенной светочувствительности в течение нескольких недель после ФДТ. Эти недостатки фотосенсибилизаторов первого поколения стимулировали исследования новых соединений, что привело к разработке фотосенсибилизаторов второго поколения [15,16].

Фотосенсибилизаторы второго поколения. Исследования фотосенсибилизаторов следующего поколения начались еще в 1980-х годах. Было предложено множество веществ (несколько сотен) с потенциальными фотосенсибилизирующими свойствами, но лишь немногие из них прошли клинические испытания. Еще меньше веществ получили официальное одобрение для применения в клинической практике в рамках фотодинамической терапии рака. В настоящее время группа фотосенсибилизаторов второго поколения включает производные гематопорфирина и синтетические фотосенсибилизаторы, такие как 5-аминолевулиновая кислота, производные бензопорфирина, тексафирины, производные тиопурина и хлорины [17,18], а также аналоги бактериохлорина и фталоцианины. Важным открытием оказалось использование 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) - предшественника протопорфирина IX. ALA является своего рода пролекарством, которое становится активным ФС только после превращения в протопорфирин. По этой причине ALA или ее сложные эфиры могут применяться местно или перорально во многих клинических случаях [19,20]. Фотосенсибилизаторы второго поколения демонстрируют улучшенные характеристики по сравнению с предшественниками. Они обладают повышенной химической чистотой, эффективнее генерируют синглетный кислород и глубже проникают в ткани благодаря оптимальному поглощению света в диапазоне 650-800 нм. Кроме того, они отличаются меньшим количеством побочных эффектов, что объясняется их большей избирательностью к раковым клеткам и более быстрым выведением из организма. Однако, несмотря на эти преимущества, ФС второго поколения обладают низкой растворимостью в воде, что препятствует их внутривенному введению и требует поиска новых способов доставки [7].

Фотосенсибилизаторы 3-го поколения. Фотосенсибилизаторы третьего поколения разрабатываются с акцентом на повышение их сродства к опухолевой ткани, чтобы минимизировать повреждение здоровых клеток. Однако широкое клиническое применение фотодинамической терапии в онкологии затруднено из-за отсутствия эффективных способов

парентерального введения фотосенсибилизаторов. Новые системы доставки лекарств, которые активно разрабатываются, способны существенно повысить эффективность и биодоступность фотодинамического метода, открывая новые перспективы в борьбе с раком [21]. Для повышения селективности препарата используются следующие модификации фотодинамической терапии:

• комбинации фотосенсибилизаторов второго поколения с молекулами, сфокусированными на рецепторе-мишени;

• комбинации фотосенсибилизаторов с липопротеинами низкой плотности, в связи с тем, что пролиферирующим опухолевым клеткам требуется больше холестерина для синтеза клеточных стенок;

• конъюгация фотосенсибилизатора с моноклональными антителами, направленными на специфический антиген раковой клетки;

• использование поверхностных маркеров опухоли, таких как рецепторы фактора роста, рецепторы трансферрина или гормонов (например, инсулина).

Благодаря новым подходам и решениям, удалось повысить избирательность и накопление фотосенсибилизатора в пораженных областях. Это позволяет снизить дозировку препарата, сохраняя при этом необходимый терапевтический эффект [22,23].

В клинической практике для лечения рака используется несколько фотосенсибилизаторов, которые получили статус зарегистрированных лекарственных препаратов. К первому поколению относятся производные природного гематопорфирина, такие как Фотофрин II (США-Канада) и Фотогем (Россия) [24-27]. Второе поколение включает производные хлорофилла а, такие как Талапорфин (Япония), Визудин (США), Фотодитазин и Радахлорин (Россия), Фотолон (Белоруссия) и другие синтетические хлорины, такие как Фоскан (Англия), фталоцианины, такие как Фотосенс (Россия), а также фотосенсибилизатор, поглощающий в ближней ИК-области - Тукад (Израиль) [28-32]. Третье поколение фотосенсибилизаторов представляет собой модифицированные структуры уже известных препаратов, интегрированные в наноструктурные системы доставки. Это позволяет им преодолевать биологические барьеры организма без препятствий, обеспечивая высокую селективность и улучшенные показатели ADMET (всасывание, распределение, метаболизм, выведение, токсичность) [33-38].

В настоящее время существует острая потребность в фотосенсибилизаторах, которые могут быть использованы в клинической фотодинамической терапии глубоко расположенных и пигментированных опухолей. Такие фотосенсибилизаторы должны обеспечивать персонализированный подход к лечению онкологических заболеваний.

Создание высокоэффективных фотосенсибилизаторов и оптимизация их лекарственных форм позволили сделать значительный шаг вперед в области флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) раковых опухолей (Рисунок 1).

Рисунок 1. Фотосенсибилизаторы, используемые в клинической практике для ФДТ рака

1.1.2. Механизм действия ФДТ: типы механизмов, их особенности и условия реализации

Чтобы разобраться в механизме действия фотосенсибилизаторов и понять, как они эффективно уничтожают раковые клетки, необходимо рассмотреть классические механизмы фотодинамической терапии. Для повышения эффективности генерации синглетного кислорода, играющего ключевую роль в этом процессе, проводятся многочисленные модификации фотосенсибилизаторов с целью улучшения фотофизических свойств молекул, являющихся перспективными кандидатами для этой роли.

Фотодинамическая терапия основывается на взаимодействии трех нетоксичных

компонентов, которые, действуя совместно, проявляют терапевтический эффект в пораженных тканях:

• фотосенсибилизатором;

• светом с соответствующей длиной волны;

• кислородом, растворенным в клетках [39].

Фотодинамическая реакция протекает по двум основным механизмам, которые тесно связаны с молекулами кислорода внутри клеток. Начальная стадия обоих механизмов идентична: фотосенсибилизатор, попав в клетку, облучается светом с определенной длиной волны, соответствующей его спектру поглощения. Это приводит к переходу фотосенсибилизатора из основного триплетного состояния S° в возбужденное синглетное состояние S1. Часть энергии излучается в виде флуоресценции, а оставшаяся энергия переводит молекулу фотосенсибилизатора в возбужденное триплетное состояние Т1, которое представляет собой терапевтически активную форму соединения (Схема 1) [40,41].

Возбужд

51

"а -

5 С - г

ЛАЛлф

Основное синглетное состояние ФС

Схема 1. Механизм фотодинамической реакции

Механизм фотодинамической реакции I типа. В возбужденном триплетном состоянии Т1 фотосенсибилизатор может передавать энергию окружающим биомолекулам. Взаимодействие фотосенсибилизатора в Т1 состоянии с опухолевой тканью (субстратом) приводит к переносу водорода или электрона, образуя свободные радикалы и анион-радикалы фотосенсибилизатора и субстрата. Эти электроны взаимодействуют с молекулами кислорода, которые остаются в своем основном энергетическом состоянии, что приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), в первую очередь, супероксидного анион-радикала (0>-). Это запускает каскад реакций, приводящих к окислительному стрессу и разрушению раковых клеток [7,42].

Механизм фотодинамической реакции II типа. Когда фотосенсибилизатор переходит в возбужденное триплетное состояние, он передает энергию непосредственно молекуле

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кирин Никита Сергеевич, 2024 год

V. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Photodynamic therapy-mechanisms, photosensitizers and combinations / S. Kwiatkowski, B. Knap, D. Przystupski [et al.] // Biomedicine & pharmacotherapy. - 2018. - Vol. 106. - P. 1098-1107.

2. Chemophototherapy: an emerging treatment option for solid tumors / D. Luo, K.A. Carter, D. Miranda, J.F. Lovell //Advanced Science. - 2017. - Vol. 4. - № 1. - P. 1600106.

3. Photodynamic therapy for infections: clinical applications / G.B. Kharkwal, S.K. Sharma, Y.Y. Huang, T. Dai, M.R. Hamblin //Lasers in surgery and medicine. - 2011. - Vol. 43. - № 7. - P. 755-767.

4. Sperandio F. F. Antimicrobial photodynamic therapy to kill Gram-negative bacteria / F.F. Sperandio, Y.Y. Huang, M.R. Hamblin // Recent patents on anti-infective drug discovery. - 2013. - Vol. 8. - № 2.

- P. 108-120.

5. Schmitt F. Drug targeting strategies for photodynamic therapy/ F. Schmitt, L. Juillerat-Jeanneret //Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). - 2012. - Vol. 12. - № 5. - P. 500-525.

6. Photodynamic therapy of cancer: an update / P. Agostinis, K. Berg, K.A. Cengel, T.H. Foster [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2011. - Vol. 61. - № 4. - P. 250-281.

7. Nowak-Stepniowska A. Photodynamic method of cancer diagnosis and therapy--mechanisms and applications / A. Nowak-Stepniowska, P. Pergol, A. Padzik-Graczyk // Postepy biochemii. - 2013. -Vol. 59. - № 1. - P. 53-63.

8. Kou J. Porphyrin photosensitizers in photodynamic therapy and its applications / J. Kou, D. Dou, L. Yang // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 46. - P. 81591.

9. Nyman E. S. Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for photodynamic therapy / E.S. Nyman, P.H. Hynninen // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2004. - Vol. 73. - № 1-2. - P. 1-28.

10. Fornalski J. Photodynamic therapy mechanism of action and adhibition in dermatology / J. Fornalski // Nowa Medycyna. - 2006. - Vol. 4. - P. 71-74.

11. Allison R. R. Oncologic photodynamic therapy photosensitizers: a clinical review / R.R. Allison, C.H. Sibata // Photodiagnosis and photodynamic therapy. - 2010. - Vol. 7. - № 2. - P. 61-75.

12. Taub A. F. Photodynamic therapy in dermatology: history and horizons / A.F. Taub //Journal of drugs in dermatology: JDD. - 2004. - Vol. 3. - № 1 Suppl. - P. S8-25.

13. Gold M. H. History of photodynamic therapy / M.H. Gold // Photodynamic therapy in dermatology.

- New York, NY: Springer New York, 2011. - P. 1-4.

14. Abrahamse H. New photosensitizers for photodynamic therapy / H. Abrahamse, M.R. Hamblin // Biochemical Journal. - 2016. - Vol. 473. - № 4. - P. 347-364.

15. An updated overview on the development of new photosensitizers for anticancer photodynamic therapy / J. Zhang, C. Jiang, J.P. Figueiro Longo, R.B. Azevedo, H. Zhang, L.A. Muehlmann // Acta pharmaceutica sinica B. - 2018. - Vol. 8. - № 2. - P. 137-146.

16. Chatterjee D. K. Nanoparticles in photodynamic therapy: an emerging paradigm / D.K. Chatterjee, L.S. Fong, Y. Zhang //Advanced drug delivery reviews. - 2008. - Vol. 60. - № 15. - P. 1627-1637.

17. Yoon I. Advance in photosensitizers and light delivery for photodynamic therapy / I. Yoon, J.Z. Li, Y.K. Shim // Clinical endoscopy. - 2013. - Vol. 46. - № 1. - P. 7-23.

18. Synthesis and photophysical properties of S-mannosylated chlorins and their effect on photocytotoxicity in HeLa cells / K. Moriwaki, T. Sawada, M. Akiyama, A. Ikeda, J. Kikuchi [et al.] // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 2018. - Vol. 91. - № 2. - P. 230-236.

19. De Rosa F. S. Photodynamic therapy of skin cancers: sensitizers, clinical studies and future directives / F.S. De Rosa, M.V. Bentley // Pharmaceutical research. - 2000. - Vol. 17. - P. 1447-1455.

20. Morton C. A. The emerging role of 5-ALA-PDT in dermatology: is PDT superior to standard treatments? / C.A. Morton // Journal of dermatological treatment. - 2002. - Vol. 13. - № supl. - P. s25-s29.

21. Josefsen L. B. Photodynamic therapy: novel third-generation photosensitizers one step closer? / L.B. Josefsen, R.W. Boyle // British journal of pharmacology. - 2008. - Vol. 154. - № 1. - P. 1-3.

22. New photodynamic therapy with next-generation photosensitizers / H. Kataoka, H. Nishie, N. Hayashi, M. Tanaka [et al.] // Annals of translational medicine. - 2017. - Vol. 5. - № 8. - P. 183.

23. Savellano M. D. Targeting cells that overexpress the epidermal growth factor receptor with polyethylene glycolated BPD verteporfin photosensitizer immunoconjugates / M.D. Savellano, T. Hasan // Photochemistry and photobiology. - 2003. - Vol. 77. - № 4. - P. 431-439.

24. 2-[1-hexyloxyethyl]-2-devinyl pyropheophorbide-a (HPPH) in a nude rat glioma model: Implications for photodynamic therapy / J. Lobel, I. J. MacDonald, M. J. Ciesielski [et al.] //Lasers in Surgery and Medicine: The Official Journal of the American Society for Laser Medicine and Surgery. -2001. - Vol. 29. - № 5. - P. 397-405.

25. Moan J. An outline of the hundred-year history of PDT / J. Moan, Q. Peng // Anticancer research. -2003. - Vol. 23. - № 5A. - P. 3591-3600.

26. Toxicity of photodynamic therapy with LED associated to Photogem®: An in vivo study / F. Z. Trindade, A. C. Pavarina, A. P. D. Ribeiro [et al.] // Lasers in medical science. - 2012. - Vol. 27. - P. 403-411.

27. Photophysical properties of sinoporphyrin sodium and explanation of its high photo-activity / L. Zang, H. Zhao, Q. Fang [et al.] // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2017. - Vol. 21. - № 01. - P. 59-66.

28. Dolmans D. E. Photodynamic therapy for cancer / D.E. Dolmans, D. Fukumura, R. K. Jain // Nature reviews cancer. - 2003. - Vol. 3. - № 5. - P. 380-387.

29. Rousset N. Sensitizers in photodynamic therapy / N. Rousset, L. Bourré, S. Thibaud // Photodynamic Therapy / T. Patrice ed. . - The Royal Society of Chemistry, 2003. - Vol. 2. - P. 59 80.

30. Determination of the in vivo pharmacokinetics of palladium-bacteriopheophorbide (WST09) in EMT6 tumour-bearing Balb/c mice using graphite furnace atomic absorption spectroscopy / P. H. Brun, J. L. DeGroot, E. F. Gudgin Dickson [et al.] // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2004. -Vol. 3. - P. 1006-1010.

31. In vitro studies of the antiherpetic effect of photodynamic therapy / V. V. Zverev, O. V. Makarov, A. Z. Khashukoeva [et al.] // Lasers in medical science. - 2016. - Vol. 31. - P. 849-855.

32. Photobiological properties of phthalocyanine photosensitizers Photosens, Holosens and Phthalosens: A comparative in vitro analysis / A. A. Brilkina, L. V. Dubasova, E. A. Sergeeva [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2019. - Vol. 191. - P. 128-134.

33. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review / H. Maeda, J. Wu, T. Sawa [et al.] // Journal of controlled release. - 2000. - Vol. 65. - № 1-2. - P. 271-284.

34. In vivo targeted delivery of nanoparticles for theranosis / H. Koo, M. S. Huh, I. C. Sun [et al.]. -2011. - Vol. 44. - P. 1018-1028.

35. Nanoparticle-Based Drug Delivery in Cancer Therapy and Its Role in Overcoming Drug Resistance / Y. Yao, Y. Zhou, L. Liu [et al.]. - 2020. - Vol. 7.

36. Functionalizing nanoparticles with cancer-targeting antibodies: A comparison of strategies / A. C. Marques, P. J. Costa, S. Velho, M. H. Amaral. - 2020. - Vol. 320. - P. 180-200.

37. Karami E. Albumin nanoparticles as nanocarriers for drug delivery: Focusing on antibody and nanobody delivery and albumin-based drugs / E. Karami, M. Behdani, F. Kazemi-Lomedasht. - 2020. -Vol. 55. - P. 101471.

38. Biologically modified nanoparticles as theranostic bionanomaterials / J. Yang, X. Zhang, C. Liu [et al.]. - 2021. - Vol. 118. - P. 100768.

39. Allison R. R. Photodynamic therapy (PDT): PDT mechanisms / R.R. Allison, K. Moghissi // Clinical endoscopy. - 2013. - Vol. 46. - № 1. - P. 24-29.

40. Robertson C. A. Photodynamic therapy (PDT): a short review on cellular mechanisms and cancer research applications for PDT / C.A. Robertson, D.H. Evans, H. Abrahamse // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2009. - Vol. 96. - № 1. - P. 1-8.

41. Castano A. P. Mechanisms in photodynamic therapy: part two—cellular signaling, cell metabolism and modes of cell death / A.P. Castano, T.N. Demidova, M.R. Hamblin // Photodiagnosis and photodynamic therapy. - 2005. - Vol. 2. - № 1. - P. 1-23.

42. Luksiene Z. Photodynamic therapy: mechanism of action and ways to improve the efficiency of treatment / Z. Luksiene // Medicina (Kaunas, Lithuania). - 2003. - Vol. 39. - № 12. - P. 1137-1150.

43. Juzeniene A. The history of PDT in Norway: Part one: Identification of basic mechanisms of general PDT / A. Juzeniene, J. Moan // Photodiagnosis and photodynamic therapy. - 2007. - Vol. 4. - № 1. - P. 3-11.

44. Triplet-state and singlet oxygen formation in fluorene-based alternating copolymers / S.M. Fonseca, J. Pina, L.G. Arnaut, J. Seixas de Melo [et al.] // The Journal of Physical Chemistry B. - 2006. - Vol. 110. - № 16. - P. 8278-8283.

45. Kessel D., Photodynamic therapy and cell death pathways / D. Kessel, N.L. Oleinick // Photodynamic Therapy: Methods and Protocols. - 2010. - P. 35-46.

46. The modes of cell death induced by PDT: an overview / K. Plaetzer, T. Kiesslich, T. Verwanger, B. Krammer // Medical Laser Application. - 2003. - Vol. 18. - № 1. - P. 7-19.

47. Buytaert E. Molecular effectors of multiple cell death pathways initiated by photodynamic therapy / E. Buytaert, M. Dewaele, P. Agostinis // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. -2007. - Vol. 1776. - № 1. - P. 86-107.

48. Mehraban N. Developments in PDT sensitizers for increased selectivity and singlet oxygen production / N. Mehraban, H.S. Freeman // Materials. - 2015. - Vol. 8. - № 7. - P. 4421-4456.

49. Basic principles, applications in oncology and improved selectivity of photodynamic therapy / M.B. Vrouenraets, G.W.M. Visser, G.B. Snow, G.A.M.S. van Dongen // Anticancer research. - 2003. - Vol. 23. - № 1B. - P. 505-522.

50. The role of cholesterol metabolism and cholesterol transport in carcinogenesis: a review of scientific findings, relevant to future cancer therapeutics / P.M.R. Cruz, H. Mo, W.J. McConathy [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2013. - Vol. 4. - P. 119.

51. Hamblin M. R. Photosensitizer targeting in photodynamic therapy II. Conjugates of haematoporphyrin with serum lipoproteins / M.R. Hamblin, E.L. Newman // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1994. - Vol. 26. - № 2. - P. 147-157.

52. Castano A. P. Mechanisms in photodynamic therapy: Part three-Photosensitizer pharmacokinetics, biodistribution, tumor localization and modes of tumor destruction / A.P. Castano, T.N. Demidova, M.R. Hamblin // Photodiagnosis and photodynamic therapy. - 2005. - Vol. 2. - № 2. - P. 91-106.

53. Photodynamic therapy for treatment of solid tumors-potential and technical challenges / Z. Huang, H. Xu, A.D. Meyers, A.I. Musani, L. Wang [et al.] // Technology in cancer research & treatment. - 2008.

- Vol. 7. - № 4. - P. 309-320.

54. Krammer B. Vascular effects of photodynamic therapy / B. Krammer // Anticancer research. - 2001.

- Vol. 21. - № 6B. - P. 4271-4277.

55. Reginato E. Immune response after photodynamic therapy increases anti-cancer and anti-bacterial effects / E. Reginato, P. Wolf, M.R. Hamblin // World journal of immunology. - 2014. - Vol. 4. - № 1.

- P. 1.

56. Castano A. P. Photodynamic therapy and anti-tumour immunity / A.P. Castano, P. Mroz, M.R. Hamblin // Nature Reviews Cancer. - 2006. - Vol. 6. - № 7. - P. 535-545.

57. Fischer H. Die Chemie des Pyrrols, Leipzig: Akademische / H. Fischer, A. Stern. - 1940. - Vol. 2,

58. Gurinovich G. P. Spektroskopiya khlorofilla I rodstvennykh emu soedinenii (Spectroscopy of Chlorophyll and Its Related Compounds). - 1968.

59. Smith K.M. Porphyrins and Metalloporphyrins / K.M. Smith. - Ed., Amsterdam: Elsevier, 1975.

60. Seely G.R., The Chlorophylls / G.R. Seely, L.P. Vernon. - Eds., New York: Academic, 1966. - P. 67.

61. Dugas H. Bioorganic Chemistry: A Chemical Approach to Enzyme Action / H. Dugas, C. Penney. - Eds., Berlin: Springer, 1996.

62. Hynnenen P H. Chlorophylls / P H. Hynnenen. - Ed., Boca Raton: CRC, 1991. - P. 145.

63. Enikolopyan N.S. Porfiriny: struktura, svoistva, sintez (Porphyrins: Structure, Properties, Synthesis) / N.S. Enikolopyan. - Ed., Moscow: Nauka, 1985.

64. Berezin B.D. Koordinatsionnye soedineniya porfirinov i ftalotsianina (Coordination Compounds of Porphyrins and Phthalocyanine) / B.D. Berezin. - Ed., Moscow: Nauka, 1978.

65. Chlorophylls and Bacteriochlorophylls: Biochemistry, Biophysics, Functions and Applications / B. Grimm, R. J. Porra, W. Rüdiger, H. Scheer. - Eds., Springer: Berlin, 2006.

66. Godnev T.N. Khlorofill: ego stroenie i obrazovanie v rastenii (Chlorophyll: Its Structure and Formation in a Plant) / T.N. Godnev. - Ed., Minsk: Akad. Nauk. BSSR, 1963.

67. Rabinovich E. Fotosintez (Photosynthesis) / E. Rabinovich. - Ed., Moscow: Izd. Inostrannoi literatury, 1951. - Vol. 1. - P. 464.

68. Konev S.V. Fotobiologiya (Photobiology) / S.V. Konev, I.D. Volotovskii. - Eds., Minsk: Izd. Belarus Gos. Univ., 1979.

69. Chlorophylls. Vlll. Synthesis of a Nevv Chlorophyll Derivative and Anthraduinone-Based Dyad and Triad Molecules for Executing Photoinduced Electron / A.Y. Tauber, J. Helaja, I. Kilpeläinen [et al.] // Acta Chemica Scandinavica. - 1997. - Vol. 51. - P. 88-93.

70. Planar Bischlorophyll Derivatives with a Completely Conjugated n-System: Model Compounds for the Special Pair in Photosynthesis / L. Jaquinod., M.O. Seng, R.K. Pandey, T.P. Forsyth [et al.] // Angewandte Chemie International Edition in English. - 1996. - Vol. 35. - № 16. - P. 1840-1842.

71. Synthesis and Properties of Pheophorbide-Quinone Compounds / V.V. Borovkov, A.A. Gribcov, A.N. Kozyrev [et al.] // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1992. - Vol. 65. - № 6. - P. 15331537.

72. Synthesis of 1, 3-Dioxane-Bridged Pyropheophorbide-Diimide and Pyropheophorbide Dimer and Their Intramolecular Electron and Energy Transfer / A. Osuka, S. Marumo, U. Wada, I. Yamasaki [et al.] // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1995. - Vol. 68. - № 10. - P. 2909.

73. Fucoxanthin-Pyropheophorbide and Zeaxanthin-Pyropheophorbide Dyads as New Models for Study on Carotenoid-Chlorophyll Excited State Interactions / A. Osuka, S. Shinoda, S. Marumo, H. Yamada

[et al.] // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1995. - Vol. 68. - № 11. - P. 3255-3268.

74. Holt A. S. A proposed structure for chlorophyll d / A.S. Holt, H.V. Morley // Canadian Journal of Chemistry. - 1959. - Vol. 37. - № 3. - P. 507

75. Smith K. M. Partial syntheses of optically pure methyl bacteriopheophorbides c and d from methyl pheophorbide a / K.M. Smith, G. M. F. Bisset, M. J. Bushell // The Journal of Organic Chemistry. -1980. - Vol. 45. - № 11. - P. 2218-2224.

76. Ma L. Stereoselective synthesis of new chlorophyll a related antioxidants isolated from marine organisms / L. Ma, D. Dolphin // The Journal of organic chemistry. - 1996. - Vol. 61. - № 7. - P. 25012510.

77. Gerlach B. Novel synthetic routes to 8-vinyl chlorophyll derivatives / B. Gerlach, S.E. Brantley, K. M. Smith // The Journal of Organic Chemistry. - 1998. - Vol. 63. - № 7. - P. 2314-2320.

78. Ormond A. B. Dye sensitizers for photodynamic therapy / A.B. Ormond, H. S. Freeman // Materials. - 2013. - Vol. 6. - № 3. - P. 817-840.

79. Pandey R. K. Recent advances in photodynamic therapy / R. K. Pandey // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2000. - Vol. 4. - P. 368.

80. DeRosa M. C. Photosensitized singlet oxygen and its applications / M. C. DeRosa, R.J. Crutchley // Coordination chemistry reviews. - 2002. - Vol. 233. - P. 351-371.

80. Spikes J. D. New trends in photobiology: Chlorins as photosensitizers in biology and medicine / J. D. Spikes // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1990. - Vol. 6. - № 3. - P. 259274.

81. Konan Y. N. State of the art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy / Y. N. Konan, R. Gurny, E. Allemann // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2002. -Vol. 66. - № 2. - P. 89-106.

82. Nyman E. S. Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for photodynamic therapy / E. S. Nyman, P. H. Hynninen // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2004. -Vol. 73. - № 1-2. - P. 1-28.

83. Ali H., Van Lier J. E. Metal complexes as photo-and radiosensitizers / H. Ali, J. E. Van Lier // Chemical Reviews. - 1999. - Vol. 99. - P. 2379-2450.

84. Sternberg E. D. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy / E.D. Sternberg, D. Dolphin, C. Brückner // Tetrahedron. - 1998. - Vol. 54. - № 17. - P. 4151-4202.

85. Grin M. A. Chemical transformations of bacteriochlorophyll a and its medical applications / M. A. Grin, A.F. Mironov // Russian Chemical Bulletin. - 2016. - Vol. 65. - P. 333-349.

86. Mironov A.F. Palladium and porphyrins / A. F. Mironov // Russ. Khim. Zhurn. - 2006. - Vol. 50. -№ 4. - P. 61-67.

87. Luksiene Z. On the combination of photodynamic therapy with ionizing radiation / Z. Luksiene, A.

Kalvelyte, R. Supino // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1999. - Vol. 52. - № 1-3. - P. 35-42.

88. Photofrin as a specific radiosensitizing agent for tumors: studies in comparison to other porphyrins, in an experimental in vivo model / M. Schaffer, P. M. Schaffer, L. Corti, M. Gardiman [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2002. - Vol. 66. - № 3. - P. 157-164.

89. Conjugates of boron clusters with derivatives of natural chlorin and bacteriochlorin / V. I. Bregadze, I. B. Sivaev, I. A. Lobanova, R. A. Titeev [et al.] // Applied Radiation and Isotopes. - 2009. - Vol. 67. - № 7-8. - P. S101-S104.

90. Synthesis and cellular studies of porphyrin - cobaltacarborane conjugates / E. Hao, T. J. Jensen, B. N. Courtney, M.G.H. Vicente [et al.] // Bioconjugate chemistry. - 2005. - Vol. 16. - № 6. - P. 14951502.

91. Polyhedral boron derivatives of porphyrins and phthalocyanines / V. I. Bregadze, I. B. Sivaev, D. Gabel, D. Wohrle // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2001. - Vol. 5. - № 11. - P. 767-781.

92. The Chemistry of Neutron Capture Therapy / A. H. Soloway, W. Tjarks, B. A. Barnum, F. G. Rong [et al.] // Chemical reviews. - 1998. - Vol. 98. - № 6. - P. 2389-2390.

93. Novel metal complexes of boronated chlorin e6 for photodynamic therapy / V. A. Ol'shevskaya, A. N. Savchenko, A. V. Zaitsev, E. G. Kononova [et al.] // Journal of Organometallic Chemistry. - 2009. -Vol. 694. - № 11. - P. 1632-1637.

94. Amao Y. Visible light and enzymatic induced synthesis of malic acid from pyruvic acid and HCO3-with the combination system of zinc chlorophyll derivative and malic enzyme in water media / Y. Amao, M. Ishikawa // Catalysis Communications. - 2007. - Vol. 8. - № 3. - P. 523-526.

95. Tsujisho I. Photochemical and enzymatic synthesis of formic acid from CO2 with chlorophyll and dehydrogenase system / I. Tsujisho, M. Toyoda, Y. Amao // Catalysis Communications. - 2006. - Vol. 7. - № 3. - P. 173-176.

96. Vectorial photoinduced electron transfer in alternating Langmuir-Blodgett films of phytochlorin -[60] fullerene dyad and regioregular poly (3-hexylthiophene) / A. S. Alekseev, N. V. Tkachenko, A. Y. Tauber, P. H. Hynninen [et al.] //Chemical physics. - 2002. - Vol. 275. - № 1-3. - P. 243-251.

97. Tkachenko N. V. Photoelectric signals of chlorophyll a Langmuir-Blodgett films / N. V. Tkachenko, P. H. Hynninen, H. Lemmetyinen // Chemical physics letters. - 1996. - Vol. 261. - № 3. - P. 234-240.

98. Gryglik D. Solar energy utilization in degradation of 2-chlorophenol by immobilized photosensitizers / D. Gryglik, J. S. Miller, S. Ledakowicz // Solar Energy. - 2004. - Vol. 77. - № 5. -P. 615-623.

99. Wang X. F. Natural chlorophyll-related porphyrins and chlorins for dye-sensitized solar cells / X. F. Wang, O. Kitao // Molecules. - 2012. - Vol. 17. - № 4. - P. 4484-4497.

100. Sasaki S. Trifluoroacetyl-chlorin as a new chemosensor for alcohol/amine detection / S. Sasaki, Y. Kotegawa, H. Tamiaki // Tetrahedron letters. - 2006. - Vol. 47. - № 28. - P. 4849-4852.

101. Belykh D. V. C-O, C-S, C-N, and C-C Bond Formation at the Periphery of the Macrocycle during Chemical Modification of Phytochlorins: Key Methods and Synthetic Applications / D. V. Belykh // Russian Journal of General Chemistry. - 2019. - Vol. 89. - № 12. - P. 2604-2649.

102. Preparation and properties of pyrochlorophyll a, methyl pyrochlorophyllide a, pyropheophytin a, and methyl pyropheophorbide a derived from chlorophyll by decarbomethoxylation / F. C. Pennington, H. H. Strain, V. A. Svec, J. J. Katz [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1964. - Vol. 86. - № 7. - P. 1418-1426.

103. Hynninen P. H. Preparation of phorbin derivatives from chlorophyll mixture utilizing the principle of selective hydrolysis / P. H. Hynninen, S. Lotjonen // Synthesis. - 1980. - Vol. 1980. - № 07. - P. 539-541.

104. Harradine P. J. Triterpenoid chlorin esters: Water column transformation products of chlorophyll a / P. J. Harradine, T. M. Peakman, J. R. Maxwell // Tetrahedron. - 1996. - Vol. 52. - № 42. - P. 1342713440.

105. Efficient syntheses of new classes of regiochemically pure benzoporphyrin derivatives / R.K. Pandey, N. Jagerovic, J. M. Ryan, T.J. Dougherty [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1993. -Vol. 3. - № 12. - P. 2615-2618.

106. Synthesis and studies of chlorophyll derivatives with free carboxyl groups / L.A. Tulaeva, D.V. Belykh, N.M. Yakovleva, I.A. Sel'kova [et al.] // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. -2006. -Vol. 49. - № 4. - P. 82.

107. Synthesis, physicochemical properties and photocytotoxicity of five new S-substituted chlorin e6 derivatives / T. Ando, K. Irie, K. Koshimizu, T. Takemura [et al.] // Tetrahedron. - 1990. - Vol. 46. -№ 17. - P. 5921-5930.

108. Low-density lipoprotein reconstituted by pyropheophorbide cholesteryl oleate as target-specific photosensitizer / G. Zheng, H. Li, M. Zhang, S. Lund-Katz [et al.] // Bioconjugate chemistry. - 2002. -Vol. 13. - № 3. - P. 392-396.

109. Chlorophyll-a analogues conjugated with aminobenzyl-DTPA as potential bifunctional agents for magnetic resonance imaging and photodynamic therapy / G. Li, A. Slansky, M. P. Dobhal, L. N. Goswami [et al.] // Bioconjugate chemistry. - 2005. - Vol. 16. - № 1. - P. 32-42.

110. Sengee G. I. Synthesis and biological evaluation of new imidazolium and piperazinium salts of pyropheophorbide-a for photodynamic cancer therapy / G. I. Sengee, N. Badraa, Y. K. Shim // International Journal of Molecular Sciences. - 2008. - Vol. 9. - № 8. - P. 1407-1415.

111. Jeandon C. Improved preparation deoxophylloerythroetioporphyrin (DPEP) and its 15'-methyl derivative from chlorophyll a / C. Jeandon, R. Ocampo, H. J. Callot // Tetrahedron letters. - 1993. -Vol. 34. - № 11. - P. 1791-1794.

112. Mironov A. F. The directed modification of the pyrrole ring D in natural chlorins / A. F. Mironov, A. V. Nechaev // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2001. - Vol. 27. - P. 120-123.

113. Synthesis of natural carotenoid-modified pyropheophorbide dyads for investigation of carotenoid-chlorophyll excited state interactions / S. Shinoda, A. Osuca, U. Nishimura [et al.] // Chemistry letters.

- 1995. - Vol. 24. - № 12. - P. 1139-1140.

114. Syntheses of new bacteriochlorins and their antitumor activity / R. K. Pandey, F. Y. Shiau, A. B. Sumlin, T. J. Dougherty [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1994. - Vol. 4. - № 10.

- P. 1263-1267.

115. Galindev O. Synthesis of methyl pyropheophorbide-a pyrazole derivatives and their in vitro cell viabilities on A549 cells / O. Galindev, N. Badraa, Y. K. Shim // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2007. - Vol. 11. - № 12. - P. 829-835.

116. Purpurinimide carbohydrate conjugates: effect of the position of the carbohydrate moiety in photosensitizing efficacy / S. K. Pandey, X. Zheng, J. Morgan, J. R. Missert [et al.] // Molecular pharmaceutics. - 2007. - Vol. 4. - № 3. - P. 448-464.

117. Synthesis of chlorophyll a labeled at C (32) from pheophorbide a methyl ester / R. Fischer, N. Engel, A. Henseleler [er al.] // Helvetica chimica acta. - 1994. - Vol. 77. - № 4. - P. 1046-1050.

118. Loughlin P. C. In vitro conversion of vinyl to formyl groups in naturally occurring chlorophylls / P. C. Loughlin, R. D. Willows, M. Chen // Scientific reports. - 2014. - Vol. 4. - № 1. - P. 6069.

119. Belykh D. V. Novel p h-independent amphiphilic chlorophyll a derivatives with oligoethylene glycol substituents as a hydrophilic part: synthesis and hydrophilicity estimation / D.V. Belykh, O. M. Startseva, S. A. Patov // Макрогетероциклы. - 2014. - Vol. 7. - № 4. - P. 401-413.

120. In vitro phototoxicity and dark-toxicity of a novel synthesized pyropheophorbide-a-paclitaxel conjugate against cancer cell lines / G. Battogtokh, H. B. Liu, S. M. Bae, P. K. Chaturvedi [et al.] // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2012. - Vol. 16. - № 09. - P. 1006-1014.

121. Li F. Acetylated hyaluronic acid/photosensitizer conjugate for the preparation of nanogels with controllable phototoxicity: synthesis, characterization, autophotoquenching properties, and in vitro phototoxicity against HeLa cells / F. Li, B. Bae, K. Na // Bioconjugate chemistry. - 2010. - Vol. 21. -№ 7. - P. 1312-1320.

122. Harradine P. J. Triterpenoid chlorin esters: Water column transformation products of chlorophyll a / P. J. Harradine, T. M. Peakman, J. R. Maxwell // Tetrahedron. - 1996. - Vol. 52. - № 42. - P. 1342713440.

123. Li J. J. Name reactions / J. J. Li. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2006. - 3 ed.

124. Aksenova A. A. The synthesis of galactopyranosyl-substituted derivatives of pheophorbide / A. A. Aksenova, Y. L. Sebyakin, A. F. Mironov // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2000. - Vol. 26. - P. 111-114.

125. Synthesis and photophysical properties of phenyl-sulfanylated chlororophyll derivatives / N. Takei, M. Morioka, M. Yoshizato, T. Tanaka [et al.] // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70. - № 34. - P. 5109-5113.

126. Comparative positron-emission tomography (PET) imaging and phototherapeutic potential of 124I-labeled methyl-3-(1'-iodobenzyloxyethyl) pyropheophorbide-a vs the corresponding glucose and galactose conjugates / S. K. Pandey, M. Sajjad, Y. Chen [et al.] // Journal of medicinal chemistry. -2009. - Vol. 52. - № 2. - P. 445-455.

127. Chlorin-based symmetrical and unsymmetrical dimers with amide linkages: effect of the substituents on photodynamic and photophysical properties / G. Zheng, M. Aoudia, D. Lee, M. A. Rodgers [et al.] // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 2000. - № 18. - P. 31133121.

128. Charge separation and energy transfer in carotenopyropheophorbide-quinone triads / P. A. Liddell, D. Barrett, L. R. Makings [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1986. - Vol. 108. - № 17. - P. 5350-5352.

129. Chlorin e6-cholesterol conjugate and its copper complex. Simple synthesis and entrapping in phospholipid vesicles / I. A. Nikolaeva, A. Y. Misharin, G. V. Ponomarev [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - Vol. 20. - № 9. - P. 2872-2875.

130. Chlorin conjugates containing 2, 6-diisobornylphenol fragments / D.V. Belykh, I.S. Khudyaeva, E. V, Buravlev [et al.] // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2017. - Vol. 53. - № 4. - P. 610.

131. Ogasawara S. Synthesis of methyl C132-alkylated pheophorbides a/a' and their stereochemical characterization / S. Ogasawara, H. Tamiaki // Tetrahedron: Asymmetry. - 2015. - Vol. 26. - № 1. - P. 46-52.

132. A Recent Trends on Green Synthesis and Bioactivity of Imidazole / I. Jamil, F. Nawaz, M. Shafiq, M. Rashid [et al.] // Universal Journal of Green Chemistry. - 2024. - P. 47-86.

133. Ghaemi M. Isoxazolo [4, 3-e] indazole as a new heterocyclic system: Design, synthesis, spectroscopic characterization, and antibacterial activity / Ghaemi M., Pordel M. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2016. - Vol. 52. - P. 52-57.

134. Facile Heterocyclic Synthesis and Antibacterial Activity of Substituted Isoxazol-5 (4H) -ones / G. Ferouani, A. Nacer, N. Ameur, R. Bachir [et al.] // Journal of the Chinese Chemical Society. - 2018. -Vol. 65. - № 4. - P. 459-464.

135. Mohan S. A new approach for the synthesis of some novel sulphur bridged pyrazoles and their characterization / S. Mohan, S. Ananthan // J. Chem. Pharm. Res. - 2011. - Vol. 3. - № 1. - P. 402-413.

136. Al-jubouri A. A. Synthesis and Antibacterial Activity of bis Heterocyclic Derivatives of 1, 3, 4-thiadiazole / A. A. Al-jubouri, A. J. Qasir // Iraqi Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - Vol. 24.

- № 1. - P. 59-67.

137. Synthesis and antibacterial activity of some new benzo [5, 6] chromeno [2, 3-d] pyrimidines / S. Ameli, M. Pordel, A. Davoodnia, M. Jajarmi // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2017. - Vol. 43. - P. 429-434.

138. Synthesis and antibacterial activity of some oxazolone derivatives / M.J. Aaglawe, S.S Dhule, S.S Bahekar, P S. Wakte [et al.] // Journal of the Korean Chemical Society. - 2003. - Vol. 47. - № 2. - P. 133-136.

139. Padwa A. Recent advances of 1, 3-dipolar cycloaddition chemistry for alkaloid synthesis / A. Padwa, S. Bur // Advances in Heterocyclic Chemistry. - 2016. - Vol. 119. - P. 241-305.

140. A review on multi-component green synthesis of N-containing heterocycles using mixed oxides as heterogeneous catalysts / S.V Bhaskaruni, S. Maddila, K.K Gangu, S.B. Jonnalagadda // Arabian Journal of Chemistry. - 2020. - Vol. 13. - № 1. - P. 1142-1178.

141. Verma A. Imidazole: having versatile biological activities / A. Verma, S. Joshi, D. Singh // Journal of Chemistry. - 2013. - Vol. 2013. - № 1. - P. 329412.

142. Shingalapur R.V. Synthesis and evaluation of in vitro anti-microbial and anti-tubercular activity of 2-styryl benzimidazoles / R.V. Shingalapur, K.M. Hosamani, R.S. Keri // European journal of medicinal chemistry. - 2009. - Vol. 44. - № 10. - P. 4244-4248.

143. Narasimhan B. Biological importance of imidazole nucleus in the new millennium / B. Narasimhan, D. Sharma, P. Kumar // Medicinal Chemistry Research. - 2011. - Vol. 20. - P. 1119-1140.

144. Bhatnagar A. A review on "Imidazoles": Their chemistry and pharmacological potentials / A. Bhatnagar, P.K. Sharma, N. Kumar // Int J PharmTech Res. - 2011. - Vol. 3. - № 1. - P. 268-282.

145. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035 / L. Guariguata, D.R. Whiting, I. Hambleton, J. Beagley, U. Linnenkamp, J.E. Shaw // Diabetes research and clinical practice.

- 2014. - Vol. 103. - № 2. - P. 137-149.

146. Heterocyclic diamidine DNA ligands as HOXA9 transcription factor inhibitors: Design, molecular evaluation, and cellular consequences in a HOXA9-dependant leukemia cell model / F. Saccoliti, V.N. Madia, V. Tudino, A. De Leo, L. Pescatori, A. Messore, D. De Vita, L. Scipione, R. Brun, M. Kaiser, P. Maser // Journal of medicinal chemistry. - 2019. - Vol. 62. - № 3. - P. 1306-1329.

147. Evaluation of the anticancer activities of novel transition metal complexes with berenil and nitroimidazole / R. Czarnomysy, D. Radomska, A. Muszynska, J.M. Hermanowicz [et al.] // Molecules.

- 2020. - Vol. 25. - № 12. - P. 2860.

148. One-pot synthesis, Spectral, X-ray crystal structure, Hirshfeld surface and computational study on potential inhibitory action of novel 1-benzyl-2-(4-methoxynaphthalen-1-yl)-4, 5-diphenyl-1H-imidazole

derivatives against COVID-19 main protease (Mpro: 6WCF/6Y84) / L A. Anthony, P. Nethaji, G. Sundararajan, D. Rajaraman // Journal of Molecular Structure. - 2022. - Vol. 1250. - P. 131892.

149. Gehre A. A convenient synthesis of substituted 2, 2': 6', 2 "-terpyridines / A. Gehre, S.P. Stanforth, B. Tarbit // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - № 6. - P. 1115-1118.

150. A new approach to symmetric 2, 2': 6', 2 "-terpyridines / J.C. Adrian, L. Hassib, N.D. Kimpe, M. Keppens // Tetrahedron. - 1998. - Vol. 54. - № 11. - P. 2365-2370.

151. Patel M.N. Effect of substituent of terpyridines on the DNA-interaction of polypyridyl ruthenium (II) complexes / M.N. Patel, D.S. Gandhi, P.A. Parmar // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2011. - Vol. 84. - № 1. - P. 243-248.

152. Summers L.A. The phenanthrolines / L.A. Summers // Advances in heterocyclic chemistry. -Academic Press, 1978. - Vol. 22. - P. 1-69.

153. Sammes P.G. 1,10-Phenanthroline: a versatile ligand / P.G. Sammes, G. Yahioglu // Chemical Society Reviews. - 1994. - Vol. 23. - № 5. - P. 327-334.

154. Gimeno M. C. Comprehensive coordination chemistry II / M. C. Gimeno, A. Laguna, T. J. Meyer // Elsevier, Oxford. - 2004. - Vol. 6. - № 91. - P. 1.

155. Erkkila K.E. Recognition and reaction of metallointercalators with DNA / K.E. Erkkila, D.T. Odom, J.K. Barton // Chemical Reviews. - 1999. - Vol. 99. - P. 2777-2796.

156. Nucleic acid chemistry of the cuprous complexes of 1,10-phenanthroline and derivatives / D.S. Sigman, R. Landgraf, D.M. Perrin, L. Pearson // Metal Ions in Biological Systems. - 1996. - Vol. 33. -P. 485.

157. 1,10-Phenanthrolines: versatile building blocks for luminescent molecules, materials and metal complexes / G. Accorsi, A. Listorti, K. Yoosaf, N. Armaroli // Chemical Society Reviews. - 2009. -Vol. 38. - № 6. - P. 1690-1700.

158. Bencini A. 1,10-Phenanthroline: A versatile building block for the construction of ligands for various purposes / A. Bencini, V. Lippolis // Coordination Chemistry Reviews. - 2010. - Vol. 254. - № 17-18. - P. 2096-2180.

159. Fittig R. Ueber das Phenanthren, einen neuen Kohlenwasserstoff im Steinkohlentheer / R. Fittig, E. Ostermayer // Justus Liebigs Annalen der Chemie. - 1873. - Vol. 166. - № 3. - P. 361-382.

160. Kennaway E. Some possible exogenous factors in the causation of lung cancer / E. Kennaway, A.J. Lindsey // British Medical Bulletin. - 1958. - Vol. 14. - № 2. - P. 124-131.

161. Contamination of pastures by polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) in the vicinity of a highway / C. Crepineau, G. Rychen, C. Feidt // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2003. -Vol. 51. - № 16. - P. 4841-4845.

162. Modeling the formation of some polycyclic aromatic hydrocarbons during the roasting of Arabica coffee samples / J.K. Houessou, D. Goujot, B. Heyd, V. Camel // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2008. - Vol. 56. - № 10. - P. 3648-3656.

163. Evidence of the formation of light polycyclic aromatic hydrocarbons during the oxidation of edible oils in closed containers at room temperature / M.D. Guillen, E. Goicoechea, G. Palencia, N. Cosmes // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2008. - Vol. 56. - № 6. - P. 2028-2033.

164. Harvey R.G. Polycyclic Aromatic Hydrocarbons / R.G. Harvey. - Wiley-VCH, New York, 1997.

- P. 682.

165. Metabolism of [D10] phenanthrene to tetraols in smokers for potential lung cancer susceptibility assessment: comparison of oral and inhalation routes of administration / Y. Zhong, J. Wang, S.G. Carmella [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2011. - Vol. 338. - № 1.

- P. 353-361.

166. Kovacs A. Natural phenanthrenes and their biological activity / A. Kovacs, A. Vasas, J. Hohmann // Phytochemistry. - 2008. - Vol. 69. - № 5. - P. 1084-1110.

167. Gilbertson J.J. A Simple Synthesis of Phenanthrene / J.J. Gilbertson, R.W. Allen, G.W. Gribble // Organic Preparations and Procedures International. - 2020. - Vol. 52. - № 2. - P. 166-169.

168. Jung K.Y. Synthesis of 1,4-, 2,4-, and 3,4-dimethylphenanthrenes: a novel deoxygenation of arene 1,4-endoxides with trimethylsilyl iodide / K.Y. Jung, M. Koreeda // The Journal of Organic Chemistry.

- 1989. - Vol. 54. - № 24. - P. 5667-5675.

169. Lukevits E. Pyridine derivatives in the drug arsenal (150 years of pyridine chemistry) / E. Lukevits // Chemistry of heterocyclic compounds. - 1995. - Vol. 31. - № 6. - P. 639-650.

170. Kedarnath G. Pyridyl and pyrimidyl chalcogen (Se and Te) compounds: A family of multi utility molecules / G. Kedarnath, V.K. Jain // Coordination Chemistry Reviews. - 2013. - Vol. 257. - № 7-8.

- P. 1409-1435.

171. Haddach M. Discovery of CX-5461, the first direct and selective inhibitor of RNA polymerase I, for cancer therapeutics / M. Haddach, M.K. Schwaebe, J. Michaux [et al.] // ACS medicinal chemistry letters. - 2012. - Vol. 3. - № 7. - P. 602-606.

172. Synthesisofnewcondensedderivativesofpyridine / R.S. Ishigeev, I.V. Shkurchenko, V.A. Potapov [et al.] // International Journal of Applied and Fundamental Research. - 2019. - № 10. - P. 351355.

173. Gupta S.P. Quantitative structure-activity relationship studies on anticancer drugs / S.P. Gupta // Chemical reviews. - 1994. - Vol. 94. - № 6. - P. 1507-1551.

174. Stanforth S.P. Synthesis of pyridine derivatives using aza Diels-Alder methodology / S.P. Stanforth, B. Tarbit, M.D. Watson // Tetrahedron letters. - 2002. - Vol. 43. - № 34. - P. 6015-6017.

175. Woolley D.W. Some biological effects produced by benzimidazole and their reversal by purines / D.W. Woolley // Journal of Biological Chemistry. - 1944. - Vol. 152. - № 2. - P. 225-232.

176. Brink N.G. Vitamin B12. VI. 5, 6-Dimethylbenzimidazole, a degradation product of vitamin B12 / N.G. Brink, K. Folkers // Journal of the American Chemical Society. - 1949. - Vol. 71. - № 8. - P. 2951-2951.

177. Epstein S.S. Effect of some benzimidazoles on a vitamin B12-requiring alga / S.S. Epstein // Nature. - 1960. - Vol. 188. - № 4745. - P. 143-144.

178. Wright J.B. The Chemistry of Benzimidazoles / J.B. Wright // Chemical Reviews. - 1951. - Vol. 48. - № 3. - P. 397-541.

179. Preston P.N. Synthesis, reactions, and spectroscopic properties of benzimidazoles / P.N. Preston // Chemical Reviews. - 1974. - Vol. 74. - № 3. - P. 279-314.

180. Kamanna K. Synthesis and pharmacological profile of benzimidazoles / K. Kamanna // Chemistry and applications of benzimidazole and its derivatives. London, UK: IntechOpen. - 2019. - P. 51-69.

181. Heterocycle-appended porphyrins: synthesis and challenges / I.A. Abdulaeva, K.P. Birin, A. Bessmertnykh-Lemeune [et al.] // Coordination Chemistry Reviews. - 2020. - Vol. 407. - P. 213108.

182. Investigation of a 'reverse' approach to extended porphyrin systems. Synthesis of a 2,3-diaminoporphyrin and its reactions with a-diones / M.J. Crossley, L.G. King, I.A. Newsom, C.S. Sheehan // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1996. - № 22. - P. 2675-2684.

183. Platinum-based drugs for cancer therapy and anti-tumor strategies / C. Zhang, C. Xu, X. Gao, Q. Yao // Theranostics. - 2022. - Vol. 12. - № 5. - P. 2115-2132.

184. Moving beyond cisplatin resistance: Mechanisms, challenges, and prospects for overcoming recurrence in clinical cancer therapy / R. Fu, B. Zhao, M. Chen [et al.] // Medical Oncology. - 2023. -Vol. 41. - № 1. - P. 9.

185. Platinum compounds: a hope for future cancer chemotherapy / I. Ali, W.A. Wani, K. Saleem, A. Haque // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 13. - № 2. - P. 296-306.

186. Makovec T. Cisplatin and beyond: molecular mechanisms of action and drug resistance development in cancer chemotherapy / T. Makovec // Radiology and Oncology. - 2019. - Vol. 53. - № 2. - P. 148-158.

187. Oun R. The side effects of platinum-based chemotherapy drugs: a review for chemists / R. Oun, Y.E. Moussa, N.J. Wheate // Dalton Transactions. - 2018. - Vol. 47. - № 19. - P. 6645-6653.

188. Nygren P. What is cancer chemotherapy? / P. Nygren // Acta Oncologia. - 2001. - Vol. 40. - № 23. - P. 166-174.

189. Molecular mechanisms of platinum-based chemotherapy resistance in ovarian cancer / L. Yang, H.J. Xie, Y.Y. Li [et al.] // Oncology Reports. - 2022. - Vol. 47. - № 4. - P. 1-11.

190. Giaccone G. Clinical perspectives on platinum resistance / G. Giaccone // Drugs. - 2000. - Vol. 59. - № 4. - P. 9-17.

191. Correlation of p53 mutations with resistance to platinum-based chemotherapy and shortened survival in ovarian cancer / A. Reles, W.H. Wen, A. Schmider [et al.] // Clinical Cancer Research. -2001. - Vol. 7. - № 10. - P. 2984-2997.

192. Platinum-based drugs in cancer treatment: Expanding horizons and overcoming resistance / M. Shahlaei, S.M. Asl, A. Derakhshani [et al.] // Journal of Molecular Structure. - 2024. - Vol. 1301. - P. 137366.

193. Sharma R. Advancements in the Use of Platinum Complexes as Anticancer Agents / R. Sharma, V.J. Singh, P A. Chawla // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2022. - Vol. 22. - № 5. - P. 821-835.

194. Synthesis and in vitro antitumour activity of carboplatin analogues containing functional handles compatible for conjugation to drug delivery systems / L.-M. Recnik, C. Cantelli, C. Fersing [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2020. - Vol. 30. - № 22. - P. 127527.

195. Kolarikova M. Photodynamic therapy: Innovative approaches for antibacterial and anticancer treatments / M. Kolarikova, B. Hosikova, H. Dilenko [et al.] // Medicinal Research Reviews. - 2023. -Vol. 43. - № 4. - P. 717-774.

196. Sobhani N. Implications of photodynamic cancer therapy: An overview of PDT mechanisms basically and practically / N. Sobhani, A. A. Samadani // Journal of the Egyptian National Cancer Institute. - 2021. - Vol. 33. - P. 1-13.

197. Ji B. Recent advances in nanomedicines for photodynamic therapy (PDT)-driven cancer immunotherapy / B. Ji, M. Wei, B. Yang // Theranostics. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 434.

198. Mironov A. F. New bacteriochlorin derivatives with a fused N-aminoimide ring / A. F. Mironov, M. A. Grin, A. G. Tsiprovskiy [et al.] //Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2003. - Vol. 7. -№ 11. - P. 725-730.

199. Synthesis of cobalt bis (dicarbollide) conjugates with natural chlorins by the Sonogashira reaction / M.A. Grin, R. A. Titeev, D. I. Brittal [et al.] // Russian Chemical Bulletin. - 2010. - Vol. 59. - P. 219224.

200. The multicomponent Debus-Radziszewski reaction in macromolecular chemistry / S. Saxer, C. Marestin, R. Mercier [et al.] // Polymer Chemistry. - 2018. - Vol. 9. - № 15. - P. 1927-1933.

201. Kozyrev A. N. LiOH promoted allomerization of pyropheophorbide a. A convenient synthesis of 13 2-oxopyropheophorbide a and its unusual enolization / A. N. Kozyrev, R. K. Pandey // Chemical Communications. - 1998. - № 4. - P. 481-482.

202. Design of A3B-Porphyrin Conjugates with Terpyridine as Potential Theranostic Agents: Synthesis, Complexation with Fe(III), Gd(III), and Photodynamic Activity / K.A. Zhdanova, A.V. Ivantsova, F.Y. Vyalba [et al.] // Pharmaceutics. - 2023. - Vol. 15. - № 1. - P. 269.