Синтез и модификация амино- и гидроксихлоринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Мальшакова, Марина Вячеславовна

• Мальшакова, Марина Вячеславовна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мальшакова, Марина Вячеславовна

Условные обозначения и тривиальные названия природных хлоринов

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Синтез и химическая модификация аминои гидрокси-производных хлорофиллов.

1.1. Получение гидроксихлоринов и их химическая модификация.

1.1.1. Реакции присоединения к винильной группе.

1.1.2. Реакции окисления винильной группы.

1.1.3. Восстановление карбонильных групп. 12 1Л .4. Реакции этерификации.

1.1.5. Синтез амидных производных.

1.1.6. Окислительные превращения экзоцикла Е.

1.1.7. Окисление пиррольных колец хлоринового цикла.

1.1.8. Введение гидроксигрупп на периферию хлоринового цикла посредством гликозилирования

1.2. Получение аминохлоринов и их химическая модификация.

1.2.1. Реакции замещения по винильной группе.

1.2.2. Реакции этерификации.

1.2.3. Синтез амидных производных.

1.2.4. Синтез и модификация аминохлоринов с фрагментами этилендиаминтетрауксусной кислоты и ее аналогов.

1.2.5. Восстановительное аминирование карбонильных групп.

1.3. Препаративное получение некоторых производных хлорофилла. 27 Заключение

Глава 2. Обсуждение результатов. 32 2.1. Получение производных хлорофилла.

2.1.1. Получение метилфеофорбида (а).

2.1.2. Синтез гидрокси- и аминохлоринов.

2.2. Химическая модификация гидрокси- и амино-производных хлорина е6 с использованием реакций гидрокси- и аминогрупп.

2.2.1. Алкилирование аминохлоринов бензилхлоридом.

2.2.2. Синтез хлоринов с удаленной винильной группой.

2.2.3. Синтез карборанилхлоринов.

2.2.4. Ацилирование амино- и гидроксигрупп производных хлорина еб.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Приборы и реактивы.

3.2. Эталонные соединения.

3.3. Получение метилфеофорбида (а).

3.4. Получение пирофеофорбида (а).

3.5. Синтез амидов хлорина еб

3.6. Синтез ди- и триаминохлоринов.

3.7. Алкилирование аминохлоринов бензилхлоридом.

3.8. Синтез хлоринов с удаленной винильной группой.

3.9. Синтез карборанилхлоринов.

3.10. Синтез коньюгатов хлоринов с изостевиолом. 85 Выводы 94 Список использованной литературы 96 Приложения

Условные обозначения и тривиальные названия природных хлоринов

ФС - фотосенсибилизаторы; ФДТ - фотодинамическая терапия; ТФК (TFA) - трифторуксусная кислота; АсОН - уксусная кислота; АсАсН - ацетилацетон;

ДМАП (DMAP) - 4-Ы,Ы-димеиламинопиридин;

ДМФА - диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ДЦГК (DCC) - дициклогексилкарбодиимид;

ТГФ (THF) - тетрагидрофуран; т.м.э. - триметиловый эфир;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ПМР - протонный магнитный резонанс;

Vi - винильная группа;

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость; Zn(AcO)2 - ацетат цинка. фитол (PhytOH)

M = Mg

1) Хлорофилл (a): R, = СН3; R2 = Phyt; R3 = С02СН3; R4 = H.

2) Хлорофилл (a'): R, = СН3; R2 = Phyt; R3 = H; R4 = С02СН3.

3) Хлорофилл (b): R, = CH=0; R2 = Phyt; R3 = C02CH3; R4 = H

4) Хлорофилл (b'): Ri = CH=0; R2 = Phyt; R3 = H; R4 = C02CH3.

5) 13(2)(8)-Гидрокси-хлорофилл (a): R, = CH3; R2 = Phyt; R3 = C02CH3; R4 = OH.

6) 13(2)^)-Гидрокси-хлорофилл (a): R, = CH3; R2 = Phyt; R3 = OH; R4 = C02CH3.

7) 13(2)(8)-Гидрокси-хлорофилл (b): R, = CH=0; R2 = Phyt; R3 = C02CH3; R4 = OH.

8) 13(2)^)-Гидрокси-хлорофилл (b): R, = CH=0; R2 = Phyt; R3 = OH; R, = C02CH3.

9) Пирохлорофилл (a): R, = CH3; R2 = Phyt; R3 = R4 = H.

10) Пирохлорофилл (b): R, = CH=0; R2 = Phyt; R3 = R4 = H.

M = 2H

И) Феофитин (a): R, = CH3; R2 = Phyt; R3 = C02CH3; R4 = H.

12) Феофитин (a'): Ri = CH3; R2 = Phyt; R3 = H; R4 = C02CH3.

13) Феофитин (b): Ri = CH=0; R2 = Phyt; R3 = C02CH3; R4 = H.

14) Феофитин (b'): Ri = CH=0; R2 = Phyt; R3 = H; R, = C02CH3.

15) 13(2)(8)-Гидрокси-феофитин (a): R, = CH3; R2 = Phyt; R3 = C02CH3; R4 = OH.

16) 13(2)^)-Гидрокси-феофитин (a): R, = CH3; R2 = Phyt; R3 = OH; R4 = C02CH3.

17) 13(2)(8)-Гидрокси-феофитин (b): R, = CH=0; R2 = Phyt; R3 = C02CH3; R4 = OH.

18) 13(2)(Я)-Гидрокси-феофитин (b): Ri = CH=0; R2 = Phyt; R3 = OH; R4 = C02CH3.

19) Пирофеофитин (a): R, = CH3; R2 = Phyt; R3 = R4 = H.

20) Пирофеофитин (b): R, = CH=0; R2 = Phyt; R3 = R, = H.

21) Феофорбид (a): R, = CH3; R2 = H; R3 = C02CH3; R4 = H.

22) Феофорбид (a'): R, = CH3; R2 = H; R3 = H; R, = C02CH3.

23) Феофорбид (b): Ri = CH=0; R2 = H; R3 = C02CH3; R4 = H.

24) Феофорбид (b'): Ri = CH=0; R2 = H; R3 = H; R4 = C02CH3.

25) 13(2)(8)-Гидрокси-феофорбид (a): R, = CH3; R2 = H; R3 = C02CH3; R4 = OH.

26) 13(2)^)-Гидрокси-феофорбид (a): R, = CH3; R2 = H; R3 = OH; R4 = C02CH3.

27) 13(2)(8)-Гидрокси-феофорбид (b): R, = CH=0; R2 = H; R3 = C02CH3; R4 = OH.

28) 13(2ХЮ-Гидрокси-феофорбид (b): Ri = CH=0; R2 = H; R3 = OH; R, = C02CH3.

29) Пирофеофорбид (a): R, = CH3; R2 = H; R3 = C02CH3; R, = H.

30) Пирофеофорбид (b): R, = CH=0; R2 = H; R3 = C02CH3; R4 = H.

31) Метилфеофорбид (a): R, = R2 = CH3; R3 = C02CH3; R4 = H.

32) Метилфеофорбид (a'): Ri = R2 = CH3; R3 = H; R4 = C02CH3.

33) Метилфеофорбид (b): R, = CH=0; R2 = CH3; R3 = C02CH3; R4 = H.

34) Метилфеофорбид (b'): Ri = CH=0; R2 = CH3; R3 = H; R4 = C02CH3.

35) 13(2)(8)-Гидрокси-метилфеофорбид (a): Ri = R2 = CH3; R3 = C02CH3; R4 = OH.

36) 13(2)(Я)-Гидрокси-метилфеофорбид (a): R, = R2 = CH3; R3 = OH; R, = C02CH3.

37) 13(2)(5)-Гидрокси-метилфеофорбид (Ь): Я, = СН=0; Я2 = СН3; Я3 = С02СН3; Я4 = ОН.

38) 13(2)(Я)-Гидрокси-метилфеофорбид (Ь): Я, = СН=0; Я2 = СН3; Я3 = ОН; Я4 = С02СН3.

39) Метилпирофеофорбид (а): Я, = Я2 = СН3; Я3 = С02СН3; Я4 = Н.

40) Метилпирофеофорбид (Ь): Я, = СН=0; Я2 = СН3; Я3 = С02СН3; Я| = Н.

42) Хлорин е6: Я, = С02СН3; Я2 = СН2С02СН3. (41) Пурпурин

43) Хлорин р6: Я] = Я2 = С02СН3.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и модификация амино- и гидроксихлоринов»

Актуальность работы. Природные и синтетические порфирины и их аналоги находят применение в самых разных областях науки и техники. Из-за высокой стоимости и относительно низкой стабильности природные порфирины, в частности, хлорофиллы и их производные используются, главным образом, для синтеза биологически активных веществ и медицинских препаратов. Основные направления применения производных хлорофилла в медицине - онкология и гематология. В настоящее время ряд производных хлорофилла (а) активно исследуются в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний. Некоторые из этих веществ (хлорин ев (42)) уже используются в клинической практике как действующие вещества медицинских препаратов. Хлорины, содержащие карборановые фрагменты, считаются перспективными препаратами для борнейтронзахватной терапии (Б-НЗТ) онкологических заболеваний, причем сочетание в одной молекуле хлоринового и карборанового фрагментов позволяет применять Б-НЗТ совместно с ФДТ (так называемые «двойные» или «бинарные» стратегии терапии). Высокая тропность производных хлорофилла к злокачественным новообразованиям позволяет рассматривать их как основу противоопухолевых препаратов с любым механизмом действия (ингибирование МЛУ, цитостатическое действие и т.п.). Присоединение к молекуле природного хлорина соответствующего фармакофора может дать соединение направленного действия, избирательно поражающее злокачественное новообразование. Кроме того, сочетание в одной молекуле двух и более фармакофоров может привести не только к усилению уже известных активностей вещества, но и к возникновению новых. Спектральные характеристики природных хлоринов и их низкая темновая токсичность позволяют считать эти соединения так же потенциальными ФС для фотодинамической стерилизации донорской крови.

Кроме того, природные хлорины зачастую являются практически безальтернативными исходными соединениями для синтеза несимметричных хлоринов и порфиринов: синтез таких соединений, исходя из пиррола и его производных, зачастую более сложен, чем получение таких соединений из хлорофилла и его ближайших производных.

Таким образом, изучение химических превращений природных хлоринов и разработка методов их химической модификации представляет интерес, как с точки зрения фундаментальной науки, так и с практической точки зрения.

Цель исследования. Целью настоящей работы является разработка методов введения на периферию хлоринового макроцикла фрагментов биологически активных молекул, фармакофорных групп и других заместителей.

Научная новизна работы и практическая значимость. С высокими выходами синтезированы амидные производные хлорина е6, содержащие в молекуле одну, две и три аминогруппы, а так же хлорины, содержащие аминогруппы, присоединенные к хлориновому циклу мостиками различной длины. На примере синтеза ряда полифункциональных хлоринов показана возможность использования реакций алкилирования и ацетилирования периферических гидроксильных и аминогрупп амидных производных хлорина еб для введения дополнительных заместителей на периферию хлоринового цикла. Варьирование длины спейсера, присоединяющего аминогруппу, позволяет регулировать расстояние, на котором располагается вводимый на периферию хлоринового цикла фрагмент. В результате впервые синтезированы хлорины, содержащие на периферии хлоринового цикла один или два фрагмента дитерпеноида изостевиола (потенциальные ФС для терапии онкологических и вирусных заболеваний). Получены новые производные хлорина е6, содержащие в молекуле карборановый фрагмент (потенциальные препараты для совместного применения ФДТ и Б-НЗТ злокачественных новообразований). Осуществлено введение на периферию хлоринового макроцикла присоединенной гибкими длинными спейсерами винильной группы, позволяющей использовать полученные соединения в качестве мономеров для синтеза путем сополимеризации полимерных ФС для фотодинамической стерилизации крови. Предложенный в настоящей работе подход к введению дополнительных заместителей на периферию хлоринового цикла может быть распространен на синтез других полифункциональных хлоринов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Мальшакова, Марина Вячеславовна

выводы

1. С высоким выходом синтезированы 13-амидные производные хлорина еб с аминогруппами, присоединенными к хлориновому циклу мостиками различной длины. Для формирования амидной связи в положении 13 была использована реакция нуклеофильного замещения при карбонильном атоме углерода в положении 13(1) метил феофорбида (а) с участием этилендиамина и гексаметилендиамина в качестве нуклеофилов.

2. Показано, что при действии на метилфеофорбид (а) этилендиамина происходит не только раскрытие экзоцикла, но и амидирование сложноэфирных групп образующегося амида хлорина е^ причем в реакцию сначала вступает сложноэфирная группа в положении 17. Более высокую реакционную способность сложноэфирной группы в положении 17 можно объяснить ее меньшей стерической затрудненностью. Полученные данные позволили предложить простой способ синтеза амидных производных хлорина е6, содержащих в молекуле две и три аминогруппы.

3. Впервые синтезированы хлорины, содержащие на периферии хлоринового цикла один или два фрагмента биологически активного дитерпеноида изостевиола, присоединенных к макроциклу мостиками различной длины. Введение изостевиольного фрагмента было осуществлено при помощи реакции ацилирования амино- и гидроксихлоринов хлорангидридом изостевиола. Показана возможность дальнейшей модификации изостевиольного фрагмента, присоединенного к хлориновому макроциклу.

4. Синтезированы новые производные хлорина еб, содержащие в молекуле карборановый фрагмент. Для введения карборанового фрагмента была использована реакция алкилирования амино- и гидроксигрупп полученных 13-амидов хлорина еб действием соответствующего карборанилтрифлата. Осуществлено деборирование карборанового фрагмента одного из синтезированных соединений и получено соответствующее нидо-производное.

5. Сопоставление результатов проведенных химических модификаций различных амино- и гидроксихлоринов показывает, что при проведении реакций алкилирования и ацилирования наилучшие результаты дает использование аминогруппы. В частности, с использованием реакций одновременно двух аминогрупп удается ввести на периферию хлоринового цикла два изостевиольных фрагмента. Интересно, что реакционная способность аминогруппы зависит от длины мостика, которым она присоединена к хлориновому макроциклу: удлинение спейсера во всех исследованных реакциях приводит к понижению выходов целевых продуктов.

6. Синтезирован ряд новых хлоринов с винильной группой, удаленной от макроцикла мостиками различной длины. Полученные хлорины могут быть использованы в качестве мономеров для получения путем сополимеризации полимеров с привитыми хлориновыми макроциклами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мальшакова, Марина Вячеславовна, 2006 год

1. Tamiaki H., Miyata S., Kureishi Y., Tanicaga R. Aggregation of synthetic zinc chlorins with several esterified alcil chains as models of bacteriochlorophyll-c homologs// Tetragedron. 1996. - V.52. - № 38. - P.12421-12432.

2. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. Synthesis of nucleoside adducts of porphyrins and chlorophyll derivatives// Tetragedron Lett. 1995. - V.36. - № 3. -P.365-368.

3. Wasielewski M.R., Svec W.A. Synthesis of covalently linced dimeric derivatives of chlorophyll (a), pyrochlorophyll (a), chlorophyll (b) and bacteriochlorophyll (a)// J. Org. Chem. 1980. - V.45. - P. 1469-1474.

4. Wasielewski M.R., Studier M.H., Katz J.J. Covalently linced chlorophyll (a) dimer: a biomimetic model of special pair chlorophyll// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1976. - V.73. - № 12. - P.4282-4286.

5. Bozer S.G., Closs G.L. A covalently bound dimeric derivative of pyrochlorophyllide (a). A possible model for reaction center chlorophyll// J. Am. Chem. Soc. 1976. - V.98. - P.5406-5408.

6. Kenner G.V., Mac Combie S.W., Smith K.M. Pyrrols end related compounds. Part XXIV. Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives//J. Chem. Soc. Percin Trans. 1973. - V.l. -P.2517-2523.

7. Smith K.M., Bushell M.J., Rimmer J., Unsworth J.F. Bacteriochlorophylls (c) from Chloropseudomonas etilenium. Comparation and NMR studies of the pheophorbides and derivatives// J. Am. Chem. Soc. 1980. -V.102. -P.2437-2448.

8. The structure and chemistry of functional groups. In "The chlorophylls"/ Seely G.R.; ed. by L.P. Seely and C.R. Vernon. -N-Y.: Acad. Press, 1966. P.67-108.

9. Fischer H., Stern A. Die Chemie des Pyrrols. Leipzig: Acad. Verl. -1940.-Bd.2.-H.2.-478 p.

10. Решетников A.B. Получение эффективных фотосенсибилизаторв на основе порфиринов и хлоринов, содержащих длинноцепные ß-оксиалкильные заместители: Автореф. дис. канд. хим. наук. Москва, 1999. -21 с.

11. Mironov A.F. Second generation photosensitisers based on natural chlorins and bacteriochlorins// SPIE Proceedings CIS Selected Papers "Laser use in oncology" 1996. - V.2728. - P. 150-164.

12. Tamiaki H., Miyatake Т., Tanikaga R. Self-aggregation of synthetic zinc chlorins possessing "invers" keto- hydroxyl groups// Tetragedron Lett. 1997. -V.38. - № 2. - P.267-270.

13. Chemistry of chlorophylls: modifications. In "The Chlorophylls"/ Hynnenen P.H.; ed. H. Scheer. Boca Raton Ann Arbor, Boston, London, 1991. -P. 145-209.

14. Pandey R.K., Shiau F.U., Smith N.N., Dougherty D.J., Smith K.M. Synthesis of water-soluble cationic porphyrins and chlorins// Tetragedron 1992. - V.48. - № 36. - P.7591-7600.

15. Morris I.K., Snow K.M., Smith N.N., Smith K.M. Synthesis of novel substituted porphyrins by mercuration and palladium-olefin methodology// J. Org. Chem. 1990. - V.55. - P.1231-1236.

16. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. Nucleoside adducts of vinilporphyrins and vinilchlorins// J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1996. -P.1607-1615.

17. Pandey R.K., Shiau F.U., Sumlin A.B., Dougherty T.J., Smith K.M. Synthesis of new bakterioclorins and their antitumor activity// Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. - V.4. - № 10. - P.l263-1267.

18. Osuka A., Wada U., Shinoda S. Covalently linked pyropheophorbide dimers as model of the special pair in the photosynthetic reaction center// Tetragedron. 1996. - V.52. - № 12. - P.4311^1326.

19. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов// Росс. Хим. Журн. 1998. - № 5. - С.23-26.

20. Wasielewski M.R., Johnson D.J., Neimczuc М.Р., Gaines G.L., O'Neil M.P., Svec W.A. Chlorophyll-porphyrin heterodimers with ortogonal тг-systems: solvent polarity dependent photophysics// J. Am. Chem. Soc. 1990. - V.l 12. -P.6482-6488.

21. Tamiaki H., Kouba M. Synthesis of chlorophyll (a) homologs by Wittig and Knoevenagel reaction with methyl pyropheoporbide (d)// Tetragedron. 1997. - V.53. - № 31. - P.l0677-10688.

22. Holt A.S., Morley H.V. A proposed structure for chlorophyll (d)// Can. J. Chem. 1959. - V.37. - № 3. - P.507-514.

23. Shinoda S., Osuca A., Nishimura U., Yamasaci Y. Synthesis of natural carotinoid modified pheophorbide diads for investigation of carotinoid-chlorophyll excited state interaction// Chem. Lett. 1995. - P.l 139-1140.

24. Wasielewski M.R., Svec W.A., Cope B.T. Bis-(chlorophyll)-cyclophanes. New models of the special pair chlorophyll// J. Am. Chem. Soc. -1978. V.100. - P.1961-1962.

25. Smith K.M., Goff D.A., Simpson D.J. Mesosubstitution of chlorophyll derivatives: direct rote for transformation of bacteriopheophorbides (d) into bacteriopheophorbides (c)// J. Am. Chem. Soc. 1985. -V. 107. - P.4946-4954.

26. Smith K.M., Bisset J.M.F., Bushell M.J. Partial synthesis of optically pure methyl bacteriopheophorbides (c) and (d) from methyl pheophorbide (a)// J. Org. Chem. 1980. -V.45. -P.2218-2224.

27. Brantley S.E., Gerlach В., Olmstead M.M., Smith K.M. Vinil group protection in porphyrins and chlorins: organoselenium derivatives// Tetragedron Lett. 1997. - V.38. - № 6. - P.937-940.

28. Watanabe Т., Nakazato M., Konno M., Saitoh S., Honda K. Epimerisation in the pheophytin (a/a') system// Chem. Lett. 1984. - P.1411-1414.

29. Watanabe Т., Nakazato M., Honda K. Kinetic and thermodinamic parameters for the pheohpytyn (a/a') epimerisation in organic solvents// Chem. Lett.- 1986.-P.253-256.

30. Hynnenen P.H., Lotonen S. An improved method for the preparation of (10R) and (10S) pheophytins (a) and (b)// Synthesis. 1983. -P.708-710.

31. Гуринович Г.П., Севченко A.H., Соловьев K.H. Спектроскопия хлорофилла и родственных ему соединений. Минск: Наука и техника, 1968 -518с.

32. Hynnenen Р.Н., Lotonen S. A convenient method for the preparation of chlorin e6 and rodin g7 trimethyl esters// Synthesis. 1980. - P.541-543.

33. Порфирины: структура, свойства, синтез/ под ред Н.С. Ениколопян. -М: Наука, 1985-334 с.

34. Ma L., Dolphyn D. Nucleophylic reaction of l,8-diazabiciclo-5,4,0.-undec-7-en and l,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-en with methyl pheophorbide (a). Unexpected products// Tetragedron. 1996. - V.52. - № 3. - P.849-860.

35. Pennington F.C., Boetcher N.B., Kats J.J. Ring V reactions of chlorophylls and pheophytins with amines// Bioorganic Chemistry. 1974. - V.3. -P.204-212.

36. Ellsworth P.A., Storm C.B. Methyl 10-epipheophorbide (a): an unusual stability relative chlorophyll (a) or (a')// J. Org. Chem. 1978. - V.43. - P.281-283.

37. Weller A., Livingston R. The reaction of chlorophyll with amines// J. Am. Chem. Soc. 1954. - V.76. - P.l575-1578.

38. Hynnenen P.H., Assandri S. Chlorophyll's II. Allomerization of chlorophylls (a) and (b)// Acta Chem. Scand. 1973. - V.27. - № 5. - P.1478-1486.

39. Миронов А.Ф., Левинсон Е.Г. Синтез порфирин-хлориновых димеров с простой эфирной связью// Биоорганическая химия. 1995. - том 21. - № 3. - С.230-234.

40. Stoll A., Wiedemann Е. Die oxime der phaophorbide (b)// Helv. Chim. Acta. 1934. - V. 17. - P.456-471.

41. Lee S.-Ji. H., Jagerovich N., Smith K.M. Use of the chlorophyll derivative purpurin 18 for synthesis of sensitisers for use in photodinamic therapy// J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1993. - P.2369-2377.

42. Kozyrev A.N., Zheng G., Lazarou E., Dougherty T.J., Smith K.M., Pandey R.K. Synthesis of omeradin and purpurin 18 analogs as target-specific photosensitisers for photodinamic therapy// Tetragedron. Lett. 1997. - V.38. -№ 19.-P.3335-3338.

43. Kozyrev A.N., Zheng G., Zhy C., Dougherty T.J., Smith K.M., Pandey R.K. Synthesis of stable bacterioclorophyll (a) derivatives as potential photosensitisers for photodinamic therapy// Tetragedron. Lett. 1996. - V.37. - № 36.-P.6431-6434.

44. Fischer R., Engel N., Henseleler A., Gossauer A. Synthesis of chlorophyll (a) labeled at C(32) from pheophorbide (a) methyl ester// Helv. Chem. Acta. 1994.-V.77.-P. 1046-1050.

45. Abraham R.J., Rowan A.E., Smith N.N., Smith K.M. NMR spectra of the porphyrins. Part 42. The synthesis and aggregation behavior of some chlorophyll analogous// J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. 1993. - P.l047-1059.

46. Говоров А.Г., Корженевский A.B., Койфман О.И. Иммобилизация феофитииа (Ь) на поливиниловом спирте. Изучение свойств иммобилизатов// Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 1993. -т.36. -№ 3. - С.75-81.

47. Говоров А.Г., Корженевский А.В., Койфман О.И. Иммобилизация феофитина (Ь) на поливиниловом спирте в среде органических кислот и их смесей с водой// Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 1993. - Т.36. - № 9. С.86-90.

48. Говорв А.Г. Исследование свойств металлопорфиринов, иммобилизованных на полимерную матрицу: Автореф. дис. канд. хим. наук. Иваново: ИГХТУ, 1993.

49. Michalski T.J., Hunt J.E., Hindmann J.C., Katz J.J. Synthesis and properties of 3-vinil-3-desmethylchlorophyll (a)// Tetragedron. Lett. 1985. -V.26. - № 40. - P.7875—4878.

50. Jaquinod L., Nucro D.J., Medforth C.J., Pandey R.K., Forsyth T.P., Olmstead M.M., Smith K.M. Synthesis and characterization of bis-chlorins from McMurry reaction of formilchlorines// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996. -V.35. -№ 9. — P.1013—1016.

51. Jaquinod L., Seng M.O., Pandey R.K., Forsyth T.P., Smith K.M. Planar bischlorophyll derivatives with completely conjugated 7c-system: modelcompounds for the special pair in photosynthesis// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -1996. V.35.-№ 16.-P. 1840-1842.

52. Порфирины: структура, свойства, синтез/ Под ред Н.С. Ениколопян -М.: Наука, 1985.-334 с.

53. Hynnenen Р.Н., Lotonen S. Preparation of Phorbin Derivatives from Chlorophyll Mixture Utilising the Principle of Selective Hydrolysis// Synthesis. -1980. № 7. - P.539-541.

54. Wasielewski M.R., Svec W.A. Synthesis of covalently linced dimeric derivatives of chlorophyll (a), pyrochlorophyll (a), chlorophyll (b) and bacteriochlorophyll (a)// J. Org. Chem. 1980. - V.45. - P. 1469-1474.

55. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака// Итоги науки и техники. Современные проблемы лазерной физики. Москва: ВИНИТИ. -1989.-С.5-62.

56. Верле Д., Гирт А., Богдан-Рай Т. Фотодинамическая терапия рака: второре и третье поколение фотофсенсибилизаторов// Известия АН. Серия химическая. 1998. -№ 5. - С.836-845.

57. Liddell Р.А., Burret D., Makings L.P., Pessiki P.J., Gust D., Moore T.A. Charge separation and energy transfer in carotinoid-pyropheophorbide-quinone triades//J. Am. Chem. Soc. 1986. - V.108. -P.5350-5352.

58. Hanson L.K., Chang C.K., Ward В., Callahan P.M., Babcock J.T., Head J.T. Spectral properties of protonated Schiff base porphyrines and chlorins. INDO

59. CI calculation and resonance Raman studies// J. Am. Chem. Soc. 1984. - V.106. -P.3950-3958.

60. Borovcov V.V., Gribcov A.A., Kozyrev A.N., Brandis A.S., Ishida A., Sacata Y. Synthesis and properties of pheophorbide-quinone compounds// Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992. - V.65. - P.1533-1537.

61. Tomohiro M., Hitoshi Т., Hiroyuki S., Manabu F. Synthesis and self-assembly of amphiphilic zinc chlorins possessing a 31-hydroxy group// Tetrahedron. 2002. - V.58. - № 50. - P.9989-10000.

62. Preparation of photosensitizing carbamate derivatives useful in photodynamic therapy. Robinson, Byron C.; Phadke, Avinash. USA. PATENT NO PI-WO 2003028628.

63. Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer. HUGAN, Patrick J. et al. US PATENT NO PI - WO 95/08551 - 1994.09.15.

64. Белых Д.В. Выделение производных хлорофилла из растительного сырья и синтез амидов хлорина ев. Дисс. . канд. хим. Наук. Сыктывкар, 2001.

65. Andrei F. Mironov, Viktoria S. Lebedeva. Cyclic N-Hydroxyimides in a Series of Chlorins and Porphyrins// Tetrahedron Letters. 1998. - V.39. - P.905-908.

66. А. Ф. Миронов, P. Д. Рузиев, В. С. Лебедева. Синтез и химические превращения N-гидрокси- и N-гидроксиалкилциклоимидов хлорина рб// Биоорганическая химия. 2004. - Т.30. - № 5. - Р.520-530.

67. Scheer H., Katz J.J. New peripheral metal complexes related to chlorophylls// J. Am. Chem. Soc. 1975. - V.97. - P.3273-3275.

68. Taima H., Okubo A., Yoshioka N., Inoue H., Synthesis of cationic water-soluble esters of chlorin e 6// Tetrahedron Letters. 2005. - V.46. - P.4161-4164.

69. Synthesis and self-assembly of amphiphilic zinc chlorins possessing a31.hydroxy group. Miyatake Tomohiro; Tamiaki Hitoshi; Shinoda Hiroyuki; Fujiwara Manabu; Matsushita, Takayuki// Tetrahedron. 2002. - V.58. - № 50. -P.9989-10000.

70. Pandey R.K., Shiau F.U., Sumlin A.B., Dougherty T.J., Smith K.M. Synthesis of new bakterioclorins and their antitumor activity// Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. - V.4. - № 10. - P. 1263-1267.

71. Siderophore conjugates of photoactive dyes for photodynamic therapy. Grafe Susanna; Gebhardt Peter; Albrecht Volker. USA - PATENT NO PI - WO 2004084817.

72. Covert John M. et al. Antineoplastic agents targeted via glut transporters. English. - PATENT NO PI - WO 2004/110255 - 2004.06.09.

73. Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals. Pandey Ravindra K., Williamsville. USA - PATENT EP - 1110963A2 - 27.06.2001.

74. Efimov A., Tkatchenko N., Vainiotalo P. Synthesis of N-phytochlorin-substituted (60) fulleropyrrolidines// Jornal of Porphyrines and Phtalocyanines. -2001. V.5. -№ 12.-P.835-838.

75. Bible К. С., Buytendorp К. Tutichlorin: a nickel chlorin isolated from caribean tunicate Trididemnum Solidumll Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. -V.87. - P.4582-4586.

76. Бажанова Н.В., Маслова Т.Г., Попова И.А., Попова О.Ф., Сапожников Д.И., Эйдельман З.М. при участии Черноморского С.М. и Меницкой Я.М. Пигменты пластид зеленых растений и методика их исследования. M.-JI.: Наука. - 1964. - 120 с.

77. Березин Б.Д., Ениколопян Н.С. Металлопорфирины. М: Наука. -1988.- 160 с.

78. Valles М.А., Успехи химии порфиринов. СПб.: НИИ химии СПбГУ. - 2001. - Вып.З. - 179 с.

79. Тулаева Л.А., Белых Д.В., Яковлева Н.М., Селькова И.А., Рочева А.В., Кучин А.В.// Известия ВУЗов, Химия и химическая технология. 2006. -Вып.49.-№ 82.

80. Hermanek S. ПВ NMR Spectra of boranes, Main-Group Heteroboranes, and Substituted Derivatives. Factors Influencing Chemical Shifts of Skeletal Atoms// Chem. Rev. 1992. - V.92. - P.325-362.

81. Hermanek S. NMR as a tool for elucidation of structures and estimation of electron distribution in boranes and their derivatives// Inorganica Chimica Acta. 1999. - V.289. - P.20-44.

82. Органикум II (практикум по органической химии), перевод с нем. -М.: Изд. Мир. 1979. - с.353-377.

83. Гордон А., Форд Р.// Спутник химика. 1976.

84. Robinson B.C., Phadke A. Preparation of photosensitizing carbamate derivatives useful in photodynamic therapy// USA. Pat № 2003028628. - 200201-02.

85. Robinson B.C., Phadke A., Small W. Preparation of chlorin photosensitizing agents for use in photodynamic therapy// USA. Pat № 2003028629.-2002-10-02.

86. Корочкина М.Г. "Пинцетообразные" структуры на основе изостевиола. Дисс. канд. хим. Наук. Казань, 2003.

87. Nifantiev N.E., Yashunsky D.V. Preparation of water-soluble mono-PEGylated tetrapyrrole derivatives for photodynamic therapy// USA Pat № 2004186285.-2003-03-21.

88. Nango Mamoru, Hashimoto Takashi, Dewa Takehisa et.al. Preparation of chlorophyll derivatives and their metal complexes and oxidation of organic compounds using them as catalysts//JP Pat № 2005343828. - 2004-06-03.

89. Miyatake Tomohiro, Tamiaki Hitoshi, Shinoda Hiroyuki. Synthesis and self-assembly of amphiphilic zinc chlorins possessing a 3(l)-hydroxy group// Tetrahedron. 2002. - V.58. - № 50. - P.9989-10000.

90. Grafe S., Gebhardt P., Albrecht V. Siderophore conjugates of photoactive dyes for photodynamic therapy// Ceramoptec Industries Inc. US -Pat №2004186087.

91. Hidetoshi Taima, Akihiro Okubo, Naoki Yoshioka, and Hidenari Inoue. Synthesis of cationic water-soluble esters of chlorine e6// Tetrahedron Letters. -2005. -P.4161-1464.

92. Pandey R.K., Dougherty T.J., Smith K.M., Shiau Fuu-Yau. Purpurin-18 anhydrides and imides as photosensitizers. Pat № 9532206. - 1995-05-18.

93. Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrole compound as active ingredient in a pharmaceutical composition. ES Pat № 168832. - 1985-07-18.

94. Robinson B., Morgan A.R., Narciso H.L. Photoactivatable compounds for the prevention of intimal hyperplasia and other diseases// US Pat № 9705127.- 1996-07-23.

95. Pandey R.K., Potter W.R., Dougherty T.J. Carotene analog of porphyrins, chlorins and bacteriochlorins as therapeutic and diagnostic agents// US- Pat № 9967248. 1999-06-01.

96. Pandey R.K., Grossman Z., Kanter P., Dougherty T.J. Method for using chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals// US Pat № 2004022737. - 200303-17.

97. Gang Zheng, Hui Li, Min Zhang, Sissel Lund-Katz, Britton Chance, and Jerry D. Glickson. Low-Density Lipoprotein Reconstituted by Pyropheophorbide Cholesteryl Oleate as Target-Specific Photosensitizer// Bioconjugate Chem. 2002. - V.13. - P.392-396.

98. Guolin Li, Adam Slansky, Mahabeer P. et. al. Chlorophyll-a Analogues Conjugated with Aminobenzyl-DTPA as Potential Bifiinctional Agents for Magnetic Resonance Imaging and Photodynamic Therapy// Bioconjugate Chem. -2005. V.16. - P.32-42.

99. Karasawa M., Otani T., Uchimoto M., Aizawa K., Kawabe H. Preparation of pheophorbides for use in photodynamic cancer therapy and diagnosis// ES Pat № 322198 A2. - 1988-12-20.

100. Zhang M., Zhang Z., Blessington D., Li H., et. al. Pyropheophorbide 2-Deoxyglucosamide: A New Photosensitizer Targeting Glucose Transporters// Bioconjugate Chem. 2003. - V.14. - P.709-714.

101. Gatt Shimon; Dagan Arie; Santus Rene; Maziere Jean-Claude; Chapman J. Donald; Engelhardt Edward L. Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer// US Pat № 9508551. - 1994-09-15.

102. Dolphin D.; Peng X.; Sternbert E.D. Separation of photosensitizer isomers and stereoisomers by laser-induced fluorescence capillary electrophoresis// US Pat № 2000034763. - 1999-12-10.

103. Kohl M.; Brucker F.; Lieske V. Method for activating water and use of activated water of this type// US Pat № 2000032520. - 1999-12-03.

104. Robinson B.C., Phadke A. Preparation of photosensitizing carbamate derivatives useful in photodynamic therapy// US Pat № 2003028628. - 2002-0102.

105. Robinson B.C., Phadke A., Small W. Preparation of chlorin photosensitizing agents for use in photodynamic therapy// US Pat № 2003028629.-2002-10-02.

106. Nifantiev N.E., Yashunsky D.V. Preparation of water-soluble mono-PEGylated tetrapyrrole derivatives for photodynamic therapy// US Pat № 2004186285.-2003-03-21.