Новые гидрофилизированные и димерные производные хлорофилла A с фрагментами олигоэтиленгликолей в качестве гидрофильной части молекулы или спейсера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Старцева, Ольга Михайловна

• Старцева, Ольга Михайловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Старцева, Ольга Михайловна

СОДЕРЖАНИЕ

Сокращения и условные обозначения

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Гидрофилизированные порфирины

1.2 Реакции формирования сложноэфирной группы с участием производных хлрофилла а

1.3 Димерные производные хлорофилла а

Основные результаты анализа литературных данных

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Получение производных хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей

2.2 Модификация хлоринов с фрагментами олигоэтиленгликолей

2.2.1 Димерные производные хлорофилла с олигоэтиленгликольными спейсерами

2.2.2 Аминометшшрование винильной группы и синтез дикатионных производных

2.3 Исследование гидрофильности и цитотоксичности полученных производных

2.3.1 Оценка гидрофильности производных хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей на основании данных ВЭЖХ

2.3.2 Влияние внедрения фрагмента олигоэтиленгликоля на токсичность

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Приборы и реактивы

Хроматографическое исследование синтезированных соединений

Получение исходных веществ

Переэтерификация сложноэфирной группы заместителя в положении

13(2) (общая методика)

Переэтерификация пропионатного заместителя в положении

действием ди-, три- и тетраэтиленгликолей (общая методика)

Размыкание экзоцикла форбиновых производных хлорофилла а с

фрагментами олигоэтиленгликолей (общая методика)

Получение форбин-форбиновых димеров (общая методика)

Получение хлорин-хлориновых димеров (общая методика)

Получение форбин-хлориновых димеров (общая методика)

Аминометилирование олигоэтиленгликолей производных хлорина ев-

Кватерницация аминометилированных производных хлорина е6

Основные результаты и выводы

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Сокращения и условные обозначения

ДМСО - диметилсульоксид

БМРА (ДМФА) - диметилформамид

ББС (ДЦГК) - Ы^-дициклогексилкарбодиимид

ТГФ - тетрогидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

БМАР - диметиламинопиридин

АсОН - уксусная кислота

ЕЭС - М-3-(диметиламинопропил)-К'-этилкарбодиимид

ОЭГ - олигоэтиленгликоль

ДЭГ - диэтиленгликоль

ТЭГ - триэтиленгликоль

ТетраЭГ - тетраэтиленгликоль

ПентаЭГ - пентаэтиленгликоль

ГексаЭГ — гексаэтиленгликоль

ТРИС - тригидроксиметиламинометан

ТБА - трифторуксусная кислота

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ФС - фотосенсибилизатор

ФДТ - фотодинамическая терапия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые гидрофилизированные и димерные производные хлорофилла A с фрагментами олигоэтиленгликолей в качестве гидрофильной части молекулы или спейсера»

ВВЕДЕНИЕ

Производные хлорофилла а интенсивно исследуются в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) в различных областях медицины (онкология [1-6], отоларингология [7, 8], офтальмология [9, 10], хирургия [11], лечение грибковых заболеваний [12]). Некоторые из них уже нашли применение в клинической практике [1-3]. Придание молекуле хлоринового ФС амфифильных свойств во многих случаях способствует усилению фотодинамического действия за счет более эффективного взаимодействия ФС с клеточными мембранами, что увеличивает результативность ФДТ. Учитывая, что порфирино-вый фрагмент является гидрофобной частью молекулы, представляет интерес внедрение на периферию макроцикла гидрофильных фрагментов, в качестве которых нами были использованы фрагменты олигомеров этиленгликоля с числом этиленгликольных звеньев от двух до шести. Олигоэтиленгликоли представляют собой растворимые в воде соединения, молекулы которых имеют значительное количество центров, способных к образованию водородных связей, обуславливающих эффективную гидратацию при их растворении в воде. В связи с этим наличие таких фрагментов в молекуле способствует ее гидратации и, тем самым, повышает гидрофилыюсть соединения. Кроме того, наличие фрагмента олигоэти-ленгликоля способствует межмолекулярным взаимодействиям, обусловленным водородными связями. Длина полиэфирной цепочки, ее положение в макроцикле и количество этих фрагментов должны оказывать влияние на гидрофильность соединения, поэтому внедрение одного или двух таких фрагментов в различные положения макроцикла может оказаться эффективным способом влияния на гидрофильные свойства полученных производных. В литературе содержатся отрывочные сведения о подобных соединениях, имеющих в молекуле фрагменты триэти-ленгликоля [13-16]. В то же время систематических исследований влияния строения таких соединений на их гидрофильность проведено не было, поэтому синтез и исследование хлоринов с фрагментами олигомеров этиленгликоля на периферии макроцикла, отличающихся длиной полиэфирной цепочки, ее положением в мак-

роцикле и количеством олигоэтиленгликольных фрагментов представляет большой интерес. Внедрение катионных групп может привести к новым биологическим свойствам. Например, подобные ФС проявляют фотоиндуцированную антибактериальную активность по отношению к грамм-отрицательным бактериям [17]. Активность по отношению к этим бактериям объясняется тем, что отрицательно заряженная наружная мембрана представляет собой эффективный барьер проницаемости для гидрофобных и анионных молекул. Наличие в молекуле ФС катионных группировок способствует взаимодействию с отрицательно заряженной наружной мембраной этих бактерий, что приводит к ее эффективному фотоповреждению и гибели бактерии в целом. Таким образом, разработка методов внедрения катионных групп в молекулы подобных производных является актуальной задачей. Известно, что димерные хлорины являются активными ФС для ФДТ онкологических заболеваний. Активность этих соединений в значительной степени зависит от длины и природы спейсера между макроциклами [5, 18-20], поэтому синтез и изучение димерных хлоринов с олигоэфирными спейсерами представляет большой интерес.

Таким образом, разработка методов синтеза и химической модификации гидрофилизированных и димерных производных хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей различной длины в качестве гидрофильной части молекулы или спейсера между макроциклами, изучение свойств полученных таким образом соединений являются актуальными задачами и представляет интерес с точки зрения развития химии фито-хлоринов и получения новых биологически активных соединений.

Целью настоящей работы является синтез, химическая модификация и исследование свойств гидрофилизированных и димерных производных хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей различной длины в качестве гидрофильной части молекулы или спейсера между макроциклами.

Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

1. Изучение переэтерификации сложноэфирных и этерификации карбоксильных групп производных хлорофилла а действием ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-этиленгликолей, стимулированных различными катализаторами и «активирующими агентами».

2. Синтез производных хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей различной длины в качестве гидрофильной части молекулы, отличающихся длиной олигоэтиленгликольной цепочки, ее положением в хлориновом макроцикле, а так же строением хлоринового макроцикла и количеством фрагментов олигоэти-ленгликоля на его периферии.

3. Синтез дважды аминометилированных производных хлорина еб с олигоэти-ленгликольными фрагментами и дикатионных хлоринов на их основе.

4. Синтез димерных производных хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей различной длины в качестве спейсера между макроциклами с использованием реакции переэтерификации сложноэфирной группы экзоцикла с дальнейшей модификации полученных производных.

5. Изучение влияния структуры полученных соединений на их гидрофильность и цитотоксичность.

Научная новизна. Разработаны новые способы синтеза производных хлорофилла а с одним и двумя фрагментами олигоэтиленгликолей, основанные на переэтерификации сложноэфирных групп производных хлорофилла а, а так же различии в реакционной способности сложноэфирных групп экзоцикла и пропио-натного заместителя в положении 17 метилфеофорбида а. Показано, что при действии на метилфеофорбид а ди-, три- и тетраэтиленгликолей в присутствии серной кислоты происходит переэтерификация сложноэфирной группы заместителя в положении 17, а сложноэфирная группа в положении 13(2) экзоцикла в реакцию не вступает. С применением разработанных способов синтезирован ряд новых амфифильных хлоринов с фрагментами олигоэтиленгликолей в качестве полярной части, отличающиеся длиной полиэфирной цепочки (2-6 звеньев), положени-

ем полярного фрагмента в макроцикле и строением макроциклической части, а так же ряд форбиновых и хлориновых производных хлорофилла а с двумя фрагментами олигоэтиленгликолей. На основе данных о хроматографической подвижности полученных производных в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ показано, что внедрение олигоэтиленгликольного фрагмента (как первого, так и второго) значительно увеличивает гидрофильность молекулы в целом. Из структурных факторов наиболее сильно влияет наличие или отсутствие экзоцикла (размыкание экзоцикла приводит при одинаковой длине полиэфирной цепочки к уменьшению гидрофобности), а так же положение полиэфирного фрагмента (увеличение длины спейсера между фрагментом олигоэтиленгликоля и макроциклом приводит к повышению гидрофилыюсти). Удлинение полиэфирной цепочки не приводит к заметному увеличению гидрофильности. Аминометилированием винильной группы олигоэтиленгликольных производных хлорина е6 действием диметиламино)метана с последующей кватернизацией диметиламиногрупп полученных дважды аминометшшрованных производных действием йодистого метила синтезирована серия не описанных ранее дикатионных хлоринов с фрагментами олигоэтиленгликолей различной длины. Синтезированы новые димерные хлорины с олигоэтиленгликольными спейсерами различной длины.

Практическая значимость. Предложен способ синтеза гидрофильных олигоэтиленгликольных производных хлорофилла а. Разработана методика синтеза форбин-форбиновых, хлорин-хлориновых и форбин-хлориновых димерных производных хлорофилла а с олигоэтиленгликольными мостиками. Предложен удобный способ синтеза эфиров производных хлорофилла а по положению 17, позволяющий получать форбины и хлорины с одним и двумя фрагментами олигоэтиленгликоля (по 13 и 17-положению в форбиновых и 15 и 17-положению в хлориновых производных). Синтезирована библиотека мономерных и димерных производных хлорофилла а, отличающихся гидрофильностью, зарядом молекулы и количеством макроциклов, исследование которых может выявить новые ФС для применения в различных областях медицины. Показано, что, внедрение фрагмен-

тов молекул олигоэтиленгликолей на периферию хлоринового макроцикла не приводит к заметному повышению токсичности соответствующих производных. Полученный результат может быть использован при разработке методов гидро-филизации производных природных порфиринов. Установлено, что темновая токсичность во всех случаях значительно снижается при переходе от мономерных хлоринов к димерным вне зависимости от строения макроциклов, объединенных в димер, поэтому димерные производные перспективны для дальнейшего исследования в качестве ФС.

Апробация работы и публикации. Основные материалы работы докладывались и обсуждались на VII всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2013» (Санкт-Петербург, 2013); II всероссийской молодежной научной конференции (с элементами научной школы) «Молодежь и наука на севере». (Сыктывкар, 2013); VIII всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Калининград, 2013); Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов. XXXI научная сессия (Иваново, 2014); IV всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология растительных веществ и материалов» (Сыктывкар, 2014); IV всероссийской молодежной научной конференции «Химия и фармакология растительных веществ» (Сыктывкар, 2014). По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК и тезисы 8 докладов на всероссийских и международных конференциях.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института химии Коми НЦ УрО РАН по темам «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (регистрационный № 01.2.00950779); развитие методологии асимметрического органического синтеза; получение физиологиче-

ски активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, порфиринов и гетероциклических соединений. Получение новых веществ и материалов, научные основы химии и технологии экологически безопасной комплексной переработки растительного сырья регистрационный № 01201255403). Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ «проект № 12-03-31302 мол_а», «проект № 14-03-01061 а» и программы «УМНИК» (2013).

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Гидрофилизированные порфирины

Известно, что порфириновый макроцикл гидрофобен по своей природе [21]. Способность растворения в воде он может приобрести либо в результате прото-нирования, либо при наличии нескольких гидрофильных заместителей на периферии молекулы, либо будучи включенным в гидрофильную полимерную матрицу [22]. Низкая растворимость порфиринов в воде обусловлена относительно высокой энергией кристаллической решетки порфиринов и низкими энергиями сольватации [21, 23, 24]. Наличие в порфиринах полярных групп повышает их растворимость в физиологических жидкостях. Растворимость в физиологических жидкостях является важным условием для успешности применения порфириновых соединений в качестве биологически активных веществ, поскольку она обеспечивает их высокую биодоступность [25, 26]. Кроме того, растворимость в воде может быть полезна в других областях, таких как катализ и электрокатализ, аналитическая химия и др. В связи с этим по разработке методов внедрения полярных групп на периферию макроцикла порфиринов ведутся интенсивные исследования. Гидрофильные тетрапиррольные соединения с полярными группами могут быть условно разделены на катионные, анионные порфирины и порфирины с электронейтральными полярными группами [21,27].

Катионные порфирины в настоящее время активно изучаются, т.к. обладают высокой биологической активностью [25, 27-36]. Водорастворимые катионные производные порфиринов в последние годы активно изучаются в качестве потенциальных терапевтических агентов [30]. Катионные порфирины, в отличие от анионных или нейтральных аналогов, обладают выраженной антибактериальной активностью в отношении грамм-отрицательных бактерий [31], проявляют противовирусные и противогрибковые свойства [32, 33]. Показано, что положительно заряженные производные порфиринов способны селективно связываться с нуклеиновыми кислотами и расщеплять их [34], а также накапливаться в митохондриях опухолевых клеток и после активации светом вызывать их гибель путем

апоптоза клетки [35]. Кроме того, катионные производные порфиринов рассматриваются в качестве ингибиторов теломеразы - фермента, отвечающего за «бессмертие» раковых клеток [36].

В качестве электронейтральных заместителей для повышения гидрофильно-сти порфириновых соединений чаще всего выступают фрагменты углеводов и полиэфиров. В последние годы возрос интерес к использованию гликопорфиринов в качестве сенсибилизаторов для ФДТ онкологических заболеваний и как противовирусный препарат направленного действия [19]. Помимо придания водораство-римости, объемистые углеводные группы могут служить для защиты активного реакционного центра от побочных реакций, влияние на физико-химические свойства, в частности, на геометрию молекул, способность к агрегации [37].

Таким образом, внедрение гидрофильных заместителей представляет большой интерес при синтезе биологически активных соединений на основе порфиринов. В связи с этим далее рассмотрены основные методы внедрения гидрофильных групп различной природы на периферию порфиринового макроцикла.

Порфирины с анионными заместителями

В качестве анионных групп в гидрофильных порфиринах выступают, в основном, сульфо- и карбокси-группы. Анионные группировки на периферии порфиринового макроцикла возникают в этом случае за счет диссоциации этих кислотных групп, а водорастворимые производные в большинстве случаев представляют собой соли катионов щелочных металлов или замещенного аммония, образованного из биологически приемлемых аминов.

Метод внедрения сульфо-групп определяется структурой порфиринового соединения и реакционными центрами, имеющимися в его молекулах. Синтетические л/езо-арилпорфирины являются относительно инертными соединениями, однако они могут выступать в качестве субстратов для электрофильного замещения. В связи с этим для внедрения сульфо-групп в такие порфирины используется сульфирование по механизму Бе. В качестве объекта электрофильной атаки в мо-

лекулах этих соединений могут выступать как сам порфириновый макроцикл, так и ароматические заместители на периферии. Направление сульфирования и количество внедряемых сульфо-групп зависит от строения профирина.

При действии концентрированной серной кислоты при 100 °С на тет-ра(л*езо-фенил)порфин (1) происходит сульфирование всех четырех фенильных колец, причем сульфо-группа внедряется в «ара-положение по отношению к пор-фириновому макроциклу (выход около 70%, схема 1) [38, 39]. Образующееся при этом тетрасульфопроизводное (2) растворяется в воде. Сульфирование по Р-положениям не происходит, возможно, вследствие дезактивации макроцикла при протонировании в серной кислоте.

Схема 1

В случае несимметрично замещенных производных тетра-л*езо-фенилпорфина (3) происходит сульфирование проходит по незамещенным фе-нильным фрагментам (схема 2).

Аналогично происходит сульфирование ковалентно-связанного димера тет-рафенилпорфина (5) (схема 3) [39]. Интересно, что, несмотря на присутствие ал-коксильного заместителя в одном из ароматических заместителей макроцикличе-ских компонентов димера (5), замещение в это кольцо не происходит. Причиной этому может быть потеря электроно-донорной способности алкоксильного заместителя при протонировании в среде серной кислоты.

Наличие в ароматических заместителях доноров электронов способствует повышению реакционной способности в реакции сульфирования, выражающееся в увеличении количества внедренных сульфо-групп. Например, согласованное орто-пара-ощътщуюшро. действие трех метальных мезитильных заместителей порфирина (7) позволяет получить растворимое в воде октасульфопроизводное (8) (олеум, 120°С, схема 4).

юо °с'

Схема 3

Схема 4

Интересно, что согласованного влияния двух метальных групп порфирина (9) (схема 5) недостаточно для получения октасульфопроизводного.

Аналогично проводят сульфирование тетра-л*езо-арилпорфиринов с наф-тильными, тиофеновыми, 2,6-дифторфенильными и о-аминофенильными заместителями. Во всех случаях сульфо-группа внедряется в ароматический заместитель [39].

Помимо внедрения сульфо-группы в ароматический заместитель на периферии макроцикла, внедрение сульфо-группы возможно и в сам порфириновый макроцикл. Действие концентрированной серной кислоты на 5,15-дифенилпорфин (11) приводит к сульфированию «ара-положений фенильных колец и /?-пиррольных положений (схема 6) [39].

Возможность замещения в порфирин связана, по всей видимости, со стери-ческой доступностью /?- и л/езо-положений в 5,15-дифенилпорфине (11).

Для внедрения сульфо-группы на периферию макроцикла природных пор-фиринов реакция сульфирования не применялась. В молекуах природных порфи-ринов нет ароматических заместителей и стерически доступных положений макроцикла. В связи с этим, по видимиму, сульфирование по механизму Бе в случае этих соединений затруднительно. В то же время, молекулы природных порфири-нов имеют реакционные центры другого типа, которые могут быть использованы для конъюгирования этих порфиринов с молекулами, содержащими сульфо-группы. Например, для конъюгирования бактериохлоринового макроцикла с го-мотаурином, содержащим сульфо-группу, используется размыкание экзоцикла соединения (13) и образование амидов (14, 18) при действии на соответствующее производное ]М-гидроксисульфосукцинимида (15) (схема 7) [40, 41]. В качестве побочной реакции образуется основание Шиффа (17), содержащее три сульфо-группы.

0=С

в о

Х^у-вОзК

ОМЗО/Аг К-рЬоврГШе ЬиШгг, рН 8.2

0=С

в ®

\_y-S0jK

«Хг

_о

ОМЭОI Аг К-р1юзрНа1е _

ЬиКег, рН 8.2 НОч 0

С=0

С'02СН] V |оз® ын е ®

\_y-S0jK

Н N V0

со2сн3

(15) ОМБО/Аг К-рЬоврЬаи buffer, рН 8.2

Н.И V0

ОН

ОМЭО/Аг К-рГ>о$рИа1е ЬиНег,рН8.2

0=С

= О со2сн3 ш в © \_/-в0>к (16)

Схема 7

Карбоновые кислоты слабее соответствующих сульфокислот, поэтому для хорошей растворимости соответствующих производных в воде (в виде натриевых солей) необходимо три-четыре карбокси-группы. Однако одна-две группы при использовании процессов солеобразования с боиприемлемыми аминами тоже могут быть использованы для получения водных растворов. Введение карбоксильных групп в молекулу порфирина способствует его солюбилизации в водной сре-

При синтезе карбоксильных производных синтетических порфиринов в ходе построения макроцикла во многих случаях используются ароматические альдегиды со сложноэфирными группами, чтобы избежать декарбоксилирования в ходе синтеза. Гидролиз сложноэфирных групп в синтезированных порфиринах приводит к соответсветствующим карбокси-производным. В случае синтетических порфиринов для гидролиза сложноэфирных групп используют более эффективный основный катализ (схема 8) [42,43].

В работе [42] были синтезированы 5,15-ди- и 5,10,15,20-тетра алкоксиарил-замещенные порфирины (27, 28) и (34, 35), имеющие длинные гидрофобные заместители с терминальными карбоксильными и гидроксильными группами (схема

де [42].

он

,0

о*Счосн3

i - С2Н5СООН, И - 50% водный КОН, THF, reflux, 20 h.

Схема 8

9, 10).

[CHjlnCOOCHj

сно

ci

. . »41

NH

(19) R

R=0(CH2)„C00CH3 n=5 (23), 10 (24)

■ H3COOC(CH2)„0

ÇKCH2)„COOH

«^CHj)nCOOCH,

НООС(СНг)пО

CHCHj^COOH

(25,26) (27,28)

;ch2)„coochj о<сн2)лсоон

i - CHCl3, BF3 OC2H5, C2H5OH; ii - DDQ; iii - 50% водный КОН, THF, reflux, 20 h.

Схема 9

Синтез порфиринов осуществляли двумя путями: с использованием дипир-ролилметанов (схема 9) [44] и на основе тетрапиррольной конденсации (схема 10) [45]. Для синтеза карбокси производных синтетических порфиринов удобнее сначала получить соединения со сложно-эфирной функциональной группой, а затем снять эфирную защиту гидролизом (схема 9, 10).

0(СНг)пС00СНз р(СН2)пСООН

R=0(CH2)nCOOCH3 п=5 (30), 10(31)

(34, 35)

0(СН2)пС00Н

0(CH2)nC00CHî

i - CHCI3, BF3 OC2H5, С2Н5ОН; ii - DDQ; iii - 50% водный КОН, THF, reflux, 20 h.

Схема 10

В молекулах производных хлорофилла имеются несколько реакционных центров, реакции которых приводят к образованию карбокси-групп (сложноэфир-ные группы, экзоцикл винильная группа).

Сложноэфирные группы производных хлорофилла а гидролизуют до соот-ветстующих карбоксигрупп с использованием кислого катализа. Использование основного катализа крайне редко вследствие большой вероятности различных по-

бочных реакций [46, 47]. Экзоцикл хлорофилла а и его аналогов представляет собой реакционноспособный фрагмент, многие реакции которого приводят к формированию карбоксильных групп. Известен тот факт, что склонность производных хлорофилла а к окислению коррелирует со склонностью экзоцикла к еноли-зации [48], поэтому в присутствии оснований процессы окисления происходят интенсивно, что приводит к необходимости проводить реакцию в инертной среде. Так был получен хлорин ев (37) из феофитина а (36) при действии гидроксида натрия в этаноле (схема 11) [49]. В результате реакции, помимо размыкания экзоцикла происходит гидролиз сложноэфирной группы заместителя в положении 17.

В работе [50] описана методика получения пурпурина 18 (39) из феофитина а (36) Феофитин а (36) растворяют в эфире с пиридином и гидроксидом натрия и окисляют кислородом воздуха в результате образуется нестабильное соединение (38), которое при слабом нагревании дает пурпурин 18 (39). В патенте [51] и в статье [52] приведен улучшенный метод получения пурпурина 18 (39), который заключается в окислении производных хлорофилла а кислородом воздуха в среде спиртовой щелочи с образованием неустойчивого хлорина (38),> с последующим его превращением в целевой продукт (39) (схема 12). Окисление проводят прямо в экстракте без предварительного выделения хлоринов я-ряда.

Схема 12

Пурпурин 18 (39) является перспективным ФС, т.к. максимум поглощения смещен в красную часть спектра по сравнению с исходным хлорофиллом а.

Я= СН=СН2 (39, 37); СОСН3 (40, 44); СНО (41, 45); СН2ОН (42, 46); СН(ОН)СН2ОН (43, 47)

Схема 13

Производные хлорина еб (37, 44-47) являются более гидрофильными соединениями по сравнению с производными пурпурина 18 (39, 40-43), однако, они не обладают теми спектральными характеристиками, которыми обладают последние. Способность хлоринов (37, 44-47) в кислой среде переходить обратно в пурпурины (39, 40-43) делает их перспективными ФС (схема 13), т.к. опухоль имеет повышенную кислотность и можно ожидать, что хлорины, попадая в эти ткани, будут превращаться в циклические формы, выгодные для облучения [53].

Внедрение дополнительных карбоксильных групп значительно увеличивает растворимость новых соединений в воде [1, 54].

Увеличение числа карбокси-групп было достигнуто за счет внедрения на периферию макроцикла одного или двух фрагментов аспарагина (схема 14). Особый интерес среди хлоринов представляет 17-моно-Ь-аспаратиламид хлорина е6

со2н "о

(39,40-43)

С02Н

соон

СООН (37, 44-47)

(49). Для синтеза этого производного на хлорин ев (37) действовали ди-трет-бутиловым эфиром аспарагиновой кислоты, (активация ЕЭС). Гидролиз сложно-эфирных групп (48) осуществляли в условиях кислого катализа (трифторуксусная кислота) (схема 14). Как правило, образуются два вещества 17-моно-Ь-аспартил хлорина вб (49) и 15,17-ди-Ь-аспартил хлорина (50) с соотношением продуктов около 75% (49) и 25% (50) [46, 47].

Способ внедрения фрагмента аспарагиновой кислоты в положение 15 предложен в патенте [55]. На первой стадии происходит активация хлорина е6 (37) карбодиимидом, в результате чего образуется ангидрид (51). Далее проводят реакцию взаимодействия очищенного продукта реакции активации (51) с аспарта-том натрия с выделением MACE (49) (схема 15). При использовании данного метода в реакционной смеси образуется лишь небольшое количество (50), что облегчает выделение основного продукта (49а) из реакционной смеси.

ноос

NaOOC

Н20 / Na ОН

H2N X^COONa

NaOOC

"jl ^COONa (49a)

(37)

(51) °

NaOOC

Схема 15

В молекулах производных хлорофилла а в большинстве случаев имеется винильная гуппа, для которой возможно окисление до карбоксильной группы. В литературе описано окисление винильной группы производных хлорофилла до 1,2-дигидроксиэтильной групп, альдегидной, карбоксильной (схема 16).

Окисление винильной группы метилового эфира хлорина (52) с помощью 0э04 в пиридине привело к образованию диола (53) [56], далее при обработке N3104 в водном диоксане образовывался альдегид (54а). Альтернативным методом получения альдегида (54а) является окисление винильной группы действием №Ю4 в присутствии каталитических количеств 0б04 (схема 17) [57]. Далее окислением производного (54а) при действии перманганата калия можно получить карбокси соединение (54Ь) [48]. Для получения карбокси производного метилфе-офорбида а из формильного можно провести реакцию окисления хлоритом натрия, при комнатной температуре в водном ТГФ, в присутствии 2-метилбутена, который используется в качестве «ловушки для хлора» [48, 58, 59].

ОН

Схема 16

ОвОд I №Ю4

Схема 17

Винильную группу пирофеофорбида а (55) окисляют до карбоксильной группы, образуя соединение (57). Выходы в реакции небольшие, так как идет конкурирующая реакция с образованием диола (56). Увеличение выходов можно добиться, применив двухступенчатый синтез: на первой стадии идет окисление до альдегида (58), далее при действии КаС102 и МН28 03Н в присутствии 2-метил-2-бутена образуется карбокси-производное (57) (схема 18) [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Старцева, Ольга Михайловна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Миронов А.Ф. Современное состояние химии фотосенсибилизаторов на основе порфиринов и родственных соединений / А.Ф. Миронов. В кн.: Успехи химии порфиринов. Т 4. СПб.: НИИ химии СПбГУ. - 2004. - С. 271-292.

2. Решетников А.В. Водорастворимые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака / А.В. Решетников, В.И. Швец, Г.В. Пономарев. В кн.: Успехи химии порфиринов. Т 2. СПб.: НИИ химии СПбГУ. - 1999. - С. 70-114.

3. Feofanov A. Comparative study of photodynamic properties of 13,15-N-cycloimide derivatives of chlorin Рб / A. Feofanov, G. Sharonov, A. Grichine, M. Re-fregier, et. al. // Photochemistry and Photobiology. - 2004. - V 79. - P. 172-188.

4. Zamilatskov I. A. Syntheses, structures and photosensitizing properties of new Pt11 and Pd11 porphyrinates /1. A. Zamilatskov, E. V. Savinkina, A. N.Volov, M. S. Gri-goriev, I. S. Lonin, et. al. // Macroheterocycles. - 2012. - V 5. - P. 308-314.

5. Nyman E. S. Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for photodynamic therapy / E. S. Nyman, P. H. Hynninen // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2004. - V 73. - P. 1-28.

6. Странадко Е.Ф. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии / Е.Ф. Странадко, O.K. Скобелкин, Г.Н. Ворожцов, А.Ф. Миронов, Н.А. Маркичев, М.В. Рябов // Российский онкологический журнал. - 1998. - № 4. -С. 13-18.

7. Лихачева Е.В. Изучение эффективности сочетанного применения лекарственных композиций фотосенсибилизаторов с антибактериальнысм антигистамин-ными и заживляющими препаратами при разных формах хронических ринитов и риносинусопий / Е.В. Лихачева, Ю.В. Алексеев, Е.М. Мазур, Г.В. Пономарев // Лазерная медицина. - 2011. - Т 15. - № 2. - С. 66-67.

8. Лихачева П.Д. Опыт применения Фотодинамической терапии ряда ЛОР-Заболеваний у пациентов, инфицированных лимфотропными герпесами / П.Д.

v

I

Лихачева, Е.В. Лихачева, Г.В. Пономарев // Российский биотерапевтический журнал.-2013. - Т 12.-№ 2. - С. 54.

9. Тахчиди Х.П. Фотодинамическая терапия в офтальмологии (обзор литературы) / Х.П. Тахчиди, Ю.А. Белый, А.В. Терещенко, А.Д. Семенов, М.А. Каплан, П.Л. Володин, Д.С. Румянцев, Г.В. Пономарев, Р.Ф. Баум // Офтальмохирургия. -2005.-№ 1.-С. 45-51.

10. Федоров С.Н. Разработка метода фотохимической деструкции новообразованных сосудов роговицы (клиническое исследование) / С.Н. Федоров, В.Г. Копаева, Ю.В. Андреев, Г.В. Пономарев, Т.И. Ронкина // Офтальмохирургия. — 1996.-№ 1.-С. 17-23.

11. Ляпина Е.А. Влияние фотосенсибилизаторов феофорбида а и проторофири-на IX на заживление кожных ран при низкоинтенсивном лазерном облучении / Е.А. Ляпина, Т.В. Мачнева, Е.А. Ларкина, Е.П. Ткачевская, А.Н. Осипов, А.Ф. Миронов // Биофизика. - 2010. - Т 55. - № 2 -. С. 350-355.

12. Страховская М.Г.Фунгицидная активность хлориновых фотосенсибилизаторов / М.Г. Страховская, В.Г. Жуховицкий, А.Ф. Миронов // Доклады Академии наук.-2002.-Т 384.-С. 155-158.

13. Kim Ch. S. Inactivation of mitochondrial electron transport by photosensitization of a pheophorbide a derivative / Ch. S. Kim, Ch.-H. Lee, Ph. H. Lee, S. Han // Molecules and Cells. - 2004. - V 17. - № 2. - P. 347-352.

14. Lim D.-S. Photodynamic anti-tumor activity of a new chlorin-based photosensi-tizer against Lewis Lung Carcinoma cells in vitro and in vivo / D.-S. Lim, S.-H. Ko, D.H. Won, Ch.-H. Lee, W.Y. Lee // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2003. - V 7. - P. 155-161.

15. Choi Y.-H. Induction of cell death by photodynamic therapy with a new synthetic photosensitîzer DH-I-180-3 in undifferentiated and differentiated 3T3-L1 cells / Y.-H. Choi, S.-H. Ko, S. J. Kim, W.-Y. Lee, J. H. Park, J. M. Lee // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2005. - V 337. - №4. - P. 1059-1064.

16. Lim D.-S. DH-I-180-3-mediated photodynamic therapy: biodistribution and tumor vascular damage / D.-S. Lim, S.-H. Ко, Ch.-H. Lee, W.-Sh. Ahn, W.-Y. Lee // Photochemistry and Photobiology. - 2006. - V 82. - P. 600-605.

17. Рубин А.Б. Нанобиотехнологии: практикум / под ред. А. Б. Рубина. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, - 2011. - 384 с.

18. Mironov A.F. Second generation photosensitisers based on natural chlorines and bacteriochlorins / A.F. Mironov // SPIE Proceedings CIS Selected Papers "Laser use in oncology". - 1996. - V 2728. - P. 150-164.

19. Sternberg E. D. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy / E. D. Sternberg, D. Dolphin // Tetrahedron. - 1998. - V 54. - P. 4151^1202.

20. Zheng G. Chlorin-based symmetrical and unsymmetrical dimers with amide linkages: effect of the substituents on photodynamic and photophysical properties / G. Zheng, M. Aoudia, D. Lee, M. A. Rodgers, К. M. Smith, T. J. Dougherty, R.K. Pandey // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 2000. - V 1. - P. 3113-3121.

21. Березин М.Б. Термохимия сольвотации хлорофилла и родственных соединений / М.Б. Березин // М.: КРАСАНД, - 2008. - 256 с.

22. Жилина З.И. А/езо-замещенные водорастворимые порфирины / З.И. Жилина, С.В. Воздинский, Ю.В. Ишков // Успехи химии порфиринов. Т 3. СПб.: НИИ химии СПбГУ. - 2001. - С. 7-21.

23. Г.М. Мамардашвили. Термодинамика растворения порфиринов / Г.М. Ма-мардашвили, Б.Д. Березин // Успехи химии порфиринов. Т 3. СПб.: НИИ химии СПбГУ.-2001.-С. 130-149.

24. Койфман О.И. Порфиринполимеры / О.И Койфман, Т.А. Агеева - М.: Издательство физико-математической литературы, - 2006. - 194 с.

25. Новиков Н.В. Синтез и свойства катионных производных л/езо-тетра-(4-пиридил)порфирина / Н.В. Новиков, В.В. Старков, К.А. Формировский., Н.А. Бра-гина, И.П. Ушакова, А.Ф. Миронов // «Вестник МИТХТ». - 2009. - Т 4. - № 4. -С. 26-30.

26. Аксенова A.A. Коньюгаты порфиринов с углеводами / A.A. Аксенова, Ю.Л. Себякин, А.Ф. Миронов // Биоорганическая химия. - 2003. - Т 29. - № 3. - С. 227246.

27. Boyle R.W., Dolphin D. Structure and Biodistribution Relationships of Photody-namic Sensitizers // Photochem. Photobiol. - 1996. - V 64. - № 3. - P. 469^185.

28. Drain C.M. A perspective on four new porphyrin-based functional materials and devices / C.M. Drain, et al. // J. Porphyrins & Phthalocyanines. - 2002. - V 6. - P. 243258.

29. Пикуз C.C. Модельные системы на основе липид-порфириновых ансамблей и липо- порфиринов в биохимических исследованиях / С.С. Пикуз, Ю.Л. Себякин // Биоорганическая химия. - 1996. - Т 22. - С. 725-736.

30. Hudson R. Lipophilic cationic porphyrins as photodynamic sensitizers - synthesis and structure - activity relationships / R. Hudson, H. Savoie, R. Boyle // Photodiagn. Photodynam. Therapy. - 2005. - V 2. - P. 193-196.

31. Caminos D. Photodynamic inactivation of Escherichia coli immobilized on agar surfaces by a tricationic porphyrin / D. Caminos, E. Durantini // Bioorg. Med. Chem. -

2006. - V 14. - P. 4253-4259.

32. Silva E. Synthesis of cationic ß-vinyl substituted weso-tetraphenylporphyrins and their in vitro activity against herpes simplex virus type IE / E. Silva, et. al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - V 15. - P. 3333-3337.

33. Lambrechts S. Effect of albumin on the photodynamic inactivation of microorganisms by a cationic porphyrin / S. Lambrechts, et. al. // J. Photochem. Photobiol. B. -2005.-V79.-P. 51-57.

34. McMillin D. Understanding binding interactions of cationic porphyrins with B-form DNA / D. McMillin, et al. // Coordination Chem. Rev. - 2005. - № 249. - P. 1451-1459.

35. Inada N. Irradiated cationic meso-porphyrin induces larger damage to isolated rat liver mitochondria than the anionic form / N. Inada, et. al. // Arch. Biochem. Biophys. -

2007. - № 457. - P. 217-224.

36. Han F. Interactions of TMPyP4 and TMPyP2 with quadruplex DNA. Structural basis for the differential effects on telomerase inhibition / F. Han, R Wheelhouse, L. Hurley//J. Am. Chem. Soc.- 1999.-V 121.-P. 3561-3566.

37. Maillard P. Glycoconjugated tetrapyrrolic macrocycles / P. Maillard, J.-L. Guer-quin, M. Momenteau // J. Am. Chem. Soc. - 1989. - V 111. - P. 9125-9127.

38. Suzana M. Andrade. Spectroscopic studies on the interaction of a water soluble porphyrin and two drug carrier proteins / M. A. Suzana, M. В. C. Silvia // Biophysical Journal. - 2002.-V 82.-P. 1607-1619.

39. Сырбу С.А. Синтез и реакции л«езо-фенилзамещенных порфиринов: Дис. ... докт. хим. наук. Иваново, 2008. 381 с.

40. Миронов А.Ф. Сенсибилизаторы бактериохлоринового ряда: перспективы использования в фотодинамической терапии / А.Ф. Миронов, М.А. Грин // «Вестник МИТХТ». - 2006. - № 4. - С. 5-28.

41. Brandis A. Novel water-soluble bacteriochlorophyll derivatives for vascular-targeted photodynamic therapy: synthesis, solubility, phototoxicity and the effect of serum proteins / O. Mazor, E. Neumark et al. // Photochem.Photobiol. - 2005. - V 81. -P.983-993.

42. Федулова И.Н. Синтез и свойства амфифильных л/язо-арилзамещенных порфиринов / И.Н. Федулова, Н.В. Новиков, О.А. Угольникова, Н.А. Братина, И.П. Ушакова, А.Ф. Миронов // «Вестник МИТХТ». - 2007. - Т.2. - № 4. - С. 8389.

43. Койфман О. И., Семейкин А. С., Березин Б. Д. Методы получения и модификации простейших синтетических порфиринов. // в кн. Порфирины: структура, свойства, синтез. Под. ред. Ениколопяна Н. С. М.: Наука, - 1985. - С.205.

44. Littler В. Refined synthesis of 5-substituted dipyrromethanes / В. J. Littler, M. A. Miller, C.-H. Hung, R. W. Wagner, D. F. O'Shea, P.D. Boyle, and J. S. Lindsey // J. Org. Chem. - 1999. - V 64. - P. 1391-1396.

45. Lindsey J. Synthesis of tetraphenylporphyrins under very mild conditions / J. Lindsey, H. Hsu, I. Schreiman // Tetrahedron Lett. - 1986. - V 27. - № 41. - P. 49694970.

46. Roberts W. G. In vitro characterization of monoaspartyl chlorin e6 and diaspartyl chlorin e6 for photodynamic therapy / W. G. Roberts F.-Y. Shiau, J. S. Nelson, К. M. Smith, M. W. Bern // J. of the National Cancer Institute. - 1988. - V 80. - P. 330-335.

47. Pavlov V. Yu. Modification of the peripheral substituents in chlorophylls a and b and their derivatives (review) / V. Yu. Pavlov, G. V. Ponomarev // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2004. - V 40. - № 4. - P. 293^125.

48. Белых Д.В. Синтез полифункциональных хлоринов на основе метилфео-форбида а и его аналогов / Белых Д.В. // Коми научный центр УрО РАН. Сыктывкар. 2012. 162 с.

49. Isakau Н.А. Isolation and identification of impurities in chlorin e6 / H.A. Isakau, T.V. Trukhacheva, P.T. Petrov // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. -2007.-V45.-P. 20-29.

50. Kenner G. W. Pyrroles and related compounds. Part XXIV. Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives / G. W. Kenner, S. W. McCombie, К. M. Smith // J. Chem. Soc. Percin Trans. - 1973. - V 1. - P. 2517-2523.

51. Пат. 2054944 Российская федерация. Способ получения пурпурина-18 / А.Н. Козырев, Миронов А.Ф., Брандис А.С., Некрасова В.Б., Никитина Т.В., Курныги-на В.Т., Фрагина А.И.; заявитель и патентообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью "Фитолон" - № 5055618/14; заявл. 29.06.1992. опубл. 27.02.1996.

52. Drogat N. High yield preparation of purpurin-18 from Spirulina maxima / N. Drogat, M. Barrière, R. Granet, V. Sol, P. Krausz // Dyes and Pigments. - 2011. - V 88. -P. 125-127.

53. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака - новый эффективный метод диагностики и лечения / А.Ф. Миронов // Сорсовский образовательный журнал. - 1996. - № 8. - С. 32^40.

54. Салмин P.M. Основные направления фотодинамической терапии в медицине / P.M. Салмин, А.А. Стенько, И.Г. Жук, М.Ю. Врагов // Новости хирургии. -2008. -Т 6. —№ 3. - С. 155-162.

55. Pat. US 2008/0021210 USA. Compositions and methods of making a photoactive agent / L. Xu, A J. Pallenberg. Pub. Date: Jan. 24, 2008.

56. Gerlach B. Novel synthetic routes to 8-vinyl chlorophyll derivatives / B. Gerlach, S. E. Brantley, К. M. Smith // J. Org. Chem. - 1998. - V 63. - P. 2314-2320.

57. Pandey R.K. Pinacol-pinacolone rearrangements in vie dihydroxychlorins and bacteriochlorins: effect of substituents at the peripheral positions / R. K. Pandey, M. Isaac, I. MacDonald, C. J. Medforth, M. O. Senge, T. J. Dougherty, К. M. Smith // J. Org. Chem. - 1997. - V 62. - P. 1463-1472.

58. Osuka A.Covalently linked pyropheophorbide dimers as model of special pair in the photosynthetic reaction center / A. Osuka, U. Wada, S. Shinoda // Tetragedron. -1996. - V 52. - № 12. - P. 4311-4326.

59. Shinoda S. Synthesis of natural carotinoid modified pheophorbide diads for investigation / S. Shinoda, A. Osuka, U. Nishimura, Y.Yamasaci // Chem. Lett. - 1995. -P. 1139-1140.

60. Miyatake T. Synthesis and self-assembly of amphiphilic zinc chlorins possessing a 3(l)-hydroxy group / T. Miyatake, H. Tamiaki, H. Shinoda, M. Fujiwara, T. Matsushita // Tetrahedron. - 2002. - V 58. - P. 9989-10000.

61. Kunieda M. Synthesis and optical properties of stable 8-alkylidene-bacteriochlorins mimicking the molecular structures of natural bacteriochlorophylls-b and g / M. Kunieda, T. Mizoguchi, H. Tamiaki // Tetrahedron. - 2004. - V 60. - № 50. -P. 11349-11357.

62. Morishita H. Synthesis of regioselectively 180-labelled chlorophyll derivatives at the 31- and/or 13'-positions through one-pot exchange of carbonyl oxygen atoms / H. Morishita, H. Tamiaki // Tetrahedron. - 2005. - V 61. - P. 6097-6107.

63. Batinic-Haberle I. Manganese (III) meso-tetrakis(ortho-N-alkylpyridyl)porphyrins. Synthesis, characterization, and catalysis of O2 dismutation /1.

1 i

Batinic-Haberle, I. Spasojevic, R. D. Stevens, P. Hambright, I. Fridovich // J. Chem. Soc. Dalton Trans. -2002. - P. 2689-2696.

64. Kos I. High lipophilicity of meta Mn(III) N-alkylpyridylporphyrin-based SOD mimics compensates for their lower antioxidant potency and makes them equally effective as ortho analogues in protecting SOD-deficient E. coli /1. Kos, L. Benov, I. Spasojevic, J. S. Reboucas, I. Batinic-Haberle // J Med Chem. - 2009. - V 52. - № 23. - P. 7868-7872.

65. Ко Y.-J. Synthesis and in vitro photodynamic activities of water-soluble fluorinated tetrapyridylporphyrins as tumor photosensitizers / Y.-J. Ко, K.-J. Yun, M.-S. Kang, J. Park, K.-T. Lee, S. B. Park, J.-H. Shin // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V 17.-P. 2789-2794.

66. Евстигнеева Р.П.. Карборанилиорфирины и перспективы использования их в борнейрозахватной терапии рака / Р.П. Евстигнеева // Успехи химии порфири-нов. СПб.: НИИ химии СП6ГУ.-2001.-С.150-159.

67. Ольшевская В.А. Синтез катонных борированных порфиринов модификацией аминогруппы 5-(4'-аминофенил-10,15,20-тетрафинилпорфирина / В.А. Ольшевская, Н.С. Короткова, А.В. Макаренков, В.Н. Лузгана, В.Н. Калинин // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. -2013. - № 1 (1)-С. 118-123.

68. Mironov A.F. New bacteriochlorin derivatives with a fused iV-aminoimide ring / A.F. Mironov, M.A. Grin, A.G. Tsiprovskiy et. al. // J. Porphyrins Phthalocyanines. -2003.-V 7.-P. 725-730.

69. Mironov A.F. Synthesis of cationic bacteriochlorins / A.F. Mironov, M.A. Grin, A.G. Tsiprovskiy, R. Titeev, E. Nizhnik, I. Lonin // Mendeleev Commun. - 2004. - V 5.-P. 204-207.

70. Pandey R. K. Synthesis of water-soluble cationic porphyrins and chlorins / R. K. Pandey, F. U. Shiau, N. N. Smith, D. J. Dougherty, К. M. Smith // Tetrahedron. - 1992. - V 48. - № 36. - P. 7591-7600.

4

4 1

71. Тарабукина И.С. Новые дикатионные производные хлорина е6 / И.С. Тарабукина, Д.В. Белых, И.В. Груздев, А.В. Кучин // Тез. докл. 10-той Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPI-10). Иваново. 2009. С. 74-75.

72. Тарабукина И.С. Химическая модификация производных хлорофилла а с использованием бис(К,1Ч-диметиламино)метана: Дис. ... канд. хим. наук. Иваново. 2010. 145 с.

73. Sol V. Nitroglycosylated weso-arylporphyrins as photoinhibitors of gram positive bacteria / V. Sol, P. Brandland, R. Granet, C. Kaldapa, B. Verneuil, P. Krausz // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1998. - V 8. - P. 3007-3010.

74. Kohata K. Synthesis and chromogenic properties of new water-soluble glycosylated porphines / K. Kohata, Y. Yamaguchi, H. Higashio et. al. // Chem. Lett. - 1992. -№ 3. - P. 477-480.

75. Аксенова A.A. Синтез галактопиранозилзамещенных производных феофор-бида / A.A. Аксенова, Ю.Л. Себякин, А.Ф. Миронов // Биоорганическая химия. -2000. - Т 26. - С. 126-129.

76. Аксенова А.А. Синтез и изучение свойств О- и З'-гликолизированных производных пирофеофорбида а / А.А. Аксенова, Ю.Л. Себякин, А.Ф. Миронов // Биоорганическая химия. - 2001. - Т 27. - С. 140-145.

77. Миронов А.Ф. Синтез гликозилированных производных феофорбида / А.Ф. Миронов, Ю.Л. Себякин, А.А. Аксенова // Ученые записки МИТХТ. - 2000. -Вып. 1.-С. 14-19.

78. А.А. Аксенова. Синтез и изучение свойств коньюгатов порфиринов с углеводами. Дис. ... канд. хим. наук. М.: Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова, 2000. 111 с.

79. Deng М.Х. Synthesis of four-armed poly(epsilon-caprolactone)-block-poly(ethylene oxide) by diethylzinc catalyst / M.X. Deng, X.S. Chen, L.H. Piao, X.F. Zhang, Z.L. Dai, X.B. Jing // J Polym Sci Part A - Polymer Chem. - 2004. - V 42. - № 4.-P. 950-959.

80. Zeng F.Q. Synthesis and characterization of six-arm star poly(delta-valerolactone)-block-methoxy poly(ethylene glycol) copolymers / F.Q. Zeng, H. Lee, M. Chidiac, C. Allen // Biomacromolecules. - 2005. - V 6. -№ 4. - P. 2140-2149.

81. Jin R.H. Self-assembly of porphyrin-centered amphiphilic star block copolymer into polymeric vesicular aggregates / R.H. Jin // Macromol Chem Phys. - 2003. - V 204.-№3.-P. 403-409.

82. Hamblin M.R. Pegylation of a chlorine 6 polymer conjugate increases tumor targeting of photosensitizer / M.R. Hamblin, J.L. Miller, I. Rizvi, B. Ortel, E.V. Maytin, T. Hasan // Cancer Res. - 2001. - V 61. - P. 7155-7162.

83. Lottner Ch. Soluble tetraaiylporphyrinplatinum conjugates as cytotoxic and pho-totoxic antitumor agents / Ch. Lottner, K.-C. Bart, H. Bernhardt, H. Brunner // J. Med. Chem. - 2002. - V 45. - P. 2079-2089.

84. Sibrian-Vazquez M. Synthesis and cellular studies of PEG-functionalized meso-tetraphenylporphyrins / M. Sibrian-Vazquez, T.J. Jensen, M.G.H. Vicente // J. Photo-chem. Photobiol. B. - 2007. - V 86. - P. 9-21.

85. Nawalany K. Properties of polyethylene glycol supported tetraarylporphyrin in aqueous solution and its interaction with liposomal membranes / K. Nawalany, B. Ko-zik, M. Kepczynski, S. Zapotoczny, et. al. // J. Phys. Chem. B. - 2008. - V 112. - P. 12231-12239.

86. Nango M. Peroxide decoloration of azo dyes catalyzed by polyethylene glycol-linked manganese halogenated porphyrins / M. Nango, T. Iwasaki, Y. Takeuchi, Y. Kurono, J.Tokuda, R. Oura // Langmuir. - 1998. - V 14. - № 12. - P. 3272-3278.

87. Kondo M. Efficient peroxide decoloration of azo dye catalyzed by polyethylene glycol-linked manganese chlorin derivative / M. Kondo, T. Mitsui, S. Ito, Y. Kondo, et. al. // Journal of Colloid and Interface Science. - 2007. - V 310. - P. 686-689.

88. Nakamura J. Peroxide decoloration of azo dye catalyzed by manganese porphyrin derivatives in non-aqueous solvent / J. Nakamura, R. Oura, M. Nango // Textile Research Journal.-2008.-V 78.-№ 12.-P. 1080-1086.

89. Kimani S. Synthesis and characterization of mono-, di-, and tri-poly(ethylene glycol) chlorin e6 conjugates for the photokilling of human ovarian cancer cells / S. Kimani, G. Ghosh, A. Ghogare, B. Rudshteyn, D. Bartusik, T. Hasan, A. Greer // J. Org. Chem. - 2012. — V 77. - P. 10638-10647.

90. Kozyrev A.N. Characterization of porphyrins, chlorins, and bacteriochlorins formed via allomerization of bacteriochlorophyll a. Synthesis of highly stable bacteri-opurpurinimides and their metal complexes / A.N. Kozyrev, Y. Chen, L.N. Goswami, W.A. Tabaczynski, R.K. Pandey // J. Org. Chem. - 2006. - V 71. - № 5. - P. 1949-1960.

91. Kralova J. Novel porphyrin conjugates with a potent photodynamic antitumor effect: differential efficacy of mono- and bis-beta-cyclodextrin derivatives in vitro and in vivo / J. Kralova, A. Synytsya, P. Pouckova, M. Кос, M. Dvorak, V. Krai // Photochem. Photobiol. - 2006. - V 82. - P. 432-438.

92. Kralova J. Glycol Porphyrin derivatives as potent photodynamic inducers of apoptosis in tumor cells / J. Kralova, T. Briza, I. Moserova, B. Dolensky, P. Vasek, et. al. // J. Med. Chem. - 2008. - V 51. - P. 5964-5973.

93. Pat. US 2006/0128683 USA. Novel use of porphyrin derivatives / Nam-Tae WOO, Min-Suk Kang, et. al. Pub. Date: Jun. 15, 2006.

94. Boxer S.G. A covalently bound dimeric derivative of pyrochlorophyllide a. A possible model for reaction center chlorophyll / S.G. Boxer, G.L. CIoss // J. Am. Chem. Soc. - 1976. - V 98. - P.5406-5408.

95. Wasielewski M.R. Covalently linker chlorophyll (a) dimer: a biomimetric model of special pair chlorophyll / M.R. Wasielewski, M.H. Studier, J.J. Katz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1976. - V 73. -№ 12. - P. 4282^1286.

96. Shinoda S. Transesterification of the a-keto ester in methyl pheophorbide-я / S. Shinoda, A. Osuka// Chem. Lett. - 1996. - V 38. - № 28. - P. 4945-4948.

97. Белых Д.В. Синтез потенциальных противоопухолевых агентов - димерных и тримерных хлоринов - на остнове метилфеофорбида а / Д.В. Белых, М.В.

Мальшакова, Ю.А. Юдина, К.А. Завадская, В.М. Худяев, А.В. Кучин // Изв. АН Сер.хим. - 2011. -№ 4. - С.705-714.

98. Furukawa H. Effect of С 13(2)-Stereochemistry on the molecular properties of chlorophylls / H. Furukawa, T. Oba, H. Tamiaki, T. Watanabe // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 2000. - V 73. - № 6. - P. 1341-1351.

99. Wongsinkongman P. Antitumor agents. Part 209: pheophorbide-a derivatives as photo-independent cytotoxic agent / P. Wongsinkongman, A. Brossi, H.-K. Wang et. al. // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - V 10. - P. 583-591.

100. Garcia G. Synthesis and photocytotoxic activity of new chlorin-polyamine conjugates / G. Garcia, V. Sol, F. Lamarche, R. Granet, M. Guilloton, Y. Champavier, P. Krausz // Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett. - 2006. - V 16. - P. 3188-3192.

101. Yagi S. Facile synthesis of cofacial porphyrin dimer and trimer using a diarylu-realinkage / S. Yagi, I. Yonekura, M.Awakura, M. Ezoe and T. Takagishi // Chem. Commun. - 2001. - P. 557-558.

102. Wasielewski M.R. Bis-(chlorophyll)-cyclophanes. New models of the special pair chlorophyll / M.R. Wasielewski, W.A. Svec, В. T. Cope // J. Am. Chem. Soc. - 1978. -

V 100.-P. 1961-1962.

103. Wasielewski M.R. Synthesis of covalently linced dimeric derivatives of chlorophyll (a), chlorophyll (b), bacteriochlorophyll (a) / M.R. Wasielewski, W.A. Svec // J.Org. Chem. - 1980. - V 45. - P. 1469-1474.

104. Wasielewski M.R. Chlorophyll-porphyrin heterodimers with orthogonal я-systems: solvent polarity dependent photophysics / M.R. Wasielewski, D.J. Johnson, M.P. Neimczuc, G.L. Gaines, M.P. O'Neil, W.A. Svec // J. Am. Chem. Soc. - 1990. -

V 112.-P. 6482-6488.

105. Решетников А.В. Получение эффективных фотосенсибилизаторов на основе порфиринов и хлоринов, содержащие длинноцепные Р-оксиальные заместители: автореф. дис. ... канд. хим. наук. Москва, 1999. 16 с.

106. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов / А.Ф. Миронов // Росс. Хим. Журн. - 1998. - № 5. - С. 23-26.

107. Е.Г. Левинсон. Синтез модельных порфирин-хлориновых димеров с простой эфирной связью / Е.Г. Левинсон, А.Ф. Миронов // Биоорганическая химия. -1995. -Т 21. -№ 3. - С. 230-234.

108. Pandey R.K. Regioselecyive synthesis of ether-linked porphyrin dimers and tri-mers related to photofrin-II / R.K. Pandey, F.U. Shiau, N.N. Smith, D.J. Dougherty, K.M. Smith // Tetragedron. - 1991. - V 47. - № 46. - P. 9571-9584.

109. Marris I.K. The synthesis of dihematoporphyrin ether and related porphyrin dimmers / I.K. Marris, A.D. Ward // Tetragedron Lett. - 1988. - V 29. - № 20. - P. 25012504.

110. Paoless R. Stepwise synthesis of bisporphyrins, biscorroles and bisporphyrin-chlorin and porphyrin-corrole heterodimers / R. Paoless, R.K. Pandey, T.P. Forsyth, L. Yaquinod, et. al. // J. Am. Chem. Soc. - 1996. - V 118. - P. 3869-3882.

111. Zheng G. Synthesis and spectroscopic studies of some novel porphyrin-pyropheophorbide dimers and trimers with fixed distances / G. Zheng, R.K. Pandey, T.P. Forsyth et. al. // Tetrahedron Lett. - 1997. -V 38. - P. 2409-2412.

112. Jaquinod L. Synthesis and characterization of bis(chlorin)s from the McMurry reaction of formylchlorins / L. Jaquinod, D. J. Nurco et. al. // Angew. Chem. (Int. Ed.). - 1996.-V 35.-№9.-P. 1013-1016.

113. Tamiaki H. Synthesis of chlorophyll (a) homologs by Wittig and Knoevenagel reacton with methyl pyropheoporbide (d) / H. Tamiaki, M. Kouba // Tetrahedron. -1997.-V 53.-№31.-P. 10677-10688.

114. Brandis A.S. Chlorophylls and bacteriochlorophylls: biochemistry, biophysics, functions and application / A.S. Brandis, Y. Salomon, A. Scherz // Berlin, Springer: -2006.-461 P.

115. Ma L. Asymmetric hydroxylation of chlorophyll derivatives: a facile entry to both diastereomers of chlorophyllone a / L. Ma, D. Dolphin I I Tetrahedron: Asymmetry. -1995. - V 6. - № 2. - P. 313-316.

116. Belykh D.V. Synthesis of chlorin e6 amide derivatives / D.V. Belykh, L.P. Kar-manova, L.V. Spirikhin, A.V. Kutchin // Mendeleev Commun. - 2002. - V 12. - № 2. -P.77-78.

117. Белых Д.В. Синтез амидных производных хлорина е6 / Д.В. Белых, JI.TT. Карманова, JI.B. Спирихин, А.В. Кучин // Журнал органической химии. - 2007. -Т.43. Вып.1. - С.120-128.

118. Белых Д.В. Раскрытие экзоцикла метилфеофорбида а при действии аминов как одностадийный метод внедрения дополнительных фрагментов на периферию хлоринового макроцикла / Д.В. Белых, Е.А. Копылов, И.В. Груздев, А.В. Кучин // Журнал органической химии. - 2010. - Т 46. - № 4. - С.584-592.

119. Белых Д.В. Взаимодействие метилфеофорбидов d и b с аминами / Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, М.В. Мальшакова, Н.Н. Паршукова, Е.А. Копылов, И.В. Груздев, А.В. Кучин // Химия природных соединений. - 2011. - № 1. - С.77-81.

120. Belykh D.V. Aminomethylation of chlorophyll a derivatives using bis(N,N-dimethylamino)methane / D.V. Belykh, I.S. Tarabukina, I.V. Gruzdev, M.I. Kodess, A.V. Kutchin. // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2009. - V 13. - P. 949-956.

121. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты / В.Г. Граник. - М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.

122. Antonenko Y.N. Effect of liposomes on energy-dependent uptake of the antioxidant SkQRl by isolated mitochondria / Y.N. Antonenko, I.V. Perevoshchikova, T.I. Rokitskaya, R.A. Simonyan, V.V. Tashlitsky, V.P. Skulachev // J Bioenerg Biomembr. -2012.-V 44.-P. 453—460.

123. Титце Л. Препаративная органическая химия / Л. Титце, Т. Айхер. - М: Мир, 2004.-704 с.

124. Ma L. Nucleophilic Reaction of 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene and 1,5-Diazabicyclo[4.3 ]non-5-ene with Methyl Pheophorbide a. Unexpected Products / L. Ma and D. Dolphin // Tetrahedron. - 1996. - V 52. - № 3. - P. 849-860.

125. Тулаева J1.A. Синтез и исследование хлоринов, содержащих свободную карбоксильную группу / JI.A. Тулаева, Д.В. Белых, Н.М. Яковлева, И.А. Селькова, А.В. Рочева, А.В. Кучин // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. -2006. - Т 49. - Вып.4. - С. 82-87.

126. Ma L. Stereoselective synthesis of new chlorophyll a related antioxidants isolated from marine organisms / L. Ma and D. Dolphin 11 J. Org. Chem. — 1996. - V 61. - P. 2501-2510.