Фенотипические эффекты гетерозиготного носительства мутаций гена фенилаланингидроксилазы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Сарычева, Елена Алексеевна

• Сарычева, Елена Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сарычева, Елена Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ,.,.,,.,.,,,.„,.„.,.,.,„.„„.,.,.,.,„„.,.,.,.,„„„„.„„.,.,.

ВВЕДЕНИЕ,,,,,,,.,.Л

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1, Фенилаианин, его характеристика и метаболизм в организме,,,.,,,.,.,,.

1ЛЛ, Общая характеристика аминокислоты феннлаланин.Л

1.1,2. Метаболизм фешшаланинав организме человека.

1.2, Состояния обмена фенияаланина в организме беременных женщин в норме и при иатологиях.

1.3, Фенилапаиннгидроксилаза - мажорный фермент фенилаяанингидрокси лазной системы,,= ,,.,

1.4, Локусы и гены ФАГ-еистемы.,,,,,,,.,.,,,,,,.,,,.,.,.,,,,.,,.,,.,.,.

1,4Л. Ген ФАГ.

1.4.2. Мутации в гене ФАГ.

1.4.3. Мутации в генах РЕЕ и ВНРК.,.,,.,.,

1.5, Фенилкетонурия, особенности ее клинического проявления и популяцнонная характеристика.,,,,.,,.,,,.,,.,.,.3?

1.6, Г етерозиготное носительсгво мутаций генов ФАГ-еистемы, медицинские и социальные аспекты.

1,6,1 .Общая характеристика гетерозиготных носителей мутаций генов

ФАГ-сисгемы.

1,6,2. Гетерозиготное носительсгво мутаций генов ФАГ-систеиы беремен-ньшй женщинами,=

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2,1. Характеристика изучаемых выборок и программ исследования,,. .,,,52 ,2. Метод анкетирования.

2.3, Биохимические методы.

2.4, Молекузтарно-генегичесжиеметчшы,.,,,,.,,.,,,,,.,,

2.5, Методы статистической обработки.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3, Биохимическое и молекуяярно- генетическое обследование в семьях больных феншжегонурией.

3.!. Результаты молекуяярно-генетического анализа семей больных фенилкетонурией,,,, ,.,,.,.,.,.,,,,.,,.,,,,.,.,,.,.,.,.,,.,,

3.2. Изучение количественного содержания фенилаланина в крови больных фенишеетонурией.

3.3. Изучение показателей ФЕН-ТИР обмена у родителей больных ФКУ (гетерозиготные носители).,.,,.,.

3.4. Сравнительное изучение содержания фенилаланина в цельной крови гетерозиготных носителей мутаций генов ФАГ-системы, определенное разными биохимическими методами.

3.5. Обсуждение,.,.,.,.,,.,,.,.,.,.

Глава. 4. Пилотный скрининг беременных женщин на содержание фенилаланина.8!

4.1, Концентрация фенилаланина и возраст беременных женщин. ,,,,.,.,,8!

4.2, Вариабельность содержания фенилаланина в зависимости от времени с момента последнего приема пиши до забора крови.,.,.,,.,.,.,.

4.3, Содержание фенилаланина и срок беременности.

4.4, Многомерный анализ вариабельности содержания фенилаланина у беременных женщин.

4.5, Обсуждение,,,.,,,.,.,.,,,.,.,.,.

Глава 5, Изучение количественного содержания показателей ФЕН-ТИР обмена у женщин иа различных сроках беременности и оценка их влияния на кощентрацию фенилаланина в крови новорожденных.,,.,,,.,.,,.,,,.

5.1, Вариабельность содержания фенилаланина у женщин на разных сроках беременности.,,,.,.,.,.,,,.,,,.,,.,,,. .,.

5.2, Оценка вариабельность содержания тирозина и количественного соотношения содержания фенилаланина и тирозина у женщин на разных сроках беременности.

5.3, Многомерный анализ вариабельности содержания показателей ФЕН-ТИР обмена и ряда фенотипических характеристик женщин во время беременности и оценка их взаимосвязи с концентрацией фенияаланина новорожденных.

5.4, Обсуждение.

Глава 6, Мшгекуларно-генетический анализ малых мутаций 5, 7 и 12 экзонов гена фенилаланннгндроксилазы у беременных женщин. Л

6.1. Результаты детекции мажорной мутации R408W.

6.2. Результаты детекции генетических повреждений в 5 и 7 экзонах гена ФАГ. Ш

6.3. Обсуждение.

Глава 7. Изучение количественного содержания показателей ФЕН-ТИР обмена у женщин гетерозиготных носителей мутаций гена фенияала-нингидроксилазы и оценка их взаимосвязи с концентрацией фенилаланина и росго-весовьшн показателями новорожденных.

7,¡.Оценка вариабельности количественных показателей ФЕН-ТИР обмена у женщин гетерозиготных носителей мутации R408W гена ФАГ на различных сроках беременности.

7.2. Оценка количественного содержания показателем ФЕН-ТИР обмена у беременных женщин носителей фрагментов ДНК с аномальной подвижностью, включающие 5 и 7 экзоны гена ФАГ.

7.3. Многомерный сравнительно-статистический анализ показателей ФЕН-ТИР обмена у беременных женщин и оценка их влияния на фе-нотияичеекиепоказатели новорожденных.,.,.,.,,.,,,,.,,,,,,.,.,

7.4. Обсуждение.,.,,,.,.,.,.,,.,,,.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотипические эффекты гетерозиготного носительства мутаций гена фенилаланингидроксилазы»

В исследованиях последних лет отмечается тревожная тенденция роста количества детей с задержкой психического и физического развития. (Трифонова ВА., Степанова O.A., 1998).

По данным ООН на сегодняшний день в мире насчитывается 450 миллионов людей с нарушенным психическим и физическим развитием, что составляет 1/10 часть жителей нашей планеты. Данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) свидетельствуют, что число таких жителей в мире достигает 13 % , из них 3 % детей рождаются с недостатками интеллекта и 10 % детей - с другими психическими и физическими нарушениями (Карвялис В., 1998).

В связи с этим особенно остро встают вопросы раннего распознавания, квалифицированной диагностики и устранения причин развития де

1 п г» и о» фектов. Возникновение оольшеи части нарушении ооусловлено экзогенными и эндогенными факторами, оказывающими воздействие на плод во время беременности. Одним из таких факторов может рассматриваться повышенный уровень фенилаланина (ФЕН) в материнском организме.

В научной литературе накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о патогенном влиянии гиперфенилаланинемии матери на развивающийся плод. Об этом свидетельствуют данные, полученные при изучении случаев материнской фенилкетонурии (ФКУ). До 1/3 детей матерей с ФКУ страдают олигофренией, сочетающейся с различными аномалиями и пороками развития, не связанными с нарушениями обмена. У них наблюдаются многочисленные дефекты: до 12% детей страдают врожденными пороками развития сердечно-сосудистой системы, до 40% - внутриутробной задержкой роста, до 73% - микроцефалией (Hanlev W.B. and et.al., 1987, Koch R. andet.al., 1986, Fisch R.O. andet.al., 1993).

Исследование уровня фенилаланина в крови у родителей больных ФКУ, которые являются облигатными гетерозиготными носителями, показало увеличение его количественного содержания, но невыходящее за пределы нормы по сравнению с аналогичными показателями у лиц в семейном анамнезе которых не выявлено случаев данного заболевания (Блюмина М.Г., 1973; Ситниченко Е.И., 1974, Юргелявичюс- В.В., 1987), Однако в условиях повышенных требований к обмену, одним из которых является беременность, у гетерозиготных носителей может происходить декомпенсация скрытого дефекта обмена, которая вызывает временное повышение концентрации ФЕН в крови, оказывающие неблагоприятное воздействие на развивающийся плод (Лебедев Б.В., 1970; Блюмина М.Г., 1973). Имеются, хотя и единичные, данные о поражении ЦНС и внутриутробного развития детей от матерей, гетерозиготных носителей ФКУ-мутаций (Кшег С., 1979). Это обстоятельство дает основание рассматривать каждую беременность таких женщин прежде всего как состояние риска.

Несмотря на довольно широкое изучение проблемы фенилкетону-рии, исследованию содержания основных показателей фенилаланин-тирозинового (ФЕН-ТИР) обмена у гегерозиготных носителей мутаций генов фенилаланингидроксилазной системы (ФАГ-системы) во время беременности не уделено должного внимания. Остаются открытыми вопросы о возможных путях выявления носительства ФКУ-мутаций у женщин во время беременности с использованием современных биохимических методов. Отсутствует исчерпывающая информация о взаимосвязи показателей количественного содержания ФЕН в крови женщин гетерозиготных носителей мутаций гена фенилаланингидроксилазы (ФАГ) во время беременности с его концентрацией и соматометрическими характеристиками новорожденных. Все выше изложенное и определило проведение настоящего исследования.

Цель исследования,

Установить количественное содержание фенилаланина в крови женщин на различных сроках беременности с использованием современных биохимических методов в рамках пилотной программы скрининга для определения возможных путей выявления гетерозиготного носительства мутаций гена фен и лалан и нгидрокси лазы этими методами и оценки влияния концентрации фенилаланина в крови беременных женщин на плод,

Основные задачи исследования.

1. Определить частоту встречаемости фенилкетонурии в Курской области по данным массового неонатального скрининга и установить вклад мажорной в европейских популяциях мутации Я408Л¥ гена фешгаа-ланингидроксилазы в развитии заболевания.

2. Изучить количественное содержание фенилаланина в крови родителей больных фенилкетонурией (гетерозиготные носители мутаций в генах фенилаланингидроксилазной системы).

3. Оценить вариабельность содержания фенилаланина и установить характер его варьирования в крови женщин на различных сроках беременности.

4. Проанализировать наличие мугаций в гене фенилаланингидро-ксилазы у женщин с повышенным содержанием фенилаланина в крови во время беременности и оценить их распространенность.

5.Исследовать взаимосвязи показателей количественного содержания фенилаланина в крови женщин гетерозиготных носителей мутаций гена фенилаланингидроксилазы во время беременности с его концентрацией и росто-весовыми характеристикам и у новорожденных.

Научная новизна работы.

Впервые в Курской области установлена частота распространения ФКУ и проведен молекулярно-генетический анализ локуса гена ФАГ с изучением распространения доминирующей в европейских популяциях мутации К.408\¥ гена ФАГ в пораженных ФКУ семьях.

Впервые проведено изучение вариабельности содержания фенила-ланина и характера его варьирования в крови женщин на различных сроках беременности в рамках пилотной программы скрининга с использованием современного биохимического метода - флюорометрии.

Получены количественные характеристик и основных показателей фенилаланин-тирозинового обмена в крови гетерозиготных носителей мутаций гена фенилаланингидроксилазы во время беременности.

Практическая значимость.

Проведенная работа по выявлению наиболее распространенной мутации гена фенилаланингидроксилазы в Курской области определила информативность отягощенных по ФКУ семей и может быть использована для молекулярно-генетического тестирования гетерозиготного носитель-ства у родителей и сибсов больных фенилкетонурией и пренатальной диагностики ФКУ в клинической практике методом прямой детекции мутации Я408\¥ гена ФАГ.

Полученные результаты по вариабельности концентрации фенила-ланина в крови женщин на различных сроках беременности могут быть использованы при проведении массового обследования беременных с целью определения количественного содержания фенилаланина в крови с использованием флюорометрического метода для формирования группы женщин по предполагаемому носительству ФКУ-мутаций с последующим проведением молекулярно-генетического тестирования гетерозиготного носитель-етва и пренатальной диагностики ФКУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Частота фенилкетонурии в Курской области по результатам массового неонатального скрининга составляет 1:5923, Доля мутации К408\¥ гена фенилаланингидроксилазы составляет 61,3%, что согласуется с данными у славян и представителей европейской части России.

2. Изучение содержания фенилапанина флюорометрическим методом у гетерозиготных носителей мутаций в генах фенилаланингидрокси-лазной системы показало его вариабельность в пределах от 0,7 до 2,0 мг%, при этом среднее значение концентрации фенилапанина составило 1,25 мг%,

3. Впервые в России выполнена пилотная программа скрининга беременных на содержание фенилапанина с использованием современных биохимических методов. Уровень фенилапанина в крови женщин варьирует в пределах от 0,1 до 3,7 мг% на различных сроках беременности и характеризуется снижением его содержания во втором триместре беременности по сравнению с первым и повышением в третьем триместре беременности.

4. У беременных женщин с содержанием фенилапанина в крови > 1,2 мг% во время беременности частота встречаемости мутаций 5, 7 и 12 экзонов гена фенилаланингидроксилазы в 12,6 раза превышала таковую среди беременных женщин с содержанием фенилапанина <1,1 мг%.

5. Различные типы мутаций гена фенилаланингидроксилазы у гетерозиготных носителей во время беременности имеют одинаковое феноти-пическое проявление на уровне показателей количественного содержания фенилапанина в крови.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертационной работы представлялись на I Всероссийской конференции "Медико-генетическое консультирование в профилактике инвалидизирующей наследственной патологии" (Москва, 1997), конференциях молодых ученых КГМУ (Курск, 1997, 1998. 1999). Всероссийской конференции "Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей'7 (Москва, ¡998), Республиканской конференции студентов и молодых ученых медицинских вузов

России (Самара, $999), межкафедральном заседании сотрудников КГПУ и КГМУ (Курск, 1999), межлабораторном семинаре в Институте клинической генетике МГНЦ РАМН (Москва, 1999). По материалам диссертации опубликовано 12 работ.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Сарычева, Елена Алексеевна

ВЫВОДЫ Частота фенижегонурии в Курской области по результатам массового неонатального скрининга составляет 1:5923. Доля мутации R408W гена фенилаланингидроксилазы составляет 61,3%, что согласуется с данными у славян и представителей европейской части России.

2. Изучение содержания фенилаланина флюорометрическим методом у гетерозиготных носителей мутаций в генах фенилаланингидрокси-лазной системы (родители больных фенилкетонурией) показало его вариабельность в пределах от 0,7 до 2,0 мг%, при этом среднее значение концентрации фенилаланина составило 1.25 мг%.

3. Впервые в России выполнена пилотная программа скрининга беременных на содержание фенилаланина с использованием современных биохимических методов. Получены показатели количественного eoflq»fca-ния фенилаланина в крови беременных со 2 по 38 недели. Уровень фенилаланина в крови женщин варьирует в пределах от 0,1 до 3,7 мг% на различных сроках беременности и характеризуется снижением его содержания во втором триместре беременности (0,609 ± 0,006 мг%) по сравнению с первым (0,632±0ДЮ7 мг%) и повышением в третьем триместре беременности (0,653 ± 0,007 мг%),

4. У женщин с содержанием фенилаланина в крови >1,2 мг% во время беременности частота встречаемости малых мутаций 5, 7 и 12 зкзо-нов гена фенилаланингидроксилазы в 12,6 раза превышала таковую среди беременных женщин с содержанием фенилаланина <1,1 мг%.

5. Различные типы мутаций гена фенилаланингидроксилазы у гетерозиготных носителей во время беременности имеют одинаковое феиоти-пнческое проявление на уровне показателей количественного содержания фенилаланина в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, а Т—Г "

1, Проведенное исследование и полученные результаты со всей очевидностью свидетельствует- что необходимо дальнейшее развитие профилактических медико-генетических мероприятий, связанных с фенилкегону-рией в регионах РФ, где осуществляется неонатальный скрининг новорожденных на фенилкетонурию. Представляется целесообразным проведение скрининга с целью определения количественного содержания фенилаланина в цельной крови беременных женщин при постановке их на учет в женских консультациях для формирования группы по предполагаемому носи-тельсгву мутаций гена фенилаланингидроксилазы.

2. Рекомендовать для более корректного формирования группы по носительству мутаций гена фенилаланингидроксилазы таблицу вариабельности содержания фенилаланина в крови у беременных в зависимости от времени после приема пищи и срока беременности.

3. Целесообразно проведение молекулярно-генегической диагностики мутаций гена фенилаланингидроксилазы среди беременных с содержанием фенилаланина в крови равным или выше 1,2 мг %.

4. В случае идентификации в геномной ДНК беременных мутаций гена фенилаланингидроксилазы, рекомендовать проведение молекулярно-генегической диагностики мутаций гена фенилаланингидроксилазы их мужей.

5. В информативных по мутациям гена фенилаланингидроксилазы семьях пренатальная диагностика плода на ФКУ должна проводиться с использованием методов молекулярной диагностики.

6. Расчет материальных затрат на проведения скрининга беременных, связанных с молекулярной диагностикой мутаций гена фенилаланингидроксилазы, должен осуществляться и планироваться из потребности для 2,3% от всех беременных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сарычева, Елена Алексеевна, 1999 год

1. Андреева Е,И,, Кондратюк С.А,, Пурння Г.О, Изучение физиологии и патологии женского организма и детей раннего возраста. Издательство Университета. Рига,, 1975. !02с.

2. Анненков Г.А. Генетическая гетерогенность фенилкетонурии.// Вопросы медицинской химии. -1982. -Т.28. -Вып. 3. -С.62-70.

3. Анненков Г.А., Сафронова Е.Е., Губерниева Л.М., Волкова U.M. Обнаружение фенилаланингидроксилазной активности в лейкоцитах и фибробластах человека.// Вопросы медицинской химии. -1980. -Т.26. -Вып. 6. -С.723-726.

4. Анненков Г. А., Сафронов Е. Е., Розовский И.С., Бахарев В.А, О возможности пренатальной диагностики фенилкетонурии./7 Акушерство и гинекология. -1981. -№11. -С.25-27.

5. Банков А.Д., Ситниченко Е.И. Метод выявления гетерозиготного носительства при фенилкетонурии.// Лабораторное дело, -1973, -М?5. -С=293-295.

6. Барановская С.С. Молекулярно-генетический анализ фенилке-тонурии в г, Санкт-Петербурге,/ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва, 1996, 25 с,

7. Барановская С.С, Шевцов С.П., Максимова СП. и соавтр. Спектр мутационных повреждений гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкегонурией г. Санкт-Петербурга.// Докл. АН. -1995. -Т.340. -М>5. -С. 709-712.

8. Барашнев Ю.И. Болезни нервной системы новорожденных детей. -М.: Медицина, 1971. 198с.

9. Барашнев Ю.И., Ведьтищев Ю.Е. Наследственные болезни обмена веществ у детей . M.i Медицина, 1978, - 318 с.

10. Бгажнокова И.М. Проблемы и перспективы развития коррек-цион-ной помощи детям с интеллектуальной недостаточностью,// Дефектология. -1994. -М>1. -С. 11-14.

11. Биохимические методы исследования в клинике (справочник),/ Под. ред. академика АМН СССР проф. A.A. Покровского. М.: Медицина., 1969, - 651 с.

12. Биохимия наследственности./ Пер. с япон. Мышкиной С,И./У Под. ред. Ларского Э.Г. М.; Медицина, 1979. - с.

13. Блюмииа М.Г. Роль гетерозиготных женщин по гену фенилке-тонурии в происхождении спонтанных абортов и нарушениях внутриутробного развития плода.//Генетика. -1972. -Т.8. -МЗ, -С. 132-138.

14. Блюмина М.Г. Спонтанные аборты у женщин-носительниц гена фениякетонурии.// Акушерство и гинекология, -1972, 5, -С, 52-55,

15. Блюмина М.Г. Феиотипический полиморфизм феиилкетоиурии (психические и биохимические расстройства) и его возможные причины./ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. -Москва, 1973. 53 с.

16. Блюмина М.Г. Акушерские проблемы фенилкегонурии.7 Акушерство и гинекология, -1976. -МГ2. -С.54-56.

17. Блюмина М.Г, Уровень фенилаланина в сыворотке крови у гетерозигот по гену феиилкетоиурии в условиях усиленного белкового катаболизма.// Генетика. -1981. -Т.17. «Мб. -С.910-914.

18. Блюмина М.Г. Ситниченко Е.И. Концентрация фенилаланина в сыворотке больных фенилкетонурией при различной тяжести заболевания.//Генетика. -197!. -Т.7. -№4. -С. 143-147.

19. Блюмина М.Г., Ситниченко Е.И., Банков А.Д. К вопросу о генетической гетерогенности фенилкего нурии. // Генетика. -1974. -Т. 10. -Вып.6. -С. 147-155.

20. Бохинский Р, Современные воззрения в биохимии. М.: Мир, 1987.- 544 с.

21. Бочков Н.П, Клиническая генетика. -М.: Медицина, 1997.-288 с,

22. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика (Руководство для врачей) / АМН СССР. М., Медицина, 1984,- 368 с. ил.

23. Викторова Т.В., Мурзабаева С.Ш., Карунас A.C. и соавтр. Мо-лекулярно-генетический анализ фенилкетонурии в Башкирии.// Генетика. -1997. -Т.33. -М>7. -С. 992-995,

24. Второва В,Г,. Савченко Т.Н., Мартыш Н.С., Кузнецова Л.В, Особенности белкового и аминокислотного спектра крови матери и плода при сахарном диабете.// Педиатрия. -1980. -№ 8. -С. 12-15.

25. Высоцкая В.Г., Власова Т.Ф., Ушаков A.C., Шишкин С.К. Свободные аминокислоты плазмы крови при алиментарной белковой недостаточности у человека.// Вопросы питания. -1974. -М>2. -С. 16-19.

26. Горбунова В,Н,, Баранов В,С, Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. Санкт-Петербург: Специальная литература, 1997, - 287 с,

27. Григорьева Н.К. Проявления гена фенилкетонурии у гетерозиготных носителей. / .Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1986. 25 с.

28. Дерябин В,Б, Многомерная биометрия для антропологов, М.: Изд-во Московского университета, 1983. - 227 с.

29. Диагностика гетерозиготного (скрытого) носительегва гена фенилкетонурии в медико-генетических консультациях (методические рекомендации), Москва, 1976. -28 с.

30. Дрель И.К, Обмен аминокислот яри беременности,// Вопросы охраны материнства и детства. -1980. -Т.25. -М?5. -С. 51-55.

31. Дьячкова А.Д., Лебедев Б.В. Некоторые показатели обмена фе-нилаланина и тирозина при фенилкетонурии у детей.// Вопросы охраны материнства и детства. »1969. -ТЛ4. №7. - С.29-32.

32. Дьячкова А.Я., Лебедев Б.В. Нарушение обмена фенилаланина при фенилкетонурии.// Журнал невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. -1969, -Т.69. -Вып. 10. -СЛ588-1591.

33. Дьячкова Л.Я., Лебедев Б.В. К вопросу об определении гетерозиготного носительсгаа по гену фенилкетонурии.// Педиатрия. -1969, -№8. -С.50-53.

34. Дюран Б.,, Оделя П. Кластерный анализ. М,: Статистика, 1977,35 С.

35. Зайцева Н.А. Формирование метаболического фонда свободных аминокислот человека в раннем онтогенезе./ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Донецк, 1972. -27 с.

36. Западнюк В.И. Кунраш Л,П. Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине. Киев, 1982. 199 с.

37. Златкина А.Р., Сидеяьникова М.В., Бородулина О.В., Дубова

38. В.Г. Особенности аминокислотного спектра сыворотки крови при сахарном диабете,// Проблемы эндокринологии. -1977. -№3. -С. 7-12.

39. Иващенко Т.Э., Белова Б.Г., Баранов В,С, Простой надежный метод детекции мутации К.408\¥ 12-го экзона гена фенилаланингидроксилазы в молекулярной диагностике фешшкетонурии.// Генетика. -1993. -Т.29. -№5. -С. 862-865.

40. Иверла К. Факторный анализ. М.: Статистика, 1980. - 398 с.44. йсмаилова СЛ., Арипджанов К.А., Ниязов Э.А. Аминокислотный спектр крови при переношенной беременности и нефропатии,// Акушерство и гинекология. -1973. -№ 6. -С. 68-69.

41. Калинина JI.B., Гусев Е.И. Наследственные болезни метаболизма и фаркоматозы, М.: Медицина, 1981. 248с,

42. Карпов P.C.,, Половникова В.Р. Свободные аминокислоты сыворотки крови, эритроцитов и мочи при ревматизме и их корреляция с некоторыми показателями аутосенсибилизации./У Клиническая медицина. -1974. -№'10. -С. 67-73.

43. Карвялис В. Специальное образование детей с ограниченными возможностями и подготовка педагогов-дефектологов. а также педагогов и психологов по социальной работе в Литве.// Дефектология. -1998. -№1. -С.87-90.

44. Корабельщикова Н.И. К вопросу о расстройствах обмена аминокислот сыворотке крови у беременных женщин с ревматическими пороками сердца.// Вопросы ревматизма. -1970. -М> 4. -С. 43-48.

45. Корабельщикова Н.И, Содержание свободных аминокислот в сыворотке крови и экскреции их с мочой у здоровых женщин при нормально протекающей беременности.// Акушерство и гинекология. -1970, -№5. -С. 58-61.

46. Корабельщикова. Н.И. Ревматизм, его течение и лечение у беременных женщин в свете изучения некоторых показателей обмена./ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1972. - 35 с.

47. Красно польская К. Д. Генетические основы и методы биохимической диагностики наследственных болезней обмена веществ./ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук, Москва, 1985, -53 с.

48. Краткая химическая энциклопедия. М,: Советская энциклопедия, 1967, Т.5, - с.

49. Лакин Г.Ф. Биометрия, М.: Высшая школа, 1990. - 352 с

50. Лаптев A.B., Чесгков В.В. Динамика свойств фенилаланингидро-ксилазы печени в эмбриогенезе человека.//Онтогенез. -1990. -Т.21, -№2. -С. 138-144,

51. Лаптев A.B., Честков В.В., Щепкина Ю.В., Шишкин С.С. Фени-лаланингидроксилаза эмбрионов человека: гомология с ферментом из печени взрослых людей.// Онтогенез. -1988. -Т. 19. -ЗМе4. -С. 385-389,

52. Лебедев Б.В, Феншжегонурия у детей,/ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва., 1970.-47 с.

53. Лебедев Б,В., Блюмина М.Г. Феншжегонурия у детей, М.; Медицина. 1972. 152с.

54. Лебедева З.Н. Исследование уровня свободных аминокислот у здоровых людей (методом хроматографии на бумаге).// Вопросы питания. -1963. «Ш. -С.55-57,

55. Ленинджер А. Основы биохимии. Т.2. М.: Мир, 1985, - 368 с,

56. Л ильин Б. Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врачей, М,: Медицина, 1990. -254 с,

57. Лифанова В.М. Белки и некоторые свободные аминокислоты сыворотки крови при нормально протекающей беременности н при позднем токсикозе беременных./ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Омск, 1966, 13 с,

58. Лифанова В.М. Аминокислотный спектр крови при переношенной беременности и нефропатии. //Акушерство и гинекология, -1973, -№б. -С. 68-69.

59. Лубовский В,И, Основные проблемы ранней диагностики и ранней коррекции нарушений развития.//Дефектология, -1994, -МЫ. -С,3-5,

60. Максимов Г.К., Спицин А.Н. Статистическое моделирование многомерных систем в медицине. М.: Медицина, 1981. -144 с,

61. Малер Г., КордесЮ, Основы биологической химии. -М.: Мир, 1970. -568 с.

62. Мандель И.Д. Кластерный анализ. М.: Финансы и статистика,1986.-176 с.

63. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Т. 1. -М.: Мир, 1993.-415 с.

64. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Т.2. М.: Мир, 1993. - 384 с.

65. Методические рекомендации по диагностике фенилкетонурии у новорожденных детей. -Москва, 1985, 32 с.

66. Мецлер Д. Биохимия: химические реакции в живой клетке./Пер. с англ.// Под ред. Браунштейна А.Е., Гинодмана Л.М., Северина Е.С. Т.2,- М.: Мир. 1980. - 606 с.

67. Мецлер Д. Биохимия: химические реакции в живой клетке./Пер. с англ.//Под. ред. Браунштейна А.Б., Гинодмана Л.М,, Северина Е.С. -Т.З.- М.: Мир. 1980. - 488 с.

68. Миронова И.С., Андросова С.О., Полянцева П.Р. Содержание свободных аминокислот в сыворотке крови у больных с нефротическим синдромом.//Клиническая медицина. -1974. -Ш2. -С. 123-127.

69. Мурзабаева С.Ш. Фенилкетонурия в республике Башкортостан (клиннко-эпидемеологическое и молекулярно-генетнчеекое изучение)./ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Пермь, 1997.- 20 с.

70. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов/ Пер, с чет,// Под. ред. В.В. Язвикова. -М.: Медицина, 1985. 430 с.

71. Нарзыкулова С.А, Свободные аминокислоты в сыворотке крови и в моче здоровых женщин в динамике беременности.// Медицинский журнал Узбекистана. -1972. -N&6. -С.43-45.

72. Наследственная патология человека./Под. общ. ред. Ю.Е. Вель-тищева, Н.П. Бочкова. -Т.1, -М.: Медицина. -1992. 276 с.

73. Наследственные болезни при беременности./Пер. с англ.//Под. ред. Д.Д. Шульмана, Д.Л. Симпсона М.: Медицина, 1985.- 512 с.

74. Нетахата Ж.Н., Ляпун С.Н. Показатели аминокислотного обмена при патологии внутренних органов.// Журнал Советской медицины. -1973. -Ш, -С. 38-43.

75. Обмен веществ у детей./ Под. ред. Вельтищев Ю.Е., Ермолаев М.В., Ананенко A.A., Князев ЮЛ. М.: Медицина, 1983. - 464 с.

76. Одай Д. Молекулярные основы фенотипической вариабельности при фениякетонурии у детей./ Автореферат на соискание ученой степени кандидата биологических наук. М., 1994. -23 с.

77. Одинокова О.Н., Штарева М.А. Биохимическая диагностика наследственных патологий. М:, Медицина, 1987. 98 с.

78. Рахимбаева P.M. Обмен свободных аминокислот между матерью и плодом при родах.// Медицинский 'журнал Узбекистана. -1971. -№ 7. -С, 56-57,

79. Патологическая анатомия генома человека./ Пузырев В.П., Степанов В.А. Новосибирск: Наука. Сиб. Предприятие РАН, 1997, - 224 с.

80. Погорслова Т.Н. Содержание свободных аминокислот в плау уценте пуповины и венозной крови рожениц при недонашивании беременности, //Вопросы мед, химии, -1970, -Т.16. -Вып. 4, -С,339-342,

81. Покровский A.A., Сомин В.И,. Екимовский А.П. О соотношении содержания свободных аминокислот в тканях и плазме при белковой недостаточности в эксперименте.// Вопросы питания, -1974. -№1. -С. 8-15,

82. Сафроиов Е.Е., Рыбакова H.A., Аненшсова Г,А, Применение модифицированного метода Эйлинг для выявления гомо- и гегерозигот по гену фенилкетонурии.// Вопросы медицинской химии. -1982. -№3. -С.70

83. Сафронова Е.А., Анненков Г,А, Модификация метода Эйлинга для определения активности фенилаланингидроксилазы.// Лабораторное дело. -1982. -Ш. -С. 40-43.

84. Семенов Н.В. Биохимические компоненты и константы жидких сред и тканей человека. М.: Медицина, 1971. 151 с.

85. Ситничснко Е.И. Биохимический полиморфизм фенилкетону-рии./ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва, 1974. 27 с,

86. Скачков М.М. Активность фенилаланингидроксилазы и обмен фенилалаиина при фенилкетонурии и экзогенных поражениях печени,/ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1975. 30 с.

87. Скрябин Б.В., Ковальчук Л.А., Хальчицкий С.Е. и соавтр. Определение природы мутационного повреждения в 12 экзоне фенилаланингид-роксшшного гена у больных фенилкегонурией.// Биоорганическая химия. -1989. -Т. 15. -№12. -С. 1690-1692.

88. Сорокина Т.Т., Григорьева Н.К. Проявление гена фенилкетону-рии у гетерозиготных носителей.//Тезисы докладов. Всесоюзный симпозиум; "Актуальные вопросы профилактики наследственных болезней", Москва, 1986. С. 150.

89. Сорокина Т.Т., Григорьева Н.К. Ранние проявления фенилкето-нурии у детей,// Тезисы докладов. Всесоюзный симпозиум: "Актуальные вопрос профилактики наследственных болезней", Москва, 1986,- С. 117.

90. Страйер Л. Биохимия./ Пер. с англ. -Т.2 М,; Мир, 1985. -312 с.

91. Страйер Л. Биохимия./ Пер. с англ. -Т.З М,: Мир, 1985. -400 с.

92. Трифонова В.А., Степанова О.А. Попытка организации координированной системы помощи детям с отклонениями в развита и.//Дефектология. -1998. -С. 56-60.

93. Тутова И.М. О содержании свободных аминокислот в крови женщин при нормальной беременности.//' Акушерство и гинекология. -1970 -М}5, -С.59-61.

94. Тютина Б.М. Содержание свободных аминокислот в крови женщин при нормальной беременности.//Акушерство и гинекология. -1968. -№7. -С.26-29.

95. Тютина Е.М. Содержание свободных аминокислот в крови и моче женщин при нормальной и осложненной поздним токсикозом беременности./ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Ленинград, 1969, 30 с.

96. Тютина Е.М., Тютин Л.А. Клиническое значение определения свободных аминокислот в крови и моче женщин, страдающих токсикозами второй половины беременности.// Акушерство и гинекология. -1970. -№5. -С,62-65.

97. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. 295с.

98. Усачева Н.Т., Екимовский А.П, Свободные аминокислоты сыворотки крови человека в условиях эндогенного питания.// Вопросы питания. 1975. -М>5. -С,35-37.

99. Усачева Н.Т. Лебедев Б.В. К характеристике эндогенного ам инокислотного им баланса при ФКУ.// Педиатрия. -1969. 8. -С. 48-50.

100. Усватова И,Я,, Абрамович А.Б. Огнев Ю.В., Лемиш Г.Т. Аминокислотный состав сыворотки крови у больных острым панкреатитом.// Хирургия. -1972. -Ж. -С.42-46.

101. Фадеева М.А., Дещекина М.Ф. Содержание свободных аминокислот в сыворотке крови и экскреция их с мочой у детей при внутричерепной родовой травме.// Вопросы охраны материнства и детства. -1970. -Т. 15. -№12. С,55,

102. Фишман М.Н., Лукашевич И.П., Мачинская Р.И. Особенности функционального состояния мозга детей с задержкой психического развития.// Дефектология. -1998. -Ш. -С. 24-29,

103. Хмелевский Ю.В., Усатенко O.K. Основные биохимические константы человека в норме и при патологии. -К.: Здоров'я. -1984. -120с.

104. Чарикова Б.В. Изучение спектра точечных мутаций гене фени-лаланингидроксилаза у больных фенилкетонурией в Москве и Московской области./ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва, 1995, 19 с.

105. Честков В.В. Ковалев Л.И. Шишкин С.С. Анненков A.A. Олигомеризация фенилаланингидроксилазы при ее активации фенилала-нином.// Вопросы медицинской химии. -1985. -Т.31. -Вып.4. -С.60-65.

106. Честков В.В., Лаптев A.B. Иммунохимическое выявление и характеристика субьединичного состава фенилаланингидроксилазы в мозге человека.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, -1988, -T.1Ü6. -№7. -С.30-34.

107. Честков В.В., Лаптев A.B., Данилина Е.М., Шишкин С.С. Получение неактивного белка фенилаланингидроксилазы из аутоптатов печени человека.//Биохимия. -1986. -Т.51. -Вып. 7, -С. 1210-1215,

108. Честков В,В. Лаптев A.B. Шишкин С.С. Выявление и характеристика мембранной формы фенилаланингидроксилазы (КФ 1.14.16.1} печени крыс.//Биохимия. -19,,. -Т.53. -Вып. I. -С, 158-165.

109. Честков В,В., Лаптев A.B., Шишкин С.С, Выявление мембранной формы фенилаланингидроксилазы печени человека и характеристика ее субьединичного состава.// Биохимия. -1988. -Т.53. -Вып.2.

110. Честков В.В. Шишкин С.С. Генетическая гетерогенность и подходы к пренатальной диагностики фенилкетонурии.// Вопросы медицинской химии. -1986. -Т.32., -Вып4, -С.7-12.

111. Чистик Ф.Д., Жильцова И.В., Веропотвслян П.II. и соавтр. Опыт организации региональной профилактики фенилкетонурии.// Тезисы докладов. 2-й Всесоюзн. съезд медицинских генетиков.(Алма-Ата, 4-6 декабря, 1990). Москва. 1990. - С. 480.

112. Шапошников A.M., Хальчицкий O.E., Шварц Е.И. Нарушение обмена фенилаланина и тирозина при болезни Дауна./'/ Вопросы медицинской химии. -1979. -Т.24. -Вып. 1. -С. 15-19.

113. Шевченко С,Г. К вопросу о коррекции умственного и речевого развития детей с задержкой психического развития.//Дефектология, -1994, -т.-С. 15-19.

114. Шевченко С.Г. Вариативные формы образования детей с трудностями в обучении в массовых школах.//Дефектология. -1996. №?1. -С. 17-25.

115. Шишкин С.С., Калинин В.Н. Медицинские аспекты биохимической и молекулярной генетики. Москва,: Высшая школа, 1992. -216 с.

116. Шувалова Б,П., Виноградова АХ'., Громова В.И. Клиническое значение определения фенилаланина и тирозина и их метаболитов при вирусном гепатите.// Советская медицина, -1974, -JNÖ7. -C.15L

117. Юргелявичюс В.В, Массовые выявления фенилкегонурии и диагностика гетерозиготного носителъства в Литовской ССР,// Тезисы докладов, Всесоюзный симпозиум: "Актуальные вопрос профилактики наследственных болезней". -Москва,, 1986, С.!37.

118. Юргелявичюс В.В, Организация и результаты раннего выявления фенилкегонурии в ЛитССР и проблемы биохимического определения гегерозигот.// Тезисы докладов, Вопросы профилактики наследственных болезней у детей. -Вильнюс,, 1987.-С. 119-129.

119. Якубке Х.Д., Ешкайте Т.Х. Аминокислоты, пептиды, белки./ Пер. с нем. ~М.: Мир, 1985.-456 с.

120. Annenkov G.A. Phenylketonuria and hyperphenylalaninemia: clinico-genetic classification of 14 forms.// Zh. Nevropatol. Fsikhiatr. -1984. -Vol. 84. -M?3. -P.351-356.

121. Annagero W.L.; Randies D,; Waring P, Dihydropteridine reductase (DHPR), its cofactors, and its mode of action.// Med. Res. Rev. -1984. -Vol.4. -№3. -P.267-321.

122. Bartholome K.; Olek K.; Trefz F. Compound Heterozygoses in the hyperphenylalaninaemia.// Hum. Genet. -1984. -Vol. 65. -№4. -P.405-406.

123. Bode HM Urbanek R,, Henglein D., Niederhoff H.Embryofetopathy caused by postnatally detected maternal phenylketonuria// Helv. Paediatr. Acta. -1987. -Vol. 42, 5-6. -P. 463-469.

124. Clemens P.S., Buimester J.G., Pranke! B.H. and et. al. Phenylalanine and other amino acids in phenylketonuria.// J. Inherit. Metab. Disease. -1993. -Vol.16. -№6. -P. 1045-1046.

125. Daiger S.P., Lidsky A.S., Chakraborty R. and et.al. Polymorphic DNA haplotypes at the phenylalanine hydroxylase locus in prenatal diagnosis of phenylketonuria.// Lancet. -1986, -Vol.1. 8475. -P.229-232.

126. Dasovich M,, Konecki D., Lichter-Konecki N. and et. al. Molecular characterization of PCU allele prevalent in southern Europe and Ireland.// Somat. Cell. Mol, Genet. -1991. -Vol. 17. -№3, -P, 303-309.

127. Dhondt J.L. Teterahydrobiopterin deficiencies: preliminary analysis from an international survey.// J. Pediatr. -1984. -Vol. 104. -M>4. -P.501-508,

128. Dianzani I.; Giannattasio S.; De-Sanctis L, and et.al. Characterization of phenylketonuria alleles in the Italian population.// Em-. J. Hum. Genet -1995, -Vol.3. №5. -P.294-302.

129. DiLella A.G.; Kwok S.C.; Ledley F.D.; Marvit J.; Woo S.L. Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene.// Biochemystry, -1986. -Vol.25. -Nb4. -P.743-749.

130. DiLella A.G.; Marvit J.; Lidsky A.S.; Guttler F,; Woo S.L. Tight linkage between a splicing mutation and a specific DNA haplotype in phenylketonuria.// Nature. 1986. -Vol.322. -№6082. -P.799-803.

131. DiLella A.G., Marvit J., Bray ton K., Woo S.L. An ammo-acid substitution involved in phenylketonuria is in linkage disequilibrium with DNA haplotype 2//Nature. -1987. -Vol. 327. -№ 6120. -P. 333-336.

132. Dworniczak B., Aulehla-Scholz C. Kalaydjieva L. And et.al. Aberrant splicing of phenylalanine hydroxylase rnRNA : the major cause tor phenylketonuria in parts of southern Europe// Genomics. -1991. -V. 11. -№ 2, -P. 242-246.

133. Eisensmith R.C.; Martinez D.R.; Kuzmin A.I. and et.al. Molecular basis of phenylketonuria and a correlation between genotype and phenotype in a heterogeneous southeastern US population.// Pediatric. -1996. -Vol.97. -№4. -P,512-516,

134. Eisensmith R.C.r Okano Y., multiple origins for PKU in Europe// Am. J. Hum. Genet, -1992. -V.51.-P. 1355-1365,

135. Evans S.J.; Wynne-Williams T.C.; Russell C.A. and et.al. Hypeiphenylalanineamia in parentally fed newborn babies (letter).// Lancet. -1986. Vol.2. -№8520. -P. 1404-1405.

136. Fisch R.O., Burke B. Bass J. and et.al. Maternal phenylketonuria-chronology of the detrimental effects on embrvogenesis and fetal development:pathological report, survey, clinical application.// Pediatr. Pathol. -1986. -Vol,5, -№3-4. -P. 449-461.

137. Farquhar D.L., Simpson G.K., Steven F, and et.al. Pre-conceptual dietary management for maternal phenylketonuria// Acta.Paediatr.Scand. -1987. -Vol. 76. -M>2. -P. 279-283.

138. Fisch R.J,, Togatz G.,Stassart J.P, Gestational carrier a reproductive haven for offspring of mothers with phenylketonuria (PKU): An alternative therapy for maternal PKU // J,Inherit, Metab. Disease, -1993, -Vol. 16, -№>6. -P,957-961.

139. Flatz G.; Oel.be M,; Herrmann H. Ethnic distribution of phenylketonuria in the north German population./. Hum, Genet. -1984, -Vol.65, -№4. -P.396-399,

140. Freehauf C.L.; Lezotte D,; Goodman S.L; McCabe E.R., Carrier screening for phenylketonuria: comparison of two discriminant analysis procedures.//'Am.J.Hum,Genet. -1984, -Vol,36, -№6, »P. 1180-1189.

141. Goitsov A.A., Eisensrrath R.G., Konecki D.S. and et. a!, Association between mutations and a VNTRin the human phenylalnine hydroxylase gene.// Am. J. Hum. Genet. -1992, -№51. -P. 627-636,

142. Guldberg Per., Guttler Flemming. PCR- in the diagnosis of phenylketonuria. //Am Med. -3992, -Vol.24, -M'3, -P. 187-190,

143. Gulberg P.; Levy H.L.: Hanley W.B. and et.al, Phenynalanine hydroxylase gene mutations in the United States: report from the Maternal PCU Collaborative Study.//Am.J.Hum,Genet. -1996. -Vol.59. -№1. -P.84-94.

144. Guneral F., Ozalp I, Tatlidil H. Heterozygous earners of classical phenylketonuria in a simple of the Turkish population: detection by a spectro-fluorimetiie method// J .Inherit. Metab. Dis. -1992. -V. 15. 2. -P. 293-294.

145. Guttler F., Lou H. Dietary problems of phenylketonuria: effect on CNS transmitters and their possible role in behaviour and neuropsychological function.// J.Inherit,Metab,Dis, -1986, -9 Supple 2. -P. 169-177.

146. Hanley W.B., Clarke J.T.f SchoonheytW. Maternal phenylketonuria (PKU)-a review// Clm.Biochem. -1987. -Vol. 20. -№ 3. -P. 149-156.

147. Heard G.S.: Secor-McVov J.R.; Wolf B. A screening method for biotinidase deficiency in newborns.// Clin.Chem, -1984. -Vol, 30, -Ml. -P.125j77

148. Hyanek J., Bendl J. Zeman J. and et.al. Maternal hyperphetjylalaninensia in a population of healthy Czech women: 18 year's experience with mas screening, diet therapy and metabolic monitoring// Cas. Lek. Cesk. -1996. -V. 135. ~№ 2. -P.5053.

149. Kaufman S. Enzvmology of the phenylalanine-hvdroxyiating system// Enzyme. -1987. -Vol. 38. -M> 1-4. -P. 286-295.

150. Koch R.,Friedman E.G., Wenz E. and et.al. Maternal phenylketonuria.// J.Inherit.Metab.Dis. -1986. -9 Supple 2, -P. 159-168.

151. Kwok S.C.M., Ledley F.D. DiLella A.G. and et.al. Nucleotide sequence of a full-length complementary DNA clone and amino acid sequence of Human Phenylalanine Hydroxylase// Biochemistry. -1985. №24. - P. 556-561.

152. Laberge C; Ferreira P.; Grenier A.; Laframbroise R.; Morissette J. Hyperphenylalaninemies. Experience canadiemie et quebeeoise-// Arch.Fr.Pediatr. -1987. 44 Supp. 1 1.- P. 643-647,

153. Lehmann W.D., Heimich H.C. Impaired phenylalanine-tyrosineconversion in paliens with iron-deficiency anemia studied by a L-2H5. phenylalanine loading test.// Am,J. Clin.Nutr. -1986. -Vol.44. -M4. -P.468-474.

154. Lehmann W.D. Progress in the identification of the heterozygoute in phenylkei onuria// J. Pediatr. -1989. -Vol. 114 . 6. -P. 915-923.

155. Levy H. L, Maternal phenylketonuria. Review with emphasis on pathogenesis/7 Enzyme. -1987. -V. 38. 1-4. -P. 312-320.

156. Lew H.L., Lobbregt D., Sanaricq C., Snydemian S.E. Comparison of phenylketonurie and nonphenylketonuric sibs from untreated pregnancies in a mother with phenylketonuria/7 Amer. J. Med. Genet. -1992. -Vol.44. -M4. -P. 439-472.

157. Lew ILL.; Lobbregt D.; Barnes P.D.; Poussaint T.Y. Maternal phenylketonuria: magnetic resonanse imaging of the brain in offspring,// J.Pediatr.-1996. -Vol.128. ~M>6. -P. 770-775.

158. Lidsky A.S.; Robson K.J.; Thiramalachary C. and et.al. The PKU locus in man is on chromosome 12.// Am.J,Hum.Ge net. -1984, -Vol,36, -№3. -P. 527-533.

159. Lowitzer A.C. Maternal phenylketonuria: cause for concern among women with PKU// Res.Dev.Disabil. -1987. -Vol.8. -№ 1. -P. 1-14.

160. Malpuech G.; Guoyn A.; Demeocq F. and et.al. Malignant phenylketonuria caused by biopterin synthetase deficiency. Study of neuromediator catabolites in the cerebrospinal fluid during treatment.// Arch,Fr.Pediatr. -1984. -Vol.41. -Ml. -P.5-8.

161. Mar/ A., Hilton Ph.D., Lee G. and et.al. A simple method for detection of hetrozygous carries of the gene for classic phenylketonuria,// The Joum, of Pediatrics. -1986. -Vol. 109. -№4. -P, 601-604.

162. Matalon R, Current status of biopterin screening (editorial),// J, Pediatr. -1984. -Vol.104. №4. -P.579-581.

163. Matalon R., Michals K., Gleason L. Maternal PKU: strategies for dietary treatment and monitoring comliance.// Ann.N.y.Acad.Sci. -1986. -Vol.477. -P.223-230.

164. Naylor E.W„ Ennis D,, Davidson A.G. and et.al. Guanosinetriphosphate cvclohydrolase I deficiency; early diagnosis by routine urine pteridine screening.// Pediatrics. -1987. -Vol. 79. -Nb3. -P. 374-378,

165. Niederwieser A.; Curtius H.C.Tetrahydrobiopterm biosynthetic pathway and deficiency// Enzyme. -1987. -Vol. 38. -M> 1-4. -P. 302-311.

166. Okano Y,; Chow I.Z.; Isshiki G. and et.al. Effects of phenylalanine loading on protein synthesis in the fetal heart and brain of rat; an experimental approach to maternal phenylketonuria.// J.Inherit.Metab.Dis. -1986. -Vol.9. -Ml. -P. 15-24.

167. Okano Y., Eisensmith R.C. Guttler F. and et, a 1. Molecular basis of phenotypic heterogeneity in phenylketonuria.//N. Engl. J. Med. -1991. -Vol.324. -№18. -P. 1232-1238.

168. Okano Y., Isshiki G., Hase Y. et.al. Molecular basis and population genetics of PCU in Orientals: Abstr. 36m Annu. Meet. Ja.p. Soc. Hum. Genet. 1.991 //Jap. J. Hum. Genet. -1992. -V.37. -P. 93.

169. Okano Y.; Isshiki G, Newborn mass screening and molecular genetics of phenylketonuria in east Asia.// Southeast.Asia.J.Trop,Med. Public.Health. -1995. -Vol.26 Suppl 1. -P. 123-129.

170. Okano Y., Wang T., Eisensmith R.C. and et.al. Missense mutations Associated with RFLP haplotypes 1 and 4 of the human phenylalanine hydroxylase gene.// Am. J. Hum. Genet. -1990. »№46. -P. 18-25.

171. O'Neill C.A., Cisensmith R.C., Croke D.T. and et.al. Molecular analysis ofPKU in Wand// Acta.Paediatr. Supple. -1994. 12. -P. 43-44.

172. Rey F.; Mnnnich A,; Lyonnet S.; Rey J. Classification and heterogeneity of hyperphenylalaninemias linked to a phenylalanine hydroxylase deficiency// Arch. Fr. Pediatr, -1987. -Vol. 44. Supp 1 1. -P, 639642.

173. Rohr F.J., Doherty L.B., Waisbren S.E. and et, al. New England Maternal PK.U Project: prospective study of untreated and treated pregnancies and their outcomes// J.Pediatr. -1987. -Vol. 110. -№ 3. -P. 391.-398.

174. Rouse B., Lockhart L., Matalon R. and et.al. Maternal phenylketonuria pregnancy outcome: a formations// J. Inherit. Metab, Disease, -1990, -Vol.13. -N&3. -P. 289-291.

175. Saraiva J.M. Seakins J.W.T., Smith I. Plasma phenylalanine and tyrosine levels revisited in heterozygotes for hyperphenylalaninemia// J. inherit. Metab. Disease. -1993. -Vol.16. -№\, -P. 105-109.

176. Schroter J.; Schott K.J.; Purtill M.A.; Neuhoif V. Lysosomal protein degradation in experimental hyperphenylalaninaemia.// J,inherit,Metab, Dis. 1986. -Vol.9. -MB. -P.273-282.

177. Soriver C.R., Kaufman S., Woo S.L.C. arid et. al. The hypeiphenyla-lamnenemias. In Scriver, Beaudet, Sly, Valle (eds)/ The metabolic basis of inherited disease, 6ih ed., MeGraw. -Mill, New-York,, 1989. -P. 495-546.

178. Smith I., Ho wells D.W., Hyland K. Pteri dines .and mono-amines: relevance to neurological damage.// Postgrad.Med.J. -1986. -Vol.62. №724. -P.113-123.

179. Smooker Peter m,. Cotton Richard G.H., Lipson Anthony, Prenatal diagnosis of DHPR deficiency by direct detection of mutation.// Prenatal. Diagn,-1993. -Vol.13. -№9. -P.881-884.

180. Soeters R.P., Sengers R.C., Van-Dongen P.W. and et.al. Maternal phenylketonuria: comparision of two treated full term pregnancies.// EurJ.Pediatr. 1986. -Vol. 145. -№3. -P.221-223.

181. Speer A., Bollman R,, Michel A. and et.al. Prenatal diagnosis of classical phenylketonuria by linked restriction fragment length polymorphism analysis// Prenat.Diagn. -1986. -Vol.6. -№? 6. -P.447-450.

182. Svensson E., Iselins L,5 Hagenfeldt L. Severity of mutation in the phenyls! aninehydroxylase gene influence phenylalanine metabolism in phenylketonuria andhypeiphenylalaninemia heterozygotes//J. inherit. Metab. Dis. -1994. -Vol. 17. -M2. 1. P 215-222.

183. Tyfield L.A., Zschocke J., Stephenson A. and et. al. Discordant phenylketonuria phenotypes in one family; the relationship between genotype and clinical outcome is a function of multiple effects.// J. Med. Genet. -1995. -Vol.32. -№11. «P. 867-870.

184. Vogel F. Clinical consequences of heterozygosity for autosomal-recessive diseases// Clin.Genet. -1984.-Voi.25. -№5. -P.381-415.

185. Wengfer S.L., Vieira P.W., Breck J.M., Steele M.W. Relative reliability of three different discriminant analysis methods for detecting PKU gene carriers//Clin.Genet. -1986. -Vol.30. -Mel. -P.38-40.

186. Woo S.L.; Robson J.H.; Guttler F. The possibility for prenatal diagnosis of PCU by linkage analyses based on phenylalanine hydroxylase locus specific DNA-polymorphisms// Jinherit.Metab.Dis. -1984. -Vol.7. Suppl2. -P. 139-140.

187. Woo S.L.C., Okano Y., Dasovich M. and et.al. Multple founding populations for phenylketonuria and prehistoriemigration in Europe// Proe. Nat. Acad. Sci. USA. -1992. -Vol.89. -P. 1735-1741.