Исследование прогностических биохимических и молекулярно-генетических маркеров эмбриогенеза человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.05, кандидат биологических наук Гутникова, Людмила Валерьевна

• Гутникова, Людмила Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гутникова, Людмила Валерьевна

Список сокращений

Введение

1. Обзор литературы. Биохимические и молекулярно-генетические маркеры эмбриогенеза человека

1.1 Биохимические методы оценки прогноза развития плода

1.1.1 Биохимический пренатальный скрининг. Ретроспектива и перспектива

1.1.2 Эндокринная регуляция роста и развития плода

1.1.3 Биохимические маркеры окислительного стресса в оценке роста и развития плода

1.2 Молекулярно-генетические маркеры в прогнозе развития плода

1.2.1 Генетические маркеры системы гемостаза и патология беременности

1.2.2 Гены системы детоксикации ксенобиотиков

2 Материал и методы исследования

2.1 Материал исследования

2.1.1 Отбор пациентов для проведения ретроспективного пренатально-го скрининга

2.1.2 Материал для исследования биохимических маркеров при низкой массе плода

2.1.3 Материал для исследования молекулярно-генетических маркеров прогноза развития плода

2.2 Методы исследований

2.2.1 Иммуноферментный и иммунофлуоресцентный методы определения альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина и свободного эстриола

2.2.2 Методы исследования содержания плацентарных гормонов

2.2.3 Методы оценки окислительного статуса маточно-плацентарных отношений

2.2.4 Молекулярно-генетические методы исследования полиморфизма генов

2.2.5 Статистические методы

2.2.6 Контроль качества проводимых исследований

3 Результаты и их обсуждение

3.1 Исследование региональных медиан биохимических маркеров развития плода, с целью совершенствования существующего пренаталь-ного скрининга

3.2 Исследование гормонов плода и плаценты как прогностических маркеров эмбриогенеза

3.3 Показатели окислительного статуса беременных, родивших детей с низкой массой тела

3.4 Исследование частот полиморфных аллелей генов свертывающей системы крови при невынашивании беременности

3.5 Исследование частот полиморфных аллелей генов системы деток-сикации ксенобиотиков при невынашивании беременности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование прогностических биохимических и молекулярно-генетических маркеров эмбриогенеза человека»

Актуальность проблемы. Важ ной проблемой понимания процессов эмбрионального развития человека являются вопросы прогностического значения. Высокая пластичность организма в раннем периоде делает эмбрион более чувствительным к различным факторам среды, с другой стороны, существует возможность воздействия на него в целях коррекции. Существующие биохимические маркеры развития плода, такие как альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин и свободный эстриол, достоверны в прогнозе синдрома Дауна и пороков развития нервной трубки, и малоэффективны в прогнозе врожденных пороков развития других соматических органов и наследственных заболеваний, а также в прогнозе развития гипоксии и гипотрофии плода. История разработки биохимических маркеров развития плода насчитывает более 40 лет, тем не менее, большинство современных исследований направлено на изучение узкого круга патологий - хромосомных анеуп-' лоидий, грубых врожденных пороков развития. В то же время существует необходимость дальнейшего углубленного изучения механизмов развития ранних этапов эмбриогенеза и разработки методов прогноза течения беременности на основе индивидуальных особенностей генотипов родителей.

Успехи молекулярной генетики, достигнутые в последние годы, сделали возможным изучение генной природы и молекулярных механизмов многофакторной патологии. Например, все метаболические процессы инактивации токсичных веществ контролируются генотипом и зависят от его индивидуальных особенностей (Van Lieshout, е.а., 1998; Баранов B.C., 2007; Coto, е.а., 2010). В группу генов предрасположенности к невынашиванию беременности, относят гены системы биотрансформации ксенобиотиков - любых чужеродных токсичных веществ, поступающих в организм. Повреждающее действие ксенобиотиков может реализоваться как в ходе гаметогенеза, так и при оплодотворении, имплантации, синцитилизации, плацентации и последующих стадиях эмбриогенеза.

Дальнейшая оптимизация программы пренатальной диагностики плода может быть направлена как на поиск новых маркеров, так и на повышение чувствительности уже используемых маркеров.

Актуальность проблемы, стремление теоретически и практически обосновать применение новых маркеров для оценки состояния плода с позиций современной эмбриологии, используя новые биохимические и молеку-лярно — генетические подходы, обусловило выполнение настоящей работы.

Цель работы: проведение исследований по оценке эффективности существующего биохимического пренатального скрининга, разработка способов его оптимизации, поиск новых биохимических и молекулярно-генетических маркеров крови беременных женщин для оценки развития плода.

Задачи исследования.

1. Провести ретроспективный и проспективный анализ биохимиче-' ского пренатального скрининга у беременных Ростовской области в период с 2006 по 2009 гг. Исследовать региональные медианы понедельного развития плода по сывороточным маркерам, определяемым иммуноферментным и им-мунофлуоресцентным методами, с целью оптимизации существующего пренатального скрининга.

2. Исследовать прогностическую значимость биохимических показателей эмбрионспецифических белков и гормонов (АФП, ХГЧ, св. эстриола, ТБГ, прогестерона, тестостерона, кортизола, ДГЭА-С, 17-ОН-прогестерона) в сыворотке матерей, родивших детей с низкой массой тела.

3. Исследовать прогностическую значимость показателей окислительного статуса крови матерей, родивших детей с низкой массой тела.

4. Изучить вклад однонуклеотидных замен генов матери и плода системы гемостаза в процессе эмбриональных потерь.

5. Изучить вклад однонуклеотидных замен генов матери и плода системы детоксикации (первой и второй фазы) в процессе эмбриональных потерь.

Научная новизна работы. Впервые, опираясь на большой статистический материал (более 30000 беременностей и их исходов), доказана целесообразность внедрения в существующий пренатальный скрининг региональных медиан для сывороточных маркеров крови независимо от их метода исследования. Введение региональных медиан сывороточных маркеров для беременных Ростовской области увеличивает чувствительность пренатального скрининга в среднем на 10%. Впервые показано, что увеличение уровня прогестерона, тестостерона, кортизола, хорионического гонадотропина человека и снижение концентрации свободного эстриола в крови матери во втором триместре достоверно ассоциировано с рождением детей с низким весом. Впервые показано, что снижение уровня антиоксидантных ферментов во втором триместре беременности может служить прогностическим маркером рождения ребенка с низкой массой тела. Впервые показано, что сочетание материнского и эмбрионального гетерозиготного носительства полиморфное го аллеля А114У гена глутатион-Б-трансферазы Р1 ассоциировано с увеличением риска эмбриональной гибели плода. Впервые показано, что суммарное носительство в супружеской паре более трех полиморфных аллелей генов системы детоксикации ксенобиотиков приводит к достоверному увеличению риска эмбриональных потерь.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Введение региональных норм для медиан альфа-фетопротеина, свободного эстриола и хорионического гормона человека повышает эффективность пренатального скрининга независимо от метода определения — имму-ноферментного или иммунофлуоресцентного анализа.

2. Определение повышенного уровня хорионического гонадотропина человека во втором триместре беременности в сочетании с увеличением уровня кортизола, прогестерона, тестостерона и снижением уровня свободно эстриола является прогностическим алгоритмом для оценки риска развития гипотрофии плода.

3. Снижение уровня супероксиддисмутазы в сыворотке крови женщин во втором триместре беременности более чем на 35% ассоциировано с низкой массой тела новорожденного.

4. Риск ранних эмбриональных потерь увеличивается при гетерозиготном носительстве как матерью, так и эмбрионом полиморфного аллеля Al 14V гена глутатион-Б-трансферазы Р1.

5. Риск гибели эмбриона увеличивается при наличии у него более трех полиморфных аллелей генов системы детоксикации ксенобиотиков.

Теоретическое и практическое значение работы. В общетеоретическом плане, полученные результаты расширяют представления о патобиохи-мических процессах эмбрионального развития человека и открывают новые перспективы их практического применения в пренатальной диагностике плода. Выполненная работа расширяет существующие представления о прогностических биохимических и молекулярно-генетических маркерах эмбриогенеза человека.

В результате проведения комплексных исследований по поиску биохимических и молекулярно-генетических прогностических маркеров эмбриогенеза человека получены новые данные, позволяющие существенно оптимизировать существующий пренатальный скрининг, расширить спектр выявляемых нарушений развития плода и прогнозировать раннюю летальность эмбриона по генотипам родителей. Разработан алгоритм прогноза рождения детей с низким весом по уровню гормонов (хорионический гонадотропин, кортизол, прогестерон, тестостерон, свободный эстриол) и уровню антиокси-дантов в крови матери во втором триместре беременности. Доказана целесообразность определения носительства аллеля глутатионтрасферазы GSTP1 Alai 14Val у обоих супругов с целью прогноза эмбриональной гибели плода. Предложен и внедрен способ оптимизации существующего биохимического пренатального скрининга в Ростовской области на основе расчета региональных медиан. Полученные в работе новые экспериментальные данные используются при чтении лекций в спецкурсах «Эмбриология человека», «Медико9 генетическое консультирование», «Свободные радикалы в живых системах», «Предиктивная медицина».

Работа выполнена в рамках научной тематики НИИ биологии ЮФУ «Изучение механизмов окислительного стресса», и в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009-2012» по теме «Разработка технологии мониторинга репродуктивной функции человека и развития плода с использованием новых геномных и постгеномных маркеров», государственный контракт № 02.740.11.0501, в рамках АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы (2009-2020 гг)» проект № 2.2.3.3/2370, а также в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009-2012» по теме «Создание и апробация нового способа FIAV для быстрой идентификации аллельных вариантов генов» № 02.740.11.5015 и ФЦП МОН РФ ЦКП научным оборудованием «Высокие технологии» № 02552.11.7072. \

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на научных сессиях биолого-почвенного факультета ЮФУ (2 005, 2008, 2009); на междисциплинарном симпозиуме «От экспериментальной биологии к превентивной и интегральной медицине» (Судак-2006); на II международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотех-нологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2008); на заседании Ростовского отделения общества ВОГиС (2009); на VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 11 работ, в том числе одна из них в периодическом издании из перечня ведущих рецензируемых научных журналов, утвержденных ВАК Министерства образования и науки России и рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертации на соискание искомой ученой степени.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, ма

Заключение диссертации по теме «Биология развития, эмбриология», Гутникова, Людмила Валерьевна

выводы

1. Введение в Ростовской области региональных норм для АФП, ХГЧ и св. эстриола повышает на 8% чувствительность пренатального скрининга по сывороточным маркерам крови матери во втором триместре независимо от метода их определения (иммуноферментый или иммунофлуоресцен-тый).

2. Сочетанное определение хорионического гонадотропина, прогестерона, кортизола, тестостерона и св. эстриола позволяет прогнозировать рождение ребенка с низким весом.

3. У женщин, родивших детей с низкой массой тела на 38-40 неделях, в сыворотке крови во втором триместре беременности регистрируется активность супероксиддисмутазы на 38,6% ниже по сравнению с референс-ными значениями.

4. Частоты генотипов полиморфных аллелей генов системы гемостаза (ГГСВЗ, 1ТОА2, Б VII, БОВ, РА1 1) среди женщин с эмбриональными потерями и женщин с физиологической протекающей беременностью практически одинаковы.

5. При невынашивании беременности выявляется сочетание материнского и эмбрионального гетерозиготного носительства полиморфного ал-леля А114У гена глутатион-8-трансферазы Р1.

6. Среди погибших эмбрионов 86% являются носителями трёх и более полиморфных аллелей генов системы детоксикации ксенобиотиков, тогда как среди эмбрионов, развивавшихся при физиологически протекающей беременности, доля носителей трёх и более полиморфных аллелей генов системы детоксикации ксенобиотиков составляет 25%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время ранняя оценка отдаленных эмбриональных нарушений проводится с помощью биохимического скрининга беременных в первом и втором триместре, и включает выявление лишь узкого круга патологий, таких как синдром Дауна, синдром Эдвардса, дефекты заращения нервной трубки (ДЗНТ), на долю которых приходится менее 1 % от всех врожденных пороков развития, регистрируемых в популяции. При этом эффективность выявления данных патологий составляет около 70% (от общего числа детей с синдромом Дауна и ВПР), а ложноположительные результаты (когда риск рассчитан, как высокий - а ребенок рождается здоровым) встречаются в 5% случаев от общего числа обследованных (Золотухина Т.В., 2003; Кащеева Т.К., 2009). При введении, рассчитанных нами, региональных медиан для сывороточных белков крови женщин Ростовской области во втором триместре беременности, снизилось количество ложноположительных результатов по риску рождения ребенка с синдромом Эдвардса и ДЗНТ, при этом не было выявлено ложноотрицательных результатов для этих патологий. Можно сказать, что эффективность скрининга на синдром Эдвардса и ДЗНТ при переходе на региональные медианы повысилась, однако, что касается скрининга на синдром Дауна - это не так: с одной стороны повысилась чувствительность скрининга на синдром Дауна, с другой - увеличилось количество ложноположительных результатов, относящих беременных в группу риска по данной патологии плода. Все это лишний раз демонстрирует низкую специфичность маркеров, используемых в современной пренатальной диагностике, и необходимость поиска новых, более специфичных маркеров. Кроме того, пока идет поиск новых, возможно более высокотехнологичных, маркеров ВПР и ХА, необходимо анализировать вклад других факторов, приводящих к изменению уровней сывороточных маркеров, с целью исключать из группы риска по ВПР и ХА женщин, у которых данные факторы привели к изменению уровня сывороточных маркеров.

Нами впервые была показана высокая прогностическая ценность определения на ранних сроках гестации панели эмбрионспецифических белков и гормонов, а также показателей окислительного статуса в сыворотке беременных для оценки низкой массы плода при рождении. Сочетанное определение хорионического гонадотропина, прогестерона, кортизола, тестостерона и св. эстриола, а также супероксиддисмутазы и малонового диальдегида позволяет прогнозировать рождение ребенка с низким весом уже во втором триместре беременности. Средняя концентрация ХГЧ в сыворотке крови женщин, родивших детей с низкой массой тела превышала уровень в группе с физиологически протекающей беременностью почти в полтора раза (46,78%). Повышение содержания ХГЧ в сыворотке крови беременных свидетельствует о нарушении гемодинамики в функциональной системе мать — плацента — плод (Николаева Ю.А., 2007). Уровень прогестерона в> группе-женщин, родивших детей с низкой массой тела был увеличен в среднем на 22%, по сравнению с контрольной группой. По данным разных авторов, увеличение концентрации прогестерона в крови беременных возникает при плацентарной недостаточ- * ности, осложненной плацентитом. Известно, что при плацинтите нарушается плацентарный кровоток, и как следствие возникает недостаточность трофи- ' ческой функции плаценты. Повышение уровней прогестерона и ХГЧ скорее всего является компенсаторной реакцией плаценты на возможные в ней нарушения (Николаева Ю.А., 2007). Уровень кортизола в сыворотке крови женщин, родивших детей с низкой массой тела, выше по отношению к контрольной группе на18,76 %. Кортизол является стрессовым гормоном и на его уровень может повлиять общее психосоматическое состояние (стресс, депрессия, тяжелые сопутствующие заболевания, интоксикация). Как известно глюкокортикостироиды оказывают как анаболические, так и катаболиче-ские эффекты, причем катаболические преобладают. Кортизол снижает утилизацию аминокислот для белкового синтеза везде, кроме печени, т.о. избыток кортизола связан с прогрессирующей потерей белка, атрофией и слабостью мышц, утончением кожи и потерей костного матрикса и массы (Гриф

113 фин Дж., Охеды С., 2008). Уровень тестостерона в сыворотке крови женщин, родивших детей с низкой массой тела отличался от контроля и превышал его концентрацию в 1,3 раза. Уровень тестостерона у беременных повышается при заболеваниях трофобласта (Кишкун, 2007), что может быть и имело место в наших исследованиях. Уровень свободного эстриола в сыворотке крови женщин, родивших детей с низкой массой тела был ниже по отношению к уровню гормона в контрольной группе на 37,18%. Известно, что эстрогены повышают кровоток в матке и могут играть роль в созревании и развитии фе-тальных органов (Гриффин Дж., Охеды С., 2008).

В результате исследования уровня ДГЭА-С и 17-ОН- прогестерона в обследуемых группах не было выявлено достоверных отличий. Средняя концентрация ДГЭА-С составила 1,45 мкг/мл и 1,56 мкг/мл в контрольной группе и в группе женщин, родивших детей с низкой массой'тела соответственно. Средняя концентрация Л 7-ОН-прогестеронахоставила-3,32 нг/мл в контрольной группе и 3,27 нг/мл в группе женщин, родивших детей с низкой массой тела. Одинаковые показатели в обеих исследуемых группах были получены для АФП (белок, вырабатываемый фетальной печенью) и ТБГ (белок, вырабатываемый трофобластом).

Мы полагаем, что полученная динамика биохимических показателей у беременных женщин, родивших детей с низкой массой тела, обусловлена патологическими изменениями непосредственно в плаценте, и скорее всего эти изменения связаны с нарушением гемодинамики плаценты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гутникова, Людмила Валерьевна, 2010 год

1. Айламазян, Э.К. Антиоксиданты в комплексной терапии поздних токсикозов беременных и связанной с ними хронической гипоксии плода / Э. К. Айламазян // Акушерство и гинекология. 1991. - № 3 - С. 31-34.

2. Айламазян, Э.К. Акушерство: учебник для мед. вузов. 4-е изд., испр. / Э.К. Айламазян, Б.Н. Новиков, Л.П. Павлова и др. — СПб.: СпецЛит, 2003.-528 с.

3. Айламазян, Э.К. Акушерство. Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой -M.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1218 с. - ISBN 978-5-9704-1050-9.

4. Алексеева, М.Л. АФП: Использование в онкологии и перинатоло-гии Электронный ресурс. / М.Л. Алексеева // Проблемы репродукции. — 2000. № 4. URL http://www.rusmedserv.eom/problreprod/2000/4/article3 53 .html (дата обращения 16.11.2009).

5. Баймурадова, C.B. Клинико-диагностическое значение тромбо- -филии при бесплодии неясного генеза и неудачах ЭКО / C.B. Баймурадова, В. Бицадзе, Ф. Гахрамалы, А. Макацария // Материалы IV съезда акушеров-7 гинекологов России. 2008. - С. 16-17.

6. Балуда, В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепушков. М., 1995. - 243 с.

7. Балуда, В.П. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика / В.П. Балуда, М.В. Балуда, А.П. Гольдберг., ПЛ. Салманов. М.: «Зеркало-М», 1999. - 297 с.

8. Баранов, B.C. Цитогенетика эмбрионального развития человека / B.C. Баранов, Т.В. Кузнецова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. - 640с.

9. Баркаган, З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии. 1996. - № 3. - С. 5-15.

10. И. Бескоровайная, Т.С. Влияние некоторых генетических факторов на нарушение репродукции у человека: дис. . канд. мед. наук.: 03.00.15 / Т. С. Бескоровайная. М., 2005. - 89 с.

11. Беспалова, О.Н. Генетика невынашивания беременности / О.Н. Беспалова // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. T. LVI, № 1. — С. 81-95.

12. Биохимический скрининг в пренатальной диагностике заболеваний плода: пособие для акушеров-гинекологов / под. ред. С.И. Куцева, Е.П. Гуськова. Ростов н/Д.: Изд. РГМУ., 2004. - 32 с.

13. Бокарев, И.Н. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике / И.Н. Бокарев, JI.B. Попова, Т.В. Козлова М.: Медицинское информационное агентство, 2009. - 512 с.

14. Бычков, И.В. Оптимизация методов лечения гипоксических состояний плода / И.В. Бычков, И.И. Логвинова, C.B. Шамарин // Прикладные информационные аспекты медицины. — 2009. — №122. — С. 168-172.

15. Владимирский, Б.М. Математика. Общий курс: учебник, 4-е изд. / Б.М. Владимирский, А.Б. Горстко, Я.М. Ерусалимский СПб.: Лань, 2008 -С. 727-730. - ISBN 978-5-8114-0445-2.

16. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика: учебник / Е.К. Гинтер. М.: Медицина, 2003. - 448 с.

17. Гриффин, Дж. Физиология эндокринной системы / Под ред. Дж. Гриффин и С. Охеды; пер. с англ. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. -496 с. - ISBN 978-5-94774-493-4.

18. Данилов, Р.К. Общая и медицинская эмбриология / Р.К. Данилов, Т.Г. Боровая. СПб.: СпецЛит, 2003. - 231с. - ISBN 5-299-00208-4.

19. Евсюкова, И.И. Патогенез перинатальной патологии у новорожденных детей, развивавшихся в условиях хронической гипоксии при плацентарной недостаточности / И.И. Евсюкова // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - T. LUI, №2. - С. 26-29.

20. Золотухина, Т.В. Клетки плода в крови матери: новый неинва-зивный метод в пренатальной диагностике наследственных болезней / Т.В. Золотухина, Н.В. Шилова // Вестник РАМН. 1999. - №12. - С. 45-48.

21. Зяблицев, C.B. Практическая гормонодиагностика в акушерстве и гинекологии: руководство для врачей / C.B. Зяблицев, Э.Б. Яковлева, С.Б. Арбузова, М.И. Николенко. Донецк: Кассиопея, 1998. - 74 с.

22. Иващенко, Т.Э. Генотипический и биохимический анализ плацент у женщин с самопроизвольным досрочным прерыванием беременности / Т.Э. Иващенко, Г.К. Парцалис, В.М. Прокопенко // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. - T. LV, № 2. - С. 58-63.

23. Илюхин, Е.А. Тромбофилия и венозные тромбозы / Е.А. Илюхин, Г.Г. Прохоров, В.М. Жирновой // Амбулаторная хирургия. 2006. - №3. - С. 3-7.

24. Кащеева, Т.К. Перспективы использования дополнительных сывороточных маркеров в биохимическом скрининге беременных / Т.К. Кащеева // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. - T. LVI, №1. - С. 104108.

25. Кащеева, Т.К. Пренатальный биохимический скрининг — система, принципы, клинико-диагностические критерии, алгоритмы: автореф. дис. док. биол. наук: 14.00.46. / Т.К. Кащеева. СПб., 2009. - 51 с.

26. Кишкун, A.A. Гормональные и генетические исследования в клинической практике / A.A. Кишкун. М.: Лабора, 2007. - 400 с. - ISBN 978-59900478-6-0.

27. Лебеденко, B.C. Перекисное окисление липидов при плацентарной недостаточности и гипотрофии плода: дис. . канд. мед. наук. / B.C. Лебеденко.-М., 1987- 134 с.

28. Лысенков, С.П. Неотложные состояния и анестезия в акушерстве. Клиническая патофизиология и фармакотерапия / С.П. Лысенков, В.В. Мяс-никова, В.В. Пономарорев. — Майкоп: «Качество», 2002. — 604 с.

29. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии / А.Д. Макацария, В.О Бицадзе // Российский медицинский журнал. 2006. - Спец. вып.-С. 2-10.

30. Марри, Р. Биохимия человека: в 2 т. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В.М. Родуэл. М.:Мир; БИНОМ, 2009. - Т.2. - 414 с. - ISBN 978-503-003855-1.

31. Николаева, М.Г. Роль тромбогенных генетических мутаций и полиморфизмов у женщин с крайне отягощенным акушерским анамнезом / М.Г. Николаева, Е.Е. Григорьева, А.П. Момот, Г.В. Сердюк // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. — С. 182.

32. Оловников, A.M. Молекулярный механизм морфогенеза: теория локационной ДНК / A.M. Оловников // Биохимия. 1996. - Т. 61. — Вып. 11.— С. 1948-1970.

33. Павлова, Н.Г. Интраамниальная инфекция в патогенезе плацентарной недостаточности и задержки развития плода / Н.Г. Павлова // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. — № S1. - С. 55-58.

34. Петренко, В.М. Основы эмбриологии. Вопросы развития в анатомии человека: изд. второе исп. и доп. / В.М. Петренко. — СПб: СПбГМА, Изд-во ДЕАН, 2004. 400 с.

35. Плужникова, Т.А. Применение препарата «фолацин» у женщин с привычным невынашиванием при гипергомоцистеинемии / Т.А. Плужникова, Е.А. Алябьева // Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2007. - С. 486.

36. Пономарева, O.A. Сорбционная емкость эритроцитов пуповинной крови новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию / O.A. Пономарева, С.М. Кабиева, Л.Е. Муравлева, А.Ж. Тулешева // Фундаментальные исследования. 2009. - №S1. - С. 57-57.

37. Прокопенко, В.М. Роль окислительного стресса в патогенезе гес-тоза / В.М. Прокопенко // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т. LVI-№4.-C. 31-36.

38. Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский,

39. A.A. Оразмурадов. М.: Изд-во МИА, 2005. - 448 с. - ISBN 5-89481-309-3.

40. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. С помощью пакета программ «Статистика» / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

41. Розен, В.Б. Основы эндокринологии/ В.Б. Розен. — М.: МГУ, 1994.-89 с.

42. Савельева, Г.М. Акушерство / Г.М. Савельева, В.И. Кулаков, А.Н. Стрижанов и др. М.: Медицина, 2000. - 816 с.

43. Серов, В.Н. Практическое акушерство: Руководство для врачей /

44. B.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин. -М.: Медицина, 1989. 512 с.

45. Сидорова, И.С. Течение и ведение беременности по триместрам / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. — М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2007. 304с.

46. Слюсарева, И.В. Особенности изменения метаболических процессов в эритроцитах и слюне при ишемическом инсульте до и после коррекции: автореф. дис. . канд. мед. наук 03.00.04/ И.В. Слюсарева. Ростов н/Д, 2007.- 18 с.

47. Ходжаева, З.С. Наследственные тромбофилии и привычные репродуктивные потери / З.С. Ходжаева, Г.Т. Сухих, C.JI. Блинецкая и др. // Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и дитя». — 2007. — С. 287.

48. Шабалова, Н.П. Основы перинатологии / Н.П. Шабалова, Ю.В. Цвелева. -М.: МЕДпресс-информ, 2004. 640 с.

49. Шестопалов, A.B. Биологические функции аллантоина /A.B. Шестопалов, Т.П. Шкурат, З.И. Микашинович и др. // Известия РАН. Серия биологическая. 2006. - №5. - С. 541-545.

50. Шестопалов, A.B. Метаболическая активность плацентарных макрофагов и молекулярные механизмы формирования плаценты при различных вариантах течения беременности: автореф. дис. докт. мед. наук 03.00.04/ A.B. Шестопалов. Ростов-н/Д, 2007. - С. 3.

51. Aitken, D.A. Prenetal screening for neural tube defects and aneuploi-dy / D.A. Aitken, J.A. Crossley, K. Spencer // Principles and practice of medcal genetics. 2002. - V. 1. - P. 763-801.

52. Anthony, R.V. Placental-fetal hormonal interactions: impact on fetal growth / R.V. Anthony, S.L. Pratt, R. Liang, M.D. Holland // J Anim Sei. 1995. -Vol. 73,-№6.-P. 1861-1871.

53. Bachelot, A. Reproductive role of prolactin / A. Bachelot, N. Binart // Reproduction. 2007. - Vol. 133, - №2. - P. 361-369.

54. Beaudin, A.E. Folate-mediated one-carbon metabolism and neural tube defects: balancing genome synthesis and gene expression / A.E. Beaudin, P.J. Stover // Birth. Defects Res. C. Embryo Today. 2007. - Vol. 81. - P. 183-203.

55. Beer, J.H. Genetics of platelet receptor single-nucleotide polymorf-isms: clinical implications in thrombosis / J.H. Beer, S. Pederiva, L. Pontiggia // J Neural Transm. 2000. - Vol. 107. - P. 266-272.

56. Ben-Jonathan, N. What can we learn from rodents about prolactin in humans? / N. Ben-Jonathan, C.R. LaPensee, E.W. LaPensee // Endocr Rev. 2008. -Vol. 29 -№1. - P. 1-41.

57. Berry, E. Peroxosome proliferator-activated receptor isoform expression changes in human gestational tissues with labor at term / E. Berry, R. Eykholt, R. Helliwell et al. // Mol Pharmacol. 2003. - Vol. 64. - P. 1586-1590.

58. Bertina, R.M. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C / R.M. Bertina, B.P. Koeleman, T. Koster et al. // Nature. 1994. - Vol. 369. - P. 64-67.

59. Bick, R.L. Recurrent miscarriage: causes, evaluation, and treatment / R.L. Bick, J. Madden, K.B. Heller, A. Toofanian // Medscape Womens Health. -1998.-Vol.3.-P. 2-13.

60. Boorstein, W.R. Human chorionic gonadotropin p-subunit is encoded by at least eight genes arranged in tandem, inverted pairs / W.R. Boorstein, N.C. Vamvakopoulos, J.C. Fiddes // Nature. 1982. - Vol. 300. - P. 419-422.

61. Boothby, M. Imbalanced of human choriogonadotropin alpha, beta subunits reflects the steady state levels of the corresponding mRNAs / M. Boothby, J. Kukowska, I. Boime // JBC. 1983. - Vol. 258. - P. 9250-9253.

62. Brenner, B. Thrombophilia and fetal loss / B. Brenner // Seminars in Thromb Haemost. 2003. - Vol. 29. - P. 165-170.

63. Chang, K. Review article: steroid hormones and uterine vascular adaptation to pregnancy / K. Chang, L. Zhang // Reprod Sci. 2008. - Vol. 15. №4. -P. 336-348.

64. Chen, C.P. Prenatal diagnosis of a deletion of 18q in a fetus associated with multiple-marker screen positive results / C.P. Chen, S.R. Chern, F.F. Liu // Prenat Diagn. 1997. - Vol. 17. - № 6. - P. 571-576.

65. Chiesa, C. Lep tin, IGF-1, IGFBP-3, and Insulin Concentrations at Birth: Is There a Relationship with Fetal Growth and Neonatal Anthropometry? / C. Chiesa, J.F. Osborn, C. Haass // Clin. Chem. 2008. - Vol. 54. - P. 550-558.

66. Cole, L.A.The heterogeneity of hCG: III. The occurence, biological and immunological activities of nicked hCG / L.A. Cole, A. Kardana, P. Andrade-Gordon//Endocrinology. 1991.-Vol. 129.-P. 1559-1567.

67. Cole, L.A. The deactivation of hCG by nicking and dissociation / L.A. Cole, A. Kardana, S-Y. Park, G.D. Braustein // J. of clin. End. and Metab. 1993. -Vol. 76. - №3. — P. 704-710.

68. Cole, L.A. Immunoassay of human chorionic gonadotropin, its free subunits, and metabolites / L.A. Cole // Clin Chem. 1997. - Vol. 43. - № 12. - P. 2233-2243.

69. Cole, L.A. Human chorionic gonadotropin tests / L.A. Cole // Expert reviews in molecular diagnostic. 2009. - Vol. 9. - №7. - P. 721-747.

70. Cuckle, H.S. Urinary p-core human chorionic gonadotropin: a new approach to Downs syndrome screening / H.S. Cuckle, R.K. lies, T. Chard // Pre-nat. Diagn. 1994. - Vol. 14. - P. 953-958.

71. Cumming, A.M. Development of resistance to activated protein C during pregnancy / A.M. Cumming, R.C. Tait, S. Fildes et al. // Br J Haematol. -1995. Vol. 90. - P. 725-727.

72. Daly, S. Homocysteine and folic acid: implications for pregnancy / S. Daly, A. Cotter, A.E. Molloy, J. Scott // Semin. Vase. Med. 2005. - Vol. 5. - P. 190-200.

73. Davis, C.D. DNA methylation, cancer susceptibility, and nutrient interactions / C.D. Davis, E.O. Uthus // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2004. - Vol. 10.-P. 95-98.

74. DeAngelo, A. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic diseases / A. DeAngelo, G. Mazzola, L. Crippa // Haematologica. 1997. - Vol. 82.-P. 211-219.

75. Delias, C. Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease / C. Delias, D. Loskutoff // Tromb Haemost. -2005. Vol. 93. - P. 631-640.

76. Dick, P.T. Prenatal screening for and diagnosis of Down syndrome. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination / P.T. Dick // Can Med Ass J. 1996.-Vol. 154. — № 4. - P. 465-479.

77. Engelmann, B. Intravascular tissue factor pathway — a model for rapid initiation of coagulation within the blood vessel / B. Engelmann, T. Luther, I. Müller // Thromb Haemost. 2003. - Vol. 89. - P. 3-8.

78. Evain-Brion, D. Hormonal regulation of fetal growth / D. Evain-Brion // Horm Res. 1994. - Vol. 42. - №4-5. - P. 207-214.

79. Feinshtein, V. Progesterone levels in cesarean and normal delivered term placentas / V. Feinshtein, Z. Ben-Zvi, E. Sheiner et al. // Arch Gynecol Obstet. 2010. - Vol. 281 -№3. - P. 387-392.

80. Fell, D. Disruption of thymidylate synthesis and glycine-serine interconversion by L-methionine and L-homocystine in Raji cells / D. Fell, J. Selhub // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - Vol. 1. - P. 80-84.

81. Fialova, L. Fetoplacental antigens in pregnancies with fetal chromosomal aberrations / L. Fialova, I. Malbochan, L. Mikulikova, Z. Hajek // Sb Lek. -1993.-Vol. 94,-№2.-P. 179-183.

82. Gellersen, B. Non-genomic progesterone actions in female reproduction / B. Gellersen, M.S. Femandes, J.J. Brosens // Hum Reprod Update. 2009. -Vol. 15. — №1. - P. 119-38.

83. Giguere, Y. Combining biochemical and ultrasonographic markers in predicting reeclampsia: a systematic review / Y. Giguere, M. Charland, E. Bujold et al. // Clinical Chemistry. 2010. - Vol. 56. -№3. - P. 361-375.

84. Girling, J. Inherited thrombophilia and pregnancy / J. Girling, M. de Swiet// Curr Opin Obstet Gynecol. 1998. - Vol. 10. - P. 135-144.

85. Glueck, C. Genetic hypofibrinolysis in complicated pregnancies / C. Glueck, M. Kupfermine, R. Fontaine // Obstet Gynecol. 2001. - Vol. 97. - P. 4448.

86. Grandone, E. Inherited thrombophilia and gestational vascular complications / E. Grandone, M. Margaglione // Best Practice & Research Clin. Haematol. 2003. - Vol. 16. - P. 321-332.

87. Guibourdenche, J. Placental hormones and fetal growth / J. Guibour-denche, D. Porquet, D. Evain-Brion // Gynecol Obstet Fertil. 2001. - Vol. 29. -№7-8. - P. 532-533.

88. Handwerger, S. The roles of placental growth hormone and placental lactogen in the regulation of human fetal growth and development / S. Handwerger, M. J. Freemark // J Pediatr Endocrinol Metab. 2000 - №13(4) - P. 343-356.

89. Hassold, T.J. Maternal folate polymorphisms and the etiology of human nondisjunction / T. J. Hassold, L. C. Burrage, E. R. Chan // Am J Hum Genet. 2001. - Vol. 69. - P. 434-439.

90. Hewitt, D. Placental expression of peroxisome proliferator-activated receptors in rat pregnancy and the effect of increased glucocorticoid exposure / D. Hewitt, P. Mark, B. Waddell // Biol Reprod. 2006. - Vol. 74. - P. 23-28.

91. Hill, M. Is maternal progesterone actually independent of the fetal steroids? / M. Hill, A. Parizek, J.E. Jirasek et al. // Physiol Res. 2010 - №59(2) -P.211-224.

92. Hung, T.H. In vitro ischemia-reperfusion injury in term human placenta as a model for oxidative stress in pathological pregnancies / T.H. Hung, J.N. Skepper, G.J. Burton // American Journal of Pathology. 2001. - Vol. 159. - №. 3.-P. 1031-1043.

93. Hung, T.H. A longitudinal study of oxidative stress and antioxidant status in women with uncomplicated pregnancies throughout gestation / T.H. Hung, L.M. Lo, T.H. Chiu et al. // Reprod Sci. 2010. - Vol. 4. - P. 401-409.

94. Jauniaux, E. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress; a possible factor in human early pregnancy failure / E. Jauniaux,

95. A.L. Watson, J. Hempstock et al. // American Journal of Pathology. 2000. - № 157.-P. 2111-2122.

96. Jauniaux, E. Placental-related diseases of pregnancy: involvement of oxidative stress and implications in human evolution / E. Jauniaux, L. Poston, G.J. Burton //Human Reproduction Update. 2006. - Vol.12. - №6. - P. 747-755.

97. Kamudhamas, A. Homocysteine thiolactone induces apoptosis in cultured human trophoblasts: a mechanism for homocysteine-mediated placental dysfunction? / A. Kamudhamas, L. Pang, S. Smith et al. // Am J Obstet Gynecol. -2004.-Vol. 191.-P. 563-571.

98. Karmakar, S. Regulation of trophoblast invasion by OL-lbeta and TGF-betal / S. Karmakar, C. Das // Am J Reprod Immunol. 2002. - Vol. 48. -№4.-P. 210-219.

99. Knutsen-Larson, S. The first trimester screen in clinical practice / S. Knutsen-Larson, J.D. Flanagan, P. Van Eerden, Q.P. Stein // S D Medicine. -2009. Vol. 62. - №10. - P. 392-393.

100. Kodaman, P. Endocrine-regulated and protein kinase C-dependent generation of superoxide by rat preovulatory follicles / P. Kodaman, H.R. Behrman // Endocrinology. 2001. - Vol. 142. - P. 687-693.

101. Kolialexi, A. Application of proteomics for diagnosis of fetal aneup-loidies and pregnancy complication / A. Kolialexi, A.K. Anagnostopolus, A. Ma-vrou, G.Th. Tsangaris // Journal of proteomics. 2009. - Vol.72. - P. 731-739.

102. Krantz, D.A. First-trimester Down syndrome screening: Free (3-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein A / D.A. Krantz, J.W. Larsen, P.D. Buchanan, J.N. Macri // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 174.-612-616.

103. Kraus, J.P. Biochemistry and molecular genetics of cystathionine be-ta-synthase deficiency / J.P. Kraus // Eur. J. Pediatr. 1998. - Vol. 157. - P. 5053.

104. Kucik, D.F. Activation-enhanced aIIb|33-Integrin-Cytoskeleton Interactions Outside of Focal Contacts Require the a-Subunit / D.F. Kucik, T.E. O'Toole, A. Zheleznyak et al. //Mol Biol Cell. 2001. - Vol.12. - P. 1509-1518.

105. Laigaard, J. ADAM 12 as a first-trimester maternal serum marker in screening Down syndrome / J. Laigaard, K. Spencer, M. Christiansen et al. // Pre-nantal diagnosis. 2006. - Vol.26 - №10. - P. 973-979.

106. Lentz, SR. Homocysteine: Is it a clinically important cardiovascular risk factor? / S.R. Lentz, W.G. Haynes // Clev. Clin. J. Med. 2004. - Vol. 71. -P. 729-734.

107. Lo, Y. M. Prenatal diagnosis of fetal RhD status by molecular analysis of maternal plasma / Y.M. Lo, N.M. Hjelm, C. Fidler // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol. 339, N24.-P. 1734-1748.

108. Lo, Y.M. Fetal DNA in maternal plasma: biology and diagnostic applications / Y.M. Lo // Clin Chem, 2000 - Vol.46. - P. 1903-1906.

109. Lockwood, C. Tne deciduas regulates hrmostasis in human endometrium / C. Lockwood, G. Krikun, F. Schatz // Semin Reprod Endocrinol. 1999. -Vol. 17. -N 1. -P. 45-54.

110. Madsen, H.N. Screening for fetal trisomy 21 in gestational weeks 6 and 7 / H.N. Madsen, O.B. Petersen, N. Torring // Acta Obstet Gynecol Scand. -2010.-Vol. 89(9).-P. 1218-1221.

111. Martin, C.B. Normal fetal physiology and behavior, and adaptive responses with hypoxemia / C.B. Martin // Seminars in Perinatilogy. 2008. - Vol. 32 (4).-P. 239-242.

112. Martucci, C. P450 enzymes of estrogen metabolism / C. Martucci, J. Fishman // Pharmacol. Ther. 1993. - Vol. 57. - № 2. - P. 237-257.

113. McDonald, N.Q. New protein fold revealed by 2.3 A resolution crystal structure of nerve growth factor / N.Q. McDonald, R. Lapatto, J. Murray-Rust // Nature. 1991.-Vol. 354.-P. 411 -414.

114. Merkartz, J. An association between low maternal serum a-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities / J. Merkartz, H. Nitowsky, J. Macri, W. Johnson // Am. 1. Obstet. Gynecol. 1984. - Vol 148. - P. 886-894.

115. Michael, A.E. Potential significance of physiological and pharmacological glucocorticoids in early pregnancy / A.E. Michael, A.T. Papageorghiou // Human reproduction update. 2008. - Vol. 14. - №5. - P. 497-517.

116. Mikkelsson, J. The GPIIIa (beta3 integrin) PLA polymorfism in the early development of coronary atherosclerosis / J. Mikkelsson, M. Perola, P. Laip-pala et al. //J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol. 36. - P. 1317-1323.

117. Mozgovaia, E. Genetic predisposition to pre-eclampsia: polymorphism of genes involved in regulation of endothelial functions / E. Mozgovaia, O. Malysheva, T. Ivashchenko, V. Baranov // BJMG. 2002. - Vol. 5. - № 3-4. - P. 19-26.

118. Mullis, P.E. Regulation of fetal growth: consequences and impact of being born small / P.E. Mullis, P. Tonella // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008. - Vol. 22(1) - P. 173-190.

119. Murphy, V.E. Endocrine Regulation of Human Fetal Growth: The

120. Role of the Mother, Placenta, and Fetus / V.E Murphy, R. Smith., W.B. Giles, V.L.

121. Clifton // Endocr. Rev. 2006. - Vol. 27 - P. 141 - 169.135

122. Myatt, L. Reactive oxygen and nitrogen species and functional adaptation of the placenta / L. Myatt // Placenta. 2010. - P. 66-69.

123. Nadir, Y. Association of homocysteine, vitamin B12, folic acid, and MTHFR C677T in patients with a thrombotic event or recurrent fetal loss / Y. Nadir, R. Hoffman, B. Brenner // Ann Hematol. 2007. - Vol. 86. - P. 35-40.

124. Ndumbe, F.M. Prenatal diagnosis on the first trimester of pregnancy / F.M. Ndumbe, Q. Navti, V.N. Chilaka, J.C. Konje // Obstetrics and gynecology survey. 2008. - Vol. 63 - №5- P. 317-328.

125. Nebert, D. Ecogenetics: from biology to health / D. Nebert, M. Carvan // Toxicol Indust Hlth. 1997. - Vol. 13. - P. 163-192.

126. O'Shaughnessy, K. Thrombophilic polymorphisms in pre-eclampsia: altered frequency of the functional 98C>T polymorphism of glycoprotein Ilia / K. O'Shaughnessy, B. Fu, S. Downing, N. Morris // J Med Genet. 2001. - Vol. 38. -P. 775-777.

127. Pinzani, P. Circulating nucleic acids in cancer and pregnancy / P. Pin-zani, F. Salvianti, M. Pazzagli, C. Orlando // Methods. 2010. - Vol. 50. - P. 302307.

128. Policastro, P. The |3-subunit of human chorionic gonadotropin is encoded by multiple genes / P. Policastro, C.E. Ovitt, M. Hoshina // JBC. 1983. -Vol. 258.-P. 11492- 11499.

129. Rey, E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / E. Rey, S.R. Kahn, M. Daviv, J. Shrier // The Lancet. 2003. - Vol. 361. - P.901-908.

130. Salas, S.P. Time course of maternal plasma volume and hormonal changes in women with preeclampsia or fetal growth restriction / S.P. Salas; G.

131. Marshall; B.L. Gutiérrez; P. Rosso // Hypertension. 2006. - Vol. 47(2). - P.203-208.

132. Scifres, C.M. Intrauterine growth restriction, human placental development and trophoblast cell death / C.M. Scifres, D.M. Nelson // J Physiol 2009.- Vol. 587 (14) P.3453-3458.

133. Schwippert-Houtermans, B. Evaluation of an antibody-based genotype classification of the platelet fibrinogen receptor (GPIIb/IIIa)/ B. Schwippert-Houtermans, S. Strapatsakis, P. Roesen et al. // Cytometry. 2001. - Vol. 46. - P. 238-242.

134. Sood, R. Thrombophilia and fetal loss: Lessons from gene targeting in mice / R. Sood // Thromb Res. 2009. - Vol. 123 - №2. - P. S79- S84.

135. Spencer, K. Stability of intact chorionic gonaotropin in serum. Liquid whole blood and dried whole-blood' filter-paper / K. Spencer, J.N. Macri, P. Carpenter // Clin. Chem. 1993. - Vol. 39. - № 6. - P. 1064 -1068.

136. Spencer, K. Aneploidy screening in the first trimester / K. Spencer // American journal of medical genetics part C. 2007. - Vol. 145 (C) - P. 18-32.

137. Spencer, T. Genes involved in conceptus-endometrial interactions / T. Spencer, O. Sandra, E. Wolf// Reproduction. 2008. - Vol. 135. - P. 165-179.

138. Takami, M. Antioxidants reversibly inhibit the spontaneous resumption of meiosis / M. Takami, S. Preston, V. Toyloy, H. Behrman // Am. J. Physiol.- 1999. Vol. 276. - P. 684-688.

139. Trabetti, E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk. / E. Trabetti // J. Appl. Genet. 2008. - Vol. 49. - P. 267-282.

140. Van Lieshout, E. Localization of glutathione S-transferase a and n in human embryonic tissues at 8 weeks gestational age / E. Van Lieshout, M. Knapen ,W. Lange // Hum Reprod. 1998. -Vol. 13.-P. 1380-1386.

141. Waston, A.L. Human chorionic gonadotropin and viability in placental organ culture / A.L. Waston, M.E. Palmer, V.G. Burton // Hum. Reprod. 1995- Vol. 10. № 8. - P. 2159-216.

142. Watson, A.L. Variations in expression of copper/zinc superoxide dis-mutase in villous trophoblast of the human placenta with gestational age / A. L. Watson, M.E. Palmer, E. Jauniaux, G.J. Burton // Placenta. 1997. - Vol. 18. - P. 295-299.

143. Yamada, N. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia / N. Yamada, T. Arinami, K. Yamakawa-Kobayashiet. et. al. // J Hum Genet. 2000. - Vol. 45. - P. 138141.

144. Young, S.L. Progesterone function in human endometrium: clinical perspectives / S.L. Young, B.A. Lessey // Semin Reprod Med. 2010 - Vol.28 -№ 1 - P.5-16.

145. Younis, J.S. Gestational vascular complications / J.S. Younis, A. Sa-mueloff// Best Practice & Research Clin. Haematol. 2003. - Vol. 16. - P. 332338.