Вариабельность сердечного ритма и поведенческий статус крыс при экспериментальной хронической обструктивной болезни легких и ее сочетании с острой ишемией головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Заяц Юлия Витальевна

• Заяц Юлия Витальевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Заяц Юлия Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Экспериментальные модели хронической обструктивной болезни легких: методические подходы и обоснование выбора

1.2. Хроническая обструктивная болезнь легких и цереброваскулярные заболевания: патофизиологические аспекты коморбидности

1.3. Вариабельность сердечного ритма как индикатор функционального состояния системы кровообращения при хронической обструктивной болезни

легких

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментальных групп животных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Моделирование экспериментальной хронической обструктивной болезни легких

2.2.2. Моделирование острой ишемии головного мозга

2.2.3. Исследование вариабельности сердечного ритма

2.2.4 Измерение артериального давления и сатурации крови кислородом

2.2.5. Исследование неврологического статуса

2.2.6. Исследование поведенческого статуса

2.2.7. Гистологическое исследование тканей головного мозга крысы

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ПРИЖИЗНЕННАЯ ВЕРИФИКАЦИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

3.1. Рентгенологические и функциональные индикаторы экспериментальной хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести

3.2. Морфологическая характеристика органов дыхания животных с экспериментальной хронической обструктивной болезнью легких различной

степени тяжести

ГЛАВА 4. ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У ЖИВОТНЫХ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И ЕЕ СОЧЕТАНИИ С ОСТРОЙ ИШЕМИЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

4.1. Вариабельность сердечного ритма при экспериментальной хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести

4.2. Вариабельность сердечного ритма при экспериментальной коморбидности хронической обструктивной болезни легких и острой ишемии

головного мозга у животных

ГЛАВА 5. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ И ПОВЕДЕНЧЕСКИЙ СТАТУС ЖИВОТНЫХ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И ЕЕ СОЧЕТАНИИ С ОСТРОЙ ИШЕМИЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

5.1. Поведенческий статус животных с экспериментальной хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести

5.2. Неврологический и поведенческий статус животных с экспериментальной коморбидностью хронической обструктивной болезни легких и острой ишемии головного мозга

5.3. Взаимосвязь морфологических изменений неокортекса и поведенческих расстройств при экспериментальной коморбидности

хронической обструктивной болезни легких и острой церебральной ишемии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ.Шкала для оценки неврологического статуса экспериментальных животных

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время проблема хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является одной из самых актуальных в клинической медицине, что обусловлено неуклонным прогрессированием заболевания и инвалидизацией, приводящей к ранним летальным исходам [1, 30, 101, 135, 201]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных на территории Российской Федерации, число больных ХОБЛ может превышать 11000 тыс человек [69].

Несмотря на достижения фундаментальной и клинической медицины последних лет в исследовании различных клинико-патофизиологических и фармакотерапевтических аспектов ХОБЛ, остаются открытыми вопросы патомеханизмов заболевания, которые основаны на создании экспериментальных моделей заболевания, максимально приближенных к клинической практике (выбор методов индукции, техник воспроизводства, спектра изучаемых параметров) [136]. При этом большое значение в исследованиях должно принадлежать методам прижизненной верификации ХОБЛ созданных на основе современных методов визуализации, главным образом, микрококомпьютерной рентгеновской томографии сверхвысокого разрешения.

Сочетание ХОБЛ с различными вариантами сердечно-сосудистой патологии существенно ухудшает клиническое течение этих заболеваний. Особое значение в этой проблеме принадлежит респираторной и цереброваскулярной коморбидности [3, 53, 55, 94]. Известно, что системные проявления ХОБЛ способствуют развитию структурно-функциональных изменений в тканях головного мозга, которые проявляются в микроструктурной перестройке белого вещества, сокращением объёма серого вещества, высокой распространенностью церебральных микрокровоизлияний, а также нейродинамическими нарушениями [62]. Обострения ХОБЛ ассоциированы с достоверно более высоким риском развития ишемического инсульта, а также субарахноидального кровоизлияния [240]. В некоторых исследованиях подтверждено влиянии ХОБЛ на венозную энцефалопатию, что

способствует развитию когнитивных нарушений, патофизиологические механизмы которой до конца не изучены. При этом исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) позволяет оценить функциональное состояние и эффективность адаптационно-приспособительных реакций целостного организма при экстремальных воздействиях [15, 42, 93, 123].

Следует также отметить, что для ХОБЛ характерно нарушение вегетативной регуляции, которая проявляется изолированным уменьшением парасимпатической активности, а при коморбидности с сердечно-сосудистыми заболеваниями - усилением симпатических влияний [17]. Вместе с тем, информация по ВСР при ХОБЛ в основном принадлежит клиническим исследованиям, тогда как их экспериментальные модели единичны [17, 18], что предполагает необходимость их дальнейшей разработки, учитывающей степень тяжести проявлений заболевания.

Следовательно, разработка экспериментальной модели респираторно-сосудистой коморбидности имеет важное патофизиологическое значение, имеющее клиническую направленность.

Степень разработанности темы

Несмотря на большой объем научной информации, посвященной различным клинико-патофизиологическим аспектам ХОБЛ, в литературе отсутствуют данные об экспериментальных моделях ХОБЛ, учитывающих степень тяжести проявлений заболевания. Иследования в данной области незначительны и отражают изменения при моделировании ХОБЛ с использованием индукторов и их комбинации, имитирующих основные патогенетические факторы этого заболевания (протеолитическое ремоделирование легочной ткани и системное воспаление). Кроме того, в научной литературе имеется ограниченный объем информации об использовании рентгеновской микротомографии сверхвысокого разрешения для прижизненной верификации экспериментальной ХОБЛ. Не исследованы патофизиологические закономерности сочетания ХОБЛ с сердечнососудистыми и цереброваскулярными заболеваниями. Воспроизведение

экспериментальной коморбидности ХОБЛ и острой ишемии головного мозга является полезным инструментом для более детального исследования данной проблемы.

Цель исследования

Установить патофизиологические закономерности развития вегетативной дисфункции сердца и поведенческих расстройств у животных с экспериментальной хронической обструктивной болезнью легких различной степени тяжести и при ее сочетании с острой ишемией головного мозга.

Задачи исследования

1. Разработать модель экспериментальной ХОБЛ различной степени тяжести на основе использования комбинаций индукторов системного воспаления и протеолитического ремоделирования органов дыхания.

2. По результатам компьютерной микротомографии органов дыхания экспериментальных животных разработать критерии прижизненной верификации экспериментальной ХОБЛ различной степени тяжести и сопоставить их с морфологическими изменениями легочной ткани.

3. Определить характер изменений вариабельности сердечного ритма при экспериментальной ХОБЛ различной степени тяжести и при ее сочетании с острой ишемией головного мозга.

4. Оценить неврологический и поведенческий статус животных при экспериментальной ХОБЛ различной степени тяжести и при ее сочетании с острой ишемией головного мозга, а также сопоставить их с морфологическими изменениями коры больших полушарий.

Научная новизна

Впервые разработана оригинальная модель экспериментальной ХОБЛ с использованием комбинации индукторов протеолитического ремоделирования и системного воспаления в возрастающих концентрациях и предложены индикаторы ее прижизненной верификации, к которым относили линейные,

объемные, денситометрические характеристики легких, толщину и подвижность диафрагмы, а также сатурацию крови кислородом. Впервые показано, что изменения функциональной активности систем регуляции сердечного ритма при экспериментальной ХОБЛ тесно взаимосвязаны с тяжестью ремоделирования органов дыхания и выраженностью артериальной гипоксемии. У животных с экспериментальной ХОБЛ легкой степени симпатические влияния на миокард усиливаются, а вагусные ограничиваются. При экспериментальной ХОБЛ средней тяжести эти явления нарастают на фоне повышения систолического артериального давления. При экспериментальной ХОБЛ тяжелой степени фиксируется перенапряжение регуляторных систем и систоло-диастолическая артериальная гипертензия. У животных с экспериментальной коморбидностью ХОБЛ и острой ишемией головного мозга вариабельность сердечного ритма характеризовалась декомпенсацией механизмов, обеспечивающих циркуляторный гомеостаз, что иллюстрируется развитием систоло-диастолической артериальной гипотензии.

Впервые установлены особенности изменения поведенческих реакций у животных в зависимости от тяжести экспериментальной ХОБЛ. У животных с экспериментальной ХОБЛ средней тяжести локомоторная функция умеренно ограничивалась и увеличивалась тревожность. Экспериментальная ХОБЛ тяжелой степени характеризовалась резкой девиацией всех анализируемых показателей. Установлена зависимость между поведенческими индикаторамии, параметрами сатурации крови кислородом, объемом легких на вдохе и частотой дыханий в минуту, что указывало на роль дыхательной недостаточности в патогенезе когнитивных расстройств. Впервые определены особенности поведенческого статуса животных при экспериментальной коморбидности ХОБЛ и острой ишемии головного мозга, а также его взаимосвязь с морфологическими изменениями коры головного мозга.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы состоит в выяснении патофизиологических закономерностей, характеризующих взаимосвязь

респираторных, сердечно-сосудистых и когнитивных нарушений, инициированных ремоделированием органов дыхания и артериальной гипоксемией. Оценка ремоделирования органов дыхания in vivo с помощью рентгеновской микротомографии на основе предложенных количественных и качественных критериев позволяет стратифицировать экспериментальную ХОБЛ на легкую, среднюю и тяжелую формы. Данный метод может быть использован в различных областях экспериментальной медицины и фармакологии. Полученные результаты указывают также на особенности функционирования системы кровообращения и центральной нервной системы в условиях ремоделирования легочной ткани и системного воспаления. Экспериментальная модель коморбидности ХОБЛ и острой ишемии головного мозга является информативным инструментом для изучения патофизиологических механизмов коморбидности.

Методология и методы исследования

Планирование и проведение исследований осуществляли согласно поставленной цели с использованием комплекса современных методов оценки физиологических функций на моделях экспериментальной ХОБЛ. В работе использовались инструментальные методы (компьютерная томография сверхвысокого разрешения, измерение артериального давления и сатурации крови кислородом, электрокардиография с анализом показателей вариабельности сердечного ритма), оценка неврологического (шкала выраженности неврологического дефицита NSS в модификации для животных) и поведенческого статуса (тесты открытое поле, восьмилучевой радиальный лабиринт, приподнятый О-образный лабиринт), гистологические и методы статистического анализа.

Внедрение в практику

Основные положения работы внедрены в учебный процесс Департамента фундаментальной медицины и Департамента клинической медицины Школы биомедицины Дальневосточного федерального университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование комбинации индукторов системного воспаления и протеолитического ремоделирования органов дыхания в возрастающих концентрациях позволяет моделировать ХОБЛ с различным клиническим течением и прижизненно верифицировать ее с помощью линейных, объемных и денситометрических параметров легких, оценки морфометрического статуса диафрагмы и сатурацию крови кислородом.

2. Вариабельность сердечного ритма при экспериментальной ХОБЛ ассоциирована с выраженным ремоделированием легких и артериальной гипоксемией. Дисбаланс симпатико-парасимпатических взаимодействий проявляется при легкой степени экспериментальной ХОБЛ усилением симпатических влияний, при экспериментальной ХОБЛ средней тяжести эти явления нарастают и сопровождаются повышением систолического артериального давления. Экспериментальная ХОБЛ тяжелой степени характеризуется перенапряжением регуляторных систем и систоло-диастолической артериальной гипертензией. Вегетативная дисфункция наиболее заметна при экспериментальной коморбидности ХОБЛ и острой ишемии головного мозга.

3. Поведенческие реакции животных с экспериментальной ХОБЛ зависят от ее тяжести. При экспериментальной коморбидности ХОБЛ и острой ишемии головного мозга установлена взаимосвязь неврологических и поведенческих девиаций от изменения морфологической структуры неокортекса.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов работы основана на результатах статистической обработки полученных данных с применением пакета прикладных программ Excel 2016 (Microsoft Corporation, США), STATISTICA 10.0 (StatSoft, Inc. 2003) и апробации научных материалов на международных и всероссийских конференциях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вариабельность сердечного ритма и поведенческий статус крыс при экспериментальной хронической обструктивной болезни легких и ее сочетании с острой ишемией головного мозга»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Международной научно-практической конференции XXII (Белгород, 2017 г.); V научно-практической конференции молодых ученых Дальневосточного федерального университета (Владивосток, 2017 г.); XIV и XV Тихоокеанских медицинских конгрессах с международным участием (Владивосток, 2017, 2018 г.); XXVIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2018 г.); Научно-практической конференции «Инновации и технологии в биомедицине» Дальневосточного федерального университета (Владивосток, 2019 г.).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации было опубликовано 19 печатных работ, в том числе: 8 статей в изданиях, индексируемых базами Scopus и Web of Science, 4 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 7 работ в материалах и сборниках научных и научно-практических конференций.

Личный вклад автора

Соискатель проанализировал литературные сведения по теме исследования, провел основную часть экспериментов, выполнил обработку и анализ экспериментальных данных, участвовал в обсуждении полученных результатов и написании научных статей, подготовке материалов конференций, где выступал с докладами.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из Введения, пяти глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Прижизненная верификация экспериментальной хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести», «Вариабельность сердечного ритма у животных с экспериментальной хронической обструктивной болезни легких и ее сочетании с острой ишемией головного мозга», «Неврологический и поведенческий статус животных с экспериментальной хронической обструктивной болезни легких и

ее сочетании с острой ишемией головного мозга», «Обсуждения и результаты», Заключения, Выводов и Списка цитируемой литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 18 рисунков и 14 таблиц. Список литературы включает 256 публикаций, из них 108 отечественных авторов и 148 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Экспериментальные модели хронической обструктивной болезни легких: методические подходы и обоснование выбора

Экспериментальную ХОБЛ как показывают последние данные моделируют на мышах, крысах и морских свинках, в отдельных случаях на овцах, собаках и обезьянах. Модели экспериментальной ХОБЛ подразделяют на имитирующие первичное заболевание или его обострение [162], и по механизму их вызывающему [104, 188]. Индуцирующими развитие экспериментальной ХОБЛ могут считаться следующие этиологические факторы:

- табачный дым;

- химические вещества (диоксид азота, диоксид серы, хлорид кадмия, неорганическую пыль и др.);

- протеолитические ферменты (папаин, человеческая или свиная эластаза, протеиназа-3 и др.);

- биологические агенты (бактерии, вирусы, бактериальный липополисахарид).

Также широко используют трансгенных животных [90, 141, 214], экспрессирующих специфические гены или ген-дефицитных, а также модели, имитирующие аутоимунные заболевания, и комбинацию нескольких методов. При моделировании экспериментальной ХОБЛ могут быть использованы различные способы введения веществ (интраназальное, интратрахеальное, интрапульмональное, парентеральное, ингаляции, инстилляции, инъекции), концентрации и комбинации, времени экспозиции.

Модели ХОБЛ, индуцированные табачным дымом. Табачный дым является ведущей причиной ХОБЛ [90], что широко используется в постановке эксперимента на животных для изучения структурно-функциональных особенностей легких и механизмов регуляции патологических состояний. Объекты для исследования - мыши, крысы или морские свинки. Показано

[202], что крысы имеют высокую резистентность к табачному дыму по сравнению с мышами, тогда как морские свинки - очень чувствительны к данному патогенному фактору. Действие табачного дыма на экспериментальных животных исследовалось при различных концентрациях никотина, угарного газа и других компонентов, времени воздействия и кратности ингаляций в течение суток, а также длительностью эксперимента -от одного месяца до одного года. В исследованиях показано, что линии мышей с геномными мутациями отличаются друг от друга по чувстительности к табачному дыму. Некоторые из них имеют выраженную невосприимчивость к табачному дыму (из расчета две сигареты в день в течение продолжительного времени) по сравнению с человеком, у которого данная доза вызывает изменение функционального состояния легких. Это возможно из-за того, что дыхание мыши происходит только через нос, что обеспечивает неэффективную фильтрацию табачного дыма. Поверхность респираторного тракта мыши в основном представлена реснитчатыми эпителиальными клетками и клетками Клара при низком количестве секреторных бокаловидных клеток. В эксперименте показано [157], что длительное воздействие табачного дыма в течение двух месяцев на слизистую оболочку дыхательных путей у мышей линии C57BL/6 и А/J приводит к экструзии реснитчатых клеток при отсутствии изменениий со стороны клеток Клара, а также появлению зон инфильтрации. По другим данным, четырех дневное воздействие табачного дыма на мышей линии Balb/С [250] характеризуется ростом числа макрофагов, нейтрофилов и экспрессии протеаз в бронхоальвеолярном секрете, в ткани легкого -показателей хемокинов и провоспалительных факторов. В другом исследовании показано [160], что у мышей линии C57BL/6 по сравнению с мышами линии ICR после ингаляции табачным дымом отмечалось увеличение концентрации провоспалительных цитокинов, продуктов пероксидации, металлопротеиназ и уменьшение глутатионпероксидазы.

Модели экспериментальной ХОБЛ на морских свинках и их преимущества по сравнению с мышами и крысами показаны в исследованих [239]. В ряде работ представлены морфологические особенности респираторной системы

морских свинок, модификация аллергических и воспалительных реакций, их чувствительность к табачному дыму и др. [238, 250]. In vitro показано [177] наличие инфильтрации тканей легкого нейтрофилами; в слизистой оболочке воздухоносных путей - количества бокаловидных клеток и волокон коллагена.

Несмотря на явные преимущества использования морских свинок в моделировании экспериментальной ХОБЛ, имеется ряд существенных недостатков [155]:

- высокая стоимость;

- недостаточное количество антител, используемых в иммунологических исследованиях;

- дефицит трансгенных линий;

- трудности оценки функциональных проб.

Действие табачного дыма при экспериментальной ХОБЛ проявляется в:

- нарушении целостности межальвеолярных перегородок;

- эмфизематозном расширении и неполном спадании альвеол;

- деформации воздухоносных путей.

Локальный воспалительный ответ в экспериментальных исследованиях [33, 118] подтверждается наличием очагов нейтрофильной и макрофагальной инфильтрации, гиперсекреции провоспалительных цитокинов, протеолитических энзимов, продуктов пероксидации, ростовых факторов (трансформирующего фактора роста, фибробластного фактора роста).

Также проведены экспериментальные исследования [182] отдельных компонентов адаптивного иммунитета, включающих интерлейкин (IL)-8 и хемоаттрактанты Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD4+, цитолитики Т- и В-лимфоцитов, экспрессирующих CD8+, системы комплемента и др. В ряде работ [197, 248] показано действие табачного дыма на функциональную активность макрофагов в легочной ткани и секрецию ими провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-lp, IL-6) и хемокинов (CCL2, CXCL8, CXCL-9, CXCL-10, CXCL-11), активность транскрипционого нуклеарного фактора (NF-кВ) [110, 190].

Под влиянием табачного дыма нейтрофилы и макрофаги поддерживают воспалительные реакции в органах дыхания и генерацию активных форм

кислорода, индуцирующих апоптотические изменения клеток эдотелия и эпителия [214], с одной стороны. С другой, активные формы кислорода способствуют стабилизации ядерного респираторного фактора (№£2), что способствует экспрессии генов-мишеней, усиливающих воспалительный ответ [90].

В экспериментальных моделях ХОБЛ [26, 34, 104], оценивающих действие табачного дыма на организм животного, отмечено уменьшение массы тела, развитие оксидативной модификации белков мышечной ткани и редукции сократительной активности, увеличение активности реакций катаболического характера, потеря плотности и массы кости, развитие легочной артериальной гипертензии вследствие гипоксемии. Использование функциональных методов исследования позволило установить ряд особенностей, к которым относят увеличение сопротивления дыхательных путей воздушному потоку, демпфирования (затухания) звука эмфизематозной легочной тканью и другие изменения, характерные ХОБЛ.

Кроме того, использование модели экспериментальной ХОБЛ с табачным дымом [215] имеет ряд общих недостатков, к которым относят многокомпонентность курительной смеси и ее количественный анализ, несмотря на то, что главным патогенным фактором является непосредствено доза дыма-индуктора. Поэтому с позиции методологии постановки эксперимента, необходимо выполнять ряд условий, учитывающих наличие сигареть одного класса, скорости доставки в дыхательные пути определенной дозы никотина и оксида углерода.

Следует указать и на то, что экспериментальные модели ХОБЛ легкой и средней степени тяжести с использованием табачного дыма [128] не позволяют определить клинические признаки тяжелой эмфиземы, характерной для человека с эмфизематозным типом ХОБЛ, а также воссоздать хронический обструктивный бронхит [231].

В исследовании показано [160], что морфологические и функциональные изменения органов дыхания, вызванные табачным дымом у животных, не

имеют положительной динамики после прекращения эксперимента, в отличие от человека, а возвращаются к нормативным исходным показателям.

Помимо указанных выше недостатков использования модели экспериментальной ХОБЛ, вызванной табачным дымом, можно отнести:

- длительность наблюдения за животными [104];

- необходимость учитывать вид и породу животных, участвующих в эксперименте, из-за их различной чувствительности к табачному дыму [36].

Модели ХОБЛ на основе воздействия биологических агентов. Липополисахарид (эндотоксин, ЛПС) - макромолекула, состоящая из полисахарида, ковалентно соединённого с липидом клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Как показазано [201] ЛПС может входить в состав выдыхаемого табачного дыма, быть компонентом загрязненного воздуха и органической пыли. Более того ЛПС может быть одной из ведущих причин бактериального воспаления и обострения ХОБЛ [160]. Введение ЛПС (доза 40 мг/кг) приводит к увеличению количества бронхиального и альвеолярного секрета сочетающимся с изменением структуры слизистой оболочки воздухоносных путей и сосудов, что приводит к бронхоконстрикции [111]. Инстилляция верхних дыхательных путей ЛПС может быть использована при моделировании экспериментальной ХОБЛ у грызунов [116], что приводит к развитию признаков заболевания в виде изменения структурно-функционального состояния дыхательных путей и локального воспалительного ответа в легочной ткани [1 83]. Последнее может быть вызвано интрапульмональной инстилляцией аэрозоля ЛПС с периодичностью два раза в неделю в течение трех месяцев [111] или после его интраназального применения [20, 21]. В ходе эксперимента [248] в бронхоальвеолярной жидкости животных отмечено увеличение концентрации ^-4,12 и таких хемокинов как СХСЬ-10 и ССЬ-22. В ряде экспериментальных работ [29, 174] при длительном воздействии ЛПС на животных отмечены такие признаки ХОБЛ как воспаление легочной ткани, гиперреактивность дыхательных путей и структурная деформация органов дыхания, а в некоторых случаях- развитие острого респираторного дистресс-синдрома [159].

У мышей выявлена повышенная чувствительность к таким штаммам как Haemophilus influenza и Streptococcus pneumonia. По данным исследователей [110], у мышей линии C57BL/6 в модели ХОБЛ, вызванной табачным дымом и колонизацией Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumonia, сопровождается развитием выраженного воспалительного ответа воздухоносных путей. Аналогичный результат установлен при замене индуктора табачного дыма введением эластазы [221], что выражалось в уменьшении вырабортки слизистой респираторного тракта ICAM-1 (молекул внутриклеточной адгезии) и вирусной нагрузки у животных с проявлениями пневмонии. У мышей линий C57BL/6 и BALB/с в модели экспериментальной ХОБЛ [176], индуцированной табачным дымом и введением вирусного агента Haemophilus influenzae отмечены признаки воспаления и повреждения легочной ткани, а также увеличение экспрессии МСР (моноцитарного хемотаксического фактора) -1, 3, 5. У мышей линии C57BL/6 введение штамма Staphylococcus aureus после воздействия табачного дыма в течение 4 недель [110], приводило к увеличению в бронхоальвеолярном лаваже количества Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+ и гранулоцитов, в слизистой бронхов - количества бокаловидных клеток. Кроме того, сочетанное действие табачного дыма и экзотоксинов Pseudomonas aeruginosa и Chlamydia pneumonia у мышей сопровождалось увеличением концентрации в гомогенате ткани легких провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1ß, IL-6) и MIP-1,2 [25, 130, 154].

Вместе с тем, следует отметить, что респираторные вирусы являются одной из причин обострения ХОБЛ. Применение экзотоксинов вирусов, в качестве индукторов экспериментальной ХОБЛ, вызывает развитие гиперреактивности дыхательных путей и имммунного воспаления, что может инициировать развитие бронхиальной астмы [242]. В исследованиях показано, что эластаз-индуцированная эмфиземеа легких у животных с экспериментальной ХОБЛ, приводит к развитию тяжелой пневмонии, которая проявляется уплотнением легочной ткани, ателектазами, геморрагиями, нейтрофильной инфильтрацией и гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-8). В других исследованиях [140], линия мышей C57BL/6

подвергалась воздействию в течение 4 дней табачного дыма с последующим введением вируса гриппа А (Н1Ш), что сопровождалось увеличением в бронхоальвеолярном лаваже количества мононуклеаров и нейтрофилов и индукторов воспаления (провоспалительных цитокинов, протеаз, хемокинов). Одним из патогенетических защитных механизмов можно считать блокирование продукции ГЬ-1а и его связь с ГЬ-Ж в ответ на индуцированное табачным дымом повреждение легких нейтрофилами, что способствует уменьшению выраженности гиперергической иммунной реакции в ответ на введение вируса гриппа А (Н1Ш) [147].

Модели ХОБЛ на основе ферментативного воздействия. В механизме развития ХОБЛ имеет место нарушение эластазной активности и ее ингибирования, что вызывает деградацию эластина, коллагена и протеогликанов экстрацеллюлярного матрикса легких [85]. Учитывая данный факт, исследователями [201] были предложены модели создания экспериментальной ХОБЛ, вызванной введением эластаз (панкреатическую, человеческую нейтрофильную, протеиназу-3, растительную цистеиновую протеиназу - папаин), поддерживающих процессы ремоделирования и воспаления в легочной ткани. Следует отметить, что введение коллагеназы экспериментальным животным не приводит к развитию эмфиземы легких [117].

Следует отметить, что патогенетические закономерности развития эластаз-индуцированной экспериментальной ХОБЛ имеют значительные сходства с моделью, в которой использован табачный дым как индуктор, вызывающий ограничение воздушного потока, растяжимость легких и воспаление [210].

Для эластаз-индуцированной модели ХОБЛ [124, 210] характерен апоптоз эпительно-эндотелиальных клеток, который приводит к развитию таких патологических процесов как разрушение внеклеточного матрикса и окислительный стресс. Значимым является тот факт, что данная модель экспериментальной ХОБЛ позволяет изучать отдельные фазы развития деструктивно-морфологических изменений легких, вызванных нейтрофильным воспалением. Аналогично другим моделям экспериментальной ХОБЛ [216], для эластаз-индуцированной модели также характерно увеличение концентрации

провоспалительных цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже. Данная модель ХОБЛ наиболее удобна для исследования отсроченных последствий патогенного действия индукторов воспаления и восстановления легочной ткани. Продемонстрированно [204], введение ретиноидной кислоты экспериментальным животным с эластаз-индуцированной ХОБЛ усиливает восстановительные процессы в легочной ткани у взрослых крыс-самцов. Привлечение иммунных клеток в очаг воспаления и активация протеиназ, в конечном итоге вызывает деградацию экстрацеллюлярного матрикса тканей легкого и деструкцию альвеолярных стенок, что связывают с действием матриксных металлопротеиназ (ММР-8, ММР-9, ММР-12) [198], а также макрофагальной и нейтрофильной эластазы [204].

Эластаз-индуцированная модель ХОБЛ вызывала усиление продукции провоспалительных цитокинов 1Ь-13 и интерферона (ШК)-у, участвующих в развитии воспалительных процессов и апоптотических изменениях клеток эпителия и эндотелия органов дыхания [241], что также характерно и для дефицита альфа-1-антитрипсина [198].

В настоящее время имеется целый ряд экспериментальных исследований на грызунах [198, 233, 204], использующих эластазу в качестве индуктора ХОБЛ, что соотносится с симптомами развития заболевания у человека и имеет ряд преимуществ:

- низкая стоимость эксперимента;

- техническая простота воспроизведения ХОБЛ и высокая результативность;

- контроль тяжести заболевания путем регуляции введения необходимого количества энзима;

- длительное сохранение эффекта ремоделирования тканей легких, морфологической деструкции и функциональных изменений органов дыхания.

Экспериментально доказано [233], что у мышей линии С57ВL/6J однократное интратрахеальное введение эластазы по сравнению с табачным дымом вызывает эмфизематозное изменение легких. Также имеются экспериментальные данные [113], в которых показано, что чувствительность к

эластаз-индуцированным повреждениям легких у мышей линии ВАЬВ/С выше, чем у мышей линии С57ВЬ^, что выражалось в снижении их массы, функциональных показателей легких и альвеолярной деструкции. Выраженнность легочной деструкции и ее продолжительность определяется дозой и кратностью введения энзима экспериментальным животным, что подтверждается следующим [150]: введение пяти доз с интервалом в одну неделю вызывало тяжелые деструктивно-морфологические изменения альвеолярных стенок и системные проявления воспалительного ответа, тогда как многократное введение приводило к развитию легочного сердца.

Интратрахеальное введение эластазы в экспериментальных моделях ХОБЛ [150, 233] с различной периодичностью (7, 15, 30, 365 дней) позволяет провести оценку динамики развития воспалительного патологического процесса и восстановления легочной ткани.

В некоторых экспериментальных работах [150, 204, 233] по моделированию эластаз-индуцированной ХОБЛ у животных показано развитие деструкции экстрацеллюлярного матрикса легочной ткани, обусловленное деградацией его основных компонентов (эластина, протеогликана, коллагена).

К недостаткам таких моделей ХОБЛ, онованных на применении целого ряда протеолитических ферментов [33, 179], по сравнению с дым-индуцированными моделями, относят:

- отсутствие возможности моделирования персистирующего хронического воспаления органов дыхания;

- наличие явных различий по времени развития эмфизематозного повреждения легких у животных и у человека;

- протеолитическая деградация легочной ткани является конечным этапом формирования ХОБЛ у человека.

Модель ХОБЛ, в основе которой лежат аутоимунные процессы. В данной экспериментальной модели ХОБЛ учитываются признаки аутоиммунного заболевания, которые характеризуются:

- генетическими факторами;

- системными экстрапульмональными проявленими;

- прогрессирующим течением заболевания при устранении действия экзогенных патогенных факторов, в том числе табачного дыма.

В эксперименте доказано, что введение крысам «голой» породы умбиликальных эндотелиальных клеток (HUVEC) сопровождается усилением продукции антител, противостоящих гуморальному ответу (anti-EC humoral response) [163]. Важным результатом эксперимента является эмфизематозное повреждение тканей легких у крыс, вызванное привлечением в зону воспаления Т-лимфоцитов, активацией матриксных ММР и апоптозом альвеолярных макрофагов и септальных клеток. По другим данным введение экспериментальным животным взвеси частиц, выделенных из табачного дыма, вызывает развитие аутоиммунных реакций и процессов пероксидации, поддерживающих воспаление и деструктивные процессы в легочной ткани.

Однако следует отметить, что использование ксеногенных клеток и внешних триггеров у животных может применяться для модели эмфизематозного повреждения тканей легкого, но не для модели аутоиммунного процесса. В экспериментальной работе показано [115], что отдельные представители протеогликанов могут выступать в роли аутоантигенов, инициирующих ремоделирование органов дыхания и развитие ХОБЛ. Использование такого подхода к созданию новых моделей ХОБЛ повышает эффективность прижизненной верификации морфологических изменений органов дыхания, что необходимо для поиска новых решений в оценке патогенеза заболевания [115, 122].

1.2. Хроническая обструктивная болезнь легких и цереброваскулярные заболевания: патофизиологические аспекты коморбидности

В настоящее время не достаточно работ, в которых приводятся патогенетические исследования коморбидности ХОБЛ [23, 47, 48, 82] и цереброваскулярных заболеваний [94, 131, 254]. По некоторым данным существует связь между уменьшением функции внешнего дыхания и

увеличением числа летальных исходов при ишемическом инсульте [31, 100, 229]. Также отмечен рост бессимптомных цереброваскулярных нарушений среди некурящих лиц [1, 27, 37, 75, 78]. В исследовании [186] выявлена отрицательная связь между заболеваемостью ишемическим инсультом и показателями объема форсированного выдоха за первую секунду.

Среди больных ХОБЛ чаще развивается геморрагический и ишемический инсульт, хроническая ишемия головного мозга [46, 53, 72]. Показано, что уже на первых стадиях ХОБЛ у больных развиваются дисциркуляторные нарушения в церебральном бассейне [6, 38, 79, 100].

В патогенезе прогрессирования ХОБЛ лежит развитие глубоких структурно-функциональных нарушений сосудов головного мозга и эффективности действия факторов-регуляторов церебрального кровообращения [56, 126, 219, 256]. Клинически доказано [39, 46, 225], что гемодинамические изменения церебрального кровотока сопряжены с выраженностью бронхиальной проходимости, артериальной гипоксемией и гиперкапнией, нарушением реологии крови.

Неврологические проявления при нарушениях церебрального кровотока, как установлено рядом исследователей [70, 76, 144, 158, 228], часто ассоциированы с расстройством когнитивной функции и синдром патологии центральной нервной системы, выраженность которых определяется тяжестью развития ХОБЛ.

При этом значительный вклад в развитие экстрапульмональных и цереброваскулярных проявлений ХОБЛ отводят системным воспалительным реакциям, поддерживаемым провоспалительными цитокинами, что приводит к апоптозу нейронов и глиальных клеток [97, 133, 178, 256].

По данным исследований [13, 65, 102], у больных ХОБЛ изменение структуры головного мозга коррелирует с дыхательными растройствами, что вызывает развитие неврологического дефицита и психосоматических расстройств [14, 45, 51].

Следует указать и на то, что в основе патофизиологических механизмов развития коморбидности ХОБЛ и цереброваскулярных нарушений лежат не

только воспалительные процессы, но и связанные с ним гипоксические и оксилительные повреждения органов дыхания и клеточных структур головного мозга [42, 114]. Хронический системный воспалительный ответ усиливает процессы тромбообразования, приводит к метаболическим, нейроэндокринным и иммунным сдвигам, что вызывает дисфункцию клеточных структур и систем органов, в том числе системы дыхания и центральной нервной системы [222, 223]. У больных ХОБЛ [120, 145] в ответ на системное воспаление отмечено увеличение уровня провоспалительных цитокинов (1Ь-1а, 1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-18, 1Ь-22, ТЫБ-а), имеющих выраженный респираторный эффект и действие на клетки центральной нервной системы. В ряде исследований [61, 217, 230] установлена тесная связь тяжести проявлений ХОБЛ у больных и уровня провоспалительных цитокинов в крови.

Кроме того, в последнее время получены доказательства, указывающие на участие провоспалительных цитокинов в механизмах регуляции дыхательной функции. Было показано, что провоспалительные цитокины 1Ь-1р и Т№-а и их рецепторы экспрессируются в дорсальной респираторной группе нейронов дыхательного центра, расположенной в области ядра одиночного тракта. Интравентрикулярное введение ИЛ-1Р вызывало увеличение минутного объема дыхания и средней скорости инспираторного потока [114, 115]. При этом существенный вклад в развитие респираторных влияний ИЛ-1Р оказывают простаноид-зависимые механизмы, реализуемые через влияние простагландина РОБ2 на дыхательную функцию [107, 108].

Выявленное в исследовании [174] увеличение системной циркуляции провоспалительных цитокинов у больных с ХОБЛ приводит к снижению вентилляционной чувствительности к гиперкапнии. Кроме того, увеличение уровня провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-8 и ТЫБ-а, как показывают исследования, сопряжено с развитием системного воспаления в условиях гипоксии, тогда как трансформирующий фактор роста-Р (TGF-P) и 1Ь-10 противодействуют повреждению клеток головного мозга, что имеет значение в развитии и прогрессировании цереброваскулярных заболеваний [153, 179, 237].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Заяц Юлия Витальевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуганиева, Э. А. Болезни системы кровообращения как основная причина смерти пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / Э. А. Абдуганиева, И. В. Ливерко, Н. В. Гафнер // Евразийский кардиологический журнал. - 2019. - № Б2. - С. 362-363.

2. Авдеев, С. Н. Можно ли улучшить прогноз у больных хронической обструктивной болезнью легких / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2015. - Т. 25, № 3. - С. 46-476.

3. Айдаралиев, А. А. Адаптация человека к экстремальным условиям: опыт прогнозирования / А. А. Айдаралиев, А. Л. Максимов ; АН СССР, отд-ние физиологии. - Л. : Наука, 1988. - 126 с.

4. Айсанов, З. Р. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистая коморбидность / З. Р. Айсанов, А. Г. Чучалин, Е. Н. Калманова // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № 8S. - С. 24-36.

5. Аксенова, И. З. Вариабельность сердечного ритма у пациентов с различными фенотипами хронической обструктивной болезни легких / И. З. Аксенова, Н. М. Бурдули // Медицинский алфавит. - 2016. - Т. 3, № 30 (293). -С. 36-39.

6. Анаев, Э. Х. Острые формы ишемической болезни сердца при обострении хронической обструктивной болезни легких: эпидемиология, диагностика и лечение / Э. Х. Анаев, И. Л. Горелик // Пульмонология. - 2019. -Т. 29, № 4. - С. 468-476.

7. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем : метод. рекомендации / Р. М. Баевский, Г. Г. Иванов, В. Ф. Федоров [и др.] // Вестник аритмологии. - 2001. -№ 24. - С. 65-86.

8. Баевский, Р. М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / Р. М. Баевский, Г. Г.

Иванов // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2001. - № 3 - С. 106-127.

9. Баевский, Р. М. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе / Р. М. Баевский, О. И. Кириллов, С. З. Клецкин. - М. : Наука, 1984. - 221 с.

10. Баевский, Р. М. Современное состояние исследований по вариабельности сердечного ритма в России [Электронный ресурс] / Р. М. Баевский, Г. Г. Иванов, Г. В. Рябыкина // Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий : мат. Междунар. симп., г. Москва, 27-30 апреля 1999 г. -М., 1999. - URL: http://www.vestar.ru/article print.jsp?id=2311 (дата обращения: 10.02.2018).

11. Баевский, Р. М. Холтеровское мониторирование в космической медицине: анализ вариабельности сердечного ритма / Р. М. Баевский, Г. А. Никулина // Вестник аритмологии. - 2000. - № 16. - С. 6-16.

12. Басанцова, Н. Ю. Цереброкардиальный синдром и его особенности у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения / Н. Ю. Басанцова, А. Н. Шишкин, Л. М. Тибекина // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2017. - Т. 12, № 1. - С. 31-47.

13. Будневский, А. В. Клинико-патогенетические взаимосвязи сердечнососудистых заболеваний и хронической обструктивной болезни легких / А. В. Будневский, Е. Ю. Малыш // Кардиология. - 2017. - Т. 57, №: 4. - С. 8993.

14. Будневский, А. В. Хроническая обструктивная болезнь легких как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний / А. В. Будневский, Е. Ю. Малыш // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2016. - Т. 15, № 3. - С. 69-73.

15. Бузиашвили, Ю. И. Особенности гемодинамики и регуляции сердечного ритма в разные периоды ишемического инсульта / Ю. И. Бузиашвили, С. Т. Мацкеплишвили, М. Л. Мамалыга // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2014. - Т. 8, вып. 2. - С. 14-20.

16. Вариабельность сердечного ритма у нелинейных крыс с различной ориентировочно-исследовательской активностью в «открытом поле» / Е. В. Курьянова, Д. Л. Тёплый, Ю. Д. Жукова, Н. В. Жуковина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160, № 8. - С. 141-145.

17. Вариабельность сердечного ритма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью лёгких: клинические параллели / В. М. Газизянова, О. В. Булашова, Е. В. Хазова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97, № 3. - С. 421-425.

18. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования : пер. с англ. / под ред. M. Malik, J. T. Bigger, A. J. Camm [et al.] ; Рабочая группа Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии. - М. : Инкарт, 2007. - 45 с.

19. Васильева, Л. В. Оценка изменения уровней маркеров хронического системного воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких / Л. В. Васильева, Е. М. Толстых, В. А. Никитин // Актуальные вопросы терапии : сб. науч. тр. к 100-летию Воронежского государственного медицинского университета имени Н. Н. Бурденко. -Воронеж, 2018. - С. 50-53.

20. Вегетативная регуляция сердца при экспериментальной коморбидности хронической обструктивной болезни легких и острой ишемии головного мозга / В. Н. Котельников, Ю. В. Заяц, И. О. Осипов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 66, №12. - С. 684-689.

21. Вегетативная регуляция сердца при экспериментальной хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести / В. Н. Котельников, Ю. В. Заяц, И. О. Осипов, Б. И. Гельцер // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. - 2018. - Т. 104, № 5. - С. 573-580.

22. Вейн, А. М. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение / А. М. Вейн. - М. : Медицинское информационное агентство, 2003. -752 с.

23. Верткин, А. Л. Коморбидный пациент : руководство для практических врачей / А. Л. Верткин. - М. : Эксмо, 2016. - 160 с.

24. Визель, И. Ю. Оценка состояния больных хроническим бронхитом и ХОБЛ в период семилетнего наблюдения / И. Ю. Визель, Е. И. Шмелев, А. А. Визель // Пульмонология. - 2008. - № 4. - С. 41-46.

25. Виткина, Т. И. Роль интерлейкин-6 сигналинга в развитии системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких / Т. И. Виткина, К. А. Сидлецкая // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -2018. - № 69. - С. 96-106.

26. Влияние ангиопротекторов на морфологические изменения в легких на модели хронической обструктивной болезни легких / И. В. Двораковская, В. П. Золотницкая, Г. М. Нутфуллина [и др.] // Пульмонология. -2015. - Т. 25, № 2. - С. 157-162.

27. Влияние сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний на течение и прогноз хронической обструктивной болезни легких / В. В. Гайнитдинова, С. Н. Авдеев, Г. В. Неклюдова [и др.] // Пульмонология. - 2019. - Т. 29, № 1. - С. 35-42.

28. Гаврилова, Е. А. Ритмокардиография в спорте : монография / Е. А. Гаврилова. - СПб. : изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2014. - 164 с.

29. Гельцер, Б. И. Прижизненная верификация экспериментальной хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести / Б. И. Гельцер, Ю. В. Заяц, В. Н. Котельников // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. - 2018. - Т. 104, № 1. - С. 78-87.

30. Гельцер, Б. И. Суточные ритмы артериального давления при артериальной гипертензии: патофизиологические и хронотерапевтические аспекты / Б. И. Гельцер, В. Н. Котельников. - Владивосток : Дальнаука, 2002. -203 с.

31. Гуревич, М. А. Хронические обструктивные заболевания легких, артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца: особенности патогенеза, клинической картины, терапии / М. А. Гуревич, Е. В. Долгова, Н. А. Кузьменко // Русский медицинский журнал. - 2016. - Т. 24, № 16. - С. 10981102.

32. Гусева, Н. Л. Анализ психофизиологических показателей функционального состояния человека-оператора в условиях монотонной деятельности : дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13 / Гусева Надежда Леонидовна ; [ГУ «НИИ экспериментальной медицины РАМ]. - СПб., 2005. - 137 с.

33. Диагностическое значение биомаркеров системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких / А. В. Будневский, Е. С. Овсянников, А. В. Чернов, Е. С. Дробышева // Клиническая медицина. - 2014. -Т. 92, № 9. - С. 16-22.

34. Захарчук, Н. В. Реорганизация сосудистого русла головного мозга у крыс при моделировании хронического табакокурения / Н. В. Захарчук, В. А. Невзорова, Е. Ю. Гончар // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1 (часть 2). - С. 270-274.

35. Игнатова, Г. Л. Маркеры системного воспаления как предикторы кардиологических осложнений у пациентов с коморбидным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / Г. Л. Игнатова, В. Н. Антонов // ConsiliumMedicum. - 2018. - Т. 20, № 11. - С. 4044.

36. Изменение дилатационного резерва легочных артерий на этапах формирования модели хронической обструктивной болезни легких / Н. А. Кузубова, А. Н. Федин, Е. С. Лебедева, О. Н. Титова // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. - 2013. - Т. 99, № 2. - С. 230237.

37. Изучение состояния кардиоваскулярной системы при ХОБЛ / И. Р. Агабабян, Ж. А. Исмаилов, Х. И. Турдибеков [и др.] // Достижения науки и образования. - 2019. - № 10 (51). - С. 50-54.

38. Кадыков, А. С. Хронические сосудистые заболевания мозга. Дисциркуляторная энцефалопатия / А. С. Кадыков, Л. С. Манвелов, Н. В. Шахпаронова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 288 с. - (Библиотека врача-специалиста).

39. Карантыш, Г. В. Онтогенетические особенности поведенческих реакций и функциональных изменений в мозге крыс в моделях ишемии/гипоксии : дис. докт. ... биол. наук : 03.03.01 / Карантыш Галина Владимировна ; [ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет», «Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН»]. - Ростов-н/Д., 2014. - 308 с.

40. Кароли, Н. А. Маркеры дисфункции эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 3. - С. 22-26.

41. Квасникова, Ю. В. Клинико-функциональные и психологические особенности у больных хронической обструктивной болезнью легких на разных стадиях формирования хронического легочного сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.25 / Квасникова Юлия Владимировна ; [ГБОУ ВПО «Амурская гос. мед. академия» Минздрава РФ]. - СПб., 2013. - 24 с.

42. Киняйкин, М. Ф. Повреждения миокарда левого желудочка у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких как проявления системного воспаления / М. Ф. Киняйкин // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2017. - № 4. - С. 83-86.

43. Клочихина, О. А. Анализ эпидемиологических показателей инсульта по данным территориально-популяционных регистров 2009-2012 гг. / О. А. Клочихина, Л. В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 6. - С. 63-69.

44. Когнитивные нарушения и церебральная гемодинамика при хронической обструктивной болезни легких / М. М. Одинак, И. В. Литвиненко,

В. Л. Баранов [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии.

- 2011. - T. 3, № 35. - C. 8-13.

45. Колчева, Ю. А. Энцефалопатия при хронической обструктивной болезни легких : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 ; 14.01.04 / Колчева Юлия Александровна ; [ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский гос. мед. ун-т им.

И. П. Павлова» Минздрава РФ]. - СПб., 2012. - 24 с.

46. Коморбидность хронической обструктивной болезни легких и ишемического инсульта / Б. И. Гельцер, И. Г. Курпатов, В. Н. Котельников, Ю. В. Заяц // Клиническая медицина. - 2018. - № 1. - С. 5-12.

47. Коморбидность хронической сердечной недостаточности и хронической обструктивной болезни легких: особенности патогенеза, клиники и диагностики / Р. Е. Токмачев, М. С. Мухортова, А. В. Будневский [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - Т. 17, № 6. - С. 62-68.

48. Коморбидные состояния у больных артериальной гипертензией / Э. И. Полозова, А. А. Сеськина, Е. В. Пузанова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 4. - С. 135.

49. Королев, И. Б. Вегетативная регуляция сердечного ритма при нормальном и повышенном уровне артериального давления у крыс (экспериментальное исследование) : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.03 / Королев Игорь Борисович ; [ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Минобороны России]. - СПб., 2014. - 155 с.

50. Королев, И. Б. Некоторые аспекты вегетативной дисфункции при экспериментальной артериальной гипертензии у крыс / И. Б. Королев, О. И. Кириллов, В. Н. Котельников // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. -№ 1. - С. 18-21.

51. Котельников, В. Н. Поведенческий статус крыс при экспериментальной коморбидности хронической обструктивной болезни легких и острой ишемии головного мозга / В. Н. Котельников, Б. И. Гельцер, Ю. В. Заяц // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2019.

- Т. 119, № 7. - С. 54-59.

52. Куценко, М. А. Парадигма коморбидности: синтропия ХОБЛ и ИБС / М. А. Куценко, А. Г. Чучалин // Российский медицинский журнал. - 2014. - Т. 22, № 5. - С. 389-392.

53. Кушникова, И. П. Сердечно-сосудистая патология у больных хронической обструктивной болезнью легких: клинико-патогенетические особенности и диагностика / И. П. Кушникова, В. Е. Граудина // Вестник Сургутского государственного университета. Медицина. - 2019. - № 1 (39). - С. 8-13.

54. Лычко, В. С. Морфологические изменения мозговой ткани у крыс с экспериментальной моделью ишемического инсульта в динамике лечения иммунобиологическим препаратом криоцелл-криокорд / В. С. Лычко, В. А. Малахов, А. А. Потапов // Современные технологии в медицине. - 2015. - Т. 7, № 4. - С. 58-63.

55. Лышова, О. В. Циркадная динамика показателей вариабельности сердечного ритма у больных обструктивными заболеваниями легких в различных возрастных группах / О. В. Лышова, В. М. Провоторов // Вестник аритмологии. - 2004. - № 36. - С. 31-35.

56. Майорова, М. В. Роль эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в формировании сердечно-сосудистой коморбидности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / М. В. Майорова, Н. Ю. Григорьева, М. О. Самолюк // Терапия. - 2019. - Т. 5, № 5 (31). - С. 6268.

57. Малыхин, Ф. Т. Морфологические изменения органов дыхания при хронической обструктивной болезни легких / Ф. Т. Малыхин, И. В. Косторная // Архив патологии. - 2016. - № 1. - С. 42-50.

58. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных, принятые Советом международных медицинских научных организаций (СММНО) в 1985 г. // Этические и правовые проблемы клинических испытаний и научных экспериментов на человеке и животных. - М., 1994. - 1 с.

59. Метаболическая активность легких при экспериментальной ишемии головного мозга в условиях капсаициновой блокады блуждающего нерва / М. А. Уракова, И. Г. Брындина, П. Н. Герасимов [и др.] // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. - 2016. - Т. 102, № 5. - С. 567-574.

60. Методы моделирования острой ишемии головного мозга: патофизиологическое обоснование выбора и значение для клинической практики / Б. И. Гельцер, Э. В. Слабенко, Ю. В. Заяц, В. Н. Котельников // Патофизиология и экспериментальная терапия. - 2019. - № 2. - С. 142-152.

61. Механизмы системных проявлений хронической обструктивной болезни легких / Н. Г. Шамсутдинова, Г. И. Нуруллина, Н. А. Большаков [и др.] // Практическая медицина. - 2018. - Т. 16, № 7 (часть 2). - С. 102-108.

62. Механизмы формирования острой экзогенной гипоксии и возможности ее фармакологической коррекции антигипоксантами / Д. В. Сосин, О. Е. Шалаева, А. В. Евсеев, П. Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т. 13, № 1. - С. 3-24.

63. Миронова, Н. В. Тревожно-депрессивные расстройства у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н. В. Миронова, С. В. Нарышкина // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2015. - № 55. - С. 132-139.

64. Морфологические изменения нейронов головного мозга крыс при двух-, четырехсосудистой моделях ишемического повреждения головного мозга крыс и их корекция тадалафилом в эксперименте / О. В. Мартынова, А. В. Тверской, М. В. Покровский [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 6. - С. 242.

65. Морфофункциональные особенности коры больших полушарий мозга при коморбидности хронической обструктивной болезни легких и ишемического инсульта / Н. Г. Плехова, Б. И. Гельцер, С. В. Зиновьев, Ю. В. Заяц // Архив патологии. - 2019. - Т. 81, № 3. - С. 19-26.

66. Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, лечение, профилактика / З. А. Суслина, Т. С. Гулевская, М. Ю. Максимова, В. А. Моргунов. - М. : МЕДпресс-информ, 2016. - 536 с.

67. Нарушения ритма сердца при некоторых заболеваниях внутренних органов (обзор литературы) / И. И. Шапошник, В. В. Генкель, А. С. Кузнецова [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2019. - Т. 39, № 5. - С. 29-40.

68. Нарушения ритма сердца у больных хроническими обструктивными болезнями легких / В. С. Задионченко, З. О. Гринева, И. В. Погонченкова, А. А. Свиридов // Пульмонология. - 2003. - № 6. - С. 88.

69. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких: алгоритм принятия клинических решений / З. Р. Айсанов, С. Н. Авдеев, В. В. Архипов [и др.] // Пульмонология. - 2017. - Т. 27, № 1. - С. 13-20.

70. Неврология : нац. руководство / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалова, В. И. Скворцова, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - Т. 1. - 880 с.

71. Нейроглиососудистые комплексы головного мозга после острой ишемии / А. С. Степанов, В. А. Акулинин, А. В. Мыцик [и др.] // Общая реаниматология. - 2017. - № 6. - С. 6-17.

72. Овчаренко, С. И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующая сердечно-сосудистая патология. Подходы к ведению больных / С. И. Овчаренко, И. В. Лещенко // Consilium medicum. Приложение: Болезни органов дыхания. - 2015. - № 1. - С. 10-13.

73. Один из взглядов на управление сердечным ритмом: интракардиальная регуляция / А. Д. Ноздрачев, С. А. Котельников, Ю. П. Мажара, К. М. Наумов // Физиология человека. - 2005. - Т. 31, № 2. - С. 116129.

74. Особенности вегетативной регуляции сердца при артериальной гипертензии у крыс / Б. И. Гельцер, И. Б. Королев, М. В. Антонюк [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2007. - № 1. - С. 143-147.

75. Особенности структурно-функциональных изменений сердечнососудистой системы и их коррекция у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с кардиопульмональной патологией / В. В. Евдокимов, Е. В. Коваленко, А. Г. Евдокимова [и др.] // CardюСоматика. - 2018.

- Т. 9, № 1. - С. 32-39.

76. Остроумова, О. Д. Хроническая обструктивная болезнь легких и коморбидные сердечно-сосудистые заболевания: взгляд с позиций рекомендаций / О. Д. Остроумова, А. И. Кочетков // ConsiliumMedicum. - 2018.

- Т. 20, №. 1. - С. 54-61.

77. Павленко, В. И. Особенности коморбидного течения, прогнозирование и лечение хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / В. И. Павленко, В. П. Колосов, С. В. Нарышкина. - М.-Благовещенск, 2014. - 260 с.

78. Петрик, Е. А. Особенности полиморбидности у соматических больных : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Петрик Елена Александровна ; [ГОУ ВПО «Московский гос. медико-стоматол. ун-т» Минздравсоцразвития России]. - М., 2011. - 24 с.

79. Пилипович, А. А. Хроническая ишемия мозга при обструктивных заболеваниях легких / А. А. Пилипович // Журнал неврологии и психиатрии имени С С Корсакова. - 2018. - Т. 118, № 12-2. - С. 105-111.

80. Поведенческие и когнитивные реакции крыс с экспериментальной хронической обструктивной болезнью легких разной степени тяжести / Ю. В. Заяц, В. Н. Котельников, Б. И. Гельцер, Н. Г. Плехова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 166, № 11. -С. 541-545.

81. Покровский, В. М. Формирование ритма сердца в организме человека и животных / В. М. Покровский. - Краснодар, 2007. - 143 с. С. 27.

82. Полунина, О. С. Распространенность коморбидного сочетания хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистой патологии по данным ретроспективного анализа / О. С. Полунина, Т. А. Уклистая, Е. А.

Полунина // Астраханский медицинский журнал. - 2018. - Т. 13, № 2. - С. 9096.

83. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики».

84. Приходько, А. Г. Гиперреактивность дыхательных путей / А. Г. Приходько, Ю. М. Перельман, В. П. Колосов. - Владивосток : Дальнаука, 2011. - 204 с.

85. Противовоспалительный и регенеративный эффект пептидной терапии на модели обструктивной патологии легких/ О. Н. Титова, Н. А. Кузубова, Е. С. Лебедева [и др.] // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. - 2017. - Т. 103, № 2. - С. 201-208.

86. Разработка и тестирование экспериментальной одноэтапной модели ишемического инсульта у крыс / А. С. Беленцов, Е. В. Романова, Г. П. Сарапульцев, С. Ю. Медведева // Здоровье и образование в XXI веке. - 2014. -Т. 16, № 5. - С. 2-6.

87. Сайфутдинова, 3. Р. Клинико-нейрофизиологическое состояние нейромоторной системы у больных хронической обструктивной болезнью легких : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14. 00.13 / Сайфутдинова Зульфина Рашидовна ; [ГОУ ДПО «Казанская гос. мед. академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»]. - Казань, 2007. - 24 с.

88. Спектральный анализ вариабельности ритма сердца в оценке состояния вегетативной нервной систем у здоровых детей / Ю. Ю. Васенко, Н. А. Геппе, О. С. Глазапев [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 1999. -№ 3. - С. 23-27.

89. Способы экспериментального моделирования перинатального гипоксически-ишемического поражения головного мозга in vivo / А. В. Моргун, Н. В. Кувачёва, Т. Е. Таранушенко [и др.] // Вопросы современной педиатрии. -2014. - Т. 13, № 5. - С. 31-36.

90. Субстанция P в механизмах развития церебральной дисфункции при хроническом табакокурении / Н. В. Захарчук, В. А. Невзорова, В. Б. Шуматов [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2016. - № 2. - С. 6266.

91. Таирова, Р. Т. Экспериментальная модель фокальной ишемии головного мозга для изучения терапевтической эффективности клеточной терапии : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Таирова Раиса Таировна ; [Первый Московский гос. мед. ун-т им. И. М. Сеченова]. - М., 2010. - 189 с.

92. Труфанов, Г. Е. Компьютерная томография в диагностике хронической обструктивной болезни легких / Г. Е. Труфанов, Н. Ю.Кузнецова. - М. : ЭЛБИ-СПб, 2009. - 125 с.

93. Тыртышная, А. А. Механизмы влияния полиненасыщенных жирных кислот на когнитивные функции при нейровоспалении : дис. ... канд. биол. наук : 14.03.06 / Тыртышная Анна Алексеевна ; [Ин-т биологии моря им. А. В. Жирмунского]. - Владивосток, 2015. - 163 с.

94. Уклистая, Т. А. Сердечно-сосудистая патология при хронической обструктивной болезни легких: особенности формирования, прогнозирование, пути оптимизации лечения : автореф. дис. ... докт. мед. наук / Уклистая Татьяна Ароновна ; [ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава России]. -Астрахань, 2019. - 48 а

95. Уклистая, Т. А. Субклиническое воспаление, антиоксидантный статус и состояние вегетативной регуляции сердечного ритма у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца / Т. А. Уклистая // Вестник новых медицинских технологий. -2016. - Т. 23, № 2. - С. 61-66.

96. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А. Г. Чучалин, С. Н. Авдеев, З. Р. Айсанов [и др.] ; Российское респираторное общество // Пульмонология. - 2014. - № 3. - С. 15-54.

97. Характеристика цитокинового профиля и оксидативного статуса у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом / В. Д. Левичкин, А. И. Трофименко, А. Х. Каде [и др.] // Современные проблемы науки и образования.

- 2014. - № 6. - С. 11-16.

98. Хаютин, В. М. Колебания частоты сердцебиений: спектральный анализ / В. М. Хаютин, Е. В. Лукошкова // Вестник аритмологии. - 2002. - № 26. - С. 10-21.

99. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта. Принята на 18-ой Генеральной Ассамблее ВМА.

- Хельсинки (Финляндия), 1964. - 7 с.

100. Хроническая обструктивная болезнь легких и цереброваскулярные заболевания: структурно-функциональные и клинические аспекты коморбидности / Б. И. Гельцер, И. Г. Курпатов, В. Н. Котельников, Ю. В. Заяц // Терапевтический архив. - 2018. - № 3. - С. 81-88.

101. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких / А. Г. Чучалин. - М. : Атмосфера, 2011. - 568 с.

102. Экспериментальные модели ишемического повреждения головного мозга / О. В. Мясищева, М. В. Покровский, В. В. Гуреев [и др.] // Научные ведомости. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - № 11-1 (182). - С. 123-126.

103. Экспериментальные модели сосудистых поражений головного мозга / И. А. Васильев, В. В. Ступак, В. А. Черных [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2015. - № 1 (часть 3). - С. 366-369.

104. Экспериментальные модели хронической обструктивной болезни легких : методические подходы и обоснование выбора / В. Н. Котельников, Э. В. Слабенко, Ю. В. Заяц, Б. И. Гельцер // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. - 2018. - Т. 104, № 4. - С. 396-411.

105. Эндотелиальная дисфункция церебральных и магистральных артерий при хронической обструктивной болезни легких / Б. И. Гельцер, Т. А.

Бродская, В. И. Котельников [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, № 6. - С. 768-771.

106. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра / Л. В. Стаховская, О. А. Ключихина, М. Д. Богатырева, В. В. Коваленко // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 5. - С. 4-10.

107. Bramlett, H. М. Патофизиология ишемического и травматического поражения мозга: сходства и различия : пер. с англ. / H. М. Bramlett, W. D. Dietrich // Медицина неотложных состояний. - 2006. - № 4 (5). -P.32-36.

108. Bramlett, H. М. Патофизиология ишемического и травматического поражения мозга: сходства и различия. Продолжение : пер. с англ. / H. М. Bramlett, W. D. Dietrich // Медицина неотложных состояний. -2006. - № 5 (6). - P. 36-43.

109. A modified method to reduce variable outcomes in a rat model of four-vessel arterial occlusion / D. Lu, Y. Wu, Y. Qu [et al.] // Neurol. Res. - 2016. -Vol. 38, № 12. - P. 1102-1110.

110. A rat model for stable chronic obstructive pulmonary disease induced by cigarette smoke inhalation and repetitive bacterial infection / Y. Li, S. Y. Li, J. S. Li [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2012. - Vol. 35, № 10. - P. 1752-1760.

111. A single dose of lipopolysaccharide into mice with emphysema mimics human chronic obstructive pulmonary disease exacerbation as assessed by micro-computed tomograph / S. Kobayashi, R. Fujinawa, F. Ota [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2014. - Vol. 9, № 6. - P. 971-977.

112. Abeer, M. R. Leftven tricular diastolic dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), prevalence and association with disease severity: Using tissue Doppler study / M. R. Abeer, D. Fathalla // Egyptian J. Chest Dis. Tubercul. - 2015. -Vol. 64, № 4. - P. 785-792.

113. Acute mechanical forces cause deterioration in lung structure and function in elastase-induced emphysema / M. V. Szabari, H. Parameswaran, S. Sato

[et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2012. - Vol. 303, № 7. - P. L567-L574.

114. Aleksandrova, N. P. Cyclooxygenase pathway in modulation of the ventilatory response to hypercapnia by interleukin-1p in rats / N. P. Aleksandrova, G. A. Danilova, V. G. Aleksandrov // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2015. - Vol. 209. -P. 85-90.

115. An animal model of autoimmune emphysema / L. Taraseviciene-Stewart, R. Scerbavicius, K. H. Choe [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 171, № 7. - P. 734-742.

116. Animal models of COPD: what do they tell us? / B. Jones, C. Donovan, G. Liu [et al.] // Respirology. - 2017. - Vol. 22, № 1. - P. 21-32.

117. Antunes, M. A. Elastase-induced pulmonary emphysema: insights from experimental models / M. A. Antunes, P. R. Rocco // An. Acad. Bras. Cienc. -2011. - Vol. 83, № 4. - P. 1385-1396.

118. Araya, J. Fibrogenic reactions in lung disease. Annual review of pathology: mechanisms of disease / J. Araya, S. L. Nishimura // Annu. Rev. Pathol. -2010. - Vol. 5, № 1. - P. 77-98.

119. Assessment of cardiac vegetative control during acute graduated exogenous normobaric hypoxia in rats / V. N. Kotelnikov, I. O. Osipov, Yu. V. Zayats, B. I. Geltser // Bul. Exp. Biol. Med. -2018. - Vol. 164, № 5. - P. 591-595.

120. Association between the IL1B, IL1RN polymorphisms and COPD risk: a meta-analysis // Z.-K. Xie, Q.-P. Huang, J. Huang, Z.-F. Xie // Sci. Rep. -2014. - Vol. 4. - P. 6202.

121. Augmented heart rate response to hypoxia in patients with chronic obstructive pulmonary disease / K. Miyamoto, M. Nishimura, Y. Akiyama [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. - 1992. - Vol. 145, № 6. - P. 1384-1388.

122. Autoimmunity in chronic obstructive pulmonary disease: clinical and experimental evidence / F. Kheradmand, M. Shan, C. Xu, D. B. Corry // Expert. Rev. Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 8, № 3. - P. 285-292.

123. Baevskii, R. M. Assessment of adaptation risk in an individual prenosological monitoring system / R. M. Baevskii, A. G. Chernikova // Neurosci. Behav. Physiol. - 2016. - Vol. 46, № 4. - P. 437-445.

124. Barnes, P. J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P. J. Barnes // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, № 11. - P. 3546-3556.

125. Barreiro, E. Molecular and biological pathways of skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease / E. Barreiro, J. Gea // Chron. Respir. Dis. - 2016. - Vol. 13, № 3. - P. 297-311.

126. Bernardo, I. Targeting oxidant-dependent mechanisms for the treatment of COPD and its comorbidities / I. Bernardo, S. Bozinovski, R. Vlahos // Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 155. - P. 60-79.

127. Brain structure and function in chronic obstructive pulmonary disease / J. W. Dodd, A. W. Chung, M. D. van den Broek [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 186, № 3. - P. 240-245.

128. Bronchial responsiveness in an elastase-induced mouse model of emphysema / L. M. Santos, D. A. de Brito Cervilha, L. D.Cabral [et al.] // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2014. - Vol. 194. - P. 9-14.

129. Brough, D. The role of inflammation and interleukin-1 in acute cerebrovascular disease / D. Brough, J. Galea // J. Inflamm. Res. - 2013. - Vol. 6. -P. 121-128.

130. Cardiorespiratory comorbidity: a new challenge for physical and rehabilitation medicine specialist / M. Massucci, L. Perrero, E. Mantellini [et al.] // Eur. J. Phys. Rehabil. Med. - 2012. - Vol. 48, № 1. - P. 1-8.

131. Cardiovascular comorbidity in COPD / H. Mullerova, A. Agusti, S. Erqou, D. W. Mapel // Chest. - 2013. - Vol. 144, № 4. - P. 1163-1178.

132. CD30 Is highly expressed in chronic obstructive pulmonary disease and induces the pulmonary vascular remodeling / L. Luo, Y. Liu, D. Chen [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2018. - Vol. 2018. - Article ID: 3261436. - 13 p. - (eCollection 2018).

133. Cerebral stroke injury: the role of cytokines and brain inflammation / A. Siniscalchi, L. Gallelli, G. Malferrari [et al.] // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. -2014. - Vol. 25, № 2. - P. 131-137.

134. Cerebroprotection by angiotensin-(1-7) in endothelin-1-induced ischaemic stroke / A. P. Mecca, R. W. Regenhardt, T. E. O'Connor [et al.] // Exp. Physiol. - 2011. - Vol. 96, № 10. - P. 1084-1096.

135. Chronic obstructive pulmonary disease and cerebral microbleeds. The Rotterdam study / L. Lahousse, M. W. Vernooij, S. K. L. Darweesh [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 188, № 7. - P. 783-788.

136. Chronic obstructive pulmonary disease and cerebrovascular disease: a comprehensive review / L. Lahousse, H. Tiemeier, M. A. Ikram, G. G. Brusselle // Respir. Med. - 2015. - Vol. 109, № 11. - P. 1371-1380.

137. Chronic obstructive pulmonary disease and lipid core carotid artery plaques in the elderly / L. Lahousse, Q. J. A. van den Bouwhuijsen, D. W. Loth [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 187, № 1. - P. 58-64.

138. Chronic obstructive pulmonary disease and the risk of stroke / A. D. Morgan, C. Sharma, K. J. Rothnie [et al.] // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2017. - Vol. 14, № 5. - P. 754-765.

139. Chronic obstructive pulmonary disease: clinical integrative physiology / D. E. O'Donnell, P. Laveneziana, K. Webb, J. A. Neder // Clin. Chest. Med. - 2014. - Vol. 35, № 1. - P. 51-69.

140. Cigarette smoking is associated with reduced microstructural integrity of cerebral white matter / R. A. Gons, A. G. van Norden, K. F. de Laat [et al.] // Brain. - 2011. - Vol. 134, № 7. - P. 2116-2124.

141. Clanton, T. L. Respiratory muscle fiber remodeling in chronic hyperinflation: dysfunction or adaptation? / T. L. Clanton, S. Levine // J. Appl. Physiol. - 2009. - Vol. 107, № 1. - P. 324-335.

142. Cognitive status among patients with chronic obstructive pulmonary disease / C. Roncero, A. Campuzano, J. Quintano [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2016. - Vol. 11. - P. 543-551. 124

143. Combating oxidative stress in vascular disease: NADPH oxidases as therapeutic targets / G. R. Drummond, S. Selemidis, K. K. Griendling, C. G. Sobey // Nat. Rev. Drug Discov. - 2011. - Vol. 10, № 6. - P. 453-471.

144. COPD and cognitive impairment: the role of hypoxemia and oxygen therapy / N. Thakur, P. D. Blanc, L. J. Julian [et al.] // Int. J. Chronic Obstructive Pulmonary Dis. - 2010. - Vol. 7, № 5. - P. 263-269. 126

145. COPD and stroke: are systemic inflammation and oxidative stress the missing links? / V. Austin, P. J. Crack, S. Bozinovski [et al.] // Clin. Sci. (Lond). -2016. - Vol. 130, № 13. - P. 1039-1050.

146. Correlation of remodeling brain and phenotype behavior in the comorbidity of the chronic obstructive pulmonary disease and acute cerebral ischemia in animal model / N. G. Plekhova, B. I. Geltser, S. V. Zinoviev [et al.] // Res. J. Pharmaceut., Biol. Chem. Sci. - 2019. - Vol. 10, № 2. - P. 1588-1597.

147. Denitrosylation of HDAC2 by targeting Nrf2 restores glucocorti-costeroid sensitivity in macrophages from COPD patients / D. Malhotra, R. K. Thimmulappa, N. Mercado [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 11. - P. 4289-4302.

148. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure / M. Galinier, A. Pathak, J. Fourcade [et al.] // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, № 6. - P. 475-482.

149. Depression, anxiety and health status after hospitalisation for COPD: a multicentre study in the Nordic countries / G. Gudmundsson, T. Gislason, C. Janson [et al.] // Respir. Med. - 2006. - Vol. 100, № 1. - P. 87-93.

150. Differences in acute lung response to elastase instillation in two rodent species may determine differences in severity of emphysema development / A. Vecchiola, J. F. de la Llera, R. Ramirez[et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2011. - Vol. 301, № 1. - P. R148-R158.

151. Dodd, J. W. Cognitive function in COPD / J. W. Dodd, S. V. Getov, P. W. Jones // Eur. Respir. J. - 2010. - Vol. 35, № 4. - P. 913-922.

152. Dodd, J. W. Lung disease as a determinant of cognitive decline and dementia / J. W. Dodd // Alzheimers Res. Ther. - 2015. - Vol. 7, № 1. - P. 32.

153. Does systemic inflammation effects nutritional status and severity of COPD? / R. Guleria, S. Arora, G. Kumar, A. Mohan // Chest. - 2016. - Vol. 150, № 4. - P. 850A.

154. Effect of lipoteichoic acid on IL-2 and IL-5 release from T lymphocytes in asthma and COPD / Z. Mat, B. Grensemann, Y. Yakin [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2012. - Vol. 13, № 3. - P. 284-291.

155. Elastase inhibitory activity of airway a 1-antitrypsin is protected by treatment with a catalytic antioxidant in a baboon model of severe bronchopulmonary dysplasia / Q. Karaaslan, H. Hirakawa, R. Yasumatsu [et al.] // Pediatr. Res. - 2011. - Vol. 70, № 4. - P. 363-367.

156. Evaluation of markers of inflammation and oxidative stress in COPD patients with or without cardiovascular comorbidities / M. Kazmierczak, M. Ciebiada, A. Pçkala-Wojciechowska [et al.] // Heart. Lung Circ. - 2015. - Vol. 24, № 8. - P. 817-823.

157. Experimental animal models for COPD: a methodological review / V. Ghorani, M. H. Boskabady, M. R. Khazdair, M. Kianmeher // Tob. Induc. - 2017. -Vol. 15. - P. 25.

158. Experimental closed head injury: analysis of neurological outcome, blood-brain barrier dysfunction, intracranial neutrophil infiltration, and neuronal cell death in mice deficient in genes for pro-inflammatory cytokines / P. F. Stahel, E. Shohami, F. M. Younis [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2000. - Vol. 202. -P. 369-380.

159. Experimental progressive emphysema in BALB/cJ mice as a model for chronic alveolar destruction in humans / N. Limjunyawong, J. M. Craig, H. A. Lagasse [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2015. - Vol. 309, № 7. -P. L662-L676.

160. Exposing rodents to a combination of tobacco smoke and lipopolysaccharide results in an exaggerated inflammatory response in the lung / E.

Hardaker, M. Freeman, N. Dale [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 160, № 8. - P. 1985-1996.

161. Factors influencing cognitive function in subjects with COPD / E. Dag, E. Bulcun, Y. Turkel [et al.] // Respir. Care. - 2016. - Vol. 61, № 8. - P. 10441050.

162. Fricker, M. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease / M. Fricker, A. Deane, P. M. Hansbro // Expert. Opin Drug Discov. -2014. - Vol. 9, № 6. - P. 629-645.

163. Functional characterization of T cell populations in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease / B. L. Eppert, B. W. Wortham, J. L. Flury, M. T. Borchers // J. Immunol. - 2013. - Vol. 190, № 3. - P. 1331-1340.

164. Ghigna, M. R. Pulmonary hypertensive vasculopathy in parenchymal lung diseases and/or hypoxia / M. R. Ghigna, W. J. Mooi, K. Grünberg // Eur. Respir. Rev. - 2017. - Vol. 26, № 144. - Article ID: 170003. - 11 p.

165. Giles, D.Alterations in autonomic cardiac modulation in response to normobaric hypoxia / D. Giles, J. Kelly, N. Draper // Eur. J. Sport Sci. - 2016. - Vol. 16, № 8. - P. 1023-1031.

166. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary diseaseof COPD - 2016 [Electronic resource] / GOLD Science Committee. - Available at: http: //www. goldcopd. org (accessed: 30 Jul. 2016).

167. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 19902013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 / eds. Theo Vos ; Europe PMC Funders Group // Lancet. - 2015. - Vol. 386, № 9995. - P. 743800.

168. Grey and white matter abnormalities in chronic obstructive pulmonary disease: a case - control study / H. Zhang, X. Wang, J. Lin [et al.] // BMJ. - 2012. -Vol. 2, № 2. - P. e000844.

169. Guidelines for the evaluation and treatment of muscle dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease / E. Barreiro, V. Bustamante, P. Cejudo [et al.] // Arch. Bronconeumol. - 2015. - Vol. 51, № 8. - P. 384-395.

170. Hawkins, P. Defining exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease / P. Hawkins, J. Alam, T. McDonnell // Expert. Rev. Respir. Med. - 2015. -Vol. 9, № 3. - P. 277-286.

171. Heart rate variability and disease characteristics in patients with COPD / C. A. Camillo, F. Pitta, H. V. Possani [et al.] // Lung. - 2008. - Vol. 186. -P. 393-401.

172. Heart rate variability and heart rate turbulence in patients with chronic obstructive pulmonary disease / H. Gunduz, F. Talay, H. Arinc [et al.] // Cardiol. J. -2009. - Vol. 16, № 5. - P. 553-559.

173. Heart rate variability: Standarts of measurement, physiological interpretation and clinical use / Task Force European Society Cardiology and North American // Eur. Heart J. - 1996. - Vol. 17. - P. 354-381.

174. Heinrich, J. COPD patients as vulnerable subpopulation for exposure to ambient air pollution / J. Heinrich, T. Schikowski // Cur. Environment. Health Rep. - 2018. - Vol. 5, № 1. - P. 70-76.

175. High plasma levels of endothelin-1 enhance the predictive value of preclinical atherosclerosis for future cerebrovascular and cardiovascular events / G. Novo, A. Sansone, M. Rizzo [et al.] // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). - 2014. -Vol. 15, № 9. - P. 696-701.

176. High-density lipoproteins potentiate a 1-antitrypsin therapy in elastase-induced pulmonary emphysema / J. A. Moreno, A. Ortega-Gomez, A. Rubio-Navarro [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2014. - Vol. 51, № 4. - P. 536-549.

177. Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappa B suppression / K. Ito, S.Yamamura, S. Essilfie-Quaye [et al.] // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203, № 1. - P. 7-13.

178. HIV infection model of chronic obstructive pulmonary disease in mice / P. Geraghty, E. Hadas, B. H. Kim [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2017. - Vol. 312, № 4. - P. L500-L509.

179. Horita, N. Assessment of inflammation in COPD: are there any biomarkers that can be used to assess pulmonary and systemic inflammation? / N. Horita, T. Kaneko // Chronic Obstructive Pulmonary Disease / eds. H. Nakamura, K. Aoshiba. - Singapore : Springer Science, 2017. - Cht. 8. - P. 135-158.

180. Human cingulate cortex and autonomic control: converging neuroimaging and clinical evidence / H. D. Critchley, C. J. Mathias, O. Josephs [et al.] // Brain. - 2003. - Vol. 126, № 10. - P. 2139-2152.

181. Hydrogen peroxide promotes aging-related platelet hyperactivation and thrombosis / S. Dayal, K. M. Wilson, D. G. Motto [et al.] // Circulation. - 2013. -Vol. 127, № 12. - P. 1308-1316.

182. Hypoxic vascular response and ventilation/perfusion matching in endstage COPD may depend on p22phox / C. Nagaraj, C. Tabeling, B. M. Nagy [et al.] // Eur. Respir. J. - 2017. - Vol. 50. - Article ID: 1601651. - 13 p.

183. Impact of anxiety and depression on chronic obstructive pulmonary disease exacerbation risk / C. Laurin, G. Moullec, S. L. Bacon, K. L. Lavoie // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 185, № 9. - P. 918-923.

184. Impact of COPD exacerbation on cerebral blood flow / S. Yildiz, I. Kaya, H. Cece [et al.] // Clin. Imagin. - 2012. - Vol. 36, № 3. - P. 185-190.

185. Incidence of stroke and stroke subtypes in chronic obstructive pulmonary disease / M. Söderholm, M. Inghammar, B. Hedblad [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2015. - Vol. 31, № 2. - P. 159-168.

186. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD / G. C. Donaldson, J. R. Hurst, C. J. Smith [et al.] // Chest. -2010. - Vol. 137, № 5. - P. 1091-1097.

187. Inflammatory biomarkers, cerebral microbleeds, and small vessel disease: Framingham Heart Study / A. Shoamanesh, S. R. Preis, A. S. Beiser [et al.] // Neurology. - 2015. - Vol. 84, № 8. - P. 825-832.

188. Intratracheal transplantation of endothelial progenitor cells attenuates smoking-induced COPD in mice / Z. Shi, Y. Chen, J. Cao [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2017. - Vol. 12. - P. 947-960.

189. Krej, J. Dynamics of the heart rate variability and oxygen saturation response to acute normobaric hypoxia within the first 10 min of exposure / J. Krej, M. Botek, A. J. McKune // Clin. Physiol. Funct. Imaging. - 2018. - Vol. 38, № 1. -P. 56-62.

190. Lankeit, M. Incidence of venous thromboembolism in COPD: linking inflammation and thrombosis? / M. Lankeit, M. Held // Eur. Respir. J. - 2016. - Vol. 47, № 2. - P. 369-373.

191. Lipoprotein phospholipase A2 and cerebral microbleeds in the Framingham Heart Study / J. R. Romero, S. R. Preis, A. S. Beiser [et al.] // Stroke. -2012. - Vol. 43, № 11. - P. 3091-3094.

192. Livermore, N. Prevention of panic attacks and panic disorder in COPD / N. Livermore, L. Sharpe, D. McKenzie // Eur. Respir. J. - 2010. - Vol. 35, № 3. - P. 557-563.

193. L-PGDS Mediates Vagus nerve stimulation-induced neuroprotection in a rat model of ischemic stroke by suppressing the apoptotic response / L. Zhang, J. Ma, X. Jin [et al.] // Neurochem. Res. - 2017. - Vol. 42, № 2. - P. 644-655.

194. Lumb, A. B. Nunn's applied respiratory physiology : eBook / A. B. Lumb. - 8-th ed. - London - N.Y. - Churchill - Livingstone : Elsevier Health Sciences, 2016. - 568 p.

195. Managing comorbidities in COPD / N. Tzanakis, G. Hillas, F. Perlikos, I. Tsiligianni / Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 95-109.

196. Maurer, J. R. Prevention of panic attacks and panic disorder in COPD / J. R. Maurer // Year Book Pulmonary Diseases / J. J. Barker, S. F. Jones, J. R. Maurer[et al.]. - Amsterdam (Netherlands) : Elsevier Health Sciences, 2011. - Cht. 2. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. - P. 43-44.

197. McCormick, S. M. Commentary: IL-4 and IL-13 receptors and signaling / S. M. McCormick, N. M. Heller // Cytokine. - 2015. - Vol. 75, № 1. - P. 38-50.

198. Mechanical failure, stress redistribution, elastase activity and binding site availability on elastin during the progression of emphysema / B. Suki, R. Jesudason, S. Sato [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 25, № 4. - P. 268-275.

199. Menzies, S. A. Middle cerebral artery occlusion in rats: a neurological and pathological evaluation of a reproducible model / S. A. Menzies, J. T. Hoff, A. L. Betz // Neurosurgery. - 1992. - Vol. 31. - P. 100-106.

200. Monoacylglycerol lipase inhibitor JZL184 improves behavior and neural properties in Ts65Dn mice, a model of down syndrome / L. V. Lysenko, J. Kim, C. Henry[et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 4, № 9 (12). - P. e114521.

201. MR imaging and targeting of a specific alveolar macrophage subpopulation in LP

202. S-induced COPD animal model using antibody-conjugated magnetic nanoparticles / A. Al Faraj, A. S. Shaik, S. Afzal [et al.] // Int. J. Nanomedicine. -2014. - Vol. 9. - P. 1491-1503.

203. Murine models of COPD / G. Brusselle, K. Bracke, T. Maes [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 19, № 3. - P. 155-165.

204. Neurological and endocrinological disorders: orphans in chronic obstructive pulmonary disease / W. Doehner, K. G. Haeusler, M. Endres[et al.] // Respir. Med. - 2011. - Vol. 105, № 1. - P. S12-S19.

205. Neutrophil elastase contributes to cigarette smoke-induced emphysema in mice / S. D. Shapiro, N. M. Goldstein, A. M. Houghton [et al.] // Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 163, № 6. - P. 2329-2335.

206. Oleoylethanolamide attenuates apoptosis by inhibiting the TLR4/NF-kB and ERK1/2 signaling pathways in mice with acute ischemic stroke / H. Zhou, W. S. Yang, Y. Li. [et al.] // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2017. - Vol. 390, № 1. - P. 77-84.

207. de Oliveira, M. V. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a review of the current status / M. V. de Oliveira, P. L. Silva, P. R. M. Rocco // J. Biomedical. Sci. - 2016. - Vol. 5, № 1. - 1-14 p.

208. Overview of the prevalence, impact, and management of depression and anxiety in chronic obstructive pulmonary disease / P. Coventry, M. Panagioti, C. Scott, A. Blakemore // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2014. - Vol. 9. - P. 1289-1306.

209. Papain-induced experimental pulmonary emphysema in male and female mice / M. N. Machado, S. F. Figueiroa, F. Mazzoli-Rocha [et al.] // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2014. - Vol. 200. - P. 90-96.

210. Perez-Rial, S. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease / S. Perez-Rial, A. Giron-Martinez, G. Peces-Barba // Arch. Bronconeumol. -2015. - Vol. 51, № 3. - P. 121-127.

211. Pharmacological inhibition of GSK-3 in a guinea pig model of LPS-induced pulmonary inflammation: I. Effects on lung remodeling and pathology / H. A. Baarsma, S. Bos, H. Meurs [et al.] // Respir. Res. - 2013. - Vol. 14, № 1. - P. 113.

212. Portegies, M. L. Chronic obstructive pulmonary disease and the risk of stroke. The Rotterdam Study / M. L. Portegies, L. Lahousse, G. F. Joos // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2016. - Vol. 193, № 3. - P. 251-258.

213. Prevalence and incidence of COPD in smokers and non-smokers: the Rotterdam Study / N. Terzikhan, K. M. C. Verhamme, A. Hofman [et al.] / Eur. J. Epidem. Springer Nature. - 2016.- Vol. 31, № 8. - P. 785-792.

214. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease among US working adults aged 40 to 70 years / B. Doney, E. Hnizdo, G. Syamlal [et al.] // J. Occup. Environ. Med. -2014. - Vol. 56, № 10. - P. 1088-1093.

215. Progranulin protects lung epithelial cells from cigarette smoking-induced apoptosis / K. Y. Lee, S. Y. Park, S. Park [et al.] // Respirology. - 2017. -Vol. 22, № 6. - P. 1140-1148.

216. Rahman, I. Pharmacological antioxidant strategies as therapeutic interventions for COPD / I. Rahman // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - Vol. 1822, № 5. - P. 714-728.

217. Rat and hamster species differences in susceptibility to elastase-induced pulmonary emphysema relate to differences in elastase inhibitory capacity / G. Borzone, L. Liberona, P. Olmos [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2007.- Vol.293, № 3. - P. 1342-1349.

218. Reactive oxygen species in chronic obstructive pulmonary disease / S. Boukhenouna, M. A. Wilson, K. Bahmed, B. Kosmider // Oxid. Med. Cell. Longev. -2018. - Vol. 2018. - P. 5730395.

219. Reactive oxygen species in COPD-related vascular remodeling / L. Zuo, C. C. Chuang, A. D. Clark [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017. - Vol. 967. -P. 399-411.

220. Reduced cortical thickness, surface area in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a surface-based morphometry and neuropsychological study / J. Chen, I. T. Lin, H. Zhang [et al.] // Brain Imaging. Behav. - 2016. - Vol. 10, № 2. - P. 464-476.

221. Reduced regional gray matter volume in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a Voxel-Based Morphometry Study / H. Zhang, X. Wang, J. Lin [et al.] // Am. J. Neuroradiol. (ASNR). - 2012. - Vol. 34, № 2. - P. 334-339.

222. Relative contributions of lipooligosaccharide inner and outer core modifications to nontypeable Haemo-philus influenzae pathogenesis / P. Morey, C. Viadas, B. Euba [et al.] // Infect. Immun. - 2014. - Vol. 81, № 11. - P. 4100-4111.

223. Remels, A. The mechanisms of cachexia underlying muscle dysfunction in COPD / A. Remels, H. D. Gosker, A. M. Schols // J. Appl. Physiol. -2013. - Vol. 114, № 9. - P. 1253-1262.

224. Renin-angiotensin system blockade: a novel therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease / D. Shrikrishna, R. Astin, P. R. Kemp, N. S. Hopkinson // Clin. Sci. - 2012. - Vol. 123, № 8. - P. 487-498.

225. Right insular cortex ischemia caused by middle cerebral artery occlusion: a possible pathogenesis of decreased sympathetic nervous system activity? / M. Nagai, M. Kikumoto, T. Ohshita [et al.] // Neurologist. - 2018. - Vol. 23, № 6. -P. 197.

226. Risk factors for cerebrovascular disease mortality among the elderly in Beijing: a competing risk analysis / Z. Tang, T. Zhou, Y. Luo [et al.] // PLoS ONE.

- 2014. - Vol. 9, № 2. - P. e87884.

227. Serum C-reactive protein is linked to cerebral microstructural integrity and cognitive function / H. Wersching, T. Duning, H. Lohmann [et al.] // Neurology.

- 2010. - Vol. 74, № 13. - P. 1022-1029.

228. Shibata, Y. Epidemiology of COPD: why is the disease so poorly recognized? // Y. Shibata // Chronic obstructive pulmonary disease: a systemic inflammatory disease / H. Nakamura, K. Aoshiba. - Singapore : Springer, 2016. - P. 17-28.

229. Smith, M. C. Epidemiology and clinical impact of major comorbidities in patients with COPD / M. C. Smith, J. P. Wrobel // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2014. - Vol. 9. - P. 871-888.

230. Spontaneous ischaemic stroke lesions in a dog brain: neuropathological characterisation and comparison to human ischaemic stroke / B. B. Thomsen, H. Gredal, M. Wirenfeldt [et al.] // Acta Vet. Scand. - 2017. - Vol. 59, № 7. - P. 2-9.

231. Stage-dependent association of BDNF and TGF-beta1 with lung function in stable COPD / P. Stoll, U. Wuertemberger, K. Bratke [et al.] // Respir. Res. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 116-126.

232. Stockley, R. A.Burden and pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease / R. A. Stockley, D. Mannino, P. J. Barnes // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2009. - Vol. 6, № 6. - P. 524-526.

233. Subclinical atherosclerotic vascular disease in chronic obstructive pulmonary disease: Prospective hospital-based case control study / S. Chindhi, S. Thakur, M. Sarkar, P. Negi // LungIndia. - 2015. - Vol. 32, № 2. - P. 137-141.

234. Suki, B. Elastase-induced lung emphysema models in mice / B. Suki, E. Bartolak-Suki, P. R. M. Rocco // Methods Mol. Biol. - 2017. - Vol. 1639. - P. 6775.

235. Surveillance and population-based prevention [Electronic resource] / Department Chronic Diseases Health Promotion ; World Health Organizatio. -Geneva (Switzerland), 2016. - URL: http://www.who.int. (accessed: 3 July 2016).

236. Systematic review of humanistic and economic burden of symptomatic chronic obstructive pulmonary disease / K. Srivastava, D. Thakur, S. Sharma, Y. S. Punekar // Pharmacoeconomics. - 2015. - Vol. 33, № 5. - P. 467-488.

237. Systemic inflammatory profile and response to anti-tumor necrosis factor therapy in chronic obstructive pulmonary disease [Electronic resource] / M. J. Loza, R. Watt, F. Baribaud [et al.] // Respir. Res. - 2012. - Vol. 13, № 1. - 12 p. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3287122/pdf/1465-9921-13-12.pdf (date application: 15.07. 2018).

238. Tarabay, M. African vs. Caucasian and Asian difference for the association of interleukin-10 promotor polymorphisms with type 2 diabetes mellitus (a meta-analysis study) / M. Tarabay, R. Elshazli, A. Settin // Meta Gene. - 2016. -Vol. 9. - P. 10-17.

239. The composition of cigarette smoke determines inflammatory cell recruitment to the lung in COPD mouse models / G. John, K.Kohse, J. Orasche [et al.] // Clin. Sci. - 2014. - Vol. 126, № 3. - P. 207-221.

240. The effect of adipose derived stromal cells on oxidative stress level lung emphysema and white blood cells of guinea pigs model of chronic obstructive pulmonary disease / A. Ghorbani, A. Feizpour, M. Hashemzahi [et al.] // Daru. -2014. - Vol. 22, № 1. - P. 22-26.

241. The effect of changes in cerebral blood flow on cognitive function during exercise / S. Ogoh, H. Tsukamoto, A. Hirasawa [et al.] // Physiol. Rep. -2014. - Vol. 2, № 9. - P. e12163-e12163.

242. The effects of Gamijinhae-tang on elastase/lipopolysaccharide-induced lung inflammation in an animal model of acute lung injury. BMC

Complement / S. H. Sohn, H. Jang, Y. Kim [et al.] // Altern. Med. - 2013. - Vol. 13, № 1. - P. 176.

243. The global economic burden of asthma and chronic obstructive pulmonary disease / S. Ehteshami-Afshar, J. M. FitzGerald, M. M. Doyle-Waters, M. Sadatsafavi // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2016. - Vol. 20, № 1. - P. 11-23.

244. The impact of disability on depression among individuals with COPD / P. P. Katz, L. J. Julian, T. A. Omachi [et al.] // Chest. - 2010. - Vol. 137, № 4. - P. 838-845.

245. The morphofunctional characteristic of cerebral and renal arteries after induced arterial hypertension in rats using magnetic resonance imaging / G. Agafonova, V. N. Kotelnikov, B. I. Geltser [et al.] // Applied Magnetic Resonance. -2017. - Vol. 48, № 387. - 1-9 p.

246. The neuroprotective roles of BDNF in hypoxic ischemic brain injury (Review) / A. Chen, L. J. Xiong, Y. Tong, M. Mao // Biomed. Rep. - 2013. - Vol. 1, № 2. - P. 167-176.

247. The relationship between sleep quality and functional exercise capacity in COPD / R. Chen, J. W. Tian, L. Q. Zhou [et al.] // Clin. Respir. J. - 2014. -Vol. 10, № 4. -P. 477-485.

248. The use of animal models for stroke research: a review / J. B. Casals, N. C. G. Pieri, M. L T. Feitosa [et al.] // Comp. Med. - 2011. - Vol. 61, № 4. - P. 305-313.

249. Timecourse of cigarette smoke-induced changes of systemic inflammation and muscle structure / K. Krüger, G. Dischereit, M. Seimetz [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2015. - Vol. 309, № 2. - P. L119-L128.

250. Ultrastructural changes, increased oxidative stress, inflammation, and altered cardiac hypertrophic gene expressions in heart tissues of rats exposed to incense smoke / O. S. Al-Attas, T. Hussain, M. Ahmed[et al.] // Environ. Sci. Pollut. Res. Int. - 2015. - Vol. 22, № 13. - P. 10083-10093.

251. Upregulation of lung dendritic cell functions in elastaseinduced emphysema / H. Harada, M. Imamura, K. Okunishi [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2009. - Vol. 149, № 1. - P. 25-30.

252. Urakova, M. A. Surfactant in the water balance of the lungs after intracerebral hemorrhage in conditions of capsaicin blockade of the vagus nerve / M. A. Urakova, I. G. Bryndina // Neurosci. Behav. Physiol. - 2016. - Vol. 46, № 6. - P. 639-643.

253. Vascular dysfunction and chronic obstructive pulmonary disease: the role of redox balance / S. J. Ives, R. A. Harris, M. A. Witman [et al.] / Hypertension. - 2014. - Vol. 63, № 3. - P. 459-467.

254. Wackera, M. E. Direct and indirect costs of COPD and its comorbidities / M. E. Wackera, R. A. Jorresb // Respirat. Med. - 2016. - Vol. 111. -P. 39-46.

255. Weissmann, N. Chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary vascular disease. A comorbidity? / N. Weissmann // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2018. -Vol. 15, № 4. - P. s278-s281.

256. Where have I been? Where should I go? Spatial working memory on a radial arm maze in a rat model of depression / S. H. Richter, B. Zeuch, K. Lankisch [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. e62458.

257. Zhou, X. Long-term pre-treatment of antioxidant Ginkgo biloba extract EGb-761 attenuates cerebral-ischemia-induced neuronal damage in aged mice / X. Zhou, Y.Qi, T. Chen // Biomed. Pharmacother. - 2017. - Vol. 85. - P. 256-263.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Шкала для оценки неврологического статуса экспериментальных животных

(Б1аИе1 Р. Б. и соавт.) [158]

Признак Баллы

1. Оценка моторной функции. Подвешивание крысы/мыши за хвост

Сгибание передней лапы 1

Сгибание задней лапы 1

Отклонение головы более чем на 10 градусов от вертикальной оси в течение 30 сек 1

2. Оценка моторной функции. Помещение крысы/мыши на пол

Нормальное движение по полу 0

Неспособность сохранять направленное движение 1

Движение по кругу в сторону паретичных конечностей 2

Падение на паретичную сторону 3

3. Рефлекс с ушной раковины. Прикосновение к слуховому бугорку

Тряска головой 0

Отсутствие тряски головой 1

4. Роговичный рефлекс. Прикосновение к роговице кусочком ваты

Мигание 0

Отсутствие мигания 1

5. Рефлекс испуга. Двигательный ответ на короткий шум (хлопок)

Движение в ответ на шум 0

Отсутствие движения в ответ на шум 1

6. Оценка равновесия. Помещение животного на балансир

Сохранение равновесия и стабильное положение тела 0

Крепкое сжатие балансира и отвисание одной паретичной конечности вдоль балансира 1

Крепкое сжатие балансира и отвисание двух паретичных конечностей вдоль балансира, или кружение на балансире (более 60 сек) 3

Попытка сохранить равновесие на балансире (более 40 сек), но падение с него 4

Попытка сохранить равновесие на балансире (менее 40 сек), но падение с него 5

Падение без попытки балансировать или ухватиться (менее 20 сек) 6

7. Мотивация. Выход из окружности 60 см диаметром в течение 3 минут

Нормальный выход 0

Невозможность выйти 1