Регенеративные эффекты и механизмы действия спиперона при экспериментальной эмфиземе легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Жукова Мария Андреевна

• Жукова Мария Андреевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Жукова Мария Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения об этиологии и эпидемиологии хронической обструктивной болезни легких

1.2 Патогенез хронической обструктивной болезни легких

1.2.1 Воспаление, оксидативный стресс, протеиназы

1.2.2 Ангиогенез

1.2.3 Сигнальная система Notch

1.2.4 Эндотелиальные прогениторные клетки

1.3 Дофамин и его роль в регуляции сосудистого гомеостаза

1.4 Эффекты и механизм действия спиперона

1.5 Модели эмфиземы легких

1.6 Заключение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материал исследования

2.2 Реагенты

2.3 Экспериментальные модели

2.4 Дизайн исследования

2.5 Методы исследования

2.5.1 Гистологическое исследование легких

2.5.2 Иммуногистохимическое исследование ткани легких

2.5.3 Иммуноферментный анализ

2.5.4 Определение экспрессии мембранных рецепторов на мононуклеарах

2.5.5 Определение экспрессии Notch1 рецепторов на мононуклеарах легких

2.5.6 Исследование влияния спиперона и дофамина на эндотелиальные клетки in vitro

2.5.7 Методы статистической обработки экспериментальных данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние спиперона на воспаление и гистологическую картину при повреждении легких, индуцированном введением D-галактозамина гидрохлорида, эластазой и экстрактом сигаретного дыма

3.1.1 Гистологическое исследование легких

3.1.2 Гистологическое исследование печени

3.1.3 Иммуногистохимическое исследование экспрессии CD16, CD31, пан-цитокератина и а1-антитрипсина в легких

3.1.4 Определение концентрации а1-антитрипсина в гомогенате легких и сыворотке крови

3.2 Влияние спиперона на содержание предшественников эндотелиальных клеток при моделировании эмфиземы легких

3.2.1 Влияние спиперона на содержание предшественников эндотелиальных клеток в условиях повреждения легких, индуцированного введением D-галактозамина гидрохлорида

3.2.2 Влияние спиперона на содержание предшественников эндотелиальных клеток в условиях введения эластазы

3.3.3 Влияние спиперона на содержание предшественников эндотелиальных клеток в условиях введения экстракт сигаретного дыма

3.3 Влияние спиперона на предшественники эндотелиальных клеток, экспрессирующие маркер Notch1, при моделировании эмфиземы легких

3.3.1 Влияние спиперона на предшественники эндотелиальных клеток, экспрессирующие маркер Notch1, при повреждении легких, вызванном введением D-галактозамина гидрохлорида

3.3.2 Влияние спиперона на предшественники эндотелиальных клеток, экспрессирующие маркер Notch1, при повреждении легких, вызванном введением эластазы

3.3.3 Влияние спиперона на предшественники эндотелиальных клеток, экспрессирующие маркер Notch1, при повреждении легких, вызванном введением экстракта сигаретного дыма

3.4 Влияние дофамина и спиперона на эндотелиальные предшественники in vitro

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регенеративные эффекты и механизмы действия спиперона при экспериментальной эмфиземе легких»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) это заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока вследствие формирования обструктивного бронхиолита и эмфиземы легких, с постоянными респираторными симптомами, которое обычно прогрессирует и является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани в ответ на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов [195]. В развитии ХОБЛ играют роль эндогенные факторы риска, включающие генетические, эпигенетические и другие характеристики пациента [8].

Распространенность ХОБЛ в популяции в среднем составляет от 1 до 10% и варьируется в зависимости от региона. Так, в Японии этот показатель составляет 0,2%, в США - 37% [103]. В 2010-2011 гг. было проведено популяционное эпидемиологическое исследование в рамках Глобальной инициативы по обструктивной болезни легких (The Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases). В него было включено 7164 больных из 12 регионов Российской Федерации. Предположительная доля больных ХОБЛ в популяции по оценкам Chuchalin A.G. et al. составила 15,3% [55]. С ноября 2014 г. по май 2015 г. в 23 городах РФ проводилось обсервационное (наблюдательное) исследование SUPPORT. Из 1505 больных, включенных в исследование, 74% имели выраженные симптомы заболевания и частые обострения. Преобладали пациенты с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения [50].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за последние 30-40 лет смертность от ХОБЛ в общей популяции имеет тенденцию неуклонного роста. Среди женского населения смертность значительно выше, чем у мужчин. Однако последние 10 лет отмечены уменьшением темпа роста заболеваемости среди мужского населения. Общая смертность от ХОБЛ в зависимости от региона значительно варьирует. Так, показатель в Японии составляет 3-4 случая на 100 000 населения, в США - 7-11 случаев на 100 000 населения. В наибольшей

степени смертность от ХОБЛ велика в возрастной группе старше 75 лет [103]. Если в 2002 году ХОБЛ входила в 5 основных причин смерти, то в 2016 г. заболевание стало считаться третьей лидирующей причиной смерти в мире. На сегодняшний день более 64 миллиона человек страдает ХОБЛ различной степени тяжести (от умеренной до сильной), ежегодно от этого заболевания умирает около 2,8 млн человек [117].

В рекомендациях Глобальной инициативы по ХОБЛ (Global initiative for Obstructive Lung Disease, GOLD) и Федеральных клинических рекомендациях по ХОБЛ представлены основные направления нефармакологического и фармакологического лечения ХОБЛ. Отказ от курения является эффективным методом, влияющим на прогрессирование заболевания. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям основными средствами лекарственной терапии ХОБЛ являются ß2-адреномиметики, м-холиноблокаторы, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Помимо монотерапии больным назначают комбинацию бронхолитических средств (ИГКС / ß2-адреномиметики, м-холиноблокаторы / ß2-адреномиметики). Клинический опыт указывает на то обстоятельство, что не всегда политерапия имеет преимущество перед монотерапией. В практику легочных заболеваний введены ингибиторы фосфодиэстеразы. Так, ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт снижает выброс медиаторов воспаления, уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов и тормозит клеточный апоптоз. По результатам проведенных рандомизированных двойных слепых исследований, рофлумиласт улучшал легочную функцию у пациентов с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ [271]. Медикаментозная терапия может улучшить качество жизни пациентов, снизить частоту обострений и несколько улучшить функцию внешнего дыхания [15]. Однако имеющиеся лекарственные средства не влияют на выживаемость пациентов и состояние легких в долгосрочной перспективе [221] и, тем более, не способны стимулировать регенерацию легочной ткани [8].

ХОБЛ является наиболее распространенным показанием к трансплантации легких [150]. Несмотря на отсутствие различий в выживаемости пациентов после

двухсторонней и односторонней трансплантации [165], в 57% случаев выполняется двухсторонняя трансплантация легких. В течение 30 дней после операции, летальный исход наблюдается в 5-18% случаев [23]. Уменьшение выживаемости отмечается у лиц пожилого возраста (старше 60 лет) [150]. В 2% случаев после трансплантации в последующем развился рак легких [228]. Ряд авторов считает, что невозможно однозначно говорить об увеличении продолжительности жизни пациентов, перенесших пересадку легких [89, 147, 216, 240].

Операция по уменьшению объема легких является методом выбора для лечения пациентов с тяжелым течением ХОБЛ. Результатом проведения этой операции является повышение эластической тяги легких, улучшение функции дыхательных мышц, что в конечном итоге приводит к увеличению эффективности вентиляции легких и нормализации газообмена, улучшает качество жизни и повышает толерантность к физической нагрузке [160]. Между тем, Van Agteren J.E. et al. (2016 г.) отмечают, что подобное вмешательство увеличивает риск летального исхода в раннем послеоперационном периоде [166].

В 2006 г. Shigemura N. et al. показали, что трансплантация жировых стромальных клеток крысам с эмфиземой легких уменьшала площадь эмфиземы, усиливала васкуляризацию легочной ткани и снижала апоптоз эндотелиальных и эпителиальных клеток в легких [32]. В ряде экспериментов было показано стимулирующее влияние мезенхимальных стволовых клеток (МСК) костного мозга на регенерацию легочной ткани лабораторных животных с эмфиземой легких [44, 171, 172]. Первое применение клеточной терапии для лечения ХОБЛ было проведено в 2009 г. Ribeiro-Paes J.T. et al. в Бразилии. В исследовании принимало участие 4 пациента с тяжелой формой ХОБЛ [259]. Результаты этих исследований указывали на перспективность клеточной терапии при ХОБЛ. По результатам проведенных клинических исследований I фазы, опубликованных в 2017 г., клеточная терапия переносится пациентами хорошо [224]. Сдерживает широкое внедрение в практику этого направления лечения ХОБЛ высокий риск

возникновения реакции РТПХ и невозможность контроля судьбы введенных в организм стволовых клеток (СК) и прогениторных клеток [66, 173].

Формирование эмфиземы легких при ХОБЛ сопровождается не только деструкцией межальвеолярных перегородок, но и уменьшением васкуляризации альвеол [153, 270], возникает системная дисфункция эндотелия, развивается преждевременное «старение» эндотелиальных клеток в легочных сосудах и апоптоз эндотелиальных клеток [121]. Низкую скорость восстановления эндотелия легких или его ингибицию связывают с соответствующими изменениями СК. Так, при ХОБЛ уменьшается число циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) (CD34+CD309+CD133+) [99] и гемопоэтических прогениторных клеток [61].

В литературе описана «дофаминовая» концепция угнетения ангиогенеза [79, 81]. ^-рецепторы были обнаружены в легочной артерии кролика [158], адвентиции легочной и долевой артериях человека [84]. В исследованиях in vitro Helms M.N. et al. установили наличие ^-рецепторов в культуре альвеоцитов II типа [88]. Рецепторы к дофамину присутствуют на мембране МСК [83; 85] и ЭПК [86]. Известна ассоциация рецепторов дофамина на мембране эндотелиальных клеток с рецепторами фактора роста эндотелия сосудов (анг. Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR). При активации дофамина с соответствующими рецепторами наблюдается ослабление реакции эндотелиальных клеток на стимулирующее действие фактора роста эндотелия сосудов (анг. Vascular endothelial growth factor, VEGF). Chakroborty D. et al. (2008 г.) на мышах с саркомой Крокера (S180) продемонстрировали снижение количества циркулирующих ЭПК (CD45-CD34+VEGFR2+) под влиянием дофамина. Изменения связывают с торможением мобилизации ЭПК из костного мозга или гибелью клеток [86].

Принимая во внимание вышеизложенное, нами было выдвинуто предположение о том, что симуляция ангиогенеза возможна блокадой D2-рецепторов. Для решения этого вопроса нам представлялось перспективным использовать селективный антагонист D2-рецепторов спиперон. Ранее на модели

блеомицин-индуцированного фиброза легких был продемонстрирован регенеративный эффект спиперона [2, 7].

Степень разработанности проблемы

По современным представлениям разрушение микроциркуляторного русла и нарушение ангиогенеза является патогенетическим звеном многих заболеваний: сердечно-сосудистой [28, 29] системы, дыхательной [198] и эндокринной [52] систем, опорно-двигательного аппарата [252] и др. В 1996 г. Isner J.M. et al. впервые в клинической практике с помощью плазмидного вектора ввели пациентке с критической ишемией нижних конечностей ген фактора роста эндотелия сосудов 165 (VEGF165). VEGF165 представляет собой сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). Через 4 недели после переноса гена VEGF165 у больной отмечался рост коллатеральных сосудов [63]. Это положило начало разработке методов усиления ангиогенеза с помощью генной терапии.

В настоящее время существует несколько подходов к стимуляции ангиогенеза. Кроме препаратов вирусных векторов, интегрирующих в клетки хозяина ген ангиогенного фактора, возможно внедрение в геном антисмыслового олигонуклеотида, блокирующего синтез фосфодиэстеразы. Так, Paolo R. et al. (2009 г.) запатентовали антисмысловой олигонуклеотид в качестве терапевтического агента для лечения ХОБЛ [201].

В 2011 г. в Российской Федерации был регистрирован генотерапевтический препарат «Неоваскулген» (высокоочищенная сверхскрученная плазмида, несущая ген VEGF165) для терапии ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза IIa-III степени. В 2017 г. завершены клинические исследования I-II фазы по оценке безопасности внутривенного введения вектора AAVrh.10, несущего ген а1-антитрипсина, пациентам с дефицитом а1-антитрипсина (NCT 02168686) в целях стимуляции ангиогенеза.

Несмотря на положительные результаты исследований безопасности генной терапии у пациентов, следует внимательно отнестись к сосудистым опухолям, развитие которых продемонстрировано в экспериментах с индукцией сверхэкспрессии VEGF плазмидного вектора [265]. В ряде исследований положительного действия генной терапии не выявлено [56].

Введение рекомбинантного фактора роста фибробластов (анг. Fibroblast growth factor; FGF) стимулирует ангиогенез, уменьшает площадь эмфиземы легких у лабораторных животных [254]. При блеомицин-индуцированном пневмофиброзе FGF уменьшает активность отложения фиброзных масс, увеличивает площадь микрососудистого русла в легких и выживаемость животных [111]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании Simons M. et al. отмечали уменьшение клинических симптомов у пациентов с ишемической болезнью сердца после внутрикоронарной инфузии FGF [203]. Ингаляционное введение FGF уменьшало выраженность клинических симптомов у пациентов с ХОБЛ [254]. Однако есть мнение о возможной индукции роста популяции фибробластов и возникновении ситуации неконтролируемого фиброгенеза, что сдерживает использование FGF для индукции ангиогенеза при заболеваниях легких.

Клеточная терапия является наиболее активно изучаемым подходом стимуляции ангиогенеза [75]. Трансплантация стволовых клеток уменьшает площадь эмфизематозно измененной альвеолярной ткани и улучшает васкуляризацию паренхимы легких у лабораторных животных [32, 44, 171, 172]. При выборе трансплантата многие исследователи отрицательно относятся к аллогенной клеточной терапии. Использование аутологичных прогениторных клеток может значительно снизить риск развития опухолей и РТПХ. Для повышения жизнеспособности клеток-предшественников предлагают использовать генетические модификации стволовых клеток [75].

В ряде экспериментальных исследований был продемонстрирован ангиогенный эффект некоторых нейротропных средств. Так, применение ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов

увеличивало площадь капиллярного русла гиппокампа человека [126]. Пероральное введение блокатора 5ДТ-рецепторов кетансерина крысам с ишемией миокарда повышало плотность капилляров в ишемизированной зоне [144]. а-адреномиметик норэпинефрин стимулировал мобилизацию, миграцию и пролиферацию ЭПК, увеличивал плотность капилляров, повышал продукцию VEGF у мышей с ишемией нижних конечностей [180].

Между тем, в современных базах данных мы не обнаружили сведений о роли дофаминергической системы в ангиогенезе при эмфиземе легких.

Цель исследования: Изучить фармакологические эффекты и механизмы действия спиперона при эмфиземе легких различного генеза. Задачи исследования:

1. Изучить влияние спиперона на воспаление и эмфизему легких мышей в условиях введения D-галактозамина гидрохлорида, эластазы или экстракта сигаретного дыма.

2. Оценить действие спиперона на регенерацию альвеолярного эндотелия и эпителия при эмфиземе легких различного генеза.

3. Изучить влияние спиперона на содержание эндотелиальных прогениторных клеток в легких и крови в условиях эмфиземы легких, вызванной введением D-галактозамина гидрохлорида, эластазы или экстракта сигаретного дыма.

4. Исследовать влияние спиперона на пул тканеспецифичных Notch1+ эндотелиальных прогениторных клеток при эмфиземе легких различного генеза.

5. Изучить действие спиперона и дофамина на эндотелиальные прогениторные клетки легких мышей в условиях введения экстракта сигаретного дыма in vitro.

Научная новизна

В диссертации впервые показано, что независимо от повреждающего фактора (D-галактозамина гидрохлорид, эластаза и экстракт сигаретного дыма) курсовое введение блокатора D2-рецепторов спиперона (0,15 мг/кг) уменьшает

инфильтрацию стенок альвеол клетками воспаления и число CD16+ клеток в легких, снижает активность деструктивных процессов в легких: препятствует разрушению межальвеолярных перегородок и сокращает площадь эмфиземы.

Спиперон стимулирует регенерацию эмфизематозно расширенных легких, о чем свидетельствует увеличение количества эндотелиальных и эпителиальных клеток в альвеолярной ткани. Одновременно возрастает антипротеазная активность легких, на что указывает повышение концентрации а1-антитрипсина в гомогенате легких.

Продемонстрировано, что при эмфиземе легких стимулирующее действие спиперона на ангиогенез опосредовано активацией мобилизации и миграции в поврежденную альвеолярную ткань незрелых эндотелиальных клеток. При этом состояние микрососудистой сети во многом регламентирует вовлечение стволовых клеток в регенерацию эндотелия при назначении спиперона. Так, при незначительных повреждениях эндотелия в условиях введения экстракта сигаретного дыма активация спипероном мобилизации и миграции приводит к рекрутированию в легкие клеток-предшественников ангиогенеза, эндотелиальных прогениторных клеток и VEGF+ эндотелиальных клеток. Значительные повреждения микрососудистой сети при назначении Л-галактозамина гидрохлорида и эластазы препятствуют миграции в травмированную альвеолярную ткань незрелых эндотелиальных клеток, наблюдается накопление их числа в крови.

На моделях эмфиземы легких выявлено неоднозначное влияние спиперона на тканеспецифичные незрелые эндотелиальные клетки, экспрессирующие Notch1 рецепторы. Так, в условиях введения эластазы или экстракта сигаретного дыма блокада Л2-рецепторов значительно уменьшает содержание эндотелиальных прогениторных клеток и VEGF+ эндотелиальных клеток в легких. При назначении Л-галактозамина гидрохлорида спиперон сокращает число клеток-предшественников ангиогенеза и VEGF+ эндотелиальных клеток в легочной ткани, количество эндотелиальных прогениторных клеток, напротив, возрастает.

На первичной культуре эндотелиальных клеток легких мышей в условиях введения экстракта сигаретного дыма показано, что спиперон отменяет дофамин-опосредованную активацию пролиферации CD31+CD34+CD146+Nectin+ незрелых эндотелиальных клеток in vitro.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты расширяют знания о роли дофаминовой системы в формировании воспаления, эмфиземы легких и регенерации эндотелия в условиях моделирования системного дефицита а1-антитрипсина, повреждающего действия протеолитического фермента или экстракта сигаретного дыма на альвеолярную ткань. В экспериментах in vitro и in vivo показана зависимость процессов мобилизации и миграции, а также пролиферации незрелых эндотелиальных клеток при эмфиземе легких от дофаминовой системы, при этом успех рекрутирования клеток в поврежденную альвеолярную ткань определяется состоянием микрососудистой сети легких.

На различных моделях эмфиземы легких показано взаимодействие дофаминовой системы и Notch сигнальной системы в регуляции активности легочных предшественников ангиогенеза, VEGF+ эндотелиальных клеток и эндотелиальных прогениторных клеток.

В настоящей работе представлены впервые вскрытые регенеративные эффекты спиперона, а также механизмы, лежащие в их основе. Результаты характеризуются абсолютной новизной, указывают на перспективность дальнейшего исследования спиперона в целях разработки новых методов профилактики и лечения ХОБЛ, вызванной длительным курением. Кроме этого, представленные в диссертации данные могут быть использованы в педагогических целях на кафедре фармакологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

Методология и методы исследования

Исходя из поставленных задач, были выбраны методы исследования, применяемые в НИИ фармакологии и регенеративной медицины

им. Е.Д. Гольдберга Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук.

Использование нескольких экспериментальных моделей объясняется сложными этиологией и патогенезом эмфиземы легких. Воздействие Л-галактозамина гидрохлорида, свиной панкреатической эластазы или экстракта сигаретного дыма воспроизводит различные механизмы формирования эмфиземы легких. Так, Л-галактозамина гидрохлорид является производным галактозы и вызывает повреждение гепатоцитов и нарушает синтез ими а1-антитрипсина [125]; протеолитический фермент свиная панкреатическая эластаза приводит к дисбалансу в системе протеаз и антипротеаз в легких [30]; экстракт сигаретного дыма индуцирует окислительный стресс, стимулирует образование провоспалительных цитокинов [136, 200].

В качестве объекта исследования выступали мыши самки линии С57BL/6 в возрасте 8-10 недель. Выбор мышей самок линии C57BL/6 в качестве объекта наблюдения связан с их высокой чувствительностью к повреждающим факторам. Оценивались фармакологические эффекты и механизм действия блокатора Л2-рецепторов спиперона (0,15 мг/кг) при курсовом внутрибрюшинном введении.

В исследовании использовались гистологические методы для изучения воспаления и повреждений в печени и легочной ткани (в том числе оценивалась относительная площадь эмфиземы). Иммуногистохимическим методом была изучена локализация в ткани легких клеток, экспрессирующих на поверхности мембранные рецепторы эндотелиальных и эпителиальных клеток, клеток воспаления (CD16+).

С использованием иммуноферментного анализа проведена оценка уровней а1-антитрипсина в сыворотке крови и гомогенате легких. Цитометрический анализ поверхностных маркеров позволил исследовать содержание клеток-предшественников ангиогенеза (CD45-CD309+CD117+), VEGF+ эндотелиальных клеток (CD45-CD309+) и эндотелиальных прогениторных клеток (CD45-CD31+CD34+) в крови и легочной ткани. Кроме этого, проведена оценка незрелых эндотелиальных клеток, экспрессирующих Notch1 рецепторы. Культуральные

методы исследования позволили получить первичную культуру эндотелиальных клеток легких и оценить in vitro влияние дофамина и спиперона на CD31+CD34+CD146+Nectin+ клетки.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методами вариационной статистики с использованием пакета статистической обработки данных SPSS 12.0. Вычисляли среднее арифметическое (М), ошибку среднего арифметического (m), значение вероятности (P). Достоверность различий оценивали с использованием параметрического t-критерия Стьюдента или непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

Положения, выносимые на защиту:

1. На различных моделях эмфиземы легких (дефицит а1-антитрипсина, дисбаланс в системе протеаз и антипротеаз, повреждение альвеолярного эпителия) было показано, что блокада ^-рецепторов спипероном уменьшает площадь эмфиземы легких и воспалительной реакции. При этом отмечается увеличение числа эндотелиальных и эпителиальных клеток в альвеолярной ткани, повышается концентрации а1-антитрипсина в гомогенате легких.

2. В экспериментах in vivo и in vitro получены доказательства роли дофаминовой системы в пролиферации, мобилизации и миграции клеток-предшественников ангиогенеза (CD45-CD309+CD117+), VEGF+ эндотелиальных клеток и эндотелиальных прогениторных клеток (CD45-CD31+CD34+) при эмфиземе легких различного генеза. Продемонстрирована зависимость эффективности рекрутирования незрелых эндотелиальных клеток в поврежденную альвеолярную ткань под влиянием спиперона от состояния микроциркуляторной сети легких. Так, только в условиях незначительных повреждений микроциркуляторной сети легких при введении экстракта сигаретного дыма реализуется этот механизм действия спиперона.

3. Спиперон оказывает ингибирующее действие на рекрутирование экспрессирующих Notch1 рецептор эндотелиальных прогениторных клеток и VEGF+ эндотелиальных клеток в легких мышей. В случае назначения D-галактозамина гидрохлорида блокада дофаминовых рецепторов приводит к

уменьшению количества клеток-предшественников ангиогенеза и VEGF+ эндотелиальных клеток, экспрессирующих Notchl, с другой стороны, увеличивает число Notch1+ эндотелиальных прогениторных клеток в альвеолярной ткани.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством экспериментальных наблюдений, использованием современных методов исследования и высокотехнологичного оборудования, адекватными критериями для статистической обработки результатов. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены фактическими данными, представленными в таблицах и рисунках.

Материалы докладывались и обсуждались на конференции молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2017), V Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2018), конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» (Томск, 2018), V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018 год) The 13th World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell - 2019 (China, 2019).

Личный вклад автора. Личный вклад автора заключается в постановке задач исследования, постановке экспериментов, непосредственном участии в получении исходных данных, участии в апробации исследования и подготовке публикаций по выполненной работе, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке выводов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций, глава в зарубежной монографии. Подана заявка на патент.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками, 26 таблицами и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 276 источников, из них 12 отечественных и 264 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общие сведения об этиологии и эпидемиологии хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - это хроническое воспалительное заболевание, возникающее под воздействием различных факторов экологической агрессии (факторов риска), главным из которых является табакокурение, протекающее с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и паренхимы легких, и формированием эмфиземы, характеризующееся частично обратимой и необратимой ограничением скорости воздушного потока [8].

По данным исследования BOLD (анг. Burden of Obstructive Lung Disease), распространенность ХОБЛ среди лиц старше 40 лет составляет более 10%. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на сегодняшний день ХОБЛ является причиной смерти в 2,8 млн случаев, что составляет 4,8% от всех причин смертности.

ХОБЛ является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой. Экономические расходы на одного больного, связанные с лечением ХОБЛ, в три раза выше, чем на одного больного с бронхиальной астмой. Наибольший экономический ущерб приносит лечение обострений ХОБЛ. В Европейском союзе затраты на лечение пациентов с ХОБЛ составляют около 38,6 млрд евро, в США этот показатель составляет примерно 29,5 млрд долларов [3]. В России экономическое бремя ХОБЛ составляет 24,1 млрд рублей [4].

Развитие и прогрессирование ХОБЛ связывают с рядом факторов: генетическая предрасположенность, пол, ингаляционные воздействия токсических веществ, бактериальные и вирусные инфекции, социально-экономический статус.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жукова Мария Андреевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Богданова, М.А. Роль сигнального пути Notch в дифференцировке мезенхимных стволовых клеток жировой ткани человека / М.А. Богданова, А.А. Костарева, А.Б. Малашичева // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2014. - № 2. - С. 94-104.

2. Влияние спиперона на мезенхимальные мультипотентные стромальные и гемопоэтические стволовые клетки в условиях пневмофиброза / Е.Г. Скурихин, Е.С. Хмелевская, Н.Н. Ермакова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - № 1. - С. 19-24.

3. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2014 г.) / пер. с англ. под ред. А.С. Белевского. - Москва.: Российское респираторное общество. - 2014. -92 с.

4. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза от 22.09.2010 г по охране животных, используемых в научных целях. - Страсбург, 2010. - 19 с

5. Игнатьев, В.А. Хроническая обструктивная болезнь легких: эпидемиология и экономический ущерб // В. А. Игнатьев, О. Н. Титова, О. И. Гультяева // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2007. - № 4. - С. 37-46.

6. Меркулов, Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов // издание 4-е. — Л.: Медгиз, 1961. — 343 с.

7. Противовоспалительный и антифибротический эффекты спиперона и иммобилизированной гиалуронидазы при совместном введении на моделях токсического частично обратимого и необратимого пневмофиброза / Е.Г. Скурихин, Н.Н. Ермакова, А.М. Резцова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156, № 7. - С. 64-69.

8. Пульмонология клинические рекомендации / ред. А.Г. Чучалин. - ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 240 с.

9. Резцова, А.М. Антифибротический эффект и механизмы действия пегилированной гиалуронидазы и спиперона при пневмофиброзе: дис. ...

кандю мед. наук: 14.03.06, 14.03.03 / Резцова Алёна Михайловна. - Томск, 2014. - 179 с.

10. Хроническая обструктивная болезнь легких от воздействия производственных аэрозолей / О.С. Васильева, А.А. Гусаков, Е.Е. Гущина, Н.Ю. Кравченко // Пульмонология. - 2013. - № 3. - С. 49-55.

11. Циркулирующие в крови перициты и гладкомышечные клетки как маркеры нарушения ангиогенеза при сочетании метаболических нарушений и эмфиземы лёгких / А.В. Пахомова, О.В.Першина, Н.Н. Ермакова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2019. - Т. 168, № 9.

- С. 301-307.

12.Эндотелиальные прогениторные клетки и Notch-1 сигналинг как маркеры регенерации альвеолярного эндотелия при эмфиземе легких / Е.Г. Скурихин, В.А. Крупин, О.В. Першина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 166, № 8. - С. 157163.

13.2-[(3-Methoxyphenylethyl)phenoxy]-based ABCB1 inhibitors: effect of different basic side-chains on their biological properties / N.A. Colabufo, F. Berardi, R. Perrone et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2008. - Vol. 51, N 23. - P. 7602-7613.

14.3-(2'-[18F]fluoroethyl)spiperone: in vivo biochemical and kinetic characterization in rodents, nonhuman primates, and humans / J.R. Barrio, N. Satyamurthy, S.C. Huang et al. // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1989. - Vol. 9, N 6. - P. 830-839.

15.A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease / D.P. Tashkin, B. Celli, S. Senn et al. // The New England journal of medicine. - 2008.

- Vol. 359, N 15. - P. 1543-1554.

16.A new short-term mouse model of chronic obstructive pulmonary disease identifies a role for mast cell tryptase in pathogenesis / E.L. Beckett, R.L.

Stevens, A.G. Jarnicki et al. // The Journal of allergy and clinical immunology. -2013. - Vol. 131, N 3. - P. 752-762.

17.Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele / P. Carmeliet, V. Ferreira, G. Breier et al. // Nature. - 1996. - Vol. 308. - P. 435-439.

18.Activation of Notch1 signaling alleviates dysfunction of bone marrow-derived mesenchymal stem cells induced by cigarette smoke extract / Y. Cheng, W. Gu, G. Zhang et al. // International journal of chronic obstructive pulmonary disease.

- 2017. - Vol. 12. - P. 3133-3147.

19.Adel N. Overview of chemotherapy-induced nausea and vomiting and evidence-based therapies / N. Adel // The American journal of managed care. - 2017. -Vol. 23, N 14. - P. S259-S265.

20.Adenosine A2A Receptor Stimulation Inhibits TCR-Induced Notch1 Activation in CD8+T-Cells / C. Sorrentino, F. Hossain, P.C. Rodriguez et al. // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 162.

21.Aging does not enhance experimental cigarette smoke-induced COPD in the mouse / S. Zhou, J.L. Wright, J. Liu et al. // PloS one. - 2013. - Vol. 8, N 8. - P. e71410.

22.Airway angiogenesis in stable and exacerbated chronic obstructive pulmonary disease / S.S. Kristan, M.M. Marc, I. Kern et al. // Scandinavian journal of immunology. - 2012. - Vol. 75, N 1. - P. 109-114.

23.Airway complications after lung transplantation: Contemporary survival and outcomes / J.W. Awori Hayanga, J.K. Aboagye, N. Shigemura et al. // The Journal of heart and lung transplantation: the official publication of the International Society for Heart Transplantation. - 2016. - Vol. 35, N 10. - P. 1206-1211.

24.Alevizakos, M. The VEGF pathway in lung cancer / M. Alevizakos, S. Kaltsas, K.N. Syrigos // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2013. - Vol. 72, N 6.

- P. 1169-1181.

25.Alpha-1-antitrypsin deficiency: Genetic variations, clinical manifestations and therapeutic interventions / Y.M. Hazari, A. Bashir, M. Habib et al. // Mutation research. - 2017. - Vol. 773. - P. 14-25.

26.Altin, J.G. The role of CD45 and CD45-associated molecules in T cell activation / J.G. Altin, E.K. Sloan // Immunology and cell biology. - 1997. - Vol. 75, N 5. -P. 430-445.

27.An immunologist's guide to CD31 function in T-cells / F.M. Marelli-Berg, M. Clement, C. Mauro, G. Caligiuri // Journal of cell science. - 2013. - Vol. 126, N 11. - P. 2343-2352.

28.Angiogenesis and cardiac hypertrophy: maintenance of cardiac function and causative roles in heart failure / T. Oka, H. Akazawa, A.T. Naito, I. Komuro // Circulation research. - 2014. - Vol. 114, N 3. - P. 565-571.

29.Angiotensin 1-7 promotes cardiac angiogenesis following infarction / W. Zhao, T. Zhao, Y. Chen, Y. Sun // Current vascular pharmacology. - 2015. - Vol. 13, N 1. - P. 37-42.

30.Antunes, M.A. Elastase-induced pulmonary emphysema: insights from experimental models / M.A. Antunes, P.R. Rocco // Anais da Academia Brasileira de Ciências. - 2011. - Vol. 83, N 4. - P. 1385-1395.

31.Asahara, T. Concise review: Circulating endothelial progenitor cells for vascular medicine. / T. Asahara, A. Kawamoto, H. Masuda // Stem cells. - 2011. - Vol. 29, N 11. - P. 1650-1655.

32.Autologous transplantation of adipose tissue-derived stromal cells ameliorates pulmonary emphysema / N. Shigemura, M. Okumura, S. Mizuno et al. // American journal of transplantation: official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. - 2006. - Vol. 6, N 11. - P. 2592-2600.

33.Bagdonas, E. Novel aspects of pathogenesis and regeneration mechanisms in COPD / E. Bagdonas, J. Raudoniute, I. Bruzauskaite, R. Aldonyte // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2015. - Vol. 10, N 1. - P. 995-1013.

34.Barzegar Behrooz, A. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker / A. Barzegar Behrooz, A. Syahir, S. Ahmad // Journal of drug targeting. - 2018. - Vol. 27, N 3. - P. 257-269.

35.Barzi, A. Angiogenesis in esophageal and gastric cancer: a paradigm shift in treatment / A. Barzi, E. Thara // Expert opinion on biological therapy. - 2014. -Vol. 14, N 9. - P. 1319-1332.

36.Battaglia, G. pH-dependent modulation of agonist interactions with [3H]-ketanserin-labelled S2 serotonin receptors / G. Battaglia, M. Shannon, B. Borgundvaag, M. Titeler // Life sciences. - 1983. - Vol. 33, N 20. - P. 20112016.

37.Bekki, K. Comparison of Chemicals in Mainstream Smoke in Heat-not-burn Tobacco and Combustion Cigarettes / K. Bekki, Y. Inaba, S. Uchiyama, N. Kunugita // Journal of UOEH. - 2017. -Vol. 39, N 3. - P. 201-207.

38.Binding of typical and atypical antipsychotic agents to 5-hydroxytryptamine-6 and 5-hydroxytryptamine-7 receptors / B.L. Roth, S.C. Craigo, M.S. Choudhary et al. // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 1994. -Vol. 268, N 3. - P. 1403-1410.

39.Blackwood, R.A. Alpha 1-antitrypsin deficiency and increased susceptibility to elastase-induced experimental emphysema in a rat model / R.A. Blackwood, J.M. Cerreta, I. Mandl, G.M. Turino // The American review of respiratory disease. -1979. - Vol. 120, N 6. - P. 1375-1379.

40.Blackwood, R.A. Emphysema induced by intravenously administered endotoxin in an alpha 1-antitrypsin-deficient rat model / R.A. Blackwood, J. Moret, I. Mandl, G.M. Turino // The American review of respiratory disease. - 1984. -Vol. 130, N 2. - P. 231-236.

41.Blanco, R. VEGF and Notch in Tip and Stalk Cell Selection / R. Blanco,

H. Gerhardt // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2013. - Vol. 3, N

I. - P. a006569.

42.Bode, W. Human leukocyte and porcine pancreatic elastase: X-ray crystal structures, mechanism, substrate specificity, and mechanism-based inhibitors. / W. Bode, E. Jr. Meyer, J.C. Powers // Biochemistry. - 1989. - Vol. 28, N 5. - P. 1951-1963.

43.Bolmer, S.D. Galactosamine-induced alpha 1-antitrypsin deficiency in rats. Alterations in plasma glycoproteins and alpha 1-antitrypsin carbohydrate composition / S.D. Bolmer, J. Kleinerman // The American journal of pathology. - 1987. - Vol. 126, N 2. - P. 209-219.

44.Bone marrow cells repair cigarette smoke-induced emphysema in rats / J.W. Huh, S.Y. Kim, J.H. Lee et al. // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2011. - Vol. 301, N 3. - P. L255-L266.

45.Campbell, H.K. Interplay between tight junctions & adherens junctions / H.K. Campbell, J.L. Maiers, K.A. DeMali // Experimental cell research. - 2017. -Vol. 358, N 1. - P. 39-44.

46.Canakinumab for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease / P. Rogliani, L. Calzetta, J. Ora, M.G. Matera // Pulmonary pharmacology & therapeutics. - 2015. - Vol. 31. - P. 15-27.

47.CD31 signals confer immune privilege to the vascular endothelium / K. Cheung, L. Ma, G. Wang et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2015. - Vol. 112, N 43. - P. E5815-E5824.

48.Cell-autonomous notch signaling regulates endothelial cell branching and proliferation during vascular tubulogenesis / R.C. Sainson, J. Aoto, M.N. Nakatsu et al. // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2005. - Vol. 19, N 8. - P. 10271029.

49.Chambers, E. Pulmonary Endothelial Cell Apoptosis in Emphysema and Acute Lung Injury // E. Chambers, S. Rounds, Q. Lu // Advances in anatomy, embryology, and cell biology. - 2018. - Vol. 228. - P. 63-86.

50.Characteristics of COPD patients according to GOLD classification and clinical phenotypes in the Russian Federation: the SUPPORT trial / V. Arkhipov, D.

Arkhipova, M. Miravitlles et al. // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2017. - Vol. 12. - P. 3255-3262.

51.Characterization of the binding of 3H-SCH 23390, a selective D-1 receptor antagonist ligand, in rat striatum / W. Billard, V. Ruperto, G. Crosby et al. // Life sciences. - 1984. - Vol. 35, N 18. - P. 1885-1893.

52.Chau K. Placental growth factor and pre-eclampsia / K. Chau, A. Hennessy, A. Makris // Journal of human hypertension. - 2015. - Vol. 31, N 12. - P. 782-786.

53.Chemical analysis and in vitro toxicological evaluation of aerosol from a novel tobacco vapor product: A comparison with cigarette smoke / Y. Takahashi, Y. Kanemaru, T. Fukushima et al. // Regulatory toxicology and pharmacology: RTP.

- 2018. - Vol. 92. - P. 94-103.

54.Cheng, R. Angiogenesis in diabetes and obesity / R. Cheng, J.X. Ma // Reviews in endocrine & metabolic disorders. - 2015. - Vol. 16, N 1. - P. 67-75.

55.Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation / A.G. Chuchalin, N. Khaltaev, N.S. Antonov et al. // nternational journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2014. - Vol. 9, N1. - P. 963974.

56.Chu, H. Therapeutic angiogenesis: controlled delivery of angiogenic factors / H. Chu, Y. Wang // Therapeutic delivery. - 2012. - Vol. 3, N6. - P. 693-714.

57.Ciarka, A. The effects of dopamine on the respiratory system: Friend or foe? / A. Ciarka, J.L. Vincent, P.van de Borne // Pulmonary pharmacology & therapeutics.

- 2007. - Vol. 20, N 6. - P. 607-615.

58.Cigarette smoke-induced lung endothelial apoptosis and emphysema is associated with impairment of FAK and eIF2a / P. Sakhatskyy, G.A. Gabino Miranda, J. Newton et al. // Microvascular research. - 2014. - Vol. 98. - P. 80-89.

59.Circulating CD34+ cells are elevated in neonates with respiratory distress syndrome / Y. Qi, L. Qian, B. Sun et al. // Inflammation research: official journal of the European Histamine Research Society. - 2010. -Vol. 59, N 10. - P. 889895.

óO.Círculatíng endothelial progenitor cells do not contribute to regeneration of endothelium after murine arterial injury / M.K. Hagensen, M.K. Raarup, M.B. Mortensen et al. // Cardiovascular research. - 2012. - Vol. 93, N 2. - P. 223-231.

61.Circulating hematopoietic progenitor cells are decreased in COPD / W.J. Janssen, Z.X. Yunt, A. Muldrow et al. // COPD. - 2014. - Vol. 11, N 3. - P. 277-289.

62.C-Kit Promotes Growth and Migration of Human Cardiac Progenitor Cells via the PI3K-AKT and MEK-ERK Pathways / B.N. Vajravelu, K.U. Hong, T. Al-Maqtari et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N 10. - P. e0140798.

63.Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of phVEGF165 in patient with ischaemic limb / J.M. Isner, A. Pieczek, R. Schainfeld et al. // Lancet. - 1996. - Vol. 348, N 9024. - P. 370-374.

64.Cloning of the cDNA and gene for a human D2 dopamine receptor / D.K. Grandy, M.A. Marchionni, H. Makam et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. - Vol. 86. - P. 9762-9766.

65.Comparison between cigarette smoke-induced emphysema and cigarette smoke extract-induced emphysema / Z.H. He, P. Chen, Y. Chen et al. // Tobacco induced diseases. - 2015. - Vol. 13, N 1. - P. 6.

66.Concise Review: A Safety Assessment of Adipose-Derived Cell Therapy in Clinical Trials: A Systematic Review of Reported Adverse Events / N.M. Toyserkani, M.G. J0rgensen, S. Tabatabaeifar et al. // Stem cells translational medicine. - 2017. - Vol. 6, N 9. - P. 1786-1794.

67.Concise review: evidence for CD34 as a common marker for diverse progenitors / L.E. Sidney, M.J. Branch, S.E. Dunphy et al. // Stem Cells. - 2014. - Vol. 32, N 6. - P. 1380-1389.

68.COPD and stroke: are systemic inflammation and oxidative stress the missing links? / V. Austin, P.J. Crack, S. Bozinovski et al. // Clinical science. - 2016. -Vol. 130, N 13. - P. 1039-1050.

69.Correlation of lung surface area to apoptosis and proliferation in human emphysema / K. Imai, B.A. Mercer, L.L. Schulman et al. // The European respiratory journal. - 2005. - Vol. 25, N 2. - P. 250-258.

70.Crosstalk between dopamine receptors and the Na+/K+-ATPase (review) / L.N. Zhang, J.X.Li, L. Hao et al. // Molecular medicine reports. - 2013. - Vol. 8, N 5. - P. 1291-1299.

71.Cytokine inhibition in the treatment of COPD / G. Caramori, I.M. Adcock, A. Di Stefano, K.F. Chung // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2014. - Vol. 2014. - P. 397-412.

72.Decker, K. Galactosamine hepatitis: key role of the nucleotide deficiency period in the pathogenesis of cell injury and cell death / K. Decker, D. Keppler // Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology. - 1974. - Vol. 71. - P. 77-106.

73.Decrease in Small Pulmonary Vessels on Chest Computed Tomography in Light Smokers Without COPD: An Early Change, but Correlated with Smoking Index / S. Saruya, T. Yamashiro, S. Matsuoka et al. // Lung. - 2017. - Vol. 195, N 2. - P. 179-184.

74.Delta-like ligand 4 (Dll4) is induced by VEGF as a negative regulator of angiogenic sprouting / I.B. Lobov, R.A. Renard, N. Papadopoulos et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104, N 9. - P. 3219-3224.

75.Deveza, L. Therapeutic angiogenesis for treating cardiovascular diseases / L. Deveza, J. Choi, F. Yang // Theranostics. - 2012. - Vol. 2, N 8. - P. 801-814.

76.D-Galactosamine Intoxication in Experimental Animals: Is it Only an Experimental Model of Acute Liver Failure? / M. Saracyn, R. Zdanowski, M. Brytan et al. // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2015. - Vol. 21. - P. 1469-1477.

77.Differential effects of the 5-hydroxytryptamine (5-HT)1A receptor inverse agonists Rec 27/0224 and Rec 27/0074 on electrophysiological responses to 5-HT1A receptor activation in rat dorsal raphe nucleus and hippocampus in vitro /

R. Corradetti, B. Mlinar, C. Falsini et al. // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2005. - Vol. 370, N 3. - P. 109-117.

78.Domej W. Oxidative stress and free radicals in COPD--implications and relevance for treatment / W. Domej, K. Oettl, W. Renner // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1207-1224.

79.Dopamine D2 receptor agonists inhibit lung cancer progression by reducing angiogenesis and tumor infiltrating myeloid derived suppressor cells / L.H. Hoeppner, Y. Wang, A. Sharma et al. // Molecular oncology. - 2015. - Vol. 9, N 1. - P. 270-281.

80.Dopamine Increases CD14+CD16+ Monocyte Transmigration across the Blood Brain Barrier: Implications for Substance Abuse and HIV Neuropathogenesis / T.M. Calderon, D.W. Williams, L. Lopez et al. // Journal of neuroimmune pharmacology: the official journal of the Society on NeuroImmune Pharmacology. - 2017. - Vol. 12, N 2. - P. 353-370.

81.Dopamine inhibits pulmonary edema through the VEGF-VEGFR2 axis in a murine model of acute lung injury / P.K. Vohra, L.H. Hoeppner, G. Sagar et al. // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2011. - Vol. 302, N 2. - P. L185-L192.

82.Dopamine is a safe antiangiogenic drug which can also prevent 5-fluorouracil induced neutropenia / C. Sarkar, D. Chakroborty, P.S. Dasgupta, S. Basu // International journal of cancer. - 2015. - Vol. 137, N 3. - P. 744-749.

83.Dopamine Mobilizes Mesenchymal Progenitor Cells Through D2-Class Receptors and Their PI3K/AKT Pathway / I. Mirones, M. Angel Rodríguez-Milla, I. Cubillo et al. // Stem Cells. - 2014. - Vol. 32, N 9. - P. 2529-2538.

84.Dopamine receptor subtypes in the human pulmonary arterial tree / A. Ricci, F. Mignini, D. Tomassoni, F. Amenta // Autonomic & autacoid pharmacology. -2006. - Vol. 26, N 4. - P. 361-369.

85.Dopamine regulates angiogenesis in normal dermal wound tissues / S. Shome, T. Rana, S. Ganguly et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 9. - P. e25215.

86.Dopamine regulates endothelial progenitor cell mobilization from mouse bone marrow in tumor vascularization / D. Chakroborty, U.R. Chowdhury, C. Sarkar et al. // The Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118, N 4. - P. 13801389.

87.Dopamine regulates phosphorylation of VEGF receptor 2 by engaging Src-homology-2-domain-containing protein tyrosine phosphatase 2 / S. Sinha, P.K. Vohra, R. Bhattacharya et al. // Journal of cell science. - 2009. - Vol. 122, N 18.

- P. 3385-3392.

88.Dopamine regulation of amiloride-sensitive sodium channels in lung cells / M.N. Helms, X.J. Chen, S. Ramosevac et al. // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2006. - Vol. 290, N 4. - P. L710-L722.

89.Double lung, unlike single lung transplantation might provide a protective effect on mortality and bronchiolitis obliterans syndrome / M. Fakhro, E. Broberg, L. Algotsson et al. // Journal of cardiothoracic surgery. - 2017. - Vol. 12, N 1. -P. 100.

90.D'Souza, B. Canonical and non-canonical Notch ligands / B. D'Souza, L. Meloty-Kapella, G. Weinmaster // Current topics in developmental biology. - 2010. -Vol. 92. - P. 73-129.

91.Duan, M.C. Persistence of Th17/Tc17 cell expression upon smoking cessation in mice with cigarette smoke-induced emphysema / M.C. Duan, H.J. Tang, X.N. Zhong, Y. Huang // Clinical & developmental immunology. - 2013. - Vol. 2013.

- P. ID350727.

92.Dvorak, H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis / H.F. Dvorak, L.F. Brown, M. Detmar, A.M. Dvorak // The American journal of pathology. - 1995. - Vol. 145, N 5. - P. 1029-1039.

93.Effect of priming on activation and localization of phospholipase D-1 in human neutrophils / K.A. Cadwallader, M. Uddin, A.M. Condliffe et al. // European journal of biochemistry. - 2004. - Vol. 271, N 13. - P. 2755-2764.

94.Effects of PM2.5 exposure on the Notch signaling pathway and immune imbalance in chronic obstructive pulmonary disease / X.Y. Gu, X. Chu, X.L. Zeng et al. // Environmental pollution. - 2017. - Vol. 226. - P. 163-173.

95.Efficient differentiation of human pluripotent stem cells to endothelial progenitors via small-molecule activation of WNT signaling / X. Lian, X. Bao, A. Al-Ahmad et al. // Stem cell reports. - 2014. - Vol. 3, N 5. - P. 804-816.

96.Eming S.A. Wound repair and regeneration: mechanisms, signaling, and translation / S.A. Eming, P. Martin, M. Tomic-Canic // Science translational medicine. - 2014. - Vol. 6, N 265. - P. 265sr6.

97.Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema / Y. Kasahara, R.M. Tuder, C.D. Cool et al. // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2001. - Vol. 163, N 3. - P. 737-744.

98.Endothelial cell markers from clinician's perspective / J. Rakocevic, D. Orlic, O. Mitrovic-Ajtic et al. // Experimental and molecular pathology. - 2017. - Vol. 102, N 2. - P. 303-313.

99.Endothelial progenitor cells in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema / M.F. Doyle, R.P. Tracy, M.A. Parikh et al. // PloS one. - 2017. -Vol. 12, N 3. - P. e0173446.

100. Endothelial Protrusions in Junctional Integrity and Barrier Function / N.G. Alves, Z.Y. Motawe, S.Y. Yuan, J.W. Breslin // Current topics in membranes. -2018. - Vol. 82. - P. 93-140.

101. Endothelial-derived angiocrine signals induce and sustain regenerative lung alveolarization / Ding, B.S., Nolan, D.J., Guo, P. et al. // Cell. - 2011. - Vol. 147, N 3. - P. 539-553.

102. Enhanced bronchial expression of vascular endothelial growth factor and receptors (Flk-1 and Flt-1) in patients with chronic obstructive pulmonary disease / A.R. Kranenburg, W.I. de Boer, V.K. Alagappan et al. // Thorax. - 2005. - Vol. 60, N 2. - P. 106-113.

103. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease: a literature review / C.E. Rycroft, A. Heyes, L. Lanza, K. Becker // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2012. - Vol. 7. - P. 457-494.

104. Eppert, B.L. Functional characterization of T cell populations in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease / B.L. Eppert, B.W. Wortham, J.L. Flury, M.T. Borchers // The Journal of immunology: official journal of the American Association of Immunologists. -2013. - Vol. 190, N 3. - P. 1331-1340.

105. Evaluation of 5-[18F]fluoropropylepidepride as a potential PET radioligand for imaging dopamine D2 receptors / R.M. Kessler, J.R. Votaw, T. de Paulis et al. // Synapse. - 1993. - Vol. 15. - P. 169-176.

106. Evans, M.J. Cell renewal in the lungs of rats exposed to low levels of ozone / M.J. Evans, L.V. Johnson, R.J. Stephens, G. Freeman // Experimental and molecular pathology. - 1976. - Vol. 24, N 1. - P. 70-83.

107. Experimental animal models for COPD: a methodological review / V. Ghorani, M.H. Boskabady, M.R. Khazdair, M. Kianmeher // Tobacco induced diseases. - 2017. - Vol. 15. - P. 25.

108. Exposing rodents to a combination of tobacco smoke and lipopolysaccharide results in an exaggerated inflammatory response in the lung / E.L. Hardaker, M.S. Freeman, N. Dale et al. // British journal of pharmacology. -2010. - Vol. 160, N 8. - P. 1985-1996.

109. Fanning, A.S. Zonula occludens-1 and -2 are cytosolic scaffolds that regulate the assembly of cellular junctions / A.S. Fanning, J.M. Anderson // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2009. - Vol. 1165, N 1. - P. 113-120.

110. Feldman, G.J. Occludin: structure, function and regulation / G.J. Feldman, J.M. Mullin, M.P. Ryan // Advanced drug delivery reviews. - 2005. - Vol. 57, N 6. - P. 883-917.

111. Fibroblast growth factor 2 decreases bleomycin-induced pulmonary fibrosis and inhibits fibroblast collagen production and myofibroblast differentiation /

H.Y. Koo, L.M. El-Baz, S. House // The Journal of pathology. - 2018. - Vol. 246, N 1. - P. 54-66.

112. Fischer, B.M. COPD: balancing oxidants and antioxidants / B.M. Fischer, J.A. Voynow, A.J. Ghio // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2014. - Vol. 10, N 1. - P. 261-276.

113. Ganai, A.A. Genistein attenuates D-GalN induced liver fibrosis/chronic liver damage in rats by blocking the TGF-ß/Smad signaling pathways /

A.A. Ganai, M. Husain // Chemico-biological interactions. - 2017. - Vol. 261. -P. 80-85.

114. Gavard, J. VEGF controls endothelial-cell permeability by promoting the beta-arrestin-dependent endocytosis of VE-cadherin / J. Gavard, J.S. Gutkind // Nature cell biology. - 2006. - Vol. 8, N 11. - P. 1223-1234.

115. Gene polymorphisms and chronic obstructive pulmonary disease / X. Wu,

B. Yuan, E. López et al. // Journal of cellular and molecular medicine. - 2014. -Vol. 8, N 1. - P. 15-26.

116. Generation of functional blood vessels from a single c-kit+ adult vascular endothelial stem cell / S. Fang, J. Wei, N. Pentinmikko et al. // PLoS biology. -2012. - Vol. 10, N 10. - P. e1001407.

117. Global Health Estimates 2016: Deaths by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000-2016 [Electronic resource] / World Health Organization // 2018. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.

118. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary / K.F. Rabe, S. Hurd, A. Anzueto et al. // American journal of respiratory and critical care medicine. -2007. - Vol. 176, N 6. - P. 532-555.

119. Glusa E. Further evidence that 5-HT-induced relaxation of pig pulmonary artery is mediated by endothelial 5-HT(2B) receptors / E. Glusa, H.H. Pertz // British journal of pharmacology. - 2000. - Vol. 130, N 3. - P. 692-698.

120. Glycine propionyl l-carnitine attenuates d-Galactosamine induced fulminant hepatic failure in wistar rats / A.A. Ganai, S. Jahan, A. Ahad et al. // Chemico-biological interactions. -2014. - Vol. 214. - P. 33-40.

121. Green, C. E. The role of the endothelium in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / C.E. Green, A.M. Turner // Respiratory research. -2017. - Vol. 18, N 1. - P. 20.

122. Gridley, T. Notch signaling in the vasculature / T. Gridley // Current topics in developmental biology. - 2010. - Vol. 92. - P. 277-309.

123. Gundlach, A.L. 125I-Spiperone: a novel ligand for D2 dopamine receptors / A.L. Gundlach, B.L. Largent, S.H. Snyder // Life sciences. - 1984. - Vol. - 35, N 19. - P. 1981-1988.

124. Haczku, A. The dendritic cell niche in chronic obstructive pulmonary disease / A. Haczku // Respiratory research. - 2012. - Vol. 13. - P. 80.

125. Hepatocyte specific long lasting inhibition of protein N-glycosylation by D-galactosamine / V. Gross, D. Ludolph, D. Vom Berg et al. // Biochimica et biophysica acta. - 1990. - Vol. 1036, N 2. - P. 143-150.

126. Hippocampal angiogenesis and progenitor cell proliferation are increased with antidepressant use in major depression / M. Boldrini, R. Hen, M.D. Underwood et al. // Biological psychiatry. - 2012. - Vol. 72, N 7. - P. 562571.

127. Hirose, T. Aripiprazole, a novel antipsychotic agent: dopamine D2 receptor partial agonist / T. Hirose, T. Kikuchi // The journal of medical investigation: JMI. - 2005. - Vol. 52. - P. 284-290.

128. Holmes, C. Concise review: stem cell antigen-1: expression, function, and enigma / C. Holmes, W.L.Stanford // Stem Cells. - 2007. - Vol. 25, N 6 - P. 1339-1347.

129. Hypoxia selectively inhibits respiratory burst activity and killing of Staphylococcus aureus in human neutrophils / N.N. McGovern, A.S. Cowburn, L. Porter et al. // The Journal of immunology: official journal of the American Association of Immunologists. - 2011. - Vol. 186, N 1. - P. 453-463.

130. IL-1a/IL-1R1 expression in chronic obstructive pulmonary disease and mechanistic relevance to smoke-induced neutrophilia in mice / F.M. Botelho, C.M. Bauer, D. Finch et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 12. - P. e28457.

131. Immunohistochemical localization of dopamine D2 receptor in the ratcarotid body / J. Wakai, A. Takayama, T. Yokoyama et al. // Acta histochemica. - 2015. - Vol. 117, N 8. - P. 784-789.

132. Impaired colony-forming capacity of circulating endothelial progenitor cells in patients with emphysema / E.K. Kim, J.H. Lee, H.C. Jeong et al. // -2012. - Vol. 227, N 4. - P. 321-331.

133. Inhibition of cutaneous contact hypersensitivity in the mouse with systemic or topical spiperone: topical application of spiperone produces local immunosuppression without inducing systemic neuroleptic effects / R.J. Sharpe, A. Chandrasekar, K.A. Arndt et al. // The Journal of investigative dermatology. -1992. - Vol. 99, N 5. - P. 594-600.

134. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema / Y. Kasahara, R.M. Tuder, L. Taraseviciene-Stewart et al. // The Journal of clinical investigation. - 2000. - Vol. 106, N 11. - P. 1311-1319.

135. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / A.S. Buist, M.A. McBurnie, W.M. Vollmer et al. // Lancet. - 2007. - Vol. 370, N 9589. - P. 741-750.

136. Interrelated role of cigarette smoking, oxidative stress, and immune response in COPD and corresponding treatments / L. Zuo, F. He, G.G. Sergakis et al. // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. -2014. - Vol. 307, N 3. - P. L205-L218.

137. Intraperitoneal injection of cigarette smoke extract induced emphysema, and injury of cardiac and skeletal muscles in BALB/C mice / Y. Zhang, J. Cao, Y. Chen et al. // Experimental lung research. - 2013. - Vol. 31, N 1. - P. 18-31.

138. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis / T. Asahara, T. Murohara, A. Sullivan et al. // Science. - 1997. - Vol. 275, N 5302. -P. 964-967.

139. Jackson H. Detecting chronic obstructive pulmonary disease using peak flow rate: cross sectional survey / H. Jackson, R. Hubbard // BMJ: British medical journal / British Medical Association. - 2003. - Vol. 327, N. 7416 - P. 653-654.

140. JAG1-Mediated Notch Signaling Regulates Secretory Cell Differentiation of the Human Airway Epithelium / K. Gomi, M.R. Staudt, J. Salit et al. // Stem cell reviews. - 2016. - Vol. 12, N 4. - P. 454-463.

141. Jenkins, J. Angiogenesis in the ischemic rat lung / J. Jenkins, E. Wagner // Journal of visualized experiments. - 2013. - Vol. 72. - P. e50217.

142. Joyce, J.N. Characterization and distribution of [125I]epidepride binding to dopamine D2 receptors in basal ganglia and cortex of human brain / J.N. Joyce, A. Janowsky, K.A. Neve // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 1991. - Vol. 257, N 3. - P. 1253-1263.

143. Kerr, B.A. Stability and function of adult vasculature is sustained by Akt/Jagged1 signalling axis in endothelium / B.A. Kerr, X.Z. West, Y.W. Kim et al. // Nature communications. - 2016. - Vol. 7. - P. 10960.

144. Ketanserin improves cardiac performance after myocardial infarction in spontaneously hypertensive rats partially through restoration of baroreflex function / J.G. Yu, E.H. Zhang, A.J. Liu et al. // Acta pharmacologica Sinica. -2013. - Vol. 34, N 12. - P. 1508-1514.

145. Kirkham P.A. Oxidative stress in COPD / P.A. Kirkham, P.J. Barnes // Chest. - 2013. - Vol. 144, N 1. - P. 266-273.

146. Komarova, Y. Regulation of endothelial permeability via paracellular and transcellular transport pathways / Y. Komarova, A.B. Malik // Annual review of physiology. - 2010. - Vol. 72. - P. 463-493.

147. Kotloff, R.M. Does lung transplantation confer a survival benefit? / R.M. Kotloff // Current opinion in organ transplantation. - 2009. - Vol. 14, N 5. - P. 499-503.

148. Kotton, D.N. Lung stem cells / D.N. Kotton, A. Fine // Cell and tissue research. - 2008. - Vol. 331, N 1. - P. 145-156.

149. Krebs, L.T. Notch1 activation in mice causes arteriovenous malformations phenocopied by ephrinB2 and EphB4 mutants / L.T. Krebs, C. Starling, A.V. Chervonsky, T. Gridley // Genesis. - 2010. - Vol. 48, N 3. - P. 146-150.

150. Lane, C.R. Lung transplantation in chronic obstructive pulmonary disease: patient selection and special considerations / C.R. Lane, A.R. Tonelli // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2015. - Vol. 10, N 1. - P. 2137-2146.

151. Levant, B. Characterization of [3H]quinpirole binding to D2-like dopamine receptors in rat brain / B. Levant, D.E. Grigoriadis, E.B. DeSouza // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 1992. - Vol. 262, N 3. - P. 929-935.

152. Li, J.L. Crosstalk of VEGF and Notch pathways in tumour angiogenesis: therapeutic implications / J.L. Li, A.L. Harris // Frontiers in bioscience (Landmark edition). - 2009. - Vol. 14. - P. 3094-3110.

153. Liebow, A.A. Pulmonary emphysema with special reference to vascular changes / A.A. Liebow // The American review of respiratory disease. - 1959. -Vol. 80, N 1. - P. 67-93.

154. Linnoila, R.I. Functional facets of the pulmonary neuroendocrine system / R.I. Linnoila // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. - 2006. - Vol. 86. - P. 425-444.

155. Lipopolysaccharides Belonging to Different Salmonella Serovars Are Differentially Capable of Activating Toll-Like Receptor 4 / D. Chessa, L. Spiga, N. De Riu et al. // Infection and immunity. - 2014. - Vol. 82, N 11. - P. 45534562.

156. Liu X. Human endothelial progenitor cells isolated from COPD patients are dysfunctional / X. Liu, C. Xie // Molecular and cellular biochemistry. - 2012. -Vol. 363, N 1-2. - P. 53-63.

157. Lobov, I. The Role of Dll4/Notch Signaling in Normal and Pathological Ocular Angiogenesis: Dll4 Controls Blood Vessel Sprouting and Vessel Remodeling in Normal and Pathological Conditions / I. Lobov, N. Mikhailova // Journal of ophthalmology. - 2018. - Vol. 2018. - P. ID3565292.

158. Localisation of dopamine D2-like receptors in pulmonary artery of the human and rabbit but not of the rat / Y. Kobayashi, D. Cavallotti, A. Ricci, F. Amenta // European journal of pharmacology. - 1994. - Vol. 261, N 3. - P. 229236.

159. Long-term cigarette smoke exposure in a mouse model of ciliated epithelial cell function / S.M. Simet, J.H. Sisson, J.A. Pavlik et al. // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2010. - Vol. 43, N 6. - P. 635-640.

160. Long-term survival and symptomatic relief in lower lobe lung volume reduction surgery / P. Perikleous, A. Sharkey, I. Oey et al. // European journal of cardio-thoracic surgery: official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. - 2017. - Vol. 52, N 5. - P. 982-988.

161. Lu Q. Effects of cigarette smoke on pulmonary endothelial cells / Q. Lu, E. Gottlieb, S. Rounds // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2018. - Vol. 314, N 5. - P. L743-L756.

162. Lung ageing and COPD: is there a role for ageing in abnormal tissue repair? / C.A. Brandsma, M. de Vries, R. Costa et al. // European respiratory review: an official journal of the European Respiratory Society. - 2017. - Vol. 26, N 146. - P. pii170073.

163. Lung microvascular endothelium is enriched with progenitor cells that exhibit vasculogenic capacity / D.F. Alvarez, L. Huang, J.A. King et al. // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2008. - Vol. 294, N 3. - P. L419-L430.

164. Lung organogenesis / D. Warburton, A. El-Hashash, G. Carraro et al. // Current topics in developmental biology. - 2010. - Vol. 90. - P. 73-158.

165. Lung transplantation in patients with chronic obstructive pulmonary disease in a national cohort is without obvious survival benefit / K. Stavem, 0. Bj0rtuft, 0. Borgan et al. // The Journal of heart and lung transplantation: the official publication of the International Society for Heart Transplantation. - 2006. - Vol. 25, N 1. - P. 75-84.

166. Lung volume reduction surgery for diffuse emphysema / J.E. van Agteren, K.V. Carson, L.U. Tiong, B.J. Smith // The Cochrane database of systematic reviews. - 2016. - N 10. - P. CD001001.

167. Manipulation of a VEGF-Notch signaling circuit drives formation of functional vascular endothelial progenitors from human pluripotent stem cells / M. Sahara, E.M. Hansson, O. Wernet et al. // Cell research. - 2014. - Vol. 24, N 7. - P. 820-841.

168. Matarese, A. Angiogenesis in chronic obstructive pulmonary disease: a translational appraisal / A. Matarese, G. Santulli // Translational medicine @ UniSa. - 2012. - Vol. 3, N 6. - P. 49-56.

169. Matsumoto, K. Roles of VEGF-A signalling in development, regeneration, and tumours / K. Matsumoto, M. Ema // Journal of biochemistry. - 2014. - Vol. 156, N 1. - P. 1-10.

170. Mercado, N. Accelerated ageing of the lung in COPD: new concepts / N. Mercado, K. Ito, P.J. Barnes // Thorax. - 2015. - Vol. 70, N 5. - P. 482-489.

171. Mesenchymal stem cells alleviate airway inflammation and emphysema in COPD through down-regulation of cyclooxygenase-2 via p38 and ERK MAPK pathways / W. Gu, L. Song, X.M. Li et al. // Scientific reports. - 2015. - Vol. 5. -P. 8733.

172. Mesenchymal stem cells protect cigarette smoke-damaged lung and pulmonary function partly via VEGF-VEGF receptors / X.J. Guan, L. Song, F.F. Han et al. // Journal of cellular biochemistry. - 2013. - Vol. 114, N 2. - P. 323335.

173. Mesenchymal stromal cells: a novel therapy for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease? / W. Broekman, P.J. Khedoe, K. Schepers et al. // Thorax. - 2018. - Vol. 73, N 6. - P. 565-574.

174. miR-34a is involved in CSE-induced apoptosis of human pulmonary microvascular endothelial cells by targeting Notch-1 receptor protein / Y.J. Long, X.P. Liu, S.S. Chen. et al. // Respiratory research. - 2018. - Vol. 19, N 1. - P. 21.

175. Monacci, W.T. Expression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor in normal rat tissues // W.T. Monacci, M.J. Merrill, E.H. Oldfield // The American journal of physiology. - 1993. - Vol. 264, N 4. -P. C995-C1002.

176. N-(3-[18F]fluoropropyl)-spiperone: the preferred 18F labeled spiperone analog for positron emission tomographic studies of the dopamine receptor / Welch, M.J., Katzenellenbogen, J.A., Mathias, C.J. et al. // International journal of radiation applications and instrumentation. Part B, Nuclear medicine and biology. - 1988. - Vol. 15, N 9. - P. 83-97.

177. Nature and mechanisms of hepatocyte apoptosis induced by D-galactosamine/lipopolysaccharide challenge in mice / Y.H. Wu, S.Q. Hu, J. Liu et al. // International journal of molecular medicine. - 2014. - Vol. 33, N 6. - P. 1498-1506.

178. Neonatal hyperoxia contributes additively to cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease changes in adult mice / S.A. McGrath-Morrow, T. Lauer, J.M. Collaco et al. // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2011. - Vol. 45, N 3. - P. 610-616.

179. Neve, K.A. Regulation of dopamine D2 receptors by sodium and pH / K.A. Neve // Molecular pharmacology. - 1991. - Vol. 39, N 4 - P. 570-578.

180. Norepinephrine Stimulates Mobilization of Endothelial Progenitor Cells after Limb Ischemia / Q. Jiang, S. Ding, J. Wu et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, N 7. - P. e101774.

181. Notch modulates VEGF action in endothelial cells by inducing Matrix Metalloprotease activity / Y. Funahashi, C.J. Shawber, A. Sharma et al. // Vascular cell. - 2011. - Vol. 3, N 1. - P. 2.

182. Notch signaling regulates the lifespan of vascular endothelial cells via a p16-dependent pathway / Y. Yoshida, Y. Hayashi, M. Suda et al. // PLoS One. -2014. - Vol. 9, N 6. - P. e100359.

183. Notch signaling: linking embryonic lung development and asthmatic airway remodeling / M. Hussain, C. Xu, M. Ahmad et al. // Molecular pharmacology. - 2017. - Vol. 92, N 6. - P. 676-693.

184. Notch: A multi-functional integrating system of microenvironmental signals / B. LaFoya, J.A. Munroe, M.M. Mia et al. // Developmental biology. -2016. - Vol. 418, N 2. - P. 227-241.

185. Notch1 activation increases hematopoietic stem cell self-renewal in vivo and favors lymphoid over myeloid lineage outcome / S. Stier, T. Cheng, D. Dombkowski et al. // Blood. - 2002. - V. 99, N 7. - P. 2369-2378.

186. NOTCH1 is a mechanosensor in adult arteries. / Mack J.J., Mosqueiro T.S., Archer B.J. et al. // Nature communications. - 2017. - Vol. 8, N 1. - P. 1620.

187. Notch1 regulates endothelial apoptosis via the ERK pathway in chronic obstructive pulmonary disease / D. Zong, J. Li, S. Cai et al. // American journal of physiology. Cell physiology. - 2018. - Vol. 315, N 3. - P. C330-C340.

188. Notch1 signalling regulates endothelial proliferation and apoptosis in pulmonary arterial hypertension / S. Dabral, X. Tian, B. Kojonazarov et al. // The European respiratory journal. - 2016. - Vol. 48, N 4. - P. 1137-1149.

189. Novel aspects of pathogenesis and regeneration mechanisms in COPD / E. Bagdonas, J. Raudoniute, I. Bruzauskaite, R. Aldonyte // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2015. - Vol. 2015. - P. 995-1013.

190. Novel benzodioxopiperazines acting as antagonists at postsynaptic 5-HT1A receptors and as agonists at 5-HT1A autoreceptors: a comparative pharmacological characterization with proposed 5-HT1A antagonists / M.J.

Millan, H. Canton, A. Gobert et al. // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 1994. - Vol. 268, N 1. - P. 337-352.

191. Novel D-galactosamine-induced cynomolgus monkey model of acute liver failure / L. Feng, L. Cai, G.L. He et al. // World journal of gastroenterology. -

2017. - Vol. 23, N 42. - P. 7572-7583.

192. Novel function of VEGF-B as an antioxidant and therapeutic implications / R. Chen, C. Lee, X. Lin et al. // Pharmacological research. - 2019. - Vol. 143. -P. 33-39.

193. Novel ligands for the human histamine H1 receptor: synthesis, pharmacology, and comparative molecular field analysis studies of 2-dimethylamino-5-(6)-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes / O.M. Ghoneim, J.A. Legere, A. Golbraikh et al. // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2006. -Vol. 14, N 19. - P. - 6640-6658.

194. Novel regulators of endothelial barrier function / D. Mehta, K. Ravindran, W.M. Kuebler // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2014. - Vol. 307, N 12. - P. L924-L935.

195. Ong J.J.Y. Migraine Treatment: Current Acute Medications and Their Potential Mechanisms of Action / J.J.Y. Ong, M. De Felice // Neurotherapeutics: the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. - 2018.

- Vol. 15, N 2. - P. 274-290.

196. Ovali C. Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Off-Pump Coronary Surgery / Ovab C., Cahin A. // Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery -

2018. - Vol. 24, N 4. - P. 193-199.

197. Oxidative stress-mediated iNKT-cell activation is involved in COPD pathogenesis / M. Pichavant, G. Remy, S. Bekaert et al. // Mucosal immunology.

- 2014. - Vol. 7, N 3. - P. 568-578.

198. Palgan, K. Angiogenesis in bronchial asthma / K. Palgan, Z. Bartuzi // International journal of immunopathology and pharmacology. - 2015. - Vol. 28, N 3. - P. 415-420.

199. Pandey, K.C. Role of Proteases in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / K.C. Pandey, S. De, P.K. Mishra // Frontiers in pharmacology. - 2017. - Vol. 8.

- P. 512.

200. Pappas, K. The role of macrophages in obstructive airways disease: chronic obstructive pulmonary disease and asthma / K. Pappas, A.I. Papaioannou, K. Kostikas, N. Tzanakis // Cytokine. - 2013. - Vol. 64, N 3. - P. 613-625.

201. Patem № WO 2005030787 Oligonucleotide compositions and methods for treating didease including inflammatory conditions Paolo R. (CA) ZEMZOUMI, Khalid Z. (CA), Hélène D (CA). - 2009.

202. Perez-Rial, S. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease / S. Pérez-Rial, Á. Girón-Martínez, G. Peces-Barba // Archivos de bronconeumología.

- 2015. - Vol. 51, N 3. - P. 121-127.

203. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinical trial / M. Simons, B.H. Annex, R.J. Laham et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N 7.

- P. 788-793.

204. Pinoli, M. Dopaminergic Regulation of Innate Immunity: a Review / M. Pinoli, F. Marino, M. Cosentino // Journal of neuroimmune pharmacology: the official journal of the Society on NeuroImmune Pharmacology. - 2017. - Vol. 12, N 4. - P. 602-623.

205. Plantier, L. Defect of alveolar regeneration in pulmonary emphysema: role of lung fibroblasts / L. Plantier, J. Boczkowski, B. Crestani // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2007. - Vol. 2, N 4. - P. 463469.

206. Plassat, J.L. Molecular cloning of a mammalian serotonin receptor that activates adenylate cyclase / J.L. Plassat, N. Amlaiky, R. Hen // Molecular pharmacology. - 1993. - Vol. 44, N 2. - P. 229-236.

207. Possible involvement of endogenous 5-HT in aggravation of cerulein-induced acute pancreatitis in mice / K. Hamada, M. Yoshida, H. Isayama et al. // Journal of pharmacological sciences. - 2007. - Vol. 105, N 3. - P. 240-250.

208. Potente, M. Basic and therapeutic aspects of angiogenesis / M. Potente, H. Gerhardt, P. Carmeliet // Cell. - 2011. - Vol. 146, N 6. - P. 873-887.

209. Prevalence and risk factors for COPD in farmers: a cross-sectional controlled study / A. Guillien, M. Puyraveau, T. Soumagne et al. // The European respiratory journal. - 2016. - Vol. 47, N 1. - P. 95-103.

210. Prevention and Therapeutic Effects and Mechanisms of Tanshinone IIA Sodium Sulfonate on Acute Liver Injury Mice Model / L. Lu, J. Zhou, J. Zhang et al. // Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM. - 2016. -Vol. 2016. - P. ID4097398.

211. Pulmonary neuroendocrine cell-secreted factors may alter fetal lung liquid clearance / S.G. Gandhi, C. Law, W. Duan et al. // Pediatric research. - 2009. -Vol. 65, N 6. - P. 274-278.

212. Pulmonary Vascular Involvement in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Is There a Pulmonary Vascular Phenotype? / G. Kovacs, A. Agusti, J.A. Barbera et al. // American journal of respiratory and critical care medicine. -2018. - Vol. 198, N 8. - P. 1000-1011.

213. Regulation of endothelial progenitor cell release by Wnt signaling in bone marrow / X. Liu, J. McBride, Y. Zhou et al. // Investigative ophthalmology & visual science. - 2013. - Vol. 54, N 12. - P. 7386-7394.

214. Regulation of Notch1 and Dll4 by vascular endothelial growth factor in arterial endothelial cells: implications for modulating arteriogenesis and angiogenesis / Z.J. Liu, T. Shirakawa, Y. Li et al. // Molecular and cellular biology. - 2003. - Vol. 23, N 1. - P. 14-25.

215. Resident Endothelial Cells and Endothelial Progenitor Cells Restore Endothelial Barrier Function After Inflammatory Lung Injury / S.Z. Mao, X. Ye, G. Liu et al. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2015. - Vol. 35, N 7. - P. 1635-1644.

216. Retransplantation Outcomes at a Large Lung Transplantation Program / D. Ren, T.S. Kaleekal, E.A. Graviss et al. // Transplantation direct. - 2018. - Vol. 4, N 11. - P. e404.

217. RhoA-mediated signaling in Notch-induced senescence-like growth arrest and endothelial barrier dysfunction / Venkatesh, D., Fredette, N., Rostama, B. et al. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2011. - Vol. 31, N 4. -P. 876-882.

218. Richelson, E. Antagonism by neuroleptics of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro / E. Richelson, A. Nelson // European journal of pharmacology. - 1984. - Vol. 103, N 3-4. - P. 197-204.

219. Richelson, E. Neuroleptic binding to human brain receptors: relation to clinical effects / E. Richelson // Annals of the New York Academy of Sciences. -1988. - Vol. 537, N 1. - P. 435-442.

220. Rubí, B. Minireview: new roles for peripheral dopamine on metabolic control and tumor growth: let's seek the balance / B. Rubí, P. Maechler // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151, N 12. - P. 5570-5581.

221. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease / P.M. Calverley, J.A. Anderson, B. Celli et al. // The New England journal of medicine. - 2007. - Vol. 356, N 8. - P. 775-789.

222. Salter, B. The role of bone marrow-derived endothelial progenitor cells and angiogenic responses in chronic obstructive pulmonary disease / B. Salter, R. Sehmi // Journal of thoracic disease. - 2017. - Vol. 9, N 7. - P. 2168-2177.

223. Schittny, J.C. Development of the lung / J.C. Schittny // Cell and tissue research. - 2017. - Vol. 367, N 3. - P. 427-444.

224. Serious adverse events of cell therapy for respiratory diseases: a systematic review and meta-analysis / R. Zhao, Z. Su, J. Wu, H.L. Ji // Oncotarget. - 2017. -Vol. 8, N 18. - P. 30511-30523.

225. Sex Differences in Airway Remodeling in a Mouse Model of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / A. Tam, A. Churg, J.L. Wright et al. // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2015. - Vol. 193, N 8. - P. 825-834.

226. Shome, S. Dopamine regulates mobilization of mesenchymal stem cells during wound angiogenesis / S. Shome, P.S. Dasgupta, S. Basu // PLoS One. -2012. - Vol. 7, N 2. - P. e31682.

227. Siafakas, N.M. Role of angiogenesis and vascular remodeling in chronic obstructive pulmonary disease / N.M. Siafakas, K.M. Antoniou, E.G. Tzortzaki // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2007. - Vol. 2, N 4. - P. 453-462.

228. Siddiqui, F.M. Lung transplantation for chronic obstructive pulmonary disease: past, present, and future directions / F.M. Siddiqui, J.M. Diamond // Current opinion in pulmonary medicine. - 2018. - Vol. 24, N 2. - P. 199-204.

229. Snook J.P. TCR signal strength controls the differentiation of CD4+ effector and memory T cells / J.P. Snook, C.K im, M.A. Williams // Science immunology. - 2018. - Vol. 3, N 25. - P. eaas9103.

230. Song, S. Alpha-1 Antitrypsin Therapy for Autoimmune Disorders / S. Song // Chronic obstructive pulmonary diseases. - 2018. - Vol. 5, N 4. - P. 289-301.

231. Spiperone, identified through compound screening, activates calcium-dependent chloride secretion in the airway / L. Liang, K. MacDonald, E.M. Schwiebert et al. // American journal of physiology. Cell physiology. - 2009. -Vol. 296, N 1. - P. C131-C141.

232. Stabilization of porcine pancreatic elastase crystals by glutaraldehyde cross-linking / S. Hofbauer, J.A. Brito, J. Mulchande et al. // Acta crystallographica. Section F, Structural biology communications. - 2015. - Vol. 71, N 10. - P. 1346-1351.

233. Stacker S.A. Emerging Roles for VEGF-D in Human Disease / S.A. Stacker, M.G. Achen // Biomolecules. - 2015. - Vol. 8, N 1. - P. E1.

234. Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications / L. Toll, I.P. Berzetei-Gurske, W.E. Polgar et al. // NIDA research monograph. -1998. - Vol. 178. - P. 440-466.

235. Stem cell factor/c-kit signaling promotes the survival, migration, and capillary tube formation of human umbilical vein endothelial cells / J. Matsui, T. Wakabayashi, M. Asada et al. // The Journal of biological chemistry. - 2004. -Vol. 279, N 18. - P. 18600-18607.

236. St<?pnicki P. Current Concepts and Treatments of Schizophrenia / P. St?pnicki, M. Kondej, A.A. Kaczor // Molecules. - 2018. - Vol. 23, N 8. - P. pii E2087.

237. Symptom variability in patients with severe COPD: a pan-European cross-sectional study / R. Kessler, M.R. Partridge, M. Miravitlles et al. // The European respiratory journal. - 2011. - Vol. 37, N 2. - P. 264-272.

238. Telomere dysfunction causes sustained inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / V. Amsellem, G. Gary-Bobo, E. Marcos et al. // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2011. Vol. 184, N 12. - P. 1358-1366.

239. TGF-ß-Dependent Dendritic Cell Chemokinesis in Murine Models of Airway Disease / M. Hashimoto, H. Yanagisawa, S. Minagawa et al. // The Journal of immunology: official journal of the American Association of Immunologists. - 2015. - Vol. 195, N 3. - P. 1182-1190.

240. Thabut, G. Assessing survival benefits from lung transplantation / G. Thabut, M. Fournier // Revue des maladies respiratoires. - 2011. - Vol. 28, N 6. - P. e1-e6.

241. The antipsychotic spiperone attenuates inflammatory response in cultured microglia via the reduction of proinflammatory cytokine expression and nitric oxide production / L.T. Zheng, J. Hwang, J. Ock et al. // Journal of neurochemistry. - 2008. - Vol. 107, N 5. - P. 1225-1235.

242. The dopamine D2 receptor is expressed and sensitizes adenylyl cyclase activity in airway smooth muscle / K. Mizuta, Y. Zhang, D. Xu et al. // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2012. - Vol. 302, N 3. - P. L316-L324.

243. The expression levels of Notch-related signaling molecules in pulmonary microvascular endothelial cells in bleomycin-induced rat pulmonary fibrosis / Q. Yin, W. Wang, G. Cui et al. // Physiological research / Academia Scientiarum Bohemoslovaca. - 2017. - Vol. 66, N 2. - P. 305-315.

244. The Impact of Autophagy on the Cigarette Smoke Extract-Induced Apoptosis of Bronchial Epithelial Cells / C.H. Lee, K.H. Lee, A.H. Jang, C.G. Yoo // Tuberculosis and respiratory diseases. - 2017. - Vol. 80, N 1. - P. 83-89.

245. The induction of pulmonary emphysema with human leukocyte elastase / R.M. Senior, H. Tegner, C. Kuhn et al. // The American review of respiratory disease. - 1977. - Vol. 116, N 3. - P. 469-475.

246. The influence of different cellular environments on PET radioligand binding: an application to D2/3-dopamine receptor imaging / D.R. Quelch, S.L. Withey, D.J. Nutt et al. // Neuropharmacology. - 2014. - Vol. 85. - P. 305-313.

247. The intracellular region of Notch ligands: does the tail make the difference? / A. Pintar, A. De Biasio, M. Popovic et al. // Biology direct. - 2007. - Vol. 2. -P. 19.

248. The involvement of MMP-2 and MMP-9 in heart exercise-related angiogenesis / M. Bellafiore, G. Battaglia, A. Bianco et al. // Journal of translational medicine. - 2013. - Vol. 11. - P. 283.

249. The mouse 5HT5 receptor reveals a remarkable heterogeneity within the 5HT1D receptor family / J.L. Plassat, U. Boschert, N. Amlaiky, R. Hen // The EMBO journal. - 1992. - Vol. 11, N 13. - P. 4779-4786.

250. The neurotransmitter dopamine modulates vascular permeability in the endothelium / R. Bhattacharya, S. Sinha, S.P. Yang et al. // Journal of molecular signaling. - 2008. - Vol. 3. - P. 14.

251. The notch ligands Dll4 and Jagged1 have opposing effects on angiogenesis / R. Benedito, C. Roca, I. Sorensen et al. // Cell. - 2009. - Vol. 137. - P. 11241135.

252. The pathogenic role of angiogenesis in rheumatoid arthritis / H.A. Elshabrawy, Z. Chen, M.V. Volin et al. // Angiogenesis. - 2015. - Vol. 18, N 4. -P. 433-448.

253. The protective effect of PRMT6 overexpression on cigarette smoke extract-induced murine emphysema model / X. He, T. Li, N. Kang et al. // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2017. - Vol. 12. - P. 32453254.

254. The role of FGF-2 in smoke-induced emphysema and the therapeutic potential of recombinant FGF-2 in patients with COPD / Y.S. Kim, G. Hong, D.H. Kim et al. // Experimental & molecular medicine. - 2018. - Vol. 50, N 11. -P. 150.

255. The Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Small-airway Remodelling in a Rat Model of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / L. Wang, Z. Xu, B. Chen et al. // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 41202.

256. Thioredoxin-1 protects against neutrophilic inflammation and emphysema progression in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation / N. Tanabe, Y. Hoshino, S. Marumo et al. // PloS one. - 2013. -Vol. 8, N 11. - P. e79016.

257. Tight junction proteins / L. González-Mariscal, A. Betanzos, P. Nava, B.E. Jaramillo // Progress in biophysics and molecular biology. - 2003. - Vol. 81, N 1. - P. 1-44.

258. Type 2 alveolar cells are stem cells in adult lung / C.E. Barkauskas, M.J. Cronce, C.R. Rackley et al. // The Journal of clinical investigation. - 2013. - Vol. 123, N 7. - P. 3025-3036.

259. Unicentric study of cell therapy in chronic obstructive pulmonary disease/pulmonary emphysema / J.T. Ribeiro-Paes, A. Bilaqui, O.T. Greco et al. // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2011. - Vol. 6. - P. 63-71.

260. van de Lest, C.H. Digestion of proteoglycans in porcine pancreatic elastase-induced emphysema in rats / C.H. van de Lest, E.M. Versteeg,

J.H. Veerkamp, T.H. van Kuppevelt // The European respiratory journal. - 1995. - Vol. 8, N 2. - P. 238-245.

261. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis / C.S. Melincovici, A.B. Bo§ca, S. §u§man et al. // Romanian journal of morphology and embryology. - 2018. - Vol. 59, N 2. - P. 455-467.

262. Vassilakopoulou, M. Targeting angiogenesis in head and neck cancer / M. Vassilakopoulou, A. Psyrri, A. Argiris // Oral oncology. - 2015. - Vol. 51, N 5. - p. 409-415.

263. VEGF and endothelium-derived retinoic acid regulate lung vascular and alveolar development / E.J. Yun, W. Lorizio, G. Seedorf et al. // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2016. - Vol. 310, N 4. - P. L287-L298.

264. VEGF as a potential target in lung cancer / D. Frezzetti, M. Gallo, M.R. Maiello et al. // Expert opinion on therapeutic targets. - 2017. - Vol. 21, N 10. -P. 959-966.

265. VEGF Expression in Pancreatic Cancer and Other Malignancies: A Review of the Literature / M.I. Costache, M. Ioana, S. Iordache et al. // Romanian journal of internal medicine. - 2015. - Vol. 53, N 3. - P. 199-208.

266. VEGF gene delivery to myocardium: deleterious effects of unregulated expression / R.J. Lee, M.L. Springer, W.E. Blanco-Bose // Circulation. - 2000. -Vol. 102, N 8. - P. 898-901.

267. VEGF synthesis is induced by prostacyclin and TGF-P in distal lung fibroblasts from COPD patients and control subjects: Implications for pulmonary vascular remodeling / G. Westergren-Thorsson, M. Bagher, A. Andersson-Sjoland et al. // Respirology: official journal of the Asian Pacific Society of Respirology. - 2018. - Vol. 23, N 1. - P. 68-75.

268. VEGF-C is required for intestinal lymphatic vessel maintenance and lipid absorption / H. Nurmi, P. Saharinen, G. Zarkada et al. // EMBO molecular medicine. - 2015. - Vol. 7, N 11. - P. 1418-1425.

269. Vulnerability and Genetic Susceptibility to Cigarette Smoke-Induced Emphysema in Mice / I. Rahman, G. De Cunto, I.K. Sundar, G. Lungarella // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2017. - Vol. 57, N 3. - P. 270-271.

270. Washko, G.R. The role and potential of imaging in COPD / G.R. Washko // The Medical clinics of North America. - 2012. - Vol. 96, N 4. - P. 729-743.

271. Wedzicha, J.A. Roflumilast: a review of its use in the treatment of COPD / J.A. Wedzicha, P.M. Calverley, K.F. Rabe // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2016. - Vol. 11, N 1. - P. 81-90.

272. Wittekindt, O.H. Tight junctions in pulmonary epithelia during lung inflammation / O.H. Wittekindt // Pflugers Archiv: European journal of physiology. - 2017. - Vol. 469, N 1. - P. 135-147.

273. Woik, N. Regulation of lung development and regeneration by the vascular system / N. Woik, J. Kroll // Cellular and molecular life sciences. - 2015. - Vol. 72, N 14. - P. 2709-2718.

274. Wright, J.L. A model of tobacco smoke-induced airflow obstruction in the guinea pig / J.L. Wright, A. Churg // Chest. - 2002. - Vol. 121, N 5. - P. 188S-191S.

275. Wynn T.A. Macrophage biology in development, homeostasis and disease / T.A. Wynn, A. Chawla, J.W. Pollard // Nature. - 2013. - Vol. 496. - P. 445-455.

276. Yin, K.J. Angiogenesis-regulating microRNAs and Ischemic Stroke / K.J. Yin, M. Hamblin, Y.E. Chen // Current vascular pharmacology. - 2015. - Vol. 13, N 3. - P. 352-365.