Фармакологическая коррекция гестоза L-аргинином при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Барсук, Анна Александровна

• Барсук, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Барсук, Анна Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕСТОЗА

ПРЕЭКЛАМПСИИ) (обзор литературы).

1.1 Эндотелиальная дисфункция и преэклампсия.

1.2Потенциальные медиаторы эндотелиальной дисфункции.

1.3. Роль АГ)МА в развитии преэклампсии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Моделирование Ь-КАМЕ-индуцированного гестоза и оценка эндотелийза-висимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций.

2.2. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции.

2.3. Оценка плацентарной микроциркуляции.

2.4. Сбор суточной мочи и оценка протеинурии.

2.5. Морфологические методы оценки сердечнососудистых изменений в почках и плаценте при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированного гестоза.

2.6. Обоснование доз и дизайн эксперимента.

2.7. Статистическая обработка.

ГЛАВА. 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития гестоза у беременных крыс при Ь-ЫАМЕ-индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследова

3.2. Исследование эффективности Ь-аргинина при Ь-КАМЕ-индуцированном гестозе.

3.3. Исследование эффективности амлодипина при Ь-ЫАМЕ-индуцированном гестозе.

3.4. Исследование эффективности сочетанного применения Ь-аргинина и амлодипина при Ь-КАМЕ-индуцированном гестозе.

3.5 Интегральный векторный анализ комплексной оценки протективных эффектов Ь-аргинина и амлодипина при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированного гестоза.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция гестоза L-аргинином при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте»

Эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока [4]. Оксид азота (NO) - ведущий гуморальный эндотелиальный модулятор дилятации, релаксирующий сосуды. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что даже больше массы печени. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, поэтому их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему [11,23].

В патогенезе и клинике гестоза, артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [50,63,134].

Как известно NO синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтазы путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота гуа-нидиновой группы L-аргинина [103,121].

Несмотря на то, что в патогенезе преэклампсии обнаружено множество компонентов, в последние годы наибольшее внимание уделяется эндотелиаль-ной дисфункции [7, 18]. Плацентарная ишемия приводит к высвобождению многочисленных плацентарных факторов, которые оказывают серьёзное влияние на кровоток и регуляцию сосудистого русла [139]. Эти факторы включают в себя рецептор-1 растворимого фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (sFlt-1) [117,140], аутоантитело рецептора ангиотензина II (тип 1) (АТ1-АА) [57,74] и цитокины (фактор некроза опухоли (TNF)-a) [161,162], которые по очереди формируют масштабную дисфункцию эндотелия материнских сосудов [134]. Эта дисфункция проявляется в качестве усиленного образования таких факторов, как эндотелии, активные формы кислорода (ROS), тромбоксан, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-НЕТЕ) и повышенная чувствительность к ангиотензину II [99]. Кроме этого преэклампсия также связана с уменьшенным формированием сосудорасширяющих факторов (окись азота (N0) и простациклин) [48]. Эти изменения в функции сосудов ведут не только к гипертензии, но и к дисфункции многих органов, особенно у женщин с ранним проявлением преэклампсии [63].

Метилированные аналоги L-аргинина ассиметричный диметиларгинин (ADMA) и монометиларгинин (L-NMMA) являются эндогенными ингибиторами эндотелиального оксида азота (eNOS) [140].

В последние годы обнаружено, что концентрации ADMA в материнской плазме гораздо выше у женщин с преэклампсией [142] и, что повышенные концентрации ADMA являются одними из предикторов преэклампсии [59].

Таким образом, сформировалась фармакологическая мишень «ADMA-eNOS» при преэклампсии, которая на наш взгляд, будет объектом повышенного интереса фармакологов к этой проблеме в предстоящие годы.

Ранее нами было показано, что L-аргинин как монотерапия, так и в сочетании с антигипертензивными средствами на ADMA-подобной модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции эффективно увеличивал активность эндотелиальной NO-синтазы и продукцию оксида азота и предотвращал развитие эндотелиальной дисфункции у крыс-самцов [27]. Эффективными на данной модели оказались активатор eNOS - резвератрол, антиокси-данты потенцированные поликлональные антитела к eNOS [29] и др. Более того, определенное развитие получили исследования эндотелиопротективной активности на других «ADMA-eNOS -ассоциированных» экспериментальных моделях «метаболического X синдрома, гомоцистеин-индуцированной, гипоэ-строген-индуцированной, сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции и при реактивном поствакцинальном васкулите.

В своём первом приближении разрабатываемая концепция нуждается в экспериментальной и клинической оценке в нескольких основных направлениях.

Во-первых, исследование эффективности коррекции морфофункциональ-ных нарушений при гестозе, с использованием препаратов с потенциально возможной эндотелиопротективной активностью, реализующейся за счет воздействия в различные точки - <<АВМА-еЖ)8-мишени>> на путь Ь-аргинин-оксид азота. Прежде всего, речь может идти о природном донаторе N0 - аминокислоте Ь-аргинине.

Во-вторых, исследование эффективности фармакологической коррекции морфофункциональных нарушений с использованием препаратов с доказанной эндотелиопротективной активностью, реализующейся за счет воздействия в различных точках приложения на путь Ь-аргинин-оксид азота, например антагонисте кальция дигидропиридинового ряда — амлодипине.

В-третьих, необходимо оценить эффективность сочетанного использования традиционных препаратов, использующихся при лечении гестозов в клинике. Данный подход позволит проводить фармакологическую коррекцию с влиянием сразу на несколько звеньев патогенетических нарушений метаболизма оксида азота.

Безусловно, решение поставленных выше вопросов потребует формирования комплекса методических подходов, включающего оценку эффективности фармакотерапии на системном и органном уровнях, в условиях моделирования Ь-ЫАМЕ индуцированного гестоза. При этом особое внимание потребуется сосредоточить на оценке эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакциях при острых фармакологических пробах, а также методологии оценки степени нарушения микроциркуляции в плаценте и почечной паренхимы. Биохимическое моделирование и степень коррекции эндотелиальной дисфункции рационально оценивать при определении концентрации стабильных метаболитов оксида азота, экспрессии эндотелиальной ЫО-синтазы, эндотели-на, ассиметричного диметиларгинина.

Среди фармакологических агентов, планируемых к комплексному изучению в контексте вышеизложенного, предполагается исследование эффективности Ь-аргинина (производства «Е1ЛЮВЮРНАКМ .Гп^Н», Гамбург) и амлоди-пина («Амлотоп», производства «Макизфарма», Россия), а также их сочетанно-го применения. ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Провести комплексное сравнительное изучение влияния Ь-аргинина и ам-лодипина и их сочетанного использования на течение экспериментального Ь-ЫАМЕ-индуцированного гестоза.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Оценить развитие экспериментального гестоза при Ь-ЫАМЕ-индуцированной модели эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб, оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

2. Изучить влияние Ь-аргинина на течение экспериментального гестоза при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб и оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и морфометрических показателей.

3. Изучить влияние амлодипина на течение экспериментального гестоза при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб и оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и морфометрических показателей.

4. Изучить влияние сочетанного использования Ь-аргинина и амлодипина на течение экспериментального гестоза при моделировании

L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб и оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и морфометрических показателей.

5. Провести интегральный векторный анализ для комплексной оценки протективных эффектов L-аргинина и амлодипина при моделировании L-NAME-индуцированного гестоза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе впервые предложен способ моделирования гестоза при L-NAME-индуцированной NO-дефицитной эндотелиальной дисфункции. Продемонстрировано, что развивается комплекс изменений характерных для эндотелиальной дисфункции, выражающейся в изменении соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитро-пруссид (эндотелий независимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, резким снижением показателей биохимических маркеров (Total NO, активность NO-синтазы), а также характерной динамикой морфофукциональных показателей сердечнососудистой системы (диаметр миокардиоцитов и прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением, диаметр миокардиоцитов и адренореактивности, соотношение интима-медиа и т.д.).Параллельно развивается экспериментальный гес-тоз,который характеризуется развитием выраженной артериальной гипертен-зии, нарушениями плацентарной микроциркуляции и альбуминурией.

В работе впервые показано, что L-аргинин 30 мг/кг и 200 мг/кг однократно в течение 7 суток внутрижелудочно оказывает дозозависимое протек-тивное действие при экспериментальном гестозе на фоне L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД, выражающееся в нормализации плацентарной миркоциркуляции, снижении артериальной гипертензии, предотвращении альбуминурии и нормализации КЭД.

Амлодипин 0,5 мг/кг однократно в течение 7 суток внутрижелудочно как монотерапия также обладал эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии, однако микроциркуляция в плаценте и альбуминурия не предотвращались.

Сочетанное использование L-аргинина 200 мг/кг с амлодипином 0,5 мг/кг показало аддитивное протективное действие при экспериментальном гес-тозе, что выражалось в нормализации плацентарной миркоциркуляции, снижении артериальной гипертензии, предотвращении альбуминурии и нормализации КЭД. Параллельно обнаружена положительная динамика морфометриче-ских показателей плаценты миокариоцитов и сосудистой стенки.

Научная новизна подтверждается получением 1 патента РФ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В работе обоснована эффективность применения L-аргинина в качестве монотерапии и в сочетании с амлодипином при экспериментальном гестозе на фоне L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД в эксперименте. Показано, что использование L-аргинина позволяет нормализовать плацентарную микроциркуляцию, артериальное давление, предотвратить альбуминурию, а также изменение соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндоте-лийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелий независимая вазоди-латация), предотвратить снижением показателей биохимических маркеров (Total NO, активность NO-синтетазы), добиться положительной динамики морфофункциональных показателей сердечнососудистой системы (диаметр миокардиоцитов и прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением, диаметр миокардиоцитов и адренореактивности, соотношение интима-медиа и т.д.).

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания L-аргинина для профилактики гестоза как монотерапии, так и в сочетании с амлодипином (см. Приложение №1 «Протокол клинического испытания L-аргинина при артериальной гипертензии» НИИ профилактической кардиологии от. 07.05.2004).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Экспериментальный гестоз при L-NAME-индуцированной NO-дефицитной эндотелиальной дисфункции характеризуется выраженной артериальной гипертензией, нарушениями плацентарной микроциркуляции и альбуминурией на фоне изменений соотношений сосудистых реакций на ацетилхо-лин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелий независимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 3 раза, резким снижением показателей биохимических маркеров (Total NO, активность NO-синтетазы), а также характерной динамикой морфо-функциональных показателей сосудов плаценты.

2. L-аргинин 200 мг/кг однократно в сутки в течение 7 дней внутрижелу-дочно оказывал протективное действие при экспериментальном гестозе на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД, выражающееся в нормализации артериального давления, плацентарной микроциркуляции, предотвращении альбуминурии, снижении КЭД и значений биохимических маркеров и морфометрических показателей плаценты, характеризующих ЭД.

3. Амлодипин 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 7 дней внутриже-лудочно как монотерапия также обладал протективными эффектами при экспериментальном гестозе, снижая артериальное давление и КЭД, однако не нормализовал плацентарную микроциркуляцию, АД и морфологические показатели сосудов плаценты.

4. Сочетанное использование L-аргинина 200 мг/кг с амлодипином 0,5 мг/кг показало аддитивное протективное действие при экспериментальном гестозе, что выражалось в нормализации плацентарной микроциркуляции, снижении артериальной гипертензии, предотвращении альбуминурии и нормализации КЭД. Параллельно обнаружена положительная динамика морфометрических показателей плаценты и сосудистой стенки.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе ряда кафедр ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, ГОУ ВПО БелГУ, ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых ГОУ ВПО КГМУ в 2009, 2010 и 2011 гг., XIV и V национальном конгрессе «Человек и лекарство». Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, патофизиологии, гистологии, внутренних болезней №2, НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендуемых перечнем ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 164 источника, из них 39 отечественных и 125 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 120 страницах машинописи, содержит таблиц - 13, рисунков - 53.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Барсук, Анна Александровна

выводы

1. Длительное в течение 7 суток внутрибрюшинное введение Ь-ЫАМЕ в дозе 25 мг/кг вызывало у беременных самок крыс комплекс функциональных, биохимических и морфологических изменений ассоциированных с N0-дефицитной эндотелиальной • дисфункцией. На 8-е сутки развивалась выраженная гипертензия (183,1+9,4 и 136,7+7,4 мм.рт.ст.), в 3 раза увеличивался коэффициент эндотелиальной дисфункции, резко, в 2,5 раза, уменьшался уровень нитрит-ионов. Показатели лазердопплерфлоуметрии продемонстрировали более чем 2 кратное снижение плацентарной микроциркуляции на фоне протеи-нурии. Гистологически обнаруживались признаки ишемических повреждений почек и плаценты. Описанный симптомокомплекс можно соотнести с развитием гестоза в клинических условиях.

2. Ь-аргинин в дозе 200 мг/кг проявлял выраженное эндотелиопротек-тивное действие на модели Е-КАМЕ-индуцированного гестоза, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а также в снижении содержания нитрит-ионов ЫОх. Одновременно результаты исследований микроциркуляции плаценты выявили снижение показателей перфузии на фоне отсутствия протеинурии. Морфологические исследования обнаружили предотвращение под влиянием Ь-аргинина 200 мг/кг развития нарушений в сосудистом эндотелии почечных артерий и ишемических изменений в плаценте. Монотерапия Ь-аргинином 200 мг/кг не достигала заданных значений артериального давления и не. полностью восстанавливала плацентарную микроциркуляцию.

3. Амлодипин в дозе 0,5 мг/кг проявлял эндотелиопротективное действие на модели Ь-МАМЕ-индуцированного гестоза, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных и предотвращении протеинурии. Однако под влиянием амлодипина не наблюдалось предотвращения снижения экспрессии еЖ)8 и содержания нитрит-ионов 1\Юх. Одновременно результаты исследований микроциркуляции плаценты не выявили предотвращение снижения показателей перфузии. Морфологические исследования обнаружили предотвращение под влиянием амлодипина развития нарушений в сосудистом эндотелии почечных артерий и ишемических изменений в плаценте. Монотерапия амлодипином 0,5 мг/кг не достигала заданных значений артериального давления.

4. Сочетанное использование Ь-аргинина 200 мг/кг и амлодипина 0,5 мг/кг оказывало выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного гестоза, что выражалось в преобладании эндоте-лийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиаль-ной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов КЮх. Одновременно результаты исследований микроциркуляции плаценты выявили предотвращение снижения показателей перфузии на фоне полного предотвращение под влиянием сочетанного применения Ь-аргинина 200 мг/кг и амлодипина 0,5 мг/кг развития нарушений в сосудистом эпителии почечных артерий и ишемических изменений в плаценте. Сочетанная терапия Ь-аргинином 200 мг/кг амлодипином 0,5 мг/кг позволяла наиболее существенно снизить артериальное давление, показатели которого приближались к группе интактных беременных животных.

5. Интегральный векторный анализ эффективности протективного действия Ь-аргинина и амлодипина при Ь-НАМЕ-индуцированном гестозе показал, что более выраженную активность проявлял Ь-аргинин 200 мг/кг по сравнению с амлодипином 0,5 мг/кг. Комбинированное применение Ь-аргинина и амлодипина проявляет положительное фармакодинамическое взаимодействие, что предполагает различные патогенетические точки приложения действия и позволяет расположить исследуемые препараты в следующей последовательности: амлодипин 0,5 мг/кг < Ь-аргинин 200 мг/кг < Ь-аргинин 200 мг/кг + амло-дипин 0,5 мг/кг.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Барсук, Анна Александровна, 2011 год

1. Артюшкова Е.Б., Пашков Д.В., Покровский М.В. и др. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. Т. 71, № 3. — С. 23-25

2. Аккер Л. В., Варшавский Б. Я., Ельчанинова С. А., Нагайцев В. М., Чекрий

3. О. В., Кореняк Н. А. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом //Акушерство и гинекология. — 2000. —№ 4. — С. 17-19.

4. Блощинская И.А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза //Российский вестник акушера-гинеколога. — 2003. — С.7-10.

5. Бова A.A. Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гипертензии / A.A. Бова, Е.Л. Трисветова // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 7. - С. 57-58.

6. Бурлев В.А. Аутокринные нарушения регуляции ангиогенеза при пролиферативных формах заболевания женской репродуктивной системы. //Акушерство и гинекология. — 2006. — С.34-40.

7. Габелова К.А., Арутюнян A.B., Зубжицкая Л.Б. и др Фиксированные иммунные комплексы и NO-синтетазная активность плаценты при гестозе //Вестник Росс.Ассоц.акуш.-гин.-2000.-№1 -С.22-24.

8. Гомазков O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальнойдисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов // Успехи физиологических наук. — 2000. — 31. — N 4. — С.48-59.

9. Закуцкий А.Н., Субботина Т.Ф. 'Аргинин в эндокринной системе //Вопр.биол. и фармац. химии. 2005. — С. 7—12.

10. Зинчук B.B. Дисфункция эндотелия: фундаментальные и клинические аспекты /Зинчук В.В., Максимович H.A., Козловский В.И., Балбатун O.A., Пронько Т.П. — Гродно, 2006 — 183 с.

11. П.Климов В.А. Эндотелий при физиологической беременности. //Акуш. и гин. —2006.- N5. — С. 11-14.

12. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье — проблемы и решения. Материалы 8-го Всероссийского научного форума "Мать и дитя". —2006. 3-6 октября, Москва. — С.3-4.

13. Кулида JT.B., Панова И.А., Перетятко Л.П. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных ступенях гестоза

14. Ж: Архив патологии. 2005. -N1. - С. 17-25.

15. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. 2005. - № 12. - С. 62-72.

16. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патол. физи-ол. и экспер. тер 2005.- №4.- С. 5-9.

17. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота //Мат. Четвертой Российской конференции «Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция».- 2005 С.74.

18. Медведев Б.И., Черепанова А.М. Нитроксидергические процессы и их коррекция при гестозе //Мат. VI Российского Форума «Мать и дитя». 2004.-Москва.-С. 129-130.

19. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и др. Плацента — регулятор гемостаза матери // Акуш. и гин. 2001.-N 3- С. 3-5. Милованов

20. А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и др. Плацента — регулятор гемостаза матери // Акуш. и гин. 2001.-N 3.- С. 3-5.

21. Мурашко JI.E., Ткачева О.Н., Тумбаев И.В. Роль эндотелиального фактора в патогенезе гипертензии беременных //Мат. VI Российского Форума «Мать и дитя» Москва - 2004 - С. 134-135.

22. Орлов A.B. Маркеры повреждения эндотелия при беременности, осложненной угрозой прерывания //Мат. III междисциплинарной конференции. Медицина, биология, с международным участием. Петрозаводск- 2004 — С. 7.

23. Орлов В.И., Орлов A.B., Авруцкая В.В., Заманская Т.А. Механизмы формирования перинатальной патологии и заболеваемости взрослых //Казанский мед. журнал.- 2007.- Т. 88. N 2.- С. 117-121.

24. Погорелова Т.Н., Крукиер И.И., Друккер H.A. Протеолитическая и окислительная деструкция полипептидов плаценты при беременности, осложненной гестозом //Мат. VI Российского Форума «Мать и дитя».- Москва. -2004.-С. 162-163.

25. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевт, арх. 2005. -№1. - С. 82-87.

26. Покровский М.В., Покровская Т.Г., Кочкаров В.И., Артюшкова Е.Б. Эндо-телиопротекторные эффекты L-аргинина при моделировании дефицитаокиси азота // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. Т. 71, № 2. - С. 29-31.

27. Покровский М.В., Покровская Е.Г., Кочкаров В.И., Артюшкова Е.Б. Эндо-телиопротективные эффекты L-аргинина при экспериментальном моделировании дефицита оксида азота // Эксперим. и клинич. фармакология. -2008. Т. 71, № 2. - С. 29-31.

28. Покровский М.В., Покровская Т.Г., Гуреев В.В. и соавт. Фармакологическая коррекция L-аргинином «ADMA-eNOS-ассоциированных мишеней» при экспериментальной преэклампсии // Кубанский науч. мед. вестн. -2010. -№1. С. 85-92.

29. Покровский М.В., Филипенко Н.Г., Корокин М.В. «Реалии и перспективы фармакологической коррекции «АЕ)МА-еЖ)8»-ассоциированных путей при преэклампсии» // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2010. № 6. - С. 882-887.

30. Радзинский В.Е., Милованов А.П. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности. // М., 2004. С. 350.

31. Степанова Р.Н. Профилактика неблагоприятных материнских и перинатальных исходов беременности при высоком риске развития гестоза //Росс. Вестник акуш. и гин 2001- N1— С. 43-45

32. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Наумчик Б.И. Резервы снижения перинатальной и младенческой заболеваемости // Материалы IV Российского форума "Мать и дитя". Москва Часть 1. - 2002 с.577-578.

33. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение // Вопр. гин., акуш. и перинатол— 2003.- Т.2, №2.- С. 53-64.

34. Супряга О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных // Акуш. и гин 1995—N. в.- С. 5-9.

35. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И. Оценка системы цитокинов при беременности, осложненной гестозом //Акуш. и гин. 2006- N 2-С. 25-28.

36. Alexander ВТ, Llinas MT, Kruckeberg WC, Granger JP. L-arginine attenuates hypertension in pregnant rats with reduced uterine perfusion pressure. Hypertension. 2004; 43: 832-836.

37. Alexander ВТ, Rinewalt AN, Cockrell KL, Massey MB, Bennett WA, Granger JP. Endothelin type a receptor blockade attenuates the hypertension in response to chronic reductions in uterine perfusion pressure. Hypertension. 2001; 37: 485489.

38. Ariza A.C. et al. Endothelin 1 and angiotensin II in preeclampsia // Rev Invest Clin. 2007 - Vol. 59, №. 1, P. 48-56.

39. Armanini D, Calo LA. Aldosterone, inflammation, and preeclampsia. Hypertension. 2005; 45: elO.

40. Bartha J, Romero-Carmona R, Torrejon-Cardoso R, and Comino-Delgado R. Insulin, insulin-like growth factor—1, and insulin resistance in women with pregnancy-induced hypertension. Am J Obstet Gynecol. 2002; 187: 735-740.

41. Bayhan G. et al. Potential atherogenic roles of lipids, lipoprotein(a) and lipid peroxidation in preeclampsia // Gynecol Endocrinol. 2005 - Vol. 21, №. 1, P. 1-6.

42. Bôger R.H. et al. The Role of Nitric Oxide Synthase Inhibition by Asymmetric Dimethylarginine in the Pathophysiology of Preeclampsia // Gynecol Obstet Invest. 2009 - Vol. 69, №. 1, P. 1-13.

43. Carbillon L. Uterine artery Doppler and changes in endothelial function before clinical disease in preeclamptic women // Hypertension. — 2006 Vol. 47, P.1116.

44. Chambers J.C. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia / J.C. Chambers, L. Fusi, I.S. Malik, D.O. Haskard, M. De Swiet, J.S. Kooner //JAMA. 2001; 285: 1607-1612.

45. Cipolla M.J. Pregnancy prevents hypertensive remodeling of cerebral arteries: a potential role in the development of eclampsia /M.J. Cipolla, N. DeLance, L. Vi-tullo // Hypertension. 2006 - Vol. 47, P. 619-626.

46. Cipolla MJ. Cerebrovascular function in pregnancy and eclampsia // Hypertension. 2007 - Vol. 50, P. 14-24.

47. Conrad K.P. Plasma and 24-h NO(x) and cGMP during normal pregnancy and preeclampsia in women on a reduced NO(x) diet / K.P.Conrad, L.J. Kerchner, M.D. Mosher // Am J Physiol. 1999 - Vol. 277, P. F48-F57.

48. Conrad KP, Benyo DF. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia. Am J Reprod Immunol. 1997; 37: 240-249.

49. Crews JK, Herrington JN, Granger JP, Khalil RA. Decreased endothelium-dependent vascular relaxation during reduction of uterine perfusion pressure in pregnant rat. Hypertension. 2000; 35: 367—372.

50. Euser A.G. Cerebral blood flow autoregulation and edema formation during pregnancy in anesthetized rats / A.G. Euser, M.J. Cipolla // Hypertension. 2007 -Vol. 49, P. 334-340.

51. Fliser D. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): the silent transition from an 'uraemic toxin' to a global cardiovascular risk molecule // Eur J Clin Invest. -2005 Vol. 35, №. 2, P. 71-79.

52. Freeman DJ, McManus F, Brown EA, Cherry L, Norrie J, Ramsay JE, Clark P, Walker ID, Sattar N, Greer IA. Short- and long-term changes in plasma inflammatory markers associated with preeclampsia. Hypertension. 2004; 44: 708-714.

53. Gadonski G, LaMarca BB, Sullivan E, Bennett W, Chandler D, Granger JP. Hypertension produced by reductions in uterine perfusion in the pregnant rat: role of IL 6. Hypertension. 2006; 48: 711-716.

54. Gilbert JS, Babcock SA, Granger JP. Hypertension produced by reduced uterine perfusion in pregnant rats is associated with increased soluble Fms-like tyrosine kinase-1 expression. Hypertension. 2007; 50: 1142-1147.

55. Gilbert JS, Dukes M, LaMarca BB, Cockrell K, Babcock SA, Granger JP. Effects of reduced uterine perfusion pressure on blood pressure and metabolic factors in pregnant rats. Am J of Hyper. 2007; 20: 686-691.

56. Girouard J, Giguere Y, Moutquin JM, Forest JC. Previous hypertensive disease of pregnancy is associated with alterations of markers of insulin resistance. Hypertension. 2007; 49: 1056-1062.

57. Granger J.P. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia: Linking placental ischemia with endothelial dysfunction / Granger JP, Alexander BT, Llinas MT, Bennett WA, Khalil RA // Hypertension. 2001 -Vol. 38, P. 718-722.

58. Granger J.P. Pathophysiology of pregnancy-induced hypertension / J.P. Granger JP, B.T. Alexander, W.A. Bennett, R.A. Khalil // Microcirculation. 2002-Vol. 9, P. 147-160.

59. Grill S. et al. Potential markers of preeclampsia—a review // Reprod Biol Endocrinol. 2009 - Vol. 14, №. 7, P. 70.

60. Hagedorn K.A. Regulation of vascular tone during pregnancy: a novel role for the pregnane X receptor / K.A. Hagedorn, C.L. Cooke, J.R. Falck, B.F. Mitchell, S.T. Davidge // Hypertension. 2007 -Vol. 49, P. 328-333.

61. Herr F. et al. Studies of placental vasculogenesis: a way to understand pregnancy pathology? // Z Geburtshilfe Neonatol. 2009 - Vol. 213, N. 3, P. 96-100.

62. Herse F, Dechend R, Harsem NK, Wallukat G, Janke J, Qadri F, Hering L, Mui-ler DN, Luft FC, Staff AC. Dysregulation of the circulating and tissue-based renin-angiotensin system in preeclampsia. Hypertension. 2007; 49: 604-611.

63. Hogg B, Tamura T, Johnston K, Dubard M, Goldendberg R. Second-trimester plasma homocysteine levels and pregnancy-induced hypertension, preeclampsia, and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: 805-809.

64. Hubel CA, Wallukat G, Wolf M, Herse F, Rajakumar A, Roberts JM, Markovic N, Thadhani R, Luft FC, Dechend R. Agonistic angiotensin II type 1 receptor autoantibodies in postpartum women with a history of preeclampsia. Hypertension. 2007; 49: 612-617.

65. Innes KE, Wimsatt JH, and McDuffie R. Relative glucose tolerance and subsequent development of hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol. 2001; 97: 905-910.

66. Joffe G, Esterlitz J, Levine R, Clemens J, Ewell M, Sibai B, Catalano P. The relationship between abnormal glucose tolerance and hypertensive disorders of pregnancy in healthy nulliparous women. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: 10321037. .

67. Karumanchi SA, Bdolah Y. Hypoxia and sFlt-1 in preeclampsia: the "chicken-and-egg" question. Endocrinology. 2004; 145: 4835-4837.

68. Karumanchi SA, Maynard SE, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP. Preeclampsia: a renal perspective. Kidney Int. 2005; 67: 2101-2113.

69. Khan F. Changes in endothelial function precede the clinical disease in women in whom preeclampsia develops / F. Khan, J.F. Belch, M. Macleod, G. Mires // Hypertension. 2005 - Vol 46, P. 1123-1128.

70. Kontic-Vucinic O., Terzic M., Radunovic N. The role of antioxidant vitamins in hypertensive disorders of pregnancy //J Perinat Med. 2008 - Vol. 36, №. 4, P. 282-290.

71. Kulandavelu S. Cardiovascular function in mice during normal pregnancy and in the absence of endothelial NO synthase / S. Kulandavelu, D. Qu, S.L. Adamson // Hypertension. 2006 - Vol. 47, P. 1175-1182.

72. Lam C, Lim KH, Karumanchi. SA. .Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia. Hypertension. 2005; 46: 1077-1085.

73. LaMarca B. et al. Hypertension in response to autoantibodies to the angiotensin II type I receptor (AT1-AA) in pregnant rats: role of endothelin //Hypertension. -2009 Vol. 54, №. 4, P. 905-909.

74. LaMarca B.B. et al. Hypertension produced by reductions in uterine perfusion in the pregnant rat: role of tumor necrosis factor-{alpha} // Hypertension. 2005 -Vol. 46, P. 1022-1025.

75. LaMarca BB, Cockrell K, Sullivan E, Bennett W, Granger JP. Role of endothelin in mediating tumor necrosis factor-induced hypertension in pregnant rats. Hypertension. 2005b; 46: 82-86.

76. Leik C, Walsh SW. Neutrophils infiltrate resistance-sized vessels of subcutaneous fat in women with preeclampsia. Hypertension. 2004; 44: 72-77.

77. Levesque S, Moutquin JM, Lindsay C, Roy MC, Rousseau F. Implication of an AGT haplotype in a multigene association study with pregnancy hypertension. Hypertension. 2004; 43: 71-78.

78. Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, Sibai BM, Epstein FH, Romero R, Thadhani R, Karumanchi SA. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med. 2006; 355: 9921005.

79. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karamanchi SA. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004; 350: 672-683.

80. Lindheimer MD, Romero R. Emerging roles of antiangiogenic and angiogenic proteins in pathogenesis and prediction of preeclampsia. Hypertension. 2007; 50: 35-36.

81. Llinas MT, Alexander BT, Seedek M, Abram SR, Crell A, Granger JP. Enhanced thromboxane synthesis during chronic reductions in uterine perfusion pressure in pregnant rats. Am J Hypertens. 2002; 15: 793-797.

82. Lorentzen B, Drevon CA, Endresen'MJ, Henriksen T. Fatty acid pattern of esteri-fied and free fatty acids in sera of women with normal and pre-eclamptic pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1995; 102: 530-537.

83. Makris A, Thornton C, Thompson J, Thomson S, Martin R, Ogle R, Waugh R, McKenzie P, Kirwan P, Hennessy A. Uteroplacental ischemia results in proteinuric hypertension and elevated-sFLT-rtl. Kidney Int. 2007; 71: 977-984.

84. Masuyama H, Nakatsukasa H, Takamoto N, Hiramatsu Y. Correlation between soluble endoglin, vascular endothelial growth factor receptor-1, and adipocyto-kines in preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 2672-2679.

85. McCord N, Ayuk P, McMahon M, Boyd RCA, Sargent I, Redman C. System y+ arginine transport and NO production in peripheral blood mononuclear cells in pregnancy and preeclampsia. Hypertension. 2006; 47: 109-115.

86. Mello G. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study /G. Mello, E. Parretti, L. Marozio,

87. C. Pizzi, A. Lojacono, T. Frusca, F. Facchinetti, C. Benedetto // Hypertension. -2005b Vol. 46, P. 1270-1274.

88. Murai JT, Muzykanskiy E, Taylor RN. Maternal and fetal modulators of lipid metabolism correlate with the development of preeclampsia. Metabolism. 1997; 46: 963-967.

89. Myers J. In preeclampsia, the circulating factors capable of altering in vitro endothelial function precede- clinical disease / J. Myers, G. Mires, M. Macleod, P. Baker // Hypertension. 2005 - Vol. 45, P. 258-263.

90. Noris M, Todeschini M, Cassis P, Pasta F, Cappellini A, Bonazzola S, Macconi

91. D, Maucci R, Porrati F, Benigni A, Picciolo C, Remuzzi G. L-arginine depletion in preeclampsia orients nitric oxide synthase toward oxidant species. Hypertension. 2004; 43: 614-622.

92. Nova A, Sibai BM, Barton JR, Mercer BM, Mitchell MD. Maternal plasma level of endothelin is increased in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165:724-727.

93. Ohkuchi A. et al. Serum sFltl:PlGF ratio, P1GF, and soluble endoglin levels in gestational proteinuria //Hypertens Pregnancy. 2009 - Vol. 28, №. 1. P. 95-108.

94. Orshal JM, Khalil RA. Reduced endothelial NO-cGMP-mediated vascular relaxation and hypertension in IL-6-infused pregnant rats. Hypertension. 2004; 43: 434-444.

95. Parretti E, Lapolla A, Dalfra M, Pacini G, Mari A, Cioni R, Marzari C, Scarsel-li G, Mello G. Preeclampsia in lean normotensive normotolerant pregnant women can be predicted by simple insulin sensitivity indexes. Hypertension. 2006; 47:449-453.

96. Patrick TE, Powers RW, Daftary AR, Ness RB, Roberts JM. Homocysteine and folic acid are inversely related in black women with preeclampsia. Hypertension. 2004; 43: 1279-1282.

97. Perticone F. et al. Endothelial dysfunction, ADMA and insulin resistance in essential hypertension // Int J Cardiol. 2009 - Vol. 23, N. 1, P. 113-123.

98. Pope A.J., Karuppiah K, Cardounel A.J. Role of the PRMT-DDAH-ADMA axis in the regulation of endothelial nitric oxide production // Pharmacol Res. — 2009 Vol. 60, №. 6, P. 461-^465.

99. Poston L, Briley AL, Seed PT, Kelly FJ, Shennan AH. Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1145-1154.

100. Pouta A, Hartikainen AL, Sovio U, Gissler M, Laitinen J, McCarthy MI, Ruo-konen A, Elliott P, Jarvelin MR. Manifestations of metabolic syndrome after hypertensive pregnancy. Hypertension. 2004; 43: 825-831.

101. Powers R, Evans R, Majors A. Plasma homocysteine concentration is increased preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: 1605-1611.

102. Powers R. et al. Moderate hyperhomocysteinemia decreases endothelial-dependent vasorelaxation in pregnant but not nonpregnant mice // Hypertension. 2004 - Vol. 44, P. 327-333.

103. Powers RW, Gandley RE, Lykins DL, Roberts JM. Moderate hyperhomocys-teinemia decreases endothelial-dependent vasorelaxation in pregnant but not nonpregnant mice. Hypertension. 2004; 44: 327-333.

104. Raijmakers MTM, Dechend R, Poston L. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials. Hypertension. 2004; 44: 374-380.

105. Rajkovic A, Mahomed K, Malinow MR, Sorenson TK, Woelk GB, Williams MA. Plasma homocysteine concentrations in eclamptic and preeclamptic african women postpartum. Obstet Gynecol. 1999; 94: 355-360.

106. Ramirez RJJ, Hubel CA, Novak J, DiCianno JR, Kagan VE, Gandley RE. Moderate ascorbate deficiency increases myogenic tone of arteries from pregnant but not virgin ascorbate-dependent rats. Hypertension. 2006; 47: 454-460.

107. Rana S, Karumanchi SA, Levine RJ, Venkatesha S, Rauh-Hain JA, Tamez H, Thadhani R. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia. Hypertension. 2007; 50: 137-142.

108. Ranta V, Viinikka L, Halmesmaki E, Ylikorkala O. Nitric oxide production with preeclampsia. Obstet Gynecol. 1999; 93: 442-445.

109. Roberts J.M. et al. Preeclampsia more than 1 disease: or is it? // Hypertension.- 2008 -Vol. 51, №. 4, P. 1231-1238.

110. Roberts J.M. Insulin resistance in preeclampsia / J.M. Roberts, H. Gammill. //- 2006 Vol. 47, P. 341-342.

111. Roberts J.M. Maternal fetal/placental interactions and abnormal pregnancy outcomes / J.M. Roberts, F. Von Versen-Hoeynck //. Hypertension. 2007 -Vol. 49, P. 15-16.

112. Roberts J.M. Preeclampsia: recent insights / Roberts JM, Gammill HS. // Hypertension. 2005 - Vol. 46, P. 1243-1249.

113. Roberts J.M. Summary of the NHLBI working group on research on hypertension during pregnancy / J.M. Roberts, G. Pearson, J. Cutler, M. Lindheimer. // Hypertension. -2003- Vol. 41, P. 437-445.

114. Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK. Preeclampsia: an endothelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161: 1200-1204.

115. Roberts L, LaMarca B, Fournier L, Bain J, Cockrell K, Granger JP. Enhanced endothelin synthesis by endothelial cells exposed to sera from pregnant rats with decreased uterine perfusion. Hypertension. 2006; 47: 615-618.

116. Rumbold AR, Crowther CA, Haslam RR, Dekker GA, Robinson JS, ACTS Study Group. Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications. NEJM. 2006; 354: 1796-1806.

117. Sabour S. High blood pressure in pregnancy and coronary calcification / S. Sa-bour, F. Franx, A. Rutten, D.E. Grobbee, M. Prokop, M.L. Bartelink , Y.T. van der Schouw, M.L. Bots // 2007 - Vol. 49, P. 813-817.

118. Salas S.P. Time course of maternal plasma volume and hormonal changes in women with preeclampsia or fetal growth restriction / S.P. Salas, G. Marshall, B.L. Gutierrez, P. Rosso // Hypertension. 2006 - Vol. 47, P. 203-208.

119. Sawidou M.D. et al. Endothelial dysfunction and raised plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine in pregnant women who subsequently develop pre-eclampsia//Lancet. 2003 - Vol. 361, P. 1511-1517.

120. Seely EW, Solomon CG. Insulin resistance and its potential role in pregnancy-induced hypertension. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 2393-2398.

121. Shah D.M. Role of the renin-angiotensin system in the pathogenesis of preeclampsia // Am J Physiol Renal Physiol. 2005 - Vol. 288, P.614-625.

122. Smith C.L. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase activity modulates ADMA levels, VEGF expression, and cell phenotype // Biochemical & Biophysical Research Communications. 2003 - Vol. 308, P. 984-989.

123. Solomon CG, Graves SW, Greene MF, Seely EW. Glucose intolerance as a predictor of hypertension in pregnancy. Hypertension. 1994; 23: 717-721.

124. Speer P.D. et al. Elevated asymmetric dimethylarginine concentrations precede clinical preeclampsia, but not pregnancies with small-for-gestational-age infants // Am J Obstet Gynecol. 2008 - Vol. 198, №. 1, P. 112-117.

125. Stepan H, Unversucht A, Wessel N, Faber R. Predictive value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Hypertension. 2007; 49: 818-824.

126. Stepan H, Walther T. Questionable role of the angiotensin II receptor subtype 1 autoantibody in the pathogenesis of preeclampsia. Hypertension. 2007; 50: e3.

127. Taylor R.N. Circulating factors as markers and mediators of endothelial cell dysfunction in preeclampsia / R.N. Taylor, C.J. de Groot, Y.K. Cho, K.H. Lim // Semin Reprod Endocrinol.-1998-Vol. 16, P. 17-31.

128. Taylor R.N., Varma M, Teng NN, Roberts JM. Women with preeclampsia have higher plasma endothelin levels than women with normal pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71: 1675-1677.

129. Thadhani R, Ecker JL, Mutter WP, Wolf M, Smirnakis KV, Sukhatme VP, Le-vine RJ, Karumanchi SA. Insulin resistance and alterations in angiogenesis: additive insults that may lead to preeclampsia. Hypertension. 2004; 43: 988-992.

130. Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, Levine RJ, Taylor RN, Sukhatme VP, Ecker J, Karumanchi SA. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 770-775.

131. Thadhani R.I. Hypertension during pregnancy: a disorder begging for pathophysiological support / R.I. Thadhani, R.J. Johnson, S.A. Karumanchi // Hypertension. 2005 - Vol. 46, P. 1250-1251.

132. Thadhani RI, Johnson RJ, Karumanchi SA. Hypertension during pregnancy: a disorder begging for pathophysiological support. Hypertension. 2005; 46: 1250-1251.

133. Torrens C. et al. Folate supplementation during pregnancy improves offspring cardiovascular dysfunction induced by protein restriction // Hypertension. 2006 -Vol. 47, P. 982-987.

134. Tsukimori K, Fukushima K, Tsushima A, Nakano H. Generation of reactive oxygen species by neutrophils and endothelial cell injury in normal and preeclamptic pregnancies. Hypertension. 2005; 46: 696-700.

135. Walsh SW. Eicosanoids in preeclampsia. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2004; 70: 223-232.

136. Walsh SW. Maternal-placental interactions of oxidative stress and antioxidants in preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol. 1998; 16: 93-104.

137. Walther T, Wallukat G, Jank A, Bartel S, Schultheiss HP, Faber R, Stepan H. Angiotensin II type 1 receptor agonistic antibodies reflect fundamental alterations in the uteroplacental vasculature. Hypertension. 2005; 46: 1275-1279.

138. Wang A. et al. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis // Physiology (Bethesda). 2009 - Vol. 24, №. 1, P. 147-158.

139. Wang Y, Walsh SW. TNF alpha concentrations and mRNA expression are increased in preeclamptic placentas. J Reprod Immunol. 1996; 32: 157-169.

140. Wang Y.et al. Digibind attenuates cytokine TNFalpha-induced endothelial inflammatory response: potential benefit role of digibind in preeclampsia // J. Perinatal. 2009 - Vol. 29, №. 3, P. 195-200.

141. Williams PJ, Gumaa K, Scioscia M, Redman CW, Rademacher TW. Inositol phosphoglycan P-type in preeclampsia: a novel marker? Hypertension. 2007; 49: 84-89.

142. Woods LL. Importance of prostaglandins in hypertension during reduced uteroplacental perfusion pressure. Am J Physiol. 1989; 257: R1558-R1561.

143. Xia Y, Ramin SM, Kellems RE. Potential roles of angiotensin receptor-activating autoantibody in the pathophysiology of preeclampsia. Hypertension. 2007; 50: 269-275.