Фармакологическая коррекция экспериментального остеопороза и переломов на его фоне розувастатином, L-норвалином и их комбинацией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Соболев, Михаил Сергеевич

• Соболев, Михаил Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Соболев, Михаил Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Остеопоротические нарушения в процессах остеогенеза. Значение микроциркуляции и сосудистого эндотелия в остеогенезе

1.2 Фармакотерапия остеопоротических нарушений стронция ранелатом

1.3 Фармакотерапия Ь-норвалином и розувастатином дисфункции

эндотелия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Моделирование экспериментального остеопороза

2.2 Моделирование закрытого остеопоротического перелома

бедренной кости и его металлоостеосинтез

2.3 Определение уровня костной перфузии с проведением функциональных сосудистых проб

2.4 Гистоморфометрическая оценка результатов исследования

2.5 Обоснование доз и дизайн эксперимента

2.6 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Комплексная оценка развития экспериментального остеопороза и остеопротективных свойств стронция ранелата с использованием результатов измерения костной перфузии, проведения функциональных сосудистых проб и гистоморфометрического исследования

3.2 Исследование остеопротективных свойств Ь-норвалина на фоне экспериментального остеопороза

3.3 Исследование остеопротективных свойств розувастатина на фоне экспериментального остеопороза

3.4 Изучение остеопротективных свойств комбинации Ь-норвалина и розувастатина на фоне экспериментального остеопороза

3.5 Интегральный векторный анализ эффективности фармакотерапии экспериментального остеопороза розувастатином, Ь-норвалином и их комбинацией в сравнении со стронция ранелатом

3.6 Изучение влияния Ь-норвалина на процессы костной регенерации

на фоне экспериментальных остеопоротических переломов

3.7 Изучение влияния розувастатина на процессы костной регенерации

на фоне экспериментальных остеопоротических переломов

3.8 Изучение влияния комбинации Ь-норвалина и розувастатина на процессы костной регенерации на фоне экспериментальных остеопоротических переломов

3.9 Интегральный векторный анализ эффективности фармакотерапии экспериментальных остеопоротических переломов розувастатином, Ь-норвалином и их комбинацией в сравнении со стронция ранелатом

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция экспериментального остеопороза и переломов на его фоне розувастатином, L-норвалином и их комбинацией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Остеопороз - многофакторное заболевание, основой которого является динамическое уменьшение костной массы, и как следствие нарушение структуры кости, ведущее к возрастанию возможности ее перелома [1, 30, 32].

Ключевыми факторами в развитии остеопороза являются: снижение уровня кальция и витамина D, малоподвижный образ жизни, табакокурение, злоупотребление алкоголем, продолжительный прием глюкокортикоидов, ревматоидный артрит. К фоновым состояниям можно отнести пожилой возраст, генетическую детерминированность, снижение массы тела, менопаузу [1, 29, 31]. Высокая частота переломов на фоне остеопороза ставит данную патологию в ряд основных проблем современного здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения заболеваемость остеопорозом стоит на четвертом месте в мире, уступая лишь патологии сердечно-сосудистой системы, злокачественным новообразованиям и сахарному диабету. У 75 миллионов человек в США, странах Европы и Японии диагностирован остеопороз [1, 15, 57].

Поиск современных методов диагностики, ранняя профилактика и лечение позволят снизить риск возникновения переломов, а в ряде случаев и предотвратить их (из доклада Европейского общества по остеопорозу (БЕБО) в Совете Европы).

Фармакологические препараты для терапии остеопороза принято разделять на три группы [24, 48, 49]: препараты, понижающие костную резорбцию (эстрогены, кальцитонин); лекарственные средства, стимулирующие остеогенез (фториды, анаболические стероиды, стронция ранелат); фармакологические препараты многофакторного действия (витамин D).

Данное деление относительно, так как указанные группы лекарственных средств оказывают влияние на все процессы костеобразования. Но возрастание числа переломов на фоне остеопороза костей скелета указывает на отсутствие на

сегодняшний день эффективного способа фармакологической терапии данного состояния. Этот факт побуждает к поиску альтернативных путей фармакологической коррекции патологии костного ремоделирования, темой которого является данное исследование.

Степень разработанности темы исследования

Микроциркуляторное кровоснабжение крайне необходимо для процессов восстановления костной ткани [16, 52, 80]. Строение капиллярных сосудов костной ткани значительно отличается от строения таковых в других тканях организма. Их стенка представлена исключительно эндотелием, через который осуществляются процессы регуляции между клетками кости и организмом [22, 23].

Дисфункция эндотелия является ключевой причиной нарушения кровоснабжения кости [22, 154, 155]. Данный факт выражается в ухудшении перфузионного кровотока, что приводит к нарушению остеогенеза и, как следствие, к остеопоротическим изменениям [22, 40, 65, 73].

В ранее проводимых экспериментальных исследованиях доказано весомое остеопротективное воздействие веществ, минимизирующих эндотелиальную дисфункцию, таких как: эналаприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента); лозартан (блокатор ангиотензиновых рецепторов); резвератрол (фитоалексин) [22, 65, 84, 95].

В современной литературе и доступных исследованиях мощным эндотелиотропным действием обладают L-норвалин и розувастатин [3, 25, 33, 61]. Однако, нет сведений о том, чтобы кто-либо исследовал остеопротективные свойства указанных препаратов в виде монотерапии или в комбинации.

Вышеизложенное также является свидетельством актуальности темы данного исследования.

Цель исследования: оценить остеопротективную активность Ь-норвалина, розувастатина и их комбинации по сравнению со стронция ранелатом на моделях экспериментального остеопороза и переломов на его фоне.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность монотерапии Ь-норвалином на модели экспериментального остеопороза, используя результаты определения уровня костной перфузии, функциональных сосудистых проб и гистоморфометрического исследования.

2. Оценить эффективность монотерапии розувастатином на модели экспериментального остеопороза, используя результаты определения уровня костной перфузии, функциональных сосудистых проб и гистоморфометрического исследования.

3. Оценить эффективность комбинированного использования Ь-норвалина и розувастатина на модели экспериментального остеопороза, используя результаты определения уровня костной перфузии, функциональных сосудистых проб и гистоморфометрического исследования.

4. На модели экспериментальных остеопоротических переломов определить остеопротективное действие монотерапии Ь-норвалином, используя результаты определения уровня микроциркуляции в костной мозоли, количественной оценки числа консолидированных переломов, рентгенологического и гистоморфометрического исследования.

5. На модели экспериментальных остеопоротических переломов определить остеопротективное действие монотерапии розувастатином, используя результаты определения уровня микроциркуляции в костной мозоли, количественной оценки числа консолидированных переломов, рентгенологического и гистоморфометрического исследования.

6. На модели экспериментальных остеопоротических переломов определить остеопротективное действие комбинации Ь-норвалина и розувастатина, используя

результаты определения уровня микроциркуляции в костной мозоли, количественной оценки числа консолидированных переломов, рентгенологического и гистоморфометрического исследования.

Научная новизна исследования

Основываясь на данных лазерной допплеровской флоуметрии костной ткани, впервые было установлено, что у крыс на сроке восемь недель от момента билатеральной овариэктомии, ежедневное введение (внутрижелудочно через зонд) препарата сравнения стронция ранелата в дозе 171 мг/кг на протяжении четырех недель не приводит к изменению коэффициента эндотелиальной дисфункции (исследование проводилось совместно с Н.Ю. Коклиной). Использование данного препарата в указанной дозе, кратности и пути введения не оказывает достоверного влияния на уровень костной перфузии в проксимальном метафизе бедренной кости у экспериментальных животных. Необходимо сказать, что данный препарат препятствовал развитию экспериментального остеопороза, что выражалось в замедленном истончении костных трабекул проксимального отдела бедренной кости, что было подтверждено гистоморфометрически.

В данном исследовании впервые было доказано, что Ь-норвалин в дозе 10 мг/кг и розувастатин в дозе 0,86 мг/кг как в качестве монотерапии, так и при комбинированном применении, обладают доказанной эндотелио- и остеопротективной активностью. Наблюдалось фармакологическое действие, выразившееся во влиянии на уровень костной перфузии и ширину костных трабекул, по сравнению с фармакотерапией препаратом сравнения.

Также впервые экспериментально установлено, что Ь-норвалин в дозе 10 мг/кг, розувастатин в дозе 0,86 мг/кг как в качестве монотерапии, так и при комбинированном применении, обладают доказанными остеопротективными свойствами на фоне экспериментальных остеопоротических переломов, что выражалось в положительном действии на уровень костной перфузии и ширину костных трабекул и отсутствии случаев несращения переломов.

Новизна исследования подтверждена тремя патентами РФ на изобретения: Патент РФ № 2538612 от 10.01.2015 г. «Способ коррекции микроциркуляции в костной ткани при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне розувастатином»; патент РФ № 2540926 от 10.02.2015 г. «Способ коррекции микроциркуляции в костной ткани при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне L-норвалином»; патент РФ № 2540927 от 10.02.2015 г. «Способ коррекции микроциркуляции в костной ткани при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне комбинацией L-норвалина и розувастатина».

Теоретическая и практическая значимость

В работе аргументирована эффективность применения Ь-норвалина, розувастатина и их комбинации для фармакологической коррекции остеопороза костей скелета. Экспериментально установлено, что применение изучаемых лекарственных средств позволяет стабилизировать изменения соотношений эндотелийзависимой вазодилатации к эндотелийнезависимой вазодилатации, как сосудистый ответ на введение ацетилхолина и нитропруссида натрия соответственно.

Изучаемые препараты и их комбинация способствуют восстановлению, до нормальных, параметров микроциркуляторного кровотока в межвертельной области бедренной кости при развившемся остеопорозе, тем самым замедляя отрицательную динамику гистоморфометрических показателей в данной зоне у экспериментальных животных. При этом Ь-норвалин, розувастатин и их комбинация, в исследуемых дозировках, на модели развившегося остеопороза у крыс демонстрируют остеопротективные свойства, сопоставимые с таковой у препарата сравнения стронция ранелата. Также изучаемые препараты в качестве монотерапии и в сочетании способствуют улучшению костной перфузии, что ведет к активации процесса сращения переломов на фоне остеопороза.

Модель остеопороза, вызванного двусторонней овариэктомией у самок крыс, может быть использована в качестве модели для изучения развития

остеопоротических изменений костей скелета, а также с целью оценки эндотелиопротективных и остеопротективных свойств лекарственных препаратов.

Полученные результаты могут служить основой для проведения дальнейших доклинических и клинических испытаний Ь-норвалина и розувастатина на фоне системного остеопороза и при возникновении остеопоротических переломов костей скелета, в том числе в комбинациях с препаратами традиционной терапии остеопоротических изменений.

Методология и методы диссертационного исследования

Эксперименты осуществлены согласно требованиям, регламентируемым действующими руководствами по доклиническому исследованию лекарственных средств. Научная работа выполнена на крысах линии Вистар с применением комплекса современных фармакологических, электрофизиологических, морфологических, рентгенологических и гистоморфометрических методов исследований на кафедре травматологии и ортопедии и в НИИ Экспериментальной медицины ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ь-норвалин в дозе 10 мг/кг и розувастатин в дозе 0,86 мг/кг в виде монотерапии на модели остеопороза, вызванного билатеральной овариэктомией, обладают эндотелиопротективными свойствами и оказывают положительное влияние на уровень костной перфузии. Указанные лекарственные средства обладают значимым остеопротективным действием, выражающимся в замедленном уменьшении ширины костных трабекул.

2. Комбинация Ь-норвалина в дозе 10 мг/кг и розувастатина в дозе 0,86 мг/кг на модели остеопороза, вызванного билатеральной овариэктомией, обладает эндотелиопротективными свойствами и оказывает положительное влияние на уровень костной перфузии. Указанная комбинация обладает значимым

остеопротективным действием, выражающимся в замедленном уменьшении ширины костных трабекул.

3. Ь-норвалин в дозе 10 мг/кг и розувастатин в дозе 0,86 мг/кг, а также их комбинация на модели экспериментальных остеопоротических переломов после билатеральной овариэктомии оказывает положительное влияние на уровень костной перфузии. Использование данных лекарственных средств как в качестве монотерапии, так и в сочетании, обладает значимым остеопротективным действием, выражающимся в замедленном истончении костных трабекул, а также в улучшении степени консолидации остеопоротических переломов.

Степень достоверности и апробация результатов

Существенная достоверность результатов, представленных в диссертационной работе, обеспечена высоким числом проведенных экспериментальных исследований, грамотным выбором специфических инструментальных и лабораторных методов для получения первичных научных данных, их дальнейшей систематизацией и статистической обработкой.

Материалы работы были представлены на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); X научно-практической конференции студентов, интернов, ординаторов, аспирантов, молодых ученых, посвященной 10-летию Института последипломного медицинского образования «Актуальные вопросы современной клинической и экспериментальной медицины» (Белгород, 2012); IV всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012); пятой международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2013); 79-й всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2014); Х международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (Санкт-

Петербург, 2015); всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 5 лет пассионарного развития» (Белгород, 2017); VI Евразийском конгрессе травматологов-ортопедов (Казань, 2017); X международной научно-практической конференции «Перспективы развития науки в современном мире» (Уфа, 2018); всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород, 2018).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр травматологии и ортопедии, клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе две статьи в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени; одна статья в издании, входящем в базу данных Scopus; получено 3 патента РФ на изобретения.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 2 таблицы и 41 рисунок. Библиографический список включает 189 источников, из которых 103 отечественных и 86 зарубежных авторов.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и списка сокращений и условных обозначений.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Остеопоротические нарушения в процессах остеогенеза.

Значение микроциркуляции и сосудистого эндотелия в остеогенезе

Исходя из определения, остеопороз (ОП), в основе которого лежат метаболические сдвиги во всем организме, реализуемые в виде изменений структуры кости, является причиной возникновения переломов после минимальной травмы. Анализируя наиболее распространенные локализации остеопоротических переломов, можно сделать вывод, что в 27% случаев данная патология относится к переломам тел позвонков, в 22% к переломам лучевой кости в области дистального метаэпифиза и в 15% случаев к повреждениям проксимального метафиза бедренной кости. Перечисленная выше патология достаточно часто приводит к резкому снижению качества жизни или инвалидизации [157, 159, 160, 161]. По данным ВОЗ ожидается возрастание числа этих травм, что потребует разработки системы медико-социальной помощи пострадавшим. Затраты на разработку, внедрение и производство фармакологических препаратов огромны, однако, ожидаемого результата от этого нет [8, 31, 32].

Остеопороз - многофакторное заболевание, основой которого является отсутствие баланса между процессами костного ремоделирования в сторону повышения резорбции костной ткани, и как следствие снижением костеобразования. Существуют два варианта рассматриваемой нами патологии: первичный (постменопаузальный) и вторичный ОП, развивающийся на фоне различных заболеваний (ревматологических, эндокринных, онкологических, заболеваний легких, почек, органов желудочно-кишечного тракта, а также на фоне длительной иммобилизации и приеме некоторых лекарственных средств ) [8, 9, 24].

При развитии любого из перечисленных патофизиологических механизмов масса костной ткани будет уменьшаться, и, достигнув критического значения, наступает стадия остеопоротического перелома.

Отсутствие консолидации остеопоротического перелома ведет к расстройству функции опорно-двигательного аппарата. Это выражается в ограничении функции конечности, что является следствием неправильной адаптации костных фрагментов. Сращение перелома призвано полностью восстановить прежнюю прочность кости, и является достаточно продолжительным по времени процессом. На смену относительно короткой фазе эндохондральной оссификации приходит достаточно длительная фаза перестройки костной ткани. На этапе формирования эндохондральной мозоли присутствует опасность несращения кости и возникновения рефрактуры. Остеопороз оказывает неблагоприятное действие на физиологический процесс консолидации перелома [115, 116].

Восстановление целостности кости имеет ключевое значение, так как приводит к полному восстановлению архитектоники кости до исходного состояния [105, 106].

На фоне остеопороза различают две главные характеристики костного обмена. Остеопороз с повышенным костным обменом, характеризующийся повышением костной резорбции, которая не может быть компенсирована нормальным или повышенным костеобразованием, и ОП со сниженным костным обменом, когда патологии резорбции нет, а скорость костеобразования замедлена. Оба этих состояния могут являться различными стадиями остеопоротического процесса у одного того же больного [8, 15].

Регенерация кости - результат тесного взаимодействия остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК), берущих свое начало из стволовых мезенхимальных клеток [8,

19].

Костеобразование превышает резорбцию во время роста скелета, а костная резорбция начинает превалировать по завершении этого процесса. К увеличению

остеокластной активности могут приводить расстройства в остеопротегериновой системе (OPG), которая представлена поверхностно расположенными рецепторами остеокластов - RANK (Receptor Activator of NF-kB), и их лигандами. Механические и биологические факторы, вовлеченные в репарацию кости, чувствительны к влиянию факторов развития остеопороза, иллюстрацией этого может служить патология метаболизма костной ткани при эстрогендефицитных состояниях [115, 121, 123, 127].

OPG-остеопротегерин - гликопротеин, широко представленный в тканях организма. Имея ингибиторную активностью остеокластогенеза, он является мощным ингибитором резорбции кости. Действуя на RANKL как «мнимый» рецептор, останавливает взаимодействие с RANK и как следствие тормозит формирование зрелых остеокластов, приводя к нарушению остеокластогенеза и резорбции костной ткани [177, 180, 182]. Равновесие между RANKL и OPG определяет объем костной ткани подлежащей резорбции. По данным ряда исследований, отсутствие гена OPG ведет к возникновению раннего остеопороза. Экспериментальные животные гибли по причине возникновения костных аномалий, оссификации аорты и крупных сосудов. Вероятно, OPG блокирует отложение солей кальция в стенке крупных артерий [8, 15, 19].

Процесс костного ремоделирования многогранен, а его регуляция осуществляется многими системными гормонами, цитокинами, факторами роста. Однако на современном этапе наиболее важным медиатором для взаимодействия разных систем в процессе костного ремоделирования, как в норме, так и при патологическом состоянии, является система RANKL-RANK-OPG [142, 180].

Также огромный вклад в патогенез остеопороза и переломов на его фоне вносят предрасполагающие факторы: генетические, ассоциированные с возрастом, патология архитектоники кости, геометрия кости, травмирующие агенты, употребление продуктов с недостаточным содержанием витамина Д и кальция, гиподинамия, табакокурение, злоупотребление алкоголем [9, 32].

Причинами вторичного ОП являются факторы, перечисленные выше, в комплексе с отрицательным действием лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, иммунодепрессанты и др.) [9, 32, 43].

Все вышеизложенное является базисом в понимании развития остеопороза. Однако, рост частоты ОП и осложнений на его фоне доказывает, что на сегодняшний день не все механизмы этого заболевания изучены. Данные факты указывают на необходимость поиска и изучения новых звеньев патогенеза остеопороза, и как следствие разработку новых методов в фармакологической коррекции данного заболевания.

В современной научной литературе появляется все больше данных о тесной связи патологии сосудистого русла и остеопороза [40, 44, 84]. Разработана теория, согласно которой снижение уровня васкуляризации кости влечет за собой развитие ряда патологических состояний костной ткани, ключевым из которых является остеопороз [22, 132, 140].

Кровоснабжение трубчатых костей осуществляется за счет питающих артерий эпифизарной, метафизарной и периостальных областей кости [13]. Сосуды костной ткани представлены артериолами, которые разделяются в капиллярую анастомозирующую сеть и также в синусоидные сосуды [125, 130]. Костномозговые синусоиды обладают высокопроницаемой тонкостенной мембраной, состоящей из одного ряда эндотелиоцитов, фиксируемых ретикулярными клетками и перицитами [166]. Клеточные элементы синусоидов продуцируют хемокин (8ВБ-1), необходимый для поддержания стволовых клеток в жизнеспособном состоянии [115].

Соединяясь с венулами, артериальные микрососуды костной ткани возвращаются к перихондральному сплетению [149] и обеспечивают транспорт питательных веществ к мезенхимальным клеткам и хондроцитам, формируя правильное течение остеогенеза и хондрогенеза во вторичных ядрах окостенения [115, 138, 139].

Эндотелий сосудов можно рассматривать как орган весом 1,5-1,8 кг, представленный непрерывным однослойным плоским эпителием мезенхимального происхождения, длиной 7 км, выстилающий сердце, кровеносные, лимфатические сосуды и являющийся активной функционирующей структурой, осуществляющей контроль множества функций [129]. Помимо барьерной функции между кровью и сосудистой стенкой эндотелий сосудов вырабатывает большое число биологически активных веществ: вазодилататоры (N0, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазоконстрикторы (АТ II, эндотелин, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2-a и тромбоксан А2) [175, 190]. Можно сделать вывод, что эндотелий сосудов - это гигантский паракринный орган, а его главная функция состоит в поддержании сосудистого баланса. За счет эндотелиальной регуляции достигается равновесие процессов сосудистого тонуса (вазодилатация/вазоконстрикция), гемоваскулярный гемостаз (выработка прокоагулянтных/антикоагулянтных медиаторов), клеточная пролиферация (активация/ингибирование факторов роста), местное воспаления (выработка про-и противовоспалительных факторов).

Эндотелиоциты вовлечены в поддержание остеокластной активности. По литературным данным эндотелиальные клетки принимают участие в процесах регуляции миграции предшественников остеокластов в зоны кости, где протекают процессы костной резорбции [104, 137]. Предшественники остеокластов в месте резорбции за счет трансэндотелиального миграционного механизма проходят через эндотелиальную мембрану и вовлекаются в процесс формирования остеокластов [104]. Именно поэтому патология сосудистой стенки может привести к сбою в последовательности резорбции и репарации кости, и как следствие развитию остеопороза [94, 100].

В случае возникновения патологического процесса в костной ткани происходит повреждение сосудистой сети, приводящее к возникновению гипоксии тканей, и, как следствие, формирование участков некроза [150].

Сниженное кровоснабжение в зоне повреждения приводит к активации свертывающей системы крови и формированию гематомы. Продукты деградации тканей в комплексе с воспалительной реакцией усиливают продуцирование факторов роста и цитокинов, и как следствие активацию остеопрогениторных и мезенхимальных клеток. Активация кровообращения по эндостальному типу в поврежденном участке кости [130] способствует их внедрению в область повреждения костной ткани как со стороны эндоста, так и со стороны костного мозга [187]. Межотломковая зона, заполненная грануляционной тканью, постепенно замещается фиброзно-хрящевой с формированием первичной спайки. После чего в периостальной области происходят процессы интрамембранозной оссификации с формированием внешней (периостальной) костной мозоли [125]. Параллельно с вышеуказанными процессами протекает минерализация внутреннего слоя фиброзно-хрящевой ткани с формированием губчатой кости. Описанные выше процессы приводят к стабилизации костных структур, а капиллярная сеть в зоне повреждения запускает каскадный процесс ремоделирования. Лизирование некротизированной костной ткани сопровождается ангиогенезом. Благодаря описанным явлениям идет замещение избыточной костной мозоли на пластинчатую кость, итогом этого является восстановление кровоснабжения кости и уменьшение размера костной мозоли [106].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соболев, Михаил Сергеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аврунин А.С. Формирование остеопоротических сдвигов в структуре костной ткани (Костные органы, структура костной ткани и ее ремоделирование, концепция патогенеза остеопороза, его диагностика и лечение) / А.С. Аврунин, Н.В. Корнилов, А.В. Суханов - СПб., 1998. - 68 с.

2. Анализ механизмов реализации гепатопротекторного действия L-норвалина и ишемического прекондиционирования при ишмии/реперфузии печени / М.В. Покровский [и др.] // Рос. мед.-биол. вестн. им. И.П. Павлова. -2013. - № 1. - С. 56-59.

3. Ангалев М.М., Авдеева Е.В., Быстрова Н.А. Иммунотропное и антиоксидантное действие L-норвалина и антигипоксантов различного механизма действия в условиях гипоксической гипоксии//Человек и его здоровье. - 2014. -№ 3. - С. 5-9.

4. Бедельбаева Г.Г., Нурмаханова Ж.М., Аскарбаева А.Н. Розувастатин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Вестник Казахского Национального медицинского университета.- 2015.- № 1.- С. 113-115.

5. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Анаболическая терапия остеопороза. Терипаратид: эффективность, безопасность и область применения. // Остеопороз и остеопатии. — 2013. — № 2. — С. 32—40.

6. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Новые направления в терапии остеопороза — применение моноклональных человеческих антител к RANK1

7. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. - М. : Инсайт полиграфик, 2002. - 86 с.

8. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине // Consilium Medicum. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 8-11.

9. Брикман А. Нарушение обмена кальция и фосфора у взрослых / А. Брикман // Эндокринология : пер. с англ. / под ред. Н. Лавина. - М. Практика, 1999. - С. 413-454.32

10. Брошусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В.В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. - 2003. - № 4. - С. 3-11.

11. Влияние комбинированной терапии ингибитором АПФ эналаприлом и тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном на функциональное состояние магистральных артерий у амбулаторных больных с артериальной гипертонией / Я.А. Орлова, Б.Д.Кулиев, А.Н. Рогоза [и др.] // Артериал. гипертензия. - 2004. - Т. 10, № 4. - С. 202-205.

12. Воронков А.В., Слиецанс А.А., Доркина Е.Г., Снигур Г.Л. Антиоксидантная терапия эндотелиальной дисфункции//Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2013. -Т. 11, № 1. -С. 14-25.

13. Гайворонский И.В. Анатомия и физиология человека. М.: 2011: 496 77

14. Галаган М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М.Е. Галаган, А.В. Широколова, А.Ф. Ванин / / Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37. - № 1. - С. 67-70.

15. Гентер Д. Болезни костей и нарушение минерального обмена у детей / Д. Гентер // Эндокринология : пер. с англ./ под ред. Н. Лавина. - М. : Практика, 1999. - С. 480-516.3

16. Герасимов А.А., Исаков С.А., Чикин В.Г. Эндотелиопротекция как плейотропный эффект различных групп фармакологических препаратов //Наука молодых - Eruditio Juvenium.- 2016.-№ 2.-С. 131-138

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1998. - 459 с.

18. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. -2001. - Т. 41, № 2. - С. 50-58.

19. Горская Ю.Ф. Возрастные изменения в популяции индуцибельных остеогенных клеток-предшественнников / Ю.Ф. Горская, Е.Ю. Шуклина, В.Г. Нестеренко // Бюл. эксперим. биологии. - 2002. - № 2. - С. 180-182.

20. Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1990. - 400 с.

21. Грибкова И.В. NO активирует Са2+-активируемый K+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP-зависимый механизм / И.В. Грибкова, Р. Шуберт, В.П. Серебряков // Кардиология. - 2002. -№ 8. - С. 34-39.

22. Гудырев О.С. Остеопротективное действие эналаприла и лозартана при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / О.С. Гудырев ; Курск. гос. мед. ун-т. - Курск, 2008. - 22 с.

23. Дворецкий Д.П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов / Д.П. Дворецкий // Рос. физиолог. журн. им. И.М. Сеченова. - 1999. - Т. 85. - № 9-10. - С. 1267-1277.

24. Дедов И.И. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: метод. пособие для врачей / И.И. Дедов, Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова. - М., 2002. - 60 с.

25. Денисюк Т.А., Покровский М.В., Лазарева Г.А., Покровская Т.Г., Корокин М.В., Осипова О.А., Лазарев А.И., Сернов Л.Н., Демченко С.А.//Сочетанное использование статинов и ингибитора аргиназы L-норвалина для коррекции эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции Кубанский научный медицинский вестник. - 2016. - №1. -С. 30-34.

26. Динамика оксида азота (NOx) и других факторов окислительного стресса в прецеребральных сосудах до и после каротидной эндартерэктомии / П.П. Голиков, В.Л. Леменев, В.В. Ахметов и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - № 4. - С. 28-33.

27. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р.Ф. Мордовин, Т.М. Рипп, А.А. Соколов и др. // Кардиология. -2001. - Т. 41. - № 6. - С. 31-33.

28. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова и др. // Кардиология. - 2005. - Т. 45. - № 10. - С. 101-104.

29. Добровольская О.В. Осложненный остеопороз: минеральная плотность костной ткани различных отделов скелета, качество жизни, приверженность терапии и затраты на лечение: Дис. ... канд. мед. наук. — Москва. 2016.

30. Добровольский А.В. Розувастатин - эффективный и безопасный современный гиполипидемический препарат / А.В. Добровольский // Рус. мед. журн. - 2012. - Т. 20, № 14. - С. 728-733.

31. Евстигнеева Л.П., Солодовников А.Г., Ершова О.Б., и др. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические Рекомендации. / Под ред. Лесняк О.М., Беневоленской Л.И. 2-е издание, переработанное и дополненное. — М.: Гэотар-Медиа; 2010.

32. Ершова О.Б. Остеопороз - возможности профилактики системного остепороза / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 8.

33. Ивлицкая И.Л. Фармакологическая эффективность статинов и L-норвалина при эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции : автореф. дис. канд. мед. наук: (14.03.06)/ И.Л. Ивлицкая; Булгород. БелГУ. -Белгород, 2016. - 22 с.

34. Использование L-аргинина в профилактике нарушений функции эндотелия в условиях ингибирования эндотелиальной и индуцибельной NO -синтаз / Т.Г. Покровская [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 328.

35. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов препарата «Кардионат» при моделировании L-name-индуцированного дефицита оксида

азота / М.В. Корокин [и др.] // Курск. науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2007. - № 3. - С. 5-9.

36. К вопросу фармакологической коррекции гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции / М.В. Корокин [и др.] // Курск. науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2008. - № 1. - С. 31-35.

37. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии: учет метаболических нарушений / Ю.А. Карпов // РМЖ. - 2001. - № 9 (2). - С. 62.

38. Кательницкая Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л.И. Кательницкая, Л.А. Хашиева, С.А. Плескачев // Рос. кардиолог. журн. - 2005. - № 6. - С. 71-76.26

39. Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., 2005. 171 с.

40. Коклина Н.Ю.Исследование остеопротектиных эффектов резвератрола и его комбинации с эналаприлом и лозартаном: автореф. дис. канд. мед. наук: (14.03.06)/ Н.Ю. Коклина; Белгород. БелГУ. - Белгород, 2016. - 22 с.

41. Колпакова А.Ф. Нарушение эластических свойств артерий и функции эндотелия: современные способы коррекции и профилактики / А.Ф. Колпакова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2015. - Т. 14, № 3. - С. 75-81.

42. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертонией / Б.И. Гельцер, С.В. Савченко, В.Н. Котельников, И.В. Плотникова // Кардиология. - 2004. - Т. 44. - № 4. - С. 24-28.

43. Корокин М.В. Моделирование гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дифункции / М.В. Корокин, Л.В. Корокина, Т.Г. Покровская // Юбил. науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН «Университетская наука: взгляд в будущее». - Курск. - 2006. - Ч. 2. - С. 231.

44. Коррекция эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы / Т.А. Денисюк [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. - 2015. - № 6 (55). - С. 39-43.

45. Корягина Н.А. Возможность применения антиатеросклеротической терапии в условиях клинической практики / Н.А. Корягина, А. В. Петрищева // Кардиология и сердеч.-сосуд. хирургия. - 2012. - Т. 5, № 4. - С. 31-35.

46. Кочкаров В. И. Резвератрол и его комбинации с основными антигипертензивными препаратами в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: (14.00.25) / В.И. Кочкаров; Курск. КГМУ. - Курск, 2009. - 46 с.

47. Лесняк О.М., Никитинская О.А., Торопцова Н.В., и др. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция у взрослого населения России и пациентов с остеопорозом (по материалам подготовленных клинических рекомендаций). // Научно-Практическая Ревматология. — 2015. — Т. 53. — №4. — С. 403-408.

48. Лесняк О.М. Медикаментозные методы лечения остеопороза / О.М. Лесняк // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 2.

49. Лечение больных артериальной гипертонией антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном / О.М. Драпкина, А.В. Клименков, Е.Л. Буеверова, В.Т. Ивашкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2002. - № 4. - С. 3031.

50. Личман А.Н. Дисфункция эндотелия при сочетании ишемической болезни сердца и гипертонической болезни / А.Н. Личман, А.И. Силаков, В.М. Березов // Врачеб. дело. - 2001. - № 1. - С. 137-138.

51. Майчук Е.Ю. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина // Рус. мед. журн.: Кардиология. -2005. - Т. 13. - № 19. - С. 1287-1291.

52. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 12. - С. 62-80.

53. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 2005. - № 4. - С. 72-77.

54. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней// Казанский медицинский журнал. -2015.-№ 4.- С. 659-665

55. Метельская В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия / В.А. Метельская /Клинич. и лаб. диагностика. - 2004. - №9. - С. 86.

56. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В.И. Маколкина. - М. : Визарт, 2004. - 136 с.64

57. Миронов С.П. Остеопороз как медико-социальная проблема / С.П. Миронов // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии : материалы III конф. с междунар. участием (14-15 фев. 2006 г., г. Москва). - М. : ЦИТО им. Н.Н. Приорова, 2006. - С. 4.

58. Михайлов Е.Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, С.Г. Аникин // Остеопороз и остеопатии. - 1999. -№ 3. - С. 2-6.

59. Моисеев C.B. Антирезорбтивные средства и остеопоротические переломы / С.В. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. - 2004. - № 11. - С. 5-7.

60. Моисеев, С.В. Артериальная гипертензия и медицина доказательная / С.В. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Врач. - 2002. - № 1. - С. 4-5.

61. Молчанова О.В. Тиоктовая кислота и ее комбинация с розувастатином в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции: автореф. дис. ... канд. мед. наук: (14.03.06)/ О.В. Молчанова; Булгород. БелГУ. - Белгород, 2016. -22 с.

62. Моругова Т.В. Влияние лекарственных средств на свободнорадикальное окисление / Т.В. Моругова, Д.Н. Лазарева // Эксперим. и клин. фармакология. - 2000. - Т. 63. - № 1. - С. 71-75.

63. Насонов Е.Л. Вторичный остеопороз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов / Е.Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - № 3. - С. 18-20.

64. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы / Е.Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - № 3. - С. 42-47.

65. Насонов Е.Л. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина // Клинич. медицина. -1998. - Т. 70, № 11. - С. 4-10.

66. Насонов Е.Л. Профилактика и лечение остеопороза: современное состояние проблемы / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. - 1998. - № 6. - С. 11761180.

67. Небиеридзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum: Системные гипертензии (прил.). - 2005. - Т. 7. - № 1. - С. 31-38.

68. Небиеридзе Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - № 4. - С. 28-32.

69. Небиеридзе Д.В. Перспективы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при лечении артериальной гипертензии / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Фарматека. - 2004. - № 6. - С. 89-92.

70. Никитинская О.А., Торопцова Н.В. Оценка риска переломов с использованием модели FRAX (ретроспективное 10-летнее исследование). // Альманах клинической медицины. — 2014. — № 32. — С. 50-55.

71. Новиков В.И. Влияние эналаприла на клинико-метаболические показатели у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в сочетании с артериальной гипертонией / В.И. Новиков, И.В. Милягина // Терапевт. арх. - 2000. - Т. 72, № 2. - С. 63-64.

72. Окрут И.Е., Даутова Д.А. Оксид азота как показатель активности свободнорадикального окисления при метаболическом синдроме// Инновационная наука. - 2015. -С. 132-135.

73. Ольбинская Л.И. Влияние лозартана на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Данилогородская // Врач. - 2004. - № 1. - С. 39-42.

74. Остеопороз как фактор риска асептической нестабильности при эндопротезировании тазобедренного сустава / С.С. Родионова, В.И. Нуждин, А. К. Морозов [и др.] // Вестн. травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2007. -№ 2. - С. 35-40.

75. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., и др. Клинические рекомендации Российской Ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых. // Проблемы Эндокринологии.

- 2016. — Т. 62. — № 4. — С. 60-84.

76. Плавинский С.Л. О людях и цифрах. Обучение статистике: чему, кого и как учить? / С.Л. Плавинский // Междунар. журн. мед. практики. - 2006. - Вып. 2.

- С. 9-16.

77. Подзолков В.И. Антагонисты АТ1 рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: еще одна мишень для терапии? / В.И. Подзолков, В.А. Булатов, Е.А. Сон // Артериальная гипертензия. -2005. - Т. 11. - № 3. - С. 207-210.

78. Подзолков В.И. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAL) / В.И. Подзолков, В.А. Булатов // Фарматека. - 2004. - № 6. - С. 79-85.

79. Покровская Т.Г. Комбинированная фармакологическая коррекция метаболического пути L-аргинина/NO при моделировании дефицита оксида азота: автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 14.00.25 / Т.Г. Покровская; Курск. гос. мед. ун-т.

- Курск, 2009. - 42 с.

80. Покровский В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, Н.А. Виноградов // Терапевтический архив. - №1. - 2005. - С. 82-87.

81. Прибылова Н.Н., Беззубцева М.В., Прибылов С.А., Барбашина Т.А., Осипова О.А. Эндотелиальная дисфункция у больных гипертонической болезнью в остром периоде ишемического инсульта // Трудный пациент. -2016.-№14.-С. 67, 17-20

82. Применение кальция и витамина D для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе / Л.Я. Рожинская, Л.К. Дзеранова, Е.И. Марова и др. // Остеопороз и остеопатии. - 2001. - № 1. - С. 29-33.

83. Раваева М.Ю., Чуян Е.Н., Древетняк Н.А. Роль оксида азота в развитии эндотелиальной дисфункции// Ученые записки Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского. Биология. Химия.- 2013.-№4.-С. 147-157

84. Раджкумар Д.С. Радж Фармакотерапия эксперементального остеопороза и нарушений консолидации переломов на его фоне Ь-аргинином и его комбинациями с эналаприлом и лозартаном. дис. канд. мед. наук: (14.03.06)/Раджкумар Д.С. Радж; Курск. - КГМУ,2014. -22 с.

85. Рожинская Л. Я. Бивалос (стронция ранелат) - инновационный препарат в лечении постменопаузального остеопороза / Л. Я. Рожинская // Фарматека. - 2007. - № 12. - С. 10-15.

86. Рожинская Л.Я. Клинико-экономическое обоснование применения бивалоса (стронция ранелата) у женщин с остеопорозом в постменопаузе / Л. Я. Рожинская // Проблемы эндокринологии. - 2007. - Т. 53. - № 3. - С. 48-51.

87. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В.И. Бувальцев, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев [и др.] // Рос. кардиол. журн. -2002. - № 5. - С. 74-81.

88. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская [и др.] // Кардиология. - 2002. - Т. 42, № 11. - С. 73-84.

89. Романов Г.Н., Чернова Н.Ф., Москвичева Т.И., Эйсмонт О.Л. Роль стронция ранелата влечении пациентов с остеопорозом: оценка эффективности и безопасности применения // Здравоохранение (Минск).- 2013.- № 9.- С. 33-37.

90. Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневоленской. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.

91. Саприн А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А.Н. Саприн, Е.В. Калинина // Успехи биологии и химии. - 1999. - Т. 39. - С. 289-326.

92. Сочетанное использование статинов и ингибитора аргиназы L-норвалина для коррекции эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Т.А. Денисюк [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. - 2016. - № 1 (156). - С. 30-34.

93. Сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных свойств фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Dюscorea deltoidea и 17-^-эстрадиола / М.В. Корокин [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. -2006. - № 9 (90). - С. 137-140.

94. Стабровская Н. В. Исследование эндотелио- и остеопротективных эффектов некоторых антиоксидантов: автореф. дис. ... канд. мед. наук: (14.03.06) / Н.В. Стабровская; Курск. КГМУ. - Курск, 2011. - 22 с.

95. Файтельсон А.В. Фармакологическая коррекция дефицита оксида азота при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне дисфункции : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.06 / А.В. Файтельсон ; ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ ( ОАО «ВНЦ БАВ»). - Старая Купавна, 2013. - 50 с.

96. Цепелев В.Ю. Исследование эндотелиопротективных свойств ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / В.Ю. Цепелев ; Курск. гос. мед. ун-т. - Курск, 2009 - 22 с.

97. Черноморцева Е.С., Старосельцева О.А., Чуева Т.В., Погребняк А.А. L-норвалин и тадалафил - перспективные эндотелиопротекторы //Теоретические и практические проблемы развития современной науки сборник материалов 4-й Международной научно-практической конференции. -2014.- С. 179-180.

98. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн. -2001. - Т. 9. - № 2. - С. 88-90.

99. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Ф.Т. Агеев, А.Т. Овчинников, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Consilium medicum. -2001. - Т. 3. - № 2. - С. 61-65.

100. Эндотелий костных сосудов как мишень фармакологического воздействия при экспериментальном остеопорозе // А.В. Файтельсон, О.С. Гудырев, М.В. Покровский и др. // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. - № 5 (110). - С. 116-121.

101. Эндотелио- и кардиопротективное действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при эндотоксининдуцированной эндотелиальной дисфункции / Т.А. Денисюк [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. - 2015. - № 5. - С. 51-55.

102. Эффективность бивалоса (стронция ранелата) у больных Постменопаузальным остеопорозом, не принимающих добавки кальция и витамин D / Л.А. Марченкова, А.В. Древаль, И.В. Крюкова [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2010. - № 1. - С. 35-41.

103. Юренева С.В. Постменопаузальный остеопороз. Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза / С.В. Юренева // Consilium Medicum. - 2004. - Т. 6, № 9.51

104. Abnormal bone growth and selective translational regulation in basic fibroblast growth factor (FGF-2) transgenic mice / J.D. Coffin, R.Z. Florkiewicz, J. Neumann [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 1995. - Vol. 6. - P. 1861-1873.

105. Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2 / H. Kawaguchi, K. Nakamura, Y. Tabata [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 875-880.

106. Adachi J.D. Impact of prevalent fractures on quality of life: baseline results from the global longitudinal study of osteoporosis in women / J. D. Adachi // Mayo Clin. Proc. - 2010. - Vol. 85, N 9. - P. 806-813.

107. Adhesion of hematopoietic progenitor cells to human bone marrow or umbilical vein derived endothelial cell lines: a comparison / P.M. Rood, W.R. Gerritsen, D. Kramer [et al.] // Exp. Hematol. - 1999. - Vol. 27. - P. 1306-1314.

108. Ammann P. Strontium Ranelate: A Novel Mode of Action Leading to Renewed Bone Quality. / P. Ammann //Osteoporosis Int. - 2005. - Vol. 16. - P. 11-16.

109. Antagonism of ANGII type 1 receptors protects the endothelium during the early stages of renal hypertension in rats / J. Hoshino, T. Nakamura, T. Kurashina et al. // Amer. J. Physiol. - 1998. - Vol. 275. - P. 1950-1957.

110. Arnaud C.D., Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis./ C.D. Arnaud, J.R. Zanchetta, et al. // New Eng. J. Med. -2001.- Vol. 344. - P.1434-1441.

111. Atkins G.J. Strontium ranelate promotes an osteocyte-like phenotype from human primary osteoblasts ex vivo / G.J. Atkins, K.J. Welldon, D.M. Findlay // J. Calcified Tissue Int. - 2007. - Vol. 80 (suppl. 1). - P. 71-72.

112. Baber R, Panay N, Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016;19(2):109-150.

113. Bain, S. Long-term treatment with strontium ranelate increases histomorphometric indices of bone formation in ovariectomized rats. /S. Bain, V. Shen, P. Hara, et al. //J. Bone Miner. Res. - 2003. - Vol.18(2) . - P. S461-S463.

114. Barton M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr. Hypertens. Rep. - 2001. - Vol. 3. - P. 322-330.

115. Basic fibroblast growth factor stimulates osteoclast recruitment, development, and bone pit resorption in association with angiogenesis in vivo on the chick chorioallantoic membrane and activates isolated avian osteoclast resorption in vitro / P. Collin-Osdoby, L. Rothe, S. Bekker [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2002. -Vol. 17. - P. 1859-1871.

116. Baum T, Grande GE, Burgkart R, et al. Osteoporosis imaging: effects of bone preservation on MDCT-based trabecular bone microstructure parameters and finite element models. BMC Medical Imaging. 2015;15(1).

117. Blake, G.M. Long-Term Effect of Strontium Ranelate treatment on BMD./G.M. Blake GM, Foglman I. //J. Bone Miner. Res. - 2005. - Vol.20. - P. 19011904.

118. BMP signaling components are expressed in human fracture callus / P. Kloen, P.M. Di, O. Borens [et al.] // Bone. - 2003. - Vol. 33. - P. 362-371.

119. Boger R.H. Is asymmetric dimethylarginine a novel marker of atherosclerosis? / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger, H. Matsuoka et al. // Circulation. -2000. - Vol. 101. - P. 160—161.58

120. Bone endothelial cells as estrogen targets / M.L. Brandi, C. Crescioli, A. Tanini et al. // Calcif. Tissue Int. - 1993. - Vol. 53. - P. 312-317.

121. Bone morphogenetic proteins stimulate angiogenesis through osteoblast-derived vascular endothelial growth factor A / M.M. Deckers, R.L. van Bezooijen, G. van der Horst [et al.] // Endocrinology. - 2002. - Vol. 143. - P. 1545-1553.

122. Bostrom M.P. Transforming growth factor beta in fracture repair / M.P. Bostom, P. Asnis // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1998. - Vol. 355. - P. 124-131.

123. Burch J, Rice S, Yang H, et al. Systematic review of the use of bone turnover markers for monitoring the response to osteoporosis treatment: the secondary

prevention of fractures, and primary prevention of fractures in high-risk groups. Health Technol Assess. 2014;18(11):1-180.

124. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al. American association of clinical endocrinologists and American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Pract. 2016 Sep 2;22(Suppl 4):1-42.

125. Carano R.A. Angiogenesis and bone repair / R.A. Carano, E.H. Filvaroff // Drug Discov. Today. - 2003. - Vol. 8. - P. 980-989.

126. Caverzasio J. Strontium ranelate increases osteoblast replication through activation of an original cellular mechanism / J. Caverzasio // J. Calcified Tissue Int. -2007. - Vol. 80 (suppl 1). - P. 74.97

127. Childs S.G. Osteonecrosis: death of bone cells / S.G. Childs // Orthop. Nurs. - 2005. - Vol. 24. - P. 295-301.

128. Chung N.A. Effects of losartan versus hydrochlorothiazide on indices of endothelial damage/dysfunction, angiogenesis and tissue factor in essential hypertension / N.A. Chung, D.G. Beevers, G. Lip // Blood Press. - 2004. -Vol. 13, N 3. - P. 183-189.

129. Clemens, T.L. Principles of bone biology / T.L. Clemens. - San Diego : Academic Press. - 1996. - 605 p.

130. Cloned endothelial cells from fetal bovine bone / E.A. Streeten, R. Ornberg, F. Curcio [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1989. - Vol. 86. - P. 916-920.

131. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease (BANFF Study) / T.J. Anderson, E. Elstein, H. Haber [et al.] // Am. J. Cardiol. -2000. - Vol. 35. - P. 60-66.

132. Coronary vasodilation and improvement in endothelial dysfunction with endothelin ETA receptor blockade / J.P.J. Halcox, K.R.A. Nour, G. Zalos, et al. // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89. - P. 969-976.

133. Cosman F Cauley J, Eastell R, et al. Reassessment of fracture risk in women after 3 years of treatment with zoledronic acid: when is it reasonable to discontinue treatment J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12)

134. Cosman F, De Beur SJ, Leboff MS, et al. Clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2014;25(10)

135. Curban G.C. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and risk symptomatic kidney stones / G.C. Curban, , W.C. Willett, E.B. Rimm // New Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. - P. 833-838.

136. De Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, et al. Revised global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2016;19(4)

137. Differences in sulfation patterns of heparan sulfate derived from human bone marrow and umbilical vein endothelial cells / T. Netelenbos, A.M. Drager, B. van het Hof [et al.] // Exp. Hematol. - 2001. - Vol. 29. - P. 884-893.

138. Disruption of the fibroblast growth factor-2 gene results in decreased bone mass and bone formation / A. Montero, Y. Okada, M. Tomita [et al.] // J. Clin. Invest. -2000. - Vol. 105. - P. 1085-1093.

139. Effect of human endothelial cells on human bone marrow stromal cell phenotype: role of VEGF? / F. Villars, L. Bordenave, R. Bareille, J. Amedee // J. Cell. Biochem. - 2000. - Vol. 79. - P. 672-685.

140. Effect of vascular endothelial growth factor in fracture healing / T.W. Chu, Z.G. Wang, P.F. Zhu [et al.] // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai KeZaZhi. - 2002. -Vol. 16. - P. 75-78.

141. Expression of vascular endothelial growth factors and their receptors during osteoblast differentiation / M.M. Deckers, M. Karperien, C. van der Bent et al. // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - P. 1667-1674.

142. Feletou M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 21. - P.377-385.

143. Findlay D.M. Mechanisms of bone loss in rheumatoid arthritis / D.M. Findlay, D.R. Haynes // Mod. Rheumatol. - 2005. - Vol. 15. - P. 232-240.

144. Fracture healing as a post-natal developmental process: molecular, spatial, and temporal aspects of its regulation / I.C. Gerstenfeld, D.M. Cullinane, G.L. Barnes [et al.] // J. Cell Biochem. - 2003. - Vol. 88. - P. 873-884.

145. Glowacki J. Angiogenesis in fracture repair / J. Glowacki // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1998. - Vol. 355. - P. 82-89.

146. Gnant M, Pfeiler G, Dubsky P, et al. Adjuvant denosumab in reast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;386(9992)

147. Growth factor regulation of fracture repair / G.L. Barnes, P.J. Kostenuik, L.C. Gerstenfeld, T.A. Einhorn // J. Bone Miner. Res. - 1999. - Vol. 14. - P. 18051815.

148. Gullberg, B. Osteoporos / B. Gullberg, J. Johnell, J.A. Kanis // Int. J. - 1997. - Vol. 7. - P. 407-413.

149. Hayashi K. Three-dimensional organization of the cartilage canal-a scanning electron-microscopic study by vascular cast of the rabbit's femoral head / K. Hayashi // Nippon Seikeigeka Gakkai Zasshi. - 1992. - Vol. 66. - P. 548-559.

150. Heparanase mRNA expression during fracture repair in mice / M. Saijo, R. Kitazawa, M. Nakajima et al. // Histochem. Cell. Biol. - 2003. - Vol. 120. - P. 493-503.

151. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack / P. Amarenco [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355, N 6. - P. 549-559.

152. Hornig B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig // Drugs. - 1997. - Vol. 54. - P. 42-47.

153. Human bone marrow endothelial cells: a new identified source of B-type natriuretic peptide / L. Bordenave, A. Georges, R. Bareille et al. // Peptides. - 2002. -Vol. 23. - P. 935-940.

154. Hydroxy-methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance / O. Feron, C. Dessy, J.P. Desager et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 113-118.

155. Hypoxia and VEGF up-regulate BMP-2 mRNA and protein expression in microvascular endothelial cells: implications for fracture healing / P.J. Bouletreau, S.M. Warren, J.A. Spector et al. // Plast. Reconstr. Surg. - 2002. - Vol. 109. - P. 2384-2397.

156. Induction of growth plate cartilage ossification by basic fibroblast growth factor / J. Baron, K.O. Klein, J.A. Yanovski [et al.] // Endocrinology. - 1994. - Vol. 135. - P. 2790-2793.

157. Johnell O. Epidemiology of osteoporotic fractures. /O. Johnell, J. Kanis // Osteoporos Int. - 2005. - Vol. 16. - Suppl 2. - P. 3-7.

158. Jones, M.R. Role of Colesevelam in Combination Lipid-Lowering Therapy / M.R. Jones, O.M. Nwose // Am J Cardiovasc Drugs. - 2013. - Vol. 13, N 5. - P. 315323.

159. Kanis J, Mccloskey E, Johansson H, et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013;24(1)

160. Kanis JA, Harvey NC, Cooper C, et al. A systematic review of intervention thresholds based on FRAX: a report prepared for the national osteoporosis guideline group and the international osteoporosis foundation. Arch Osteoporos. 2016 Dec;11(1)

161. Krege J, Lane N, Harris J, et al. P1NP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis. Osteoporos Int. 2014;25(9)

162. Langdahl B, Teglbj^rg C, Ho P, et al. A 24-month study evaluating the efficacy and safety of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density: results from the ADAMO trial. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4)

163. Leonardsson O, Rolfson O, Hommel A, et al. Patient-reported outcome after displaced femoral neck fracture. J Bone Joint Surg Am. 2013;95(18):

164. Madeddu P. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for tissue regeneration / P. Madeddu // Exp. Physiol. - 2005. - Vol. 90. - P. 315-326.

165. Maimoun L, Georgopoulos NA, Sultan C. Endocrine disorders in adolescent and young female athletes: impact on growth, menstrual cycles, and bone mass acquisition. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11)

166. Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches / T. Sugiyama, H. Kohara, M. Noda, T. Nagasawa // Immunity. - 2006. - Vol. 25. - P. 977-988.

167. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2010 position statement of the North American Menopause Society. // North American

168. Mccloskey E, Oden A, Harvey N, et al. A metaanalysis of trabecular bone score in fracture risk prediction and its relationship to FRAX. J Bone Miner Res. 2016 May;31 (5)

169. Menopause Society. -Menopause2010. - Vol. 17(1). - P. 25-54.

170. Meury T. Human endothelial cells inhibit BMSC differentiation into mature osteoblasts in vitro by interfering with osterix expression / T. Meury, S. Verrier, M. Alini // J. Cell. Biochem. - 2006. - Vol. 98. - P. 992-1006.

171. Nabel E.G. Large coronary arteries in humans are responsive to changing blood flow: an endothelium-dependent mechanism that fails in patients with atherosclerosis / E.G. Nabel, A.P. Selwyn, P. Ganz // J. Am. Coll. Cardiol. - 1990. -Vol.16, N 2. - P. 349-356.

172. Napoli C. Nitric oxide and atherosclerosis / C. Napoli, L.J. Ignarro // Nitric Oxide. - 2001. - Vol. 5. - P. 88-97.

173. Nikolova G. The vascular niche and its basement membrane / G. Nikolova, B. Strilic, E. Lammert // Trends. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 17. - P. 19-25.

174. Noll, G. The endothelium in acute coronary syndromes / G. Noll, T. F. Luscher // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19, Suppl. C. - P. C30-38.

175. Novel angiotensin II AT(1) receptor antagonist irbesartan prevents thromboxane A(2)induced vasoconstriction in canine coronary arteries and human platelet aggregation / P. Li, M. Fukuhara, D.I. Diz et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2000. - Vol. 292. - P. 238-246.

176. O'Driscoll, G. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month / G. O'Driscoll, D. Green, R. R. Taylor // Circulation. - 1997. - Vol. 95, N 5. - P. 1126-1131.

177. Osteoprotegerin (OPG) is localized to the Weibel-Palade bodies of human vascular endothelial cells and is physically associated with von Willebrand factor / A.C. Zannettino, C.A. Holding, P. Diamond et al. // J. Cell. Physiol. - 2005. - Vol. 204. - P. 714-723.

178. Palacios S, Silverman S, De Villiers T, et al. A 7-year randomized, placebo-controlled trial assessing the long-term efficacy and safety of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis. Menopause. 2015;22(8)

179. Parfitt A.M. The mechanism of coupling: a role for the vasculature / A.M. Parfitt // Bone. - 2000. - Vol. 26. - P. 319-323.

180. Ramasamy, S. K. Endothelial Notch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone / S. K. Ramasamy, A. P. Kusumbe , L. Wang, R. H. Adams // J. Nature. - 20.03.2014. - Vol. 507. - P. 376-380.

181. Schuster, H. Investigating cardiovascular risk reduction - the Rosuvastatin GALAXY Programme / H. Schuster, J.C. Fox // Expert Opin. Pharmacother. - 2004. -Vol. 5, N 5. - P. 1187-1200.

182. Silverman SL, Kupperman ES, Bukata SV, et al; IOF fracture working group. Fracture healing: a consensus report from the International Osteoporosis Foundation Fracture Working Group. Osteoporos Int. 2016

183. Siow R.C. Vascular smooth muscle cells : isolation, culture, and characterization / R.C. Siow, J.D. Pearson // Methods Mol Med. - 2001. - Vol. 46. - P. 237-245.

184. The divalent strontium solt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro / E. Canalis, M. Hott // J. Bone. - 1996. - Vol. 18. - P. 517-523.

185. Vanhoutte P. M. Arginine and Arginase: Endothelial NO Synthase Double Crossed? / P.M. Vanhoutte // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102, N 8. - P. 866-868.

186. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17, N 8. - P. 1047-1058.

187. Vascular endothelial growth factor is expressed along with its receptors during the healing process of bone and bone marrow after drill-hole injury in rats / S. Uchida, A. Sakai, H. Kudo et al. // Bone. - 2003. - Vol. 32. - P. 491-501.

188. Yeung A.C. Atherosclerosis. The role of C-reactive protein / A.C. Yeung // Rev Cardiovasc Med. - 2006. - N 2. - P.106-107.

189. Yu HS, Kim JJ, Kim HW, et al. Impact of mechanical stretch on the cell behaviors of bone and surrounding tissues. Journal of Tissue Engineering. 2016.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АК - антагонист кальция

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТ - ангиотензин

ГМК - гладкомышечные клетки

Г-Э - гематоксилин-эозин

ИКЖ - индивидуальный код животного

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

Л-О - ложная операция

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ОП - остеопороз

ПЕ - перфузионные единицы

цГМФ - циклический гуанозин-монофосфат

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

Int - интактное животное

L-NAME - N-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир NO - оксид азота

NOx - стабильные метаболиты оксида азота NOS - синтаза оксида азота