Фармакокинетические свойства и дозиметрические характеристики радиофармпрепаратов на основе сывороточного альбумина человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, доктор биологических наук Петриев, Василий Михайлович

• Петриев, Василий Михайлович
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Петриев, Василий Михайлович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ МИКРОЧАСТИЦ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Радиофармпрепараты на основе микросфер из стекла, полимеров и ион-обменных смол для лечения опухолевых заболеваний.

1.2 Радиофармпрепараты на основе альбумина крови человека для радионуклидной диагностики различных заболеваний.

1.3 Характеристики меченых микросфер для внутритканевой радионуклидной терапии злокачественных опухолей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Методика получения лиофилизатов на основе нативного альбумина, наноальбумина и радиофармпрепаратов «99тТс-альбумин» и «99тТс-наноальбумин».

2.2 Методика изучения фармакокинетики 99шТс-альбумина и 99тТс-наноальбумина в организме лабораторных животных.

2.3 Методы получения и метки микросфер альбумина радионуклидами 1311,99тТси1И1п.

2.4 Моделирование экспериментальных опухолей и патологических состояний легких подопытных животных.

2.5 Методика изучения фармакокинетики микросфер альбумина, меченных разными радионуклидами в организме лабораторных животных

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА РАДИФАРМПРЕПАРАТОВ «99шТс-АЛЬБУМИН», «99тТс-НАНОАЛЬБУМИН», ИЗУЧЕНИЕ ИХ РАДИОХИМИЧЕСКИХ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

3.1 Разработка технологии получения набора реагентов и радиофармпрепарата «99тТс-альбумин», изучение его радиохимических свойств.

3.2 Результаты изучения фармакокинетики 99тТс-альбумина в организме лабораторных животных и оценка функциональной пригодности его для изучения гемодинамических характеристик.

3.3 Разработка способа получения набора реагентов и радиофармпрепарата «99тТс-наноальбумин», изучение биологического поведения его в организме крыс.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ МИКРОСФЕР АЛЬБУМИНА КРОВИ ЧЕЛОВЕКА, ИЗУЧЕНИЕ ИХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И РАДИОХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ.

4.1 Способ получения немеченых микросфер альбумина с разным дисперсным составом частиц.

4.2 Нейтрон-активационный способ получения микросфер альбумина, меченных 5бМп, 152шЕи, 177Ьи, 198 Аи, 18б11е51б6Но, и их физико-химические свойства.

4.3 Результаты изучения закономерностей связывания ,88Ке с микросферами альбумина диаметром 10-20 мкм.

4.4 Разработка способа получения 103Рс1-микросфер альбумина.

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ФАРАМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЕЧЕНЫХ МИКРОСФЕР АЛЬБУМИНА В ОРГАНИЗМЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ.

5.1. Результаты изучения влияния физико-химических и радиохими- • ческих характеристик меченых микросфер альбумина на фарамакокинетические свойства их в организме крыс.

5.1.1 Результаты изучения влияния температуры денатурации белка на поведение меченых микросфер альбумина в организме лабораторных животных.

5.1.2 Результаты изучения влияния пространственного распределения, метки.в частицах на фармакокинетические свойства меченых микросфер альбумина.!.;.!.:.

5.1.3 Результаты сравнительных исследований фармакокинетики меченых микросфер альбумина диаметром 0,5-2, 0,5-5 и 10-20 мкм в '.организме, крыс .;.

5.1.4 Результаты сравнительных исследований фармакокинетикиМСА, : меченных радионуклидами131!', 99тТс и ш1п в организме кр»ыс .:

5:2' Результаты?изучения:распределения-меченых микросфергальбу- , , мина диаметром 0^5—2 и 5—10 мкм: в организме кроликов после ' внутриартериального введения препаратов.

5.3 Результаты изучения фармакокинетики меченых микросфер аль- . бумина в организме кроликовое экспериментальными моделями; . некоторых патологических состояний легких

5.3.1 Результаты изучения фармакокинетических характеристик мече-• ных микросфер альбумина в организме крыс с асептическим воспалением легких.:.„.

5.3:2: Результаты изучения фармакокинетических характеристик, мече-; ных микросфер альбумина в организме кроликов с эмболией-ле- \ точной; артерии^".'.'.170'

5:3.3: Результаты.изучения распределения-меченых микросфер альбумина в организме кроликов с экспериментальным раком: легких . 1:

5.4 Особенности кинетики распределения меченых микросфер альбу-: . мина в организме:кроликов после гамма-облучения легких

5.5 Особенности кинетики распределения Ьи-микросфер альбумина, полученных в реакторе активацией нейтронами, в организме интактных крыс:.••••••.

5.6 Результаты изучения фармакокинетики: Ые-микросфер альбумина в организме мышей-опухоленосителей после внутриопухолевого введения препарата.

5.7 Результаты изучения фармакокинетики 103Рс1-микросфер альбумина в организме интактных мышей и мышей с карциномой Эрлиха

ГЛАВА 6. ДОЗИМЕТРИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ МИКРОСФЕР АЛЬБУМИНА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетические свойства и дозиметрические характеристики радиофармпрепаратов на основе сывороточного альбумина человека»

Актуальность исследования

В связи с тем, что онкологические заболевания продолжают лидировать в структуре причин смертности населения промышленно-развитых стран и, таким образом, могут быть по праву отнесены к категории наиболее значимых заболеваний с медицинской, экономической и социальной точек зрения, разработка методов диагностики и лечения онкологических заболеваний является актуальной задачей ядерной медицины.

В отличие от других известных и хорошо развитых в настоящее время методов диагностики различных заболеваний (например, рентгеновская, рентгеновская компьютерная томография, ЯМР-томография, ультразвуковая) радионуклидная диагностика позволяет обеспечивать функциональные исследования большинства органов, тканей и систем человека с высокой точностью и достоверностью получаемой информации. В сочетании с другими методами радионуклидная диагностика дает полноценную информацию о заболеваниях пациентов. Получение информации обеспечивается путем инъекций специальных препаратов, имеющих в своем составе гамма-или позитрон-излучающие радионуклиды. Такие препараты называются радиофармпрепаратами (РФП), которые, как правило, избирательно накапливаются в очагах поражения ткани с последующей регистрацией гамма-излучения с помощью специальной аппаратуры (сканнеры, гамма-камеры, гамма-томографы, позитронно-эмиссионные томографы).

Уровень своевременной и полноценной диагностики указанных заболеваний и, вопросы их эффективного лечения, в значительной степени обусловлены отставанием ядерно-медицинских технологий, остаются "слабым местом" отечественного здравоохранения. Решение указанных проблем во многом связано с разработкой новых высокоэффективных РФП.

Успешное развитие радионуклидной диагностики и терапии онкологических и неонкологических заболеваний тесно связано с поиском, разработкой, и созданием новых производств РФП. Развитие производства радиофармпрепаратов является одной из сложных задач ядерной медицины, так как это связано со спецификой производственных процессов с радиоактивными изотопами (безопасность персонала, экологические проблемы, утилизация радиоактивных отходов).

Основой эффективного и широкого использования радионуклидных методов в диагностике и терапии опухолевых и неопухолевых заболеваний является создание новых РФП, характеризующихся высокой функциональной ценностью и безопасностью. При решении этой задачи главным принципом является выбор радионуклидов с оптимальными ядерно-физическими характеристиками для формирования минимальной поглощенной дозы в случае диагностических РФП и создания' лечебной поглощенной дозы в случае терапевтических РФП, а также разработка носителей для селективной доставки радионуклидов к очагу опухолевого или неопухолевого поражения.

Важной характеристикой РФП является избирательное накопление их в исследуемых патологических органах или тканях. Перспективной группой носителей для селективной доставки радионуклидов в очаг поражения являются микросферы, для получения которых используют стекло, керамику, синтетические полимеры, неорганические соли, липиды, полисахариды, казеин, желатин, альбумин. Из перечисленных материалов наиболее оптимальным для создания РФП для радионуклидной диагностики и терапии является сывороточный альбумин человека. Преимущества микросфер альбумина (МСА) определяются рядом физико-химических характеристик: они имеют правильную сферическую форму, что придает высокую прочность белковой матрицы; возможность получения их с любым дисперсным составом в узком диапазоне размеров; характеризуются лучшей физиологично-стью, технологичностью и простотой метода их получения; возможностью получать частицы с заданными размерами и программируемой скоростью протеолиза их в организме; белковая матрица имеет наноразмерные поры, в которые можно инкорпорировать практически любые радионуклиды, лекарственные средства и прочно удерживать их в составе МСА и высвобождать по мере протеолиза денатурированного белка; скорость протеолиза МСА может регулироваться путем степени сшивки белка и дисперсного состава частиц.

В отечественной литературе практически отсутствуют сведения по разработке РФП на основе альбумина крови человека и радионуклидов 99шТс, 188Re, ,03Pd и др. В зарубежной литературе цитируются разрозненные сведения по разработке и исследованию РФП на основе нативного альбумина и микросфер альбумина [13, 53, 57, 60, 61, 62, 87, 104, 130, 182, 229, 263, 303]. В мировой литературе отсутствуют сведения о системных и сравнительных исследованиях по разработке и биологическому изучению на основе препаратов сывороточного альбумина человека, меченных радионуклидами диагностического и терапевтического назначения. Отсутствие комплексных радиохимических, фармакокинетических и дозиметрических исследований затрудняет оценивать функциональную ценность РФП для ра-дионуклидной терапии онкологических и неонкологических заболеваний.

Актуальность изучения фармакокинетических свойств и дозиметрических характеристик новых РФП состоит в том, что проведение этих исследований обеспечивает выбор наиболее оптимальных и безопасных препаратов, характеризующихся высокой функциональностью в радионуклидной диагностике и терапии онкологических заболеваний.

В настоящей работе изложены материалы комплексных радиохимических, фармакокинетических и дозиметрических исследований различных модификаций препаратов на основе сывороточного альбумина человека. Для этого использовали нативный, наноальбуми'н и денатурированный альбумина в виде микросфер, а также радионуклиды 188Re, l03Pd.

Цель исследования

Изучение фармакокинетических и дозиметрических характеристик РФП на основе сывороточного альбумина человека и гамма-, бета-излучающих радионуклидов в зависимости от физико-химических свойств меченых препаратов; выбор оптимальных по функциональным признакам РФП для радионуклидной диагностики и терапии онкологических заболеваний.

Задачи исследования

1. Изучить закономерности образования комплексных соединений 99,пТс с нативным альбумином и наноальбумином в зависимости от условий проведения реакции.

2. Провести сравнительные исследования фармакокинетических свойств РФП «99шТс-альбумин» и «99шТс-наноальбумин», оценить их функциональную пригодность для исследования гемодинамических характеристик и сцинтиграфии лимфатических узлов и печени.

3. Изучить особенности фармакокинетики меченых МСА в организме лабораторных животных в зависимости от химической природы радионуклида, дисперсного состава частиц, степени денатурации белка, пространственного распределения радионуклида в частицах и способа их введения в организм.

4. Изучить фармакокинетические свойства препарата «t77Lu-MCA», полученного нейтрон-активационным способом. 1

5. Изучить закономерности инкорпорирования Pd в состав МСА и исследовать влияние теплового воздействия и гамма-облучения белка на показатели, характеризующие поведение препарата «,03Pd-MCA» в организме лабораторных животных.

6. Изучить особенности фармакокинетики меченых МСА в организме лабораторных животных с экспериментальными моделями легочной патологии (облучение ионизирующим излучением, эмболия легочной артерии, асептическое воспаление и рак легких) после внутривенного введения препаратов.

7. Провести сравнительный анализ фармакокинетики РФП «103Pd-МСА» в организме интактных мышей и мышей-опухоленосителей после внутримышечного и внутриопухолевого введения, а также оценить уровни накопления этого препарата в опухоли и удержания его опухолевой тканью.

8. Оценить распределение поглощенных доз внутреннего облучения органов и тканей лабораторных животных разными радионуклидами, инкорпорированными в состав МСА.

Научная новизна

В результате проведенных исследований обоснована проблема необходимости проведения комплексного исследования закономерностей инкорпорирования радионуклидов в молекулы-носители, изучения фармакокинети-ческих свойств и дозиметрических характеристик для создания новых эффективных по функциональным признакам РФП для радионуклидной диагностики и терапии онкологических и неонкологических заболеваний.

1. Разработана технология оригинальных препаратов: 99тТс-наноальбумин, 177Lu-; 1б6Но-, 103Pd-MCA.

2. Впервые показана возможность получения меченых МСА путем активации стабильных изотопов в составе белковых частиц тепловыми нейтронами. Нейтрон-активационным методом были получены и изучены физико-химические свойства МСА, меченных 152mEu, 177Lu, ls6Re, 16бНо.

1 ГП

3. В результате исследования закономерностей введения Pd в белковую матрицу микросфер путем ионной сорбции впервые показана способность инкорпорировать палладий и другие ионы металлов в состав альбуминовых частиц и изучено влияние различных факторов (дисперсный состав частиц, степень денатурации белка в результате теплового воздействия и гамма-облучения МСА) на их поведение в организме лабораторных животных.

4. Впервые показано влияние предварительного гамма-облучения легких лабораторных животных на фармакокинетику меченых МСА.

5. Получены приоритетные результаты сравнительных исследований влияния степени денатурации белка, пространственного распределения метки в частицах, химической природы радионуклидов и способов введения меченых препаратов на характер поведения МСА в организме лабораторных животных.

6. В опытах на животных с индуцированными заболеваниями легких и перевивными солидными опухолями дана оценка функциональной пригодности препаратов.

7. Впервые проведена сравнительная оценка поглощенных доз внутреннего облучения органов и тканей лабораторных животных в зависимости от вида радионуклида, инкорпорированного в состав МСА.

Практическая значимость

В ходе выполнения данного исследования созданы новые РФП, обладающие функциональной пригодностью для радионуклидной диагностики и терапии онкологических и неонкологических заболеваний. По результатам научных исследований наработаны экспериментальные и опытные образцы лиофилизатов (наборов реагентов) к генератору 99W/99mTc и на их основе РФП «99шТс-альбумин», «99шТс-наноальбумин», «99шТс-микросферы альбу

177 103 мина», « Lu-микросферы альбумина» и « Pd-микросферы альбумина».

Разработаны технологические регламенты на производство двух препаратов: «99тТс-альбумин», «99тТс-микросферы альбумина».

РФП «99шТс-альбумин» прошел доклинические испытания, РФП «99тТс-микросферы альбумина» прошел доклинические и клинические испытания, зарегистрирован в реестре лекарственных средств для медицинского применения и получено разрешение на его промышленный выпуск (регистрационное удостоверение Минздрава России № 000329/01-2001 от 20.03.2001).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Фармакокинетические свойства 99тТс-альбумина зависят от технологических условий его синтеза.

2. Результаты фармакокинетики 99тТс-альбумина 99тТс-наноальбумина доказали функциональную пригодность РФП для исследования гемодина-мических характеристик, диагностики лимфатических узлов и печени.

3. На фармакокинетику меченых МСА оказывает влияние дисперсный состав частиц, пространственное распределения радионуклида в частицах, степень денатурации белка в результате теплового воздействия, нейтронного и гамма-облучения, химическая природа радионуклида, способ введения в организм.

4. Результаты фармакокинетики меченых МСА в организме лабораторных животных с патологическими состояниями легких: гамма-облучение легких; эмболия легочной артерии и рак легких, доказали эффективность РФП в оценке состояния капиллярного кровотока легких.

5. Поглощенные дозы внутреннего облучения органов и тканей лабораторных животных после внутривенного и внутриопухолевого введения меченых МСА определяются фармакокинетическими и ядерно-физическими характеристиками РФП.

Связь с основными научными направлениями работы

ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России

Исследования проводились в рамках плановых тем ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, государственных контрактов, грантов РФФИ и МНТЦ, в которых автор являлся ответственным исполнителем и руководителем большинства заданий.

НИР «Разработка радиофармпрепаратов для диагностики и терапии», (1994 - 1995 гг.), № гос. регистрации 01.9.40002470.

НИР «Разработка радиофармпрепаратов на основе соединений альбуминового ряда, борсодержащих соединений и металлотионеина для диагностики и терапии», (1996 - 1999 гг.), № гос. регистрации 01.9.60 000672.

НИР в рамках Международного проекта «Нуклидфарм» по программе совместных исследований Объединенной Российско-Французской лаборатории радиофармпрепаратов по теме: «Разработка новых подходов к созданию средств радиодиагностики и радиотерапии на основе микросфер сывороточного альбумина и моноклональных антител», (1996-2000 гг.).

НИР «Разработка и биологические испытания радиофармпрепаратов на основе альбумина, комплексонов и борсодержащих соединений для диагностики и терапии», (2000 - 2003 гг.), № гос. регистрации 01.20.00 03061.

НИР по проект МНТЦ № 2371 совместно с Институтом ядерных исследований РАН по теме: «Совместное производство 103-палладия, 82-стронция и 68-германия для коммерческого распространения и медицинских целей», задание ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России по теме: «Разработка и биологические испытания источников 103-палладия на основе микросфер альбумина крови человека для определения функциональной пригодности препарата для лечения опухолей» (2005 г.).

НИР «Разработка и биологические испытания наборов реагентов к генераторам 99мТс и 188Б1е на основе ксидифона и микросфер альбумина для радионуклидной диагностики и терапии», (2004 - 2007 гг.), № гос. регистрации 0120.0407146.

НИР по государственному контракту между Федеральным агентством по науке и инновациям и ГУ МРНЦ РАМН по теме: «Создание технологии получения наборов реагентов к генератору 188Г1е на основе гидроксиэтили-дендифосфоната и микросфер альбумина для радионуклидной терапии опухолевых и неопухолевых заболеваний», в рамках федеральной целевой иа-учно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002-2006 годы по приоритетному направлению «Развитие инфраструктуры» (2005-2006 гг.).

НИР по гранту РФФИ № 06-03-96344 «Комплексообразующая способность 188-рения с микросферами альбумина крови человека», (2007 г.).

НИОКР по договору № 01/07-РФП/1431-КЭ от 31 мая 2007 г между ФГУП «НИФХИ» им. Л.Я.Карпова и ГУ МРНЦ РАМН по теме: «Контроль качества элюата технеция-99т и разработка стандартной технологии получения микросфер альбумина - исходной субстанции для получения радиофармпрепаратов на основе палладия-103», в рамках Государственного Контракта № 02.522.12.2002 от 31 мая 2007 г. «Разработка новых технологий получения радиоизотопов, радиофармпрепаратов и генератора технеция-99т для диагностики и терапии сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний» (2007 - 2009 гг.).

НИР по гранту РФФИ № 09-04-99067 «Биологические и физико-дозиметрические исследования нового класса радиофармпрепаратов на основе генераторных радионуклидов палладия-103, рения-188 и технеция-99т». (2009 - 2010 гг.), № гос. регистрации 01200954340.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 15 всероссийских и международных конференциях, симпозиумах, в том числе — на 9 конференциях в России и на 6 конференциях за рубежом:

1. Первый съезд онкологов стран СНГ (Москва,1996).

2. 2ICI Second International Conference on Isotopes (Sydney, Australia, 1997).

3. Международный конгресс «ЭНЕРГЕТИКА-3000» (Обнинск, 1998).

4. Всероссийская конференция «50 лет производства и применения изотопов в России» (Обнинск, 1998).

5. The Second Japanese-Russian Seminar on Technetium (Shizuoka, Japan,

1999).

6. International Youth Nuclear Congress 2000 (Slovakia, Bratislava, 2000).

7. Modern problems of radiobiology, radioecology and evolution, International conference dedicated to centenary of N.W.Timofeff-Ressovsky (Dubna,

2000).

8. International Conference on Current Status Medicine and Radiopharmaceuticals Congress of Russian Society of Nuclear Medicine (Obninsk, 2000).

9. Международный Конгресс «Энергетика-3000» (Обнинск, 2002).

10. Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы ядерной медицины». Школа «Избранные вопросы ядерной медицины» (Дубна, 2004).

11. International Symposium on Technetium (Oarai, Japan, 2005).

12. 15th Radiochemical Conference (Marianske Lazne, Czech Republic, 2006).

13. Annual Congress of the EANM (Athens, Greece, 2006).

14. Шестая Российская конференция по радиохимии «Радиохимия-2009» (Москва, 2009).

15. III Евразийский Конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (Москва, 2010).

Апробация диссертации состоялась 20 апреля 2011 г. на научной конференции экспериментального радиологического сектора Федерального государственного бюджетного учреждения «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развитая Российской Федерации, протокол № 259.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 29 научных статей, в том числе 18 опубликовано в отечественных научных журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ для докторских диссертаций, и 9 - в зарубежных журналах. Получен патент Российской Федерации на изобретение RU23 59702 «Способ получения меченых радионуклидом микросфер», дата публикации 27.06.2009 г.

Реализация результатов работы

По результатам проведенных исследований подготовлены:

• лабораторные регламенты на производство двух препаратов: «Микросферы альбумина, 99тТс», «Альбумин, 99тТс»;

• опытно-промышленные регламенты на производство двух субстанций «Микросферы альбумина, 5-10 микрон» и «Микросферы альбумина, 2040 микрон» - субстанции для получения радиофармпрепаратов «I03Pd-микросферы альбумина, 5-10 микрон» и «i03Pd-микpocфepы альбумина, 20-40 микрон»;

• стандарты предприятия для контроля качества препаратов «микросферы альбумина (МСА), 20-40 мкм» и «Микросферы альбумина (МСА), 5-10

IПЗ мкм» - субстанции для производства РФП « Pd-MCA, 20-40 мкм» и «103Pd-MCA, 5-10 мкм»;

• проведены доклинические испытания препарата «99шТс-альбумин»;

99шт

• проведены доклинические и клинические испытания препарата « Тс-микросферы альбумина», препарат зарегистрирован в реестре лекарственных средств, а также получено разрешение на промышленное производство.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 266 страницах компьютерного текста, содержит 55 таблиц и 36 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, четырех глав собст

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Петриев, Василий Михайлович

ВЫВОДЫ

1. Разработана и оптимизирована технология получения РФП «99тТс-альбумин» и «99тТс-наноальбумин». Показано, что синтезированные РФП обладают высоким радиохимическим выходом (не менее 95%) и стабильностью in vivo, что подтверждено результатами изучения фармакокинетики РФП в организме лабораторных животных.

2. Экспериментально доказана функциональная пригодность РФП. Показано, что до 50% 99тТс-альбумина от введенного количества в течение трех часов после внутривенной инъекции циркулирует в крови, что позволяет использовать РФП для изучения гемодинамических характеристик; 99тТс-наноальбумин при подкожном введении избирательно накапливается в лимфатичеких узлах, при внутривенном введении - в печени, что позволяет использовать его для сцинтиграфии этих органов.

3. В экспериментальных исследованиях показано, что такие факторы: как дисперсный состав частиц, степень денатурации белка, пространственное распределения радионуклида в частицах, способ введения РФП, химическая природа радионуклида оказывают заметное влияние на фармакоки-нетику меченых МСА в организме лабораторных животных.

4. 177Lu-MCA, полученные нейтрон-активационным способом, удерживаются в легких крыс на уровне 50% от введенного количества в течение 20 суток после внутривенного введения.

5. Изучение закономерностей инкорпорирования "Pd в белковую матрицу МСА, исследования влияния температуры денатурации белка и воздействия гамма-облучения на характер поведения 103Pd-MCA в организме лабораторных животных, явилось результатом создания оптимизированной i m технологии получения нового РФП « Pd-MCA» с оптимальными характеристиками для лечения опухолей.

6. Фармакокинетика меченых МСА в организме кроликов после гамма-облучения легких, индуцированной эмболией легочной артерии и раком легких, показала функциональную пригодность препарата в оценке состояния капиллярного кровотока легких с различными патологическими состояниями.

7. После внутриопухолевого введения мышам-опухоленосителям 103Рс1-МСА установлен факт длительного удержания меченого препарата опухолевой тканью.

8. В результате оценки поглощенных доз внутреннего облучения показано, что при внутриопухолевом введении нового терапевтического радио

103 фармпрепарата Рё-МСА позволяет осуществлять избирательное облучение опухоли (в 15 раз больше) по сравнению с прилегающими тканями и критическими органами. После внутривенного введения диагностических РФП (113ш1п-, 1231- и 99тТс-МСА) наиболее низкие поглощенные дозы внутреннего облучения легких формируются от 99тТс-МСА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты в ходе выполнения работы показали, что для создания радиофармпрепаратов на основе сывороточного альбумина человека (нативный альбумин, наноальбумин и микросферы) с оптимальными характеристиками по функциональным признакам для радионуклидной диагностики и терапии необходимо проведение комплексных исследований закономерностей связывания радионуклида с молекулой-носителем, изучение фармакокинетических свойств и дозиметрических характеристик.

В результате исследований показано, проведение реакции при рН среды, равной 2,5, уровень связывания 99шТс с альбумином практически не зависит от концентрации Бп в реакционной смеси в пределах 3,75-10 мкг/мл. Причем, образование комплексного соединения «99шТс-альбумин» при этих условиях происходит практически мгновенно. Радиохимический выход 99тТс-альбумина составляет около 96% через три минуты после начала проведения реакции и сохраняется на этом уровне в течение 24 ч, что свидетельствует о высокой стабильности РФП в растворе. Увеличение концентрации Эп" в реакционной смеси до 15 мкг/мл снижает скорость реакции образования комплекса «99шТс-альбумин» и эффективность связывания 99шТс с альбумином. Максимальный радиохимический выход меченого препарата составляет около 88% через 30 мин после начала проведения реакции. Дальнейшее повышение концентрации Бп2+ в реакционной смеси до 20 мкг/мл способствует еще большему снижению скорости реакции, эффективности связывания 99тТс с альбумином и стабильности комплекса. Снижение скорости реакции и эффективности связывания 99тТс с альбумином при высоких концентрациях Бп2+ в реакционной смеси происходит за счет протекания конкурентной реакции, в результате которой образуется гидро-лизованный технеций (99тТс02), являющийся радиохимической примесью препарата «99тТс-альбумин». Радиохимические примеси в препарате «99тТс-альбумин», полученном в реакции с концентрацией 8п2+ в реакционной смеси в пределах 3,75-10 мкг/мл, не превышают 4-5%, тогда как концентрация Бп2+ 15-20 мкг/мл способствует образованию "шТс02 на уровне 10-20%.

Аналогичные закономерности образования комплексных соединений 99шТс происходят с наноальбумином и микросферами альбумина.

Учитывая, что введение 99тТс в молекулу альбумина, а также воздействие Бп на белок может приводить к изменению его физиологических свойств, необходимо проведение фармакокинетических исследований РФП с разными модификациями препарата в организме лабораторных животных.

Поскольку 99шТс-альбумин предназначен для радионуклидного исследования гемодинамических характеристик, поведение его в крови является важнейшей фармакокинетической характеристикой.

В экспериментах на кроликах показано, что 99тТс-альбумин, получен ный из лиофилизата, содержащего 15 мкг 8п (соответственно 3,75 мкг/мл в реакционной смеси), имеет наиболее оптимальные фармакокинетические свойства. Он циркулирует в крови в течение 3 ч на уровне около 50% от введенного количества. 99тТс-альбумин, полученный из лиофилизатов, содержащих 30 и 40 мкг Бп (соответственно 7,5 и 10 мкг/мл в реакционной смеси), накапливается в крови также на уровне около 50% через 5 мин после внутривенного введения. Однако в последующие сроки меченый препарат интенсивно выводился из кровяного русла и в течение 3 ч содержание его в крови снижалось более чем в 2 раза и в 10 раз для РФП, полученных в реакциях с концентрациями 8п , равными, соответственно, 7,5 и 10 мкг/мл. Получение 99тТс-альбумина из лиофилизата, содержащего 80 мкг 8п2+ приводит к значительному снижению уровня накопления активности в крови в ранние сроки после инъекции.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышение количества олова в составе лиофилизата с 15 до 40 мкг оказывает существенное влияние на фармакокинетические свойства РФП — ускоряет выведение его из кровяного русла. При этом радиохимические свойства 99шТс-альбумина не изменяются с повышением олова в составе лиофилизата в пределах 15— 40 мкг (радиохимический выход составляет выше 95%, радиохимические примеси не превышают 5%) и стабильность препарата in vivo сохраняется на высоком уровне в течение 24 ч с момента его приготовления. Ускоренное выведение 99шТс-альбумина, полученного при повышенных концентрациях олова, объясняется изменением физиологических свойств белка.

С учетом результатов комплексных радиохимических и биологических исследований выбран лиофилизат с оптимальным составом: флакон емкол стью 10 см содержит, лиофильно высушенную в стерильных условиях смесь альбумина - 10 мг и олова двухлористого - 0,015 мг (Sn2+ - 15 мкг). Разработанный состав лиофилизата позволяет получать РФП «99тТс-альбумин» в течение 10 мин с радиохимическим выходом не менее 95%.

Как было показано, незначительное изменение физиологических свойств альбумина приводит к существенному изменению его поведения в организме. Это явление было подтверждено экспериментальными исследованиями на крысах при изучении фармакокинетических свойств наноаль-бумина, меченного 99тТс. Разработанный нами наноальбумин представляет собой сшитый белок со средним размером частиц 26,1 нм.

Сравнительные данные биологического распределения 99тТс-альбумина и 99тТс-наноальбумина в организме крыс после внутривенного введения характеризуются существенными различиями фармакокинетических свойств двух РФП. Содержание активности в крови крыс через 5 мин после инъекции 99тТс-альбумина и 99тТс-наноальбумина отмечается на достаточно высоком уровне (соответственно, 12,8 и 28,8% от введенного количества). Однако, 99тТс-наноальбумин интенсивно выводился из крови и через 24 ч количество его снижалось в 64 раза, по сравнению с 5 минутным сроком. Напротив, содержание* 99шТс-альбумина в крови существенно не изменяется в течение 6 ч (р > 0,05) и только через 24 ч этот показатель статистически достоверно снижается до 9,4% по сравнению с 6 ч сроком (р < 0,05).

Интенсивное выведения 99шТс-наноальбумина. из крови сопровождается высоким уровнем накопления его в печени (табл. 2). Динамика накопления 99тТс-наноальбумина в 1 г печени характеризуется постепенным ростом активности с 4^17 до 9,51% в течение 1 ч после внутривенной инъекции препарата и остается практически без изменения в интервале наблюдения 1 - 24 ч, а к 48 ч снижается до уровня 4,3%. Напротив величины накопления 99тТс-альбумина в печени наблюдаются на уровне следовых количеств во все сроки исследования.

Избирательное накопление 99шТс-наноальбумина в печени является результатом захвата наночастиц купферовскими клетками. Полученный, результат является положительной характеристикой РФП в плане возможности использования его для получения сцинтиграфического изображения печени.

Ткань щитовидной железы в течение всего периода наблюдения практически не аккумулировала активность, при исследовании фармакокинети-ки как 99тТс-альбумина, так и 99тТс-наноальбумина, и содержание ее в целом органе составляло на уровне тысячных или, сотых долей процента. Это является показателем высокой стабильности меченых препаратов in vivo, так как известно, что свободный технеций обладает высокрй тропностью к ткани щитовидной железы.

В опытах на крысах было показано, что после подкожного введения 99тТс-наноальбумина РФП имеет фармакокинетические особенности его в организме, отличающиеся от таковых после внутривенного введения этого же препарата. Результаты биологического распределения РФП показали, что в ранние сроки после подкожного введения 99тТс-наноальбумина из всех исследуемых органов и тканей наибольшее количество активности аккумулируется в паховом лимфатическом узле. Через 5 мин после инъекции

99тТс-наноальбумина накопление активности в лимфатическом узле составляет 5,62% от введенного количества (в пересчете на 1 г массы органа), далее процент накопления активности увеличивается и достигает максимального значения (60,7%) через 24 ч, затем происходит снижение этого показателя до 38,4% через 48 ч. Такая динамика накопления активности в лимфатическом узле объясняется медленной элиминацией 99тТс-наноальбумина, депонированного под кожу после инъекции.

Особенностью фармакокинетики 99шТс-наноальбумина в организме крыс при разных способах введения является накопление его в паховом лимфатическом узле, превышающем в 8,5-9,7 раз (в период 5-60 мин) и в 58,8-135 раз (в период 3-48 ч) при подкожном введении, по сравнению с внутривенной инъекцией.

Для оценки диагностической ценности 99тТс-наноальбумина были рассчитаны коэффициенты дифференциального уровня накопления активности в печени и лимфатическом узле по отношению к другим органам и тканям после внутривенного и подкожного введения меченого препарата.

Коэффициенты дифференциального уровня накопления 99тТс-наноальбумина в печени по отношению к большинству органов и тканей постепенно увеличиваются и достигают максимального значения в перид 3— 24 ч после внутривенной инъекции препарата.

Сравнительные данные уровней дифференциального накопления активности в паховом лимфатическом узле по отношению к другим органам и тканям после внутривенного и подкожного введения 99тТс-наноальбумина характеризуют особенности поведения препарата в организме крыс в зависимости от способа его введения. Показано, что дифференциальный уровень накопления 99шТс-наноальбумина в лимфатическом узле в ранние сроки после подкожного введения препарата на 3—4 порядка выше, чем после внутривенной инъекции. В последующие сроки эти величины повышаются в течение 24 ч по отношению к большинству органов и тканей.

Эти данные свидетельствуют о том, что выведение активности из печени и лимфатического узла осуществляется существенно с меньшей скоростью, чем из других органов и тканей.

Для объективной оценки величин накопления радиоактивной метки в органе в составе препарата «99тТс-наноальбумин» или в виде несвязанного 99шТс, в качестве контроля былрх рассчитаны коэффициенты дифференциального уровня накопления свободного технеция (в виде Ка99шТс04) в печени по отношению к щитовидной железе, которая избирательно в повышенных количествах накапливает неорганический технеций. Результаты показали, что коэффициенты для 99тТс-наноальбумина на 2-3 порядка выше, чем для №99тТсО.[.

Эти данные характеризуют функциональную ценность РФП «99тТс-наноальбумин» для получения диагностической информации методом сцинтиграфии лимфатических узлов при подкожном введении и печени при внутривенном введении.

Для изучения влияния пространственного распределения радионуклида в микросферы альбумина, дисперсного состава частиц, химической природы радионуклида, денатурации белка в результате теплового воздействия или гамма-облучения, способа инъекции меченого препарата, патологического состояния легких на фармакокинетику в организме интактных животных и животных-опухоленосителей были разработаны и получены следующие препараты микросфер альбумина:

• Ь11-МСА диаметром 0,5-2, 0,5-5, 5-10 и 10-20 мкм, с температурой денатурации белка, равной 110, 130, 150°С и выдержкой в течение 1 ч, с поверхностным и объемным распределением радионуклида в частицах;

• 99тТс- и Ш1п-МСА диаметром 0,5-2 и 10-20 мкм с температурой денатурации белка, равной 150°С и выдержкой в течение 1 ч;

• 177Lu-MCA диаметром 10-20 мкм, полученные путем облучения тепловыми нейтронами с потоком 2'10 н/см -с в течение 1 ч;

103

• Pd-MCA диаметром-5-10 и 20-40 мкм с объемным распределением радионуклида в частицах, с температурой денатурации белка, равной 136°С и 200°С в течение 2 и 8 ч, а также гамма-облученные в дозе 0,1 и 1,0 МГр.

Сравнение данных биораспределений 1311-МСА, полученных при разных температурах, в организме интактных крыс после внутривенного введения показало, что существенного влияния температуры денатурации белка в пределах 110-150°С на фармакокинетические свойства препарата не выявлено. Уровень накопления активности в легких меченых МСА, полученных при температуре 110, 130 и 150°С составляет от 51 до 54% от введенного количества, но статистически достоверных различий при этом не наблюдается (р > 0,05-0,1) в другие сроки наблюдения также не отмечено. Накопление активности в неблокированной щитовидной железе закономерно увеличивается с параллельным снижением таковой в легких в течение 1-48 ч, что свидетельствует о постепенном гидролизе МСА и выделении свободного радиоактивного йода с поверхности частиц.

Анализ сравнительных данных распределения активности в организме крыс после внутривенного введения 1311-МСА с поверхностным и объемным распределением радионуклида в частицах показал, что в течение первого часа исследования заметных различий в уровне накопления активности в легких не выявляется (р < 0,25-0,5), тогда как содержание МСА в легких с объемным распределением радионуклида в частицах в период наблюдений 3-24 ч статистически достоверно выше, по сравнению с поверхностным распределением активности в частицах (р < 0.02-0,001). Выведение активности из легких происходит с периодом биологического полувыведения, равным 1,6 ч с поверхностным распределением и 21,1 ч - с объемным распределением радионуклида в МСА. Ускоренное выведение активности из легких после инъекции, когда радионуклид распределяется на поверхности частиц, сопровождается более интенсивным накоплением активности в неблокированной щитовидной железе, по сравнению с объемным распределением радионуклида в частицах, что позволяет косвенно судить о времени внутрисосудистого рассасывания микросфер альбумина.

Детальное изучение влияния степени сшивки белковой матрицы МСА после теплового воздействия и предварительного гамма-облучения на фар-макокинетические свойства после внутримышечного введения препарата

1 П^ мышам было проведено с помощью Pd-MCA диаметром 20-40 мкм с объемным распределением радионуклида в частицах.

103Pd-MCA получали методом ионной сорбции 103Pd в белковую матрицу МСА. Для инкорпорирования максимального количества i03Pd в МСА к радиоактивному палладию добавляли стабильный палладий (PdC^). Для фиксации в пористой структуре МСА палладий восстанавливали до оксида.

1 П"3

В результате исследований показано, что скорость выведения Pd из мышечной ткани после внутримышечной инъекции Pd-MCA, полученных при 136°С, выше, чем в случае 103Pd-MCA, полученных при 200°С. Длительность теплового воздействия на белок также оказывает влияние на скорость выведения активности из мышцы после внутримышечного введения t ло

Pd-MCA. Это объясняется тем, что МСА, полученные при более низкой температуре и более короткого теплового воздействия, имеют пониженную степень сшивки белка, что увеличивает скорость его протеолиза и тем са

1 лл мым повышает скорость высвобождения Pd из состава микросфер.

Наиболее существенное влияние на степень денатурации белка и тем самым снижение скорости выведения активности из мышцы оказывает предварительное гамма-облучение МСА. Из анализа параметров выведения

1ПЧ активности из мышечной ткани после инъекции Pd-MCA, необлученных и предварительно облученных в дозе 0,1 и 1,0 МГр, следует, что периоды полувыведения различаются в значительной степени и составляют 1,02 сут,

8,57 сут и 23,6 сут, соответственно. При этом количества 103Pd-MCA в мышце в течение 40 суток снижаются в 12,6; 4,1 и 1,9 раз, соответственно, для необлученных микросфер и облученных в дозе 0,1 и 1,0 МГр.

Воздействие тепловых нейтронов на степень денатурации белка оказывается еще более существенным, чем гамма-облучение. Для изучения этого

177 феномена были разработаны и получены Lu-MCA путем активации стабильного 176Lu в составе МСА тепловыми нейтронами с потоком 2 1013

2 131 н/см -с в течение 1 ч. Сравнение параметров выведения из легких I-MCA,

1 »7 7 полученных тепловой сшивкой белка, и Lu-MCA, полученных путем ней-трон-активационным способом, после внутривенного введения препаратов

177 меченых микросфер показало, что Lu-MCA выводятся значительно мед

111 леннее по сравнению с I-MCA: биологические периоды полувыведения — 121,5 и 0,84 сут, соответственно.

Дисперсный состав является важнейшей характеристикой частиц, оказывающий существенное влияние на фармакокинетические свойства меченых МСА. В связи с этим было проведено изучение фармакокинетики I-МСА диаметром 0,5-2, 0,5-5, 10-20 мкм и "тТс-МСА диаметром 0,5-2 и 10-20 мкм в организме интактных крыс после внутривенного введения препаратов.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Петриев, Василий Михайлович, 2011 год

1. Бесядовский Р. А., Иванов К. В., Козюра А. К. // Справочное руководство для радиобиологов М. Атомиздат.1978. - С. 90.

2. Бусленко Н. П., Голенко Д. И., Соболь И. М. и др. // Метод статистических испытаний (метод Монте-Карло). М.: Гос. изд. физ.-мат. лит. -1962.-332 С.

3. Буюклян А.Н., Боголюбов В. М. Радиокардиография и скеннирование1 Л 1легких с МАА- I в оценке легочно-сердечной недостаточности // Кровообращение 1973. - № 5. - С. 47-51.

4. Воскресенский П.И. // Техника лабораторных работ Химия. М. -1967.

5. Габуния Р. И., Иконников А. И. Использование микроагрегатов аль131бумина- I для оценки протеолитической и фагоцитарной функции печени // Мед. радиол. 1977. - Т. 22. - № 5. - С. 3-7.

6. Гаурова Ф. // Химия и функция белков Изд. «Мир». - М. 1965. - С. 220.

7. Гинзбург С. И., Езерская Н. А., Прокофьева И. В. и др.// Аналитическая химия платиновых металлов Изд. «Наука». - М. 1972. - С. 66-67.

8. Ермаков С. М. // Метод Монте-Карло и смежные вопросы. М. Наука.- 1971.- 327 С.

9. Зайдель А. Н. // Элементарные оценки ошибок измерений. Ленинград. "Наука". - 1968. - С. 48-50.

10. Зубовский Г.А. К вопросу о механизме накопления коллоидного Аи в селезенке // Радиобиология Радиотерапия 1968. - Т. 9. — № 5.- С. 493-505.

11. Иванов В. Д., Кириченко В. Н. Самопроизвольная униполярная зарядка бета-активных «горячих» аэрозольных частиц // ДАН СССР1969.-T. 188.-С. 65.

12. Кузнецов H. С., Астапов Б. М., Боголюбов В. М. и др. Радиоизотопное скеннирование полостей сердца // Мед. радиол. 1968. - Т. 13. -№9.-С. 55-58.

13. Малов Г. А. Ускоренный способ определения объема циркулирующей крови с помощью I-альбумина // Мед. радиол. 1970. - Т. 15. -№ 11.-С. 31-34.

14. Можайский А. М., Славин M. Н., Коршунов В. Б. и др. Получение радиоактивных препаратов. IX.Электрохимически йодированный альбумин сыворотки крови человека // Isotopenpraxis — 1975. Т. 11. — № 9.-С. 305-310.

15. Налимов В. В. // Применение математической статистики при анализе вещества, — М. Физматгиз, 1960.з

16. Обухов Н. В., Аметов А. С., Абедраббо X. Радионуклидные комплексные in vitro исследования в диагностике рака легкого // Мед. радиол. 1983. - Т. 28. - № 8. - С. 19-24.

17. Обухов Н. В., Хайдер А., Абедраббо X. Клиническая ценность радиоизотопных исследований в диагностике рака легкого // Мед. радиол. — 1982.-Т. 27.-№ 10.-С. 53-61.

18. Петриев В. М., Степаненко В. Ф. Поглощенные дозы в организме и некоторых органах животных при введении меченых микросфер альбумина // Мед. Радиол. 1981. - № 9. - С. 60-61.

19. Рабан П., Грегора В., Шиндлерж И. Новые методы мечения микросфер технецием-99т и индием-113т для сцинтиграфии легких //

20. Сборник докладов симпозиума по радиоактивным медицинским препаратам, применяемым в диагностике и терапии Сегед (ВНР), Будапешт 1974. - С. 381-389.

21. Рубин М. П., Кузнецова JI. А., Гасс М. В. Сцинтиграфические методы исследования перфузионных и вентиляциионных дисфункций;у больных раком легкого // Медицинская радиология и радиационная безопасности 2007.-Т. 52. - № 1. - С. 56-63.

22. Рубин М. П., Кулешова О. Д. Сцинтиграфические методы исследования перфузионных.и вентиляционных дисфункций у больных острым абсцессом легкого // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2005. - Т. 50. - № 5. - С. 53-62.

23. Ставицкий Pi В., Виктурина В. П. Основы ,радиационной защиты в рентгенологической практике // Медицина. М. 1968. - 107 С.

24. Станко В. И., Кулаков В: Н., Можайский А. М. Получение радиоактивных препаратов. УЮсобенности электрохимического йодирования белков // Isotopenpraxis 1973. - Т. 9. - № 7. - С. 260-264.

25. Степаненко В. Ф., Колыженков Т. В., Дубов Д. В., Цыб А. Ф. Экспериментальная оценка дозы облучения персонала при брахитерапии злокачественных новообразований микроисточниками 32Р//Атомная Энергия 2008. - Т. 105. - Вып. 3. - С. 233-235. ; .".;•';

26. Степаненко В. Ф. Колыженков Т. В., Панарина Н. Т., Цыб А. Ф. Дозы облучения персонала при брахитерапии рака предстательной же10 ^лезы микроисточниками I //Атомная энергия. — 2007. Т. 103. —1. Вып. 2.-С. 125-128. . .

27. Степаненко В. Ф., Норец Т. А. // Радиобиология. 1978. Т. 18. Вып. 3. С. 412-417.

28. Степченков В. И., Иванов В. Д., Кириченко В. Н. // Изотопы в СССР.- 1975.-Т. 42.-С. 28.

29. Тарасов Н. Ф., Дехтяренко В. В., Ильина Т. Ф. и др. Упрощенный способ определения объема циркулирующей крови, плазмы и эритро131цитов с помощью 1-альбумина // Мед. радиол. 1977. - Т. 22. - № 2. - С. 84-86.

30. Чазов Е. И., Крамер А. А., Малышев Ю. М. и др. // Скеннирование сердца с микроагрегатами альбумина, меченными 99м-Тс // Кардиология 1973. - Т. 13. -№ 1.-С. 5-16.

31. Abdel-Wahab М. F., El-Kinawy S. A. Preparation of radioiodinated serum albumin and radioiodinated egg albumin by gel filtration // Int. J. Appl. Radiat. Isotopes 1965. - V. 16. - No. 4. - P. 267-271.

32. AckermanN. В., Lien W. M., Kondi E. S. Silverman N. A. The blood supply of experimental liver metastases. The distribution of hepatic artery and portal vein blood to "small" and "large" tumors // Surgery — 1969. V. 66.-P. 1067-1072.

33. Aldrich J. E., Jonson J. R., Use of the spinning disk technique to produse monodisperse microspheres of human serum albumin for labelling with radioisotopes // Int. J. Appl. Rad. Isotop. 1974. - V. 25. - P. 15-18.

34. Allison C. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere and SIR-Spheres) for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma // Issues Emerg. Health Technol. 2007. -V. 102. - P. 1-6.

35. Anderson J. H., Goldberg J. A., Bessent R. G. et al. Glass yttrium-90 microspheres for patients with colorectal liver metastases // Radiotherapy and Oncology 1992.-V. 25.-P. 137-139.

36. Anderson J. M., Shive M. S. Biodégradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres // Adv. Drag Del. Rev. 1997. - V. 28. - P. 524.

37. Andrews J. C., Walker S. C., Ackermann R. J. et al. Hepatic radioemboli-zation with yttrium-90 containing glass microspheres. Preliminary results and clinical follow-up // Eur. J. Nucl. Med. 1994. - V. 35. - P. 16371644.

38. Ariel 1. Quoted in "Highlights" of the Society of Nuclear Medicine Meeting//JAMA- 1963.-V. 183.-P. 32-33.

39. Ariel I. M., Padula G. Irradiation of the spleen by the intra-arterial administration of 90yttrium microspheres in patients with malignant lymphoma // Cancer 1972. - V. 31. - P. 90-96.

40. Balink H., Nabers J. Periumbilical uptake of Tc-99m MAA on lung perfusion scanning in a patient with superior vena cava obstruction // Clin. Nucl. Med. -2006. -V. 31. No. 4. - P. 215-217.

41. Ben Slimene M. F., Makhlouf R., Mtaallah M. H., Letaief В., Mhiri A., Chikov P., Boussen H., Rahal K. Pulmonary scintigraphy with MAA-Tc 99m perfusion in the diagnosis of pulmonary embolism // Tuni.s Med. -2001.-V. 79. No. 3. - P. 172-178.

42. Benacerraf В., Biozzi G., Halpern B. et al. Phagocytosis of heat-denaturated human serum albumin labelled with 131I and its use as a means of investigating liver blood flow // Br. J. Exp. Pathol. — 1957. V. 38. -No. 1.-P. 35-48.

43. Benjamin P. P. A rapid and efficient method of preparing 99mTc-human serum albumin: its clinical applications // Int. J. Appl. Radiat. Isotop. — 1969. -V. 20.-No. 3.-P. 187-194.

44. Benjamin P. P. Electrolitic complexation of 99mTc at constant currents: its applications in nuclear medicine // J. Nucl. Med. 1970. - V. 11.- No. 4. -P. 147-154.

45. Berger R. Способ маркирования белка изотопом 99mTc в присутствииионов олова Ii Радиобиология Радиотерапия 1972. - Т. 8. - № 3. -С. 298-305.

46. Berger R., Johannsen В. Einfache Methode zur Markierung kugelförmiger Humanserumalbuminpartikel mit 99mTc // Isotopenpraxis 1971. - V. 7. -No. 5.-P. 188-189.

47. Blottner A., Deckart H., Michel H., Feige P. Verteilungskinetische Untersuchungen an I-Mikrospharen (VKT) underschiedlicher Partikelgroße // IX Nuklear Medizinische Symposium Reinhardsbrunn, 1972.-P. 161— 168.

48. Blottner A., Feige P., Deckart H. Исследования с мечеными шаровидными частицами, участвующими в обмене // Радиобиология Радиотерапия- 1972.-Т. 13.-№ 1.-С. 121-123.

49. Bolles Т. F., Kubiatowitcs D. О:, Evans R. L. et al. 99mTc-labelled human albumin microspheres (15-30 pm). Their preparation, properties and uses // Radiopharmaceuticals and Labelled Compounds — Vienna, 1973. V. 1. -P. 151-167.

50. Brown R. F., Lindesmith L. С., Day D. E. 166-Holmium-containing glass for internal radiotherapy of tumors // Int. J. Rad. Appl. Instrum. В 1991. -V. 18.-P. 783-790.

51. Buchanan J. W., Rhodes B. A., Wagner H. N. Labeling albumin iron-free microspheres with 113mIn // J. Nucl. Med. 1971. - V. 12. - No. 9. - P. 616-619.

52. Buchanan J. W., Rhodes B. A., Wagner H. N. Labeling albumin microspheres with I13mIn // J. Nucl. Med. 1969. - V. 10. -No. 7. - P. 487-490.

53. Burdine J. A., Ryder L. A., Sonnemaker R. E. et al. 99mTc-human albuminmicrospheres (HAM) for lung imaging I I J. Nucl. Med. 1971. - V. 12. -No. 3.-P. 127-130.

54. Burdine J. A., Sonnemaker R. E., Ryder L. A., Spjut H. J. Perfusion studies with technetium-99m human albumin microspheres (HAM) // Radiology- 1970.-V. 95.-No. l.-P. 101-107.

55. Burger J. J., Tomlinson E., Mulder E. M. A., McVie J. G. Albumin microspheres for intra-arterial tumour targeting. 1. Pharmaceutical aspects // Int. J. Phann. 1985. -V. 23. - P. 333-344.

56. Burton M. A., Gray B. N., Klemp P. F. et al. Selective internal radiation therapy: distribution of radiation in the liver // Eur. J. Cancer Clin. Oncol.- 1989.-V. 25.-P. 1487-1491.

57. Callahan R. J., McKusick K. A., Lamson M. et al. Technetium-99m-human serum albumin: evaluation of a commercically produced kit // J. Nucl. Med. 1976.-V. 17.-No. l.-P. 47-49.

58. Campbell A. M, Bailey I. H., Burton M. A. Analysis of the distribution of intra-arterial microspheres in human liver following hepatic yttrium-90 microsphere therapy // Phys. Med. Biol. 2000. - V. 45. - P. 1023-1033.

59. Caster W. O., Poncelet J., Sims A. B., et al. Tissue weights of the rat // Prroc. Soc. Exp. Biol. Med. 1956. - V. 91. - P. 123.

60. Chen C. Q., Lin W., Coombes A. G. et al. Preparation of human serum albumin microspheres by a novel acetone-heat denaturation method. // J. Microencapsul. 1994.-V. 11.-No. 4.-P. 395-407.

61. Chu C. C., Campbell N. D. Scanning electron microscopic study of the hy-drolytic degradation of poly(glycolic acid) suture // J. Biomed. Mater. Res.- 1982.-V. 16.-P. 417-430.

62. Ciscato V. A., Nicolini J. O., Palcos M. C. Albumin macroaggregates labeled with indium-113m for lung scintiscanning // Int.J.Appl.Radiat.Isotopes 1969.-V. 20.-No. 2.-P. 115-119.

63. Collet J. H. Lim L. Y., Gould P. L. Gamma-irradiation of biodegradablepolyesters in controlled physical environments // Polymer reprints 1989. -V. 30.-P. 468-469.

64. Conzone S. D., Hafeli U. O., Day D. E., Ehrhardt G. J. // Preparation and properties of radioactive rhenium glass microspheres intended for in vivo radioembolization therapy // J. Biomed. Mater. Res. 1998. - V. 42. -P.617-625.

65. Cooper J. F., Stem H. S., Deland F. H. A "kit" for preparation of high specific-activity 99mTc-albumin for cisternography and blood-pool imaging // Radiology 1970,- V. 95.-No. 3.-P. 533-537.

66. Currie L. A. 11 Anal. Chem. 1968. - V. 40. - P. 586.

67. Deutsch M. E., Redmond M. L., Mead L. W. Freeze-dried kits for preparing radiopharmaceuticals from 99mTc // Radiopharmaceuticals and Labelled Compounds Vienna, 1973.-V. l.-P. 189-194.

68. Dillman L. Т., Von der Lage F. C. Radionuclide decay schemes and .nuclear parameters for use: in radiation-dose estimation // MIRD Pamphlet No. 10. Society of Nuclear-Medicine. 1975. New York. - 119 P.,

69. Divgi C. R., Lisann N. M., Yeh S. D. J., Benua R. S. Technetium-99m al-. bumin scintigraphy iri)the diagnosis.-ofprotein-losingenteropathy. // Jv : Nucl. Med. 1986: - V. 27. - P. 1710-1712.

70. Djoki D., Jankovi D., Maksin T. Radiochemical purity and particles number determinations of modified 99rnTc-macroaggregated albumin // J: Serb. Ghem. Soc. 2002. - V. 67. No. 8-9. - P. 573-579.

71. Doby T. Arteriovenous shunt measurements. Letter to the editor // J. Nucl. Med. 1973. — V. 1.4. - P. 247. ' ■ ■■

72. Doby T. Method for, the quantitative estimation of arteriovenous anastomoses in organs // Acta Med. Acad. Set. Hung. 1952. - V. 3 . - P. 201' 205. .

73. Dzuik E. New markers in lung scanning: iodine-131 albumin microspheres, indium- 113m albumin microspheres, indium- 113m iron hydroxide '// Gruzlica Choroby Pluc. 1975. -V. 43.- No. L - P. 13-20.

74. Eckelman W. C., Richards P. Instant 99mTc-DTPA // J. Nucl. Med. -1970.-V. IT. P. 761.

75. Eckelman W. C^ Technical considerations in labeling of blood elements // Semin. Nucl. Med — 1975. — V.'5. No. 1.-P. 3-10:

76. Eckelman W. C., Meinken G., Richards P. 99mTc-human serum albumin // J. Nucl. Med. 1971. V. 12.-No. 11.-P. 707-710.

77. Ehrhardt G. J. Day D. E. Therapeutic use of 90Y Microspheres // Nucl. Med. Biol. 1987. -V. 14. - P. 233-242.

78. Emmenegger N. Wurlimann A., Bucher K. A simple method of producing radioactive spheres for f the investigation of circulatory problems // Helv. Physiol. Pharmacol. Acta 1951. - V. 9. - P. 254-258.

79. Endo M., Yamazaki T., Kono S., Hiratsuka H., Akimoto T., Tanaka T., Sakakibara S. The direct diagnosis of human miocardial ischemia 131I-MAA via the selective coronary catheter // Am. Heart. J. 1970. - V. 80. -No. 4.-P. 498-506.

80. Esselbrugge H., Grootoonk J., Feijen J. y-Irradiation of poly(L-lactide) hollow fibers. // Thesis, University of Twente, The Netherlands: Biodegradable hollow fibres for controlled drug delivery, Appendix A — 1992. — P. 245-258.

81. Evans R. L., Lake S. Biodegradable radioactive particles // Pat. USA -No. 3663685.- 1972.

82. Fornusek L., Vetvika V. Polymeric microspheres as diagnostic tool for cell surface marcer tracing // CRC Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst. -1986.-V. 2.-P. 137- 174.

83. Fox R. A., Klemp P. F. B., Egan G. et al. Dose distribution following selective internal radiation therapy // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. -1991.-V. 21.-P. 463-467.

84. Francis G. E., Mulligan W., Wormall A. Labelling of proteins with iodine-131, sulfur-35 and phosphorus-32 // Nature 1951. - V. 167. - No. 4254. -P. 748-751.

85. Friedman W. F., Braunwald E., Morrow A. G. Alterations in regional pulmonary blood flow in patients with congenital heart disease studied by radioisotope scanning // Circulation 1968. - V. 37. - No. 5. - P. 747-758.

86. Gallahan R. J., McKusick K. A., Lamson M. et al. Technetiuin-99m-human serum albumin: Evaluation of a commercically produced kit // J. Nucl. Med. 1976.-V. 17. - No. 1. - P. 47-^9.

87. Gates V. L., Esmail A. A., Marshall K., Spies S., Salem R. Internal pair production of 90Y permits hepatic localization of microspheres using routine PET: proof of concept // J. Nucl. Med. 2011. - V. 52. - No. 1. - P. 72-76.

88. Goldberg E. P., Iwata H., Terry R. N. et al. // In T.C.J.Gribnau, J.Visser and R.J.F.Nivard (Eds.), Affinity Chromatography and Related Techniques, Elsevier Scientific, Amsterdam. 1982. - P. 375-385.

89. Goshen E., Oksman Ya., Rotenberg G., Zwas S. T. Absent Pulmonary Uptake on 99mTc MAA Perfusion Lung Scan Due to Severe Right-to-Left Shunt//Semin. Nucl. Med.-2004.-V. 34.-No. 2.-P. 157-158.

90. Grady E. D., Sale W., Nicolson W. P., Rollins C. R. Intra-arterial radioisotopes to treat cancer // Am. Surg. 1960. - V. 26. - P. 678-684.

91. Grames G. M., Jansen C., Gander M. P. et al. Safety of the direct coronary injection of radiolabeled particles // J. Nucl. Med. 1974. - V. 15. - No. 1. -P. 2-6.

92. Gray B. N., Burton M. A., Kelleher D. et al. Tolerance of the liver to the effects of yttrium-90 radiation // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys-1990. V. 18.-P. 619-623.

93. Gray B. N., Anderson J. E., Burton MA, et al. Regression of liver metastases following treatment with yttrium-90 microspheres // Aust. NZ J. Surg. 1992. - V. 62.-P. 105-110.

94. Grotenhuis J. M., Blatne, KubiatovitczD. O. Biodegradable radioactive particles//Pats. USA-No. 3663686. 1972.

95. Gutkowski R., Dworkin H. J. Electrolytic rapid closed system production of 99mTc-albumin // J. Nucl. Med. 1971. - V. 12.-No. 6.-P.360.

96. Hafeli U. O., Pauer G. J., Unnithan J., Prayson R. A. Fibrin glue system for adjuvant brachytherapy of brain tumors with 188Re and I86Re-labeled microspheres // Eur. J. Pharm. Biophann. 2007. - V. 65. - No. 3. - P. 282-288.

97. Hafeli U. O., Xia J., Li S., Dong M., Yin D., Wang Y. Radiolabelling of poly(histidine) derivatized biodegradable microspheres with the 188Re tri-carbonyl complex 188Re(C0)3(H20)3.+ // Nucl. Med. Commun. 2005. -V. 26. No. 5.-P. 453-458.

98. Hafeli U. O., Casillas S, Dietz D. W. et al. Hepatic tumor radioemboliza1 fiA 1 COtion in a rat model using radioactive rhenium ( Re/ Re) glass microspheres // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 1999. - V. 44. - P. 189

99. Hafeli U. O., Roberts W. K., Pauer G. J. et al. Stability of biodegradable radioactive rhenium (Re-186 and Re-188) microspheres after neutron acti-vation//AppL R^adiat. Isot.-200;l.- V. 54V-Pi 869-879. •

100. Г19: HäfeliTJ. O:, Sweeney S. M., Beresford B. A. et al. Magnetically directed poly(lactic acid) 90Y-microspheres: Novel agents for targeted intracavitary/ : radiotherapy // J. Biomed. Res. 1994,- V. 28. -P. 901-908.

101. Halaby IT. Bakheet S. M., Shabib S., Powe J. E., Al Mehaidib A., Nazer H. 99raTc-human serum albumin scans in children with protein-losing enteropathy // J. Nucl. Med. 2000. - V. 41. - No. 2. - P. 215-219.131 1 • " . .

102. HallabaE., Drouer J. ^Labelling of human serum albumin by, the iodi-nemonochloride and chloramine-T methods //Int. J; Appl. Radiat. Isotopes 1971.-V. 22.- P. 46-49. . .

103. Hamami M. E., Poeppel T. D., Müller S.,Heusner T.,BockischA., Hil-gard P., Antoch G. SPECT/CT with 99mTc-MAA in radioembolization with 90Y,microspheres in patients with hepatocellular cancer // J. Nucli Med. 2009. - V. 50. - No. 5. - P. 688-692. '

104. HaneyT. A., Bruno G. A., Bartlet J. M. Tc-99m albumin aggregates with stannous tin and: denaturated albumin // Pats; USA No: 3872226. - 1975.

105. Henn G. G., Birkinshaw C., Buggy M., Jones E. A. Comparison of the effects of y-irradiation and ethylene oxide sterilization on the properties of compression moulded poly-d, 1-lactide // J. Mater. Sci. Mat. Med. 1996. -V. 7.-P. 591-595.

106. Herba M. J., Illescas F. F., Thirlwell M. P. et al. Hepatic malignancies: improved treatment with intraarterial Y-90 // Radiology 1988. - V. 169. -P. 311-314.

107. Herzmann H., Herzmann A. Zur Markierung von Humanserumalbumin mit technetium-99m//Isotopenpraxis — 1965. -V. 1. No. 3. - P. 130.

108. Hildebrand P., Henze E., Lietzenmayer R., Schoetensack M. Localiution of enteral protein loss by 99m-technetium-albumin-scintigraphy. Eur. J Nucl. Med. 1989. - V. 15. - P. 217-218.

109. Hnatowich D. G., Schlegel P. Albumin microspheres labeled with Ga-67 by chelation: concise communication // J. Nucl. Med. 1981. - V. 22. -No. 7. -'P. 623-626.

110. Ho S., Lau W. Y., Leung T. W. T. et al. Clinical evaluation of the partition model for estimating radiation doses from yttrium-90 microspheres in the treatment of hepatic cancer // Eur. J. Nucl. Med. 1997. - V. 24. - P. 293298.

111. Ho S., Lau W. Y., Leung T. W. T. et al. Partition model for estimating radiation doses from yttrium-90 microspheres in treating hepatic tumours // Eur. J. Nucl. Med. 1996. - V. 23. - P. 947-952.

112. Ho S., Lau W. Y., Leung T. W. T. et al. Tumour-to-normal ratio of 90Y microspheres in hepatic cancer assessed with 99mTc macroaggregated albumin // Brit. J. Rad. 1997. - V. 70. P. 823-828.

113. Ho S., Lau W. Y., Leung T. W. T., Johnson P. J. Internal radiation therapy for patients with primary or metastatic hepatic cancer // Cancer — 1998. — V. 83.-P. 1894-1907.

114. Honda T., Kazem J., Croll M. N., Brady L. Instant labelling of macroand microaggregated albumin with 99mTc // J. Nucl. Med. 1970. - V. 11. -No. 10.-P. 580-585.

115. Houle S. H., Yip T. K., Shepherd F.A. et al. Hepatocellular carcinoma: Pilot trial of treatment with Y-90 microspheres // Radiology 1989.- V.172.-P. 857-860.

116. Huberty J: P. Long shelf-life 99iilTc-MAA lung particle kits // J: Nucl. Med 1974.-V.: 15.-No; 6:-p;464. • ; ; /

117. Hugli H. The labelling of proteins with I // Radioisotope Techniques in the Study of Protein metabolism IAEA, Vienna, 1965. - P. 7-28.

118. Hunt A. P.,FrierM., Johnson R. A., Berezenko S., Perkins A.C., Preparation of Tc-99m-macroaggregated albumin from recombinant hu-, man albumin for lung perfusion imaging // Eur. J. Pharrri. Biopharni. -2006. V. 62. — No. 1. — P. 26-31.

119. Hussain R., Maseeh-uz-Zaman, Khan S. A., Ahmad M. N. Extra corrected. pulmonary uptake of Tc-99m-MAA perfusion lung scan as a result of right to left intra cardiac shunt // J. Pak. Med. Assoc. 2006. - V. 56. -No. 5 . - P. 241-422. .

120. Ilium L., Davis S. S. Effect of the nonionic surfactant poloxamer 338 on the fate and deposition of polystyrene microspheres following intravenous administration // J. Pharm. Sci. 1983.-V. 72. - P. 1086-1089.

121. Ilium L., Jones P. D. E. Attachment of monoclonal antibodies to micro. spheres In Drug and Enzime Targeting, PTA // Methods in Enzymology,

122. Orlando. 1985. - V. 112. - P. 67-84.

123. Ingold J.; Reed G., Kaplan H., Bagshaw M. Radiation hepatitis // Am. J. Roentgenol. Radium Ther. Nucl. Med. 1965. - V. 93. - P. 200-208.

124. Jalil R., Nixon J.R. Microencapsulation using poly(L-lactic acid) IV: Release properties of microcapsules containing phenobarbitone II J. Microen-capsul. 1990: - V. 7. - P. 53-66.

125. Jay M., Khare S. S., Mumper R. S., Ryo U. Y. Microencapsulation of activable radiotherapeutic agents // Biological and Synthetic Membranes 1989. - V. 292. - P. 293-300.1 S8

126. Jeong J. M., Chung J. K. Therapy with Re-labeled radiopharmaceuticals: an overview of promising results from initial clinical trials. // Cancer. Biother. Radiopharm. 2003. -V. 18. - No. 5. - P. 707-717.

127. Jones A.G., Davison A. The chemistry of technetium I, II, III and IV // Ini. J. Appl. Radiat. Hot. 1982. - V. 33. - P. 867.

128. Kaibori M., Ha-Kawa S. K., Kamiyama Y. Usefulness of TC-99M GSA liver scintigraphy for the assessment of recurrent hepatitis C after living-donor liver transplantation: a case report // Transplant. Proc. 2008. - V. 40.-No. 8.-P. 2837-2839.

129. Kanke M., Simmons G. H., Weiss D. L. et al. Clearance of 144Ce labeled microspheres from blood and distribution in specific organs foloowing intravenous polymer microspheres // J. Pharm. Sci. 1980. - V. 69. - P. 755-762.

130. Kawashita M., Miyaji F., Kokubo T. et al. Surface structure and chemical durability of P+-implanted Y203-Al203-Si02 glass for radiotherapy of cancer // J. Non-Cryst. Solids 1999. - P. 255. - P. 140-148.

131. Kennedy A. S., Dezarn W. A., McNeillie P., Coldwell D., Nutting C.,

132. King E. G., Wood D. E., Morley T. P. The use of macroaggregates of ra-dioiodinated human serum albumin in brain scanning // Canad. Med. Ass. J. 1966. -V. 95. - No. 9. - P. 381-389.

133. Kitani K., Taplin G. V. Biliary excretion 99mTc-albumin microaggregate degradation products (A method for measuring Kupffer Cell digestivefunction) // J. Nucl. Med. 1972. - V. 13. - No. 4. - P. 260-265.• j ? j

134. Kitani K., Taplin G. V. Catabolic pathway differences between " I- and 99mTc-labeled albumin colloids and microaggregates // J. Nucl. Med.- 1972.-V. 13.-No. 5.-P. 313-317.

135. Kitani K., Taplin G. V., Morinari H. Rapid liver accumulation of human serum albumin in sensitized dogs // J. Nucl. Med. 1972. - V. 13. - No. 6. -P. 442-443.

136. Knesaurek K., Machac J., Muzinic M., DaCosta M., Zhang Z., Heiba S.

137. Quantitative comparison of yttrium-90 (90Y)-microspheres and techne-tium-99m (99mTc)-macroaggregated albumin SPECT images for planning 90Y therapy of liver cancer // Technol. Cancer Res. Treat. 2010. - V. 9. -No. 3.-P. 253-262.

138. Krejcarck G. E., Bradford K. L., Bolles T. F. Instant labeling human serum albumin microspheres // J. Nucl. Med. 1974. - V. 15. - No. 6. - P. 509.

139. Kurohara S. S., Casarett G. V. Effects of single thoratic X-ray exposure in rats // Radiat. Res. 1972. - V. 52. - No. 2. - P. 263-290.

140. Lambert B., Bacher K., Defreyne L. Rhenium-188 based radiopharmaceuticals for treatment of liver tumours // J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2009. -Y. 53.-No. 3-P. 305-310.

141. Lau W. Y., Ho S., Leung T. W. T. et al. Selective internal radiation therapy for nonresectable hepatocellular carcinoma with intraarterial infusion of 90yttrium microspheres // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. -1998.-V. 40.-P. 583-592.

142. Lau W. Y., Leung W. T., Ho S. et al. Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma with intrahepatic arterial yttrium-90 microspheres: a phase I and II study // Br. J. Cancer 1994. - V. 70. - P. 994-999.

143. Lee H. B., Blaufox M. D. Blood Volume in the Rat. // J. Nucl. Med. -1985.-V. 26.-No. 1.- P. 75.

144. Leung W., Lau W., Ho S. K. W. et al. Measuring lung shunting in hepatocellular carcinoma with intrahepaticarterial technetium-99m macroaggre-gated albumin // J. Nucl. Med. 1994. - V. 35. - P. 70-73.

145. Licinska I., Lucka B., Pszona B. et al. Biological and chrmical investiga' tions of I-albumin macroaggregates used for lung scintigraphy // J. Nucl. Med. 1972.-V. 11.-No. 1.-P. 51-58.

146. Liepe K., Brogsitter C., Leonhard J., Wunderlich G., Hliscs R., Pinkert J., et al. Feasibility of high activity rhenium-188 microspheres in hepatic embolization // Jap. J. Clin. Oncol. 2007. - V. 37. - P. 942-950.

147. Lin M. Radiation pneumonitis caused by yttrium-90 microspheres: radiologic findings // Am. J. Rad. 1994. - V. 162. - P. 1300-1302.

148. Lin M. S., Winchell H. S., Shipley B. A. Use of Fe(II) alone for technetium labeling of albumin J. Nucl. Med. - 1971. - V. 12. - No. 5. - P. 204-211.

149. Link K. H., Kornman M., Formentini A. et al. Regional chemotherapy of non-resectable liver metastases from colorectal cancer — literature and institutional review // Langenbeck's Arch. Surg. 1999. - V. 384. - P. 344353.

150. Lutsker L. G., Peres L. A. Radioactive embolization from upper-extremity thrombophlebitis // J. Nucl. Med. -1975. V. 16. - No. 3. - P. 241-242.

151. Lyster D. M., Scott J. R., Mincey E. K,, Morrison R. T. Preparation of "mTc-Sn-MAA kit for use in nuclear medicine // J. Nucl. Med. 1974. -V. 15.-No. 3.-P. 198-199.

152. Mani R. S., Balakrishnan S. A. Studies on the purity of 5ICr labeled human serum albumin // Isotopenpraxis 1969. - V. 5. - No. 7. - P. 241-247.

153. Mantravedi R. V. P., Spigos D. G., Tan W. S., Felix E. L. Intraarterial yt-trium-90 in the treatment of hepatic malignancy // Radiology 1982. - V. 142.-P. 783-786.

154. Mayron L. G., Kaplann E. Comparison of four techniques labeling albumin microspheres with technetium-99m // Int. J. Nucl. Med. Biol. 1975. -V. 2.-No. 2. P. 74-80.'

155. McFarlane A. S. Labelling of plasma proteins with radioactive iodine // Biochem. J.- 1956.-V. 62.-No. l.-P. 135-143.

156. McFarlane A. S. Efficient trace-labeling of proteins with iodine // Nature 1958.-V. 181.-No. 4627.-P. 53.

157. MCNP a general Monte-Carlo N-particles transport code. LA-12625-M. 1997.

158. Michel H., Münze R. Herstellung markierte sphärischer Teilchen aus Humanserumalbumin im Grosenbereichm von 0;3-3 Jim fur die Untersuchung des reticuloendothelialen systems // Isotopenpraxis 1973. — V. 9. - No. 3. - P. 94-97.

159. Millar A. M., McMillan L., Hannan W. J., Emmett P. C., Aitken R. J. The preparation of dry, monodisperse microspheres of \"mTc. albumin for lungventilation imaging Int. J. Appl. Rad.Isotop. 1982. - V. 33. - No. 12. -P. 1423-1426.

160. Mishkin F. S., Brashear R. E. Pulmonary and systemic blood pressure responses to large doses of albumin microspheres //J. Nucí. Med. — 1971.— V. 12.-No. 5.-P. 251-252.

161. Miyajima M., Koshika A., Okada J. et al. Effect of polymer crystallinity on papaverine release from poly(L-lactide acid) matrix // J. Control. Release -1997.-V. 49.-P. 207-215.

162. Miyajima M., Koshika A., Okada J., Ikeda M. Mechanism of drug release from poly(L-lactic acid) matrix containing acidic or neutral drugs // J. Control. Release 1999. - V. 60. - P. 199-209.

163. Mohr D., Wolff M., Kissel T. Gamma irradiation for terminal sterilization of 17|3-estradiol loaded poly(DL-lactide-co-glycolide) microparticles // J. Control. Release 1999. - V. 61. - P. 203-217.

164. Montanari L., Costantini M., Signoretti E. C. et al. Gamma irradiation effects on poly(DL-lactictide-co-glycolide) microspheres // J. Control. Release 1998. - V. 56. - P. 219-229.

165. Morandi F., Daniel G. B., Gompf R. E., Bahr A. Diagnosis of congenital cardiac right-to-left shunts with 99mTc-macroaggregated albumin // Vet. Radiol. Ultrasound. 2004. - V. 45. - No. 2. - P. 97-102.

166. Müller J. H., Rossier P. H. A new method for treatment of cancer of the lungs by means of artificial radioactivity (Zn-63 and Au-198) // Acta Radiol. 1951. - V. 35.-P. 449.

167. Müller T., Andersen K. W. Quality control problems with particle suspensions for lung scintigraphy // Radiopharmaceuticals and Labelled Compounds. Proc. of a symp. Vienna, 1973. - V. 2. - P. 77—78.

168. Mumper R. J., Jay M. Poly(L-lactic acid) microspheres containing neu-tron-activatable holmium-165: A study of the physical characteristics of microspheres before and after irradiation in a nuclear reactor // Pharm. Res. 1992.-V. 9.-P. 149-154.

169. Mumper R. J., Ryo U. Y., Jay M. Neutron activated holmium-166-Poly(L-lactic acid) microspheres: A potential agent for the internal radiation therapy of hepatic tumours // J. Nucl. Med. 1991. - V. 32. - No. 21. - P. 2139-2143.

170. Münze R., Guthert A., Johannsen B. Investigation of the oxidation of serum albumin iodide // Isotopenpraxis 1968. — V. 4. - No. 9. - P. 376377.

171. Neves M., Kling A., Oliveiral A. Radionuclides used for therapy and suggestion for new candidates // J. Radioanalytical Nucl. Chem. 2005. - V. 266. - No. 3.-P. 377-384.

172. Novak D., Wiebe V. Reduction of radietion exposure in lang scanning using 99mTc-human albumin microspheres (99mTc-HAM) // "Proc.of the Ilnd Internat.Symp. 310onNucl.Med.", Karlovy Vary, Czechoslovakia. -1971.-P. 317-321.

173. O' Donnell P. B., McGinity J. W. Preparation of microspheres by solvent evaporation technique // Adv. Drug Del. Rev. 1997. - V. 28. - P. 25-42.

174. Oehme L, Kotzerke J. Radiobiological considerations for radioemboliza-tion with 188Re-microspheres // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2009. -V. 36.-No. 2.-P. 322-325.

175. Oommen R., Kurien G., Balakrishnan N., Narasimhan S. Tc-99m albumin scintigraphy in the localization of protein loss in the gut. Clin. Nucl. Med. 1992.-V. 17.-P. 787-788.

176. Orlov M., Stepanenlco V., Takada J., Hoshi M. // Proc. of 7-th Hiroshima International Symposium "Consequences of the Semipalatinsk nuclear tests". Hiroshima. Japan. 2002. Hiroshima Univ. 2002. - P. 27-31.

177. Osada H., Machida K., Honda N. Quantification of regional pulmonary flow with 99mTc-MAA SPECT and cine phase contrast MR imaging // Annals Nucl. Med. 2002. - V. 16., No. 6.,- P. 423-429.

178. Parry L. 99m-Technetium labeled macroaggregated human serum albumin pharmaceutical // Pats. USA No. 1389809. - 1975.

179. Pasqualini R., Plassio G., Sosi S. The preparation of albumin microspheres. J. Biol. Nucl. Med. 1969. - V. 13. - No. 1-2. - P. 80-84.

180. Persson R. B. R., Liden K. 99mTc-labelled human serum albumin: a study of a labeling procedure // Int. J. Appl. Radiat. Isotopes 1969. - V. 20. -No. 4.-P. 241-248.

181. Peters T. Jr . Serum albumin // Adv. Protein Chem. 37, P 846-853.

182. Poe N. D. Cardiodinamic effects of intracoronary artery injection of albumin macroaggregates // J. Nucl. Med. 1970. - V. 11.- No. 6.1. P. 350-351.

183. PoeN. D. The effects of coronaiy arterial injection of radioalbumin macro-aggregates on coronary hemodynamics and myocardial function J. Nucl. Med. - 1971.-V. 12.-No. 11.-P. 724-731.

184. Poe N. D., Dore E. K., Wilson A. S., Taplin G. V. Inhalation-perfusion lung scanning in diagno sing pulmonary embolism J. Nucl. Med. - 1969. -V. 10.-No. 6.-P. 427-428.

185. Ponto J. A. Effect of temperature on the radiolabeling of Macroaggregated albumin with technetium Tc-99m // J. Am. Pharm. Assoc. (Wash). 2000. -V. 40.-No. l.-P. 87-89.

186. Porter W. C., Dworkin H. J., Gutkowski R. F. The effect of earner technetium in the preparation of 99mTc-human serum albumin // J. Nucl. Med. — 1976.-V. 17.-No. 8.-P. 704-706.

187. Prinzmetal M. Simkin B. Bergman H. L. et al. Studies of the coronary circulation // Am. Heart J. 1947. - V. 33. - P. 420-422.

188. Przyborowski M., Lachnik E., Wisa L, Licinska I. Praparation of HSA microspheres in a one step thermal denaturation of protein aerosol carried in gas-medium // Eur. J. Nucl. Med. 1982. - V. 7. - P. 71-72.

189. Quinn J. L., Whitley J. E., Hudspeth A. S., Prichard R. W. Early clinicalapplications of lung scintiscanning // Radiology 1964. - V. 82. - No. 2. -P. 315-317.

190. Raban P., Gregora V., Sindelar J., Alvares-Cervera J. Two alternate techniques of labeling iron-free albumin microspheres with 99mTc and 113mIn // J.Nucl. Med. 1973.-V. 14.-No. 6.-P. 344-345.

191. Raban P., Sindelar J., Santora J., Gregora V. Preparation, labeling and testing of albumin microspheres not containing iron. // 1973 Proc. Of the IInd Inter. Symp. on Nucl. Med. Karlovy Vary, Czechoslovakia 1971.-P. 361-367.

192. Ramachandran L. K. Protein-iodine interaction // Chem. Rev. 1956. -V. 56.-No. 2.-P. 199-218.

193. Rhodes B. A., Considerations in the radiolabeling of albumin // Semin. Nucl. Med. 1974. - V. 4. - No. 3. - P. 281-293.

194. Rhodes B. A., Stern H. S. A rapid "kit" method for labeling albumin microspheres with 99mTc // J. Nucl. Med. 1969. - V. 10. - No. 6. - P. 368.

195. Rhodes B. A., Stern H. S., Buchanan J. A. et al. Lung scanning with 99mTc-microspheres // Radiology 1971. - V. 99. - No. 3. - P. 613-621.

196. Rhodes B. A., Zolle I., Buchanan J. W., Wagner H. N. Radioactive albumin microspheres for studies of the pulmonary circulation // Radiology — 1969. V. 92. - P. 1453-1460.

197. Rhodes B. A., Zolle I., Wagner H. N. Properties and uses of albumin microspheres // Clin. Res. 1968. - V. 16. - P. 245.

198. Riaz A., Lewandowski R. J., Kulik L., Salem R. Yttrium-90 radioembolization using TheraSphere in the management of primary and secondaryliver tumors // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2009. - V. 53. - No. 3. -P. 311-316.

199. Richards P. A survey of the production at Brookhaven National Laboratory of radioisotopes for Medical research // Trans. 5th Nuclear Congress, 7th Int. Electronic Nuclear Symposium. Rome. 1960. - V. 2. - P. 223-244.

200. Richmand D. R., Yipintsoi T., Coulam C.M., Titus J. L., Bassingthwaighte J.B. // Macroaggregated albumin studies of the coronary circulation in the dog J.NucLMed.- 1973.-V. 14.-No. 3.-P. 129-134.

201. Rodrigues J., MacDonald N. S., Taplin G. V. Preparation of U3nTn-albumin aggregates for lung and liver scanning // J. Nucl. Med. — 1969. V. 10. -No. 6.-P. 368-369.

202. Rosa U., Pennisi E., Bianchi R. et al. Chemical and biological effects of iodination of human albumin // Biochim. Biophis. Acta. 1967. - V. 133. -No. 3.-P. 486-498.

203. Rosenthall L., Aquayo A., Stratford J. A clinical assessment of carotid and vertebral artery injection of macroaggregates radioiodinated albumin (MARIA) for brain scanning // Radiology 1966. - V. 86. - No. 3.-P. 499-505.

204. Rosenthall L., Greyson N. D. Observations on the use 99mTc albumin macroaggregates for detection of thrombophlebitis // Radiology 1970. -V. 94.-P. 413-416.

205. Rubin P., Casarett G. A direction for clinical radiation pathology // Front. Radiation Ther.Onc. 1972. - No. 6. - P. 1-16.

206. Salem R., Hunter R. D. Yttrium-90 microspheres for the treatment ofhepatocellular carcinoma: a review // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2006.-V. 66.-P. S83-S88.

207. Sangro B., Bilbao J. I., Inarrairaegui M., Rodriguez M., Garrastachu P., Martinez-Cuesta A. Treatment of hepatocellular carcinoma by radioembolization using 90Y microspheres // Dig Dis. 2009. - V. 27. - No. 2. -P. 164-169.

208. Sasaki N., Shiomi S., Iwata Y., Nishiguchi S., Kuroki T., Kawabe J., Ochi H.Clinical usefulness of scintigraphy with 99mTc-galactosyl-human serum albumin for prognosis of cirrhosis of the liver // J. Nucl. Med. 1999. - V. 40.-No. 10.-P. 1652-1656.

209. Schakenraad J. M., Oosterbaan J. A., Nieuwenhuis P. et al. Biodegradable hollow fibres for the controlled release of drugs // Biomaterials 1988. -9.-P. 116-120.

210. Scheele J., Altendorf-Hofmann A. Resection of colorectal liver metastases // Langenbeck's Arch. Surg. 1999. - P. - V. 384. - P. 313-327.

211. Scheffel U., Rhodes B. A., Natarajan T. K., Wagner H. N. Albumin microspheres for study of the reticuloendothelial system // J. Nucl. Med. -1972. -V. 13.-No. 7.-P. 498-503.

212. Schubiger P. A., Beer H. F, Geiger L. et al. 90Y-resin particles-animal experiments on pigs with regard to the introduction of superselective embolization therapy // Nucl. Med. Biol. 1991.- V. 18. - P. 305-311.

213. Senyei A., Widder K., Czerlinski G. Magnetic guidance of drug-carrying microspheres // J. Appl. Phys. 1978. - V. 49. - P. 3578-3583.

214. Shepherd F. A., Rotstein L. E., Houle S. et al. A phase I dose escalation trial of yttrium-90 microspheres in the treatment of primary hepatocellular carcinoma // Cancer 1992. - V. 70. - P. 2250-2254.

215. Shields E., Thcker T., Meyers W., Chung C. J. Visualization of protein-losing enteropathy in infantile systemic hyalinosis with Tc-99m HSA after albumin challenge // Clin. Nucl. Med. -1996. -V. 21. P. 415-416.

216. Shukla J., Bandopadhyaya G. P., Varma I. K. 188Rhenium(V)-dimercaptosuccinic acid loaded poly(lactic-co-glycolic)acid microspheresfor targeted radiotherapy: production and effectivity // Pharmazie. 2005.t- V. 60. No. 8. - P. 583-587.

217. Sintzel M. B., Merkli A., Tabatabay C., Gurny R. // Influence of irradiation sterilization on polymers used as drug carriers-A review // Drug Develop. Ind. Pharm. 1997. -V. 23. - P. 857-878.

218. Smakhtin L. A. // J.Rad.Anal.Nucl.Chem. 1986. - V. - 99. - № 1. - P. 171-180.

219. Spencer R. P. Applied principles of radiopharmaceutical use in therapy // Nucl. Med. Biol. 1986. - V. 13. - P. 461-463.

220. Suga K., Kawakami Y., Zaki M., Yamashita T., Matsumoto T., Matsunaga N. Pulmonary perfusion assessment with respiratory gated 99mTc macro-aggregated albumin SPECT: preliminary results // Nucl. Med. Commun. -2004.-V. 25.-No. 2.-P. 183-193.

221. Suga K., Kume N., Hirabayashi A., Kishimoto K., Hara A., Matsunaga N.

222. Crossed cerebellar diaschisis demonstrated by brain SPECT with Tc-99m MAA in a child with an intracardiac right-to-left shunt // Clin. Nucl. Med. 1999. - V. 24. - No. 4. - P. 282-283.

223. Suzuki C., Higaki S, Nishiaki M., at al. HSA-Dscintigraphy in the diagnosis of protein-losing gastroenteropathy due to secondary amyloidosis // J. Gastroenterol. 1997. - V. 32. - P. 78-82.

224. Swan H., Nelson A. W. Blood volume measurement concepts and technology//;. Cardiovas. Surg. 1971. - V. 12.-No. 5.-P. 389-401.

225. Szymendera J., Mioduszewska O., Licinska I. et al. Pathologic changes in the lungs of mice following injection of human serum albumin microspheres//J. Nucl. Med. 1977.-V. 18.-No. 5.-P. 478-482.

226. Takeda H., Takahashi T., Ajitsu S. at al. Protein-losing gastroenteropathy detected by technetium-99m-labeled human serum albumin // Am. J. Gastroenterol. 1991. - V. 86. - P. 450-453.

227. Taplin G. V., Johnson D. E., Dore E. K., Kaplan H. S. Organ visualization by photoscanning using micro- and macroaggregates of radioalbumin // Medical Radioisotope scanning IAEA, Vienna 1964. - V. 2. - P. 3-31.

228. Taplin G. V., Johnson D. E., Dore E. K., Kaplan H. S. Suspensions of radioalbumin aggregates for photoscanning the liver, spleen, lung and other organs // J. Nucl. Med. 1964. - V. 5. - No. 4. - P. 259-275.

229. Taplin G. V., Johnson D. E., Kennady J. C. et al. Aggregated albumin labeled with various radioisotopes // Radioactive Pharmaceuticals USAEC, 1966.-P. 525-552.

230. Tian J. H., Xu B. X., Zhang J. M. et al. Ultrasoundguided internal radiotherapy using yttrium-90-glass microspheres for liver malignancies // J. Nucl. Med. 1996. - V. 37. - P. 958-963.

231. Tibblin G., Bergentz S. E., Bjure J., Wilhelmsen L. Hematocrit plasma, protein, plasma volume and viscosity in early hypertensive disease // Am. Heart J. 1966.-V. 72.-No. l.-P. 165-176.

232. Tomlinson E. Microsphere delivery systems for drug targeting and controlled release // Int. J. Pharm. Technol. Prod. Manuf. 1983. - V. 4. - P. 49-57.

233. Tomlinson E., Burger J. J., McVie J. G., Hoefnage K. // In: J.M.Anderson, S.W.Kim (Eds.), Resent Advances in Drug Delivery Systems, Plenum, New York. 1984. - P. 199-208.

234. Tomura N., Kato K., Hirano H. et al. Chemoembolization of maxillary tumors via the superficial temporal artery using a coaxial catheter system // Radiation Med. 1998. - V. 16. - P. 157.

235. Torquato S. Random heterogeneous materials microstructure and macroscopic properties. Springer. New York. 2002. - 202 p.

236. Tucker D, et al. // American Nuclear Society Annual Meeting. Los Angeles, CA. Trans Am Nucl Soc. 1958. - P. 160.

237. Turner J. H., Claringbold P. G., Klemp P.F.B. et al. 166Ho-microsphere liver radiotherapy: a preclinical SPECT dosimetry study in the pig // Nucl. Med. Comm. 1994.-V. 15.-P. 545-553.

238. Turton D. R., Brady F., Pike V.W. et al. Preparation of human serum methyl-1 lC.methylalbumin microspheres and human serum [methyl1 lC.methylalbumin for clinical use. // Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984. -V. 35.-No. 5.-P. 337-44.

239. Vergote I., Larsen R. H., de Vos L. et al. Therapeutic efficacy of the aemitter 21 lAt bound on microspheres compared with 90Y and ~P colloids in a murine intraperitoneal tumor model // Gynecol. Oncol. 1992. — 47. — P. 366-372.

240. Vetter H, Falkner R, Heumayr A. The disappearance rate of colloidal radiogold from the circulation and its application to the estimation of liver blood flow in normal and cirrotic subjets // J. Clin. Invest. 1954. - V. 33. -No. 11.-P. 1594-1602.

241. Vicent W. R., Goldberg S. J., Desilets D. Fatality immadiatly following rapid infusion of macroaggregates of 99mTc-albumin (MAA) for lung scan //Radiology 1968.-V. 91.-No. 6.-P. 1181.

242. Visscher G. E., Robison R. L., Maulding J. W. et al. Note: Biodégradation of and tissue reaction to poly(DL-lactide) microcapsules // J. Biomed. Mater. Res. 1986. - V. 20. - P. 667-676.

243. Wagner H. N., Lio M., Hornick R. B. et al. Studies of the reticuloendothelial system (RES). II. Changes in the phagocytic capacity of the RES in the patient with certain infections // J. Clin. Invest. — 1963. V. 42. - No. 3. -P. 427-434.

244. Wagner H. N., Lio M., Scheffel U., Jabbour B. Studies of the reticuloendothelial system (RES). I. Measurement of the phagocytic capacity of the RES // J. Clin. Invest. 1963. - V. 42. - No. 3. - P. 417-426.

245. Wagner H. N., Sabiston D. C., McAfee J. G. et al. Diagnosis of massive pulmonary embolism in man by radioisotope scanning // N. Eng. Med. Assoc.-1964.-V. 271.-No. 8.-P. 377-384.

246. Wagner H. N., Stem H. S., Rhodes B.A . et al. Design and development of new radiopharmaceuticals // Medical Radioisotope Scintigraphy, IAEA- Vienna, 1969. V. 2. - P. 3-24.

247. Wang H. Y., Wang H. J., Jia J. D., Li C. L., Yang J. G., Li S. M. Hepatopulmonary syndrome: a study using 99mTc-MAA lung perfusion scan // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2006. - V. 14. - No. 2. - P.149.150.

248. Wang S. J., Lin W. Y., Chen M. N. et al. Intratumoral injection of rhe-nium-188-microspheres into an animal model of hepatoma // J. Nucl. Med. 1998.-V. 39.-P. 1752-1757.

249. Wang S. J., Lin W. Y., Chen M. N. et al. Rhenium-188 microspheres: a new radiation synovectomy agent // Nucl. Med. Commun. — 1998. — V. 19.-No. 5.-P. 427—433.

250. Wang Y. F., Chuang M. H., Chiu J. S., Cham T. M., Chung M. I. On-site preparation of technetium-99m labeled human serum albumin for clinical application // Tohoku. J. Exp. Med. 2007. - V. 211. - No. 4. - P. 379385.

251. Watanabe N., Oriuchi N., Endo K. et al. Yttrium-90-labeled human macro-aggregated albumin for internal radiotherapy: combined use with DTPA // Nucl. Med. Biol. 1999. - V. 26. - P. 847-851.

252. Wattendorf U., Merkle H. P. PEGylation as a tool for the biomedical engineering of surface modified microparticles // J. Pharm. Sei. 2008. - V. 97.-P. 4655-4669.

253. Widder K. J., Senyei A. E., Scarpelli D. G. Magnetic microspheres: a model system for site specific drug delivery in vivo // Proc. Soc. Exp. Biol. 1978. - V. 158. - P. 141-146.

254. Wieland H. C., Grames G. M., Jansen C., Davidson T. An efficient method for fractional labeling of microspheres // J. Nucl. Med. 1974. -V. 15.-No. 9.-P. 808-809.

255. Wollner I., Knutsen C., Smith P. et al. Effects of hepatic arterial yttrium-90 glass microspheres in dogs // Cancer 1988. -V. 61. - P. 1336-1344.

256. Wunderlich G., Drews A., Kotzerke J. A kit for labeling of 188Re. human serum albumin microspheres for therapeutic use in nuclear medicine // Appl. Radiat. Isot. -2005. V. 62.-No. 6.-P. 915-918.

257. Wunderlich G., Pinkert J., Andreeff M. et al. Preparation and biodistribution of rhenium-188 labeled albumin microspheres В 20: a promising new agent for radiotherapy // Appl. Radiat. Isotopes -2000. V. 52. - P. 63-68.

258. Wunderlich G., Pinkert J., Stintz M., Kotzerke J. Labeling and biodistribution of different particle materials for radioembolization therapy with 188Re // Appl. Radiat. Isot. 2005. - V. 62. - No. 5. - P. 745-750.

259. Yamada H., Johnson D. E., Griswold M. L., Taplin G. V. Radioalbumin macroaggregates for reticuloendothelial organ scanning and function assessment//! Clin. Med. 1957.-V. 10.-No. 6.-P. 453^154.

260. Yamaguchi Y. Dose Conversion Coefcients for External Photons Based on ICRP 1990 Recommendations // J. Nucl. Sci. Technol. 1994. - V. 31. -No. 7.-P. 716-725.

261. Yan Z. P., Lin G., Zhao H. Y., Dong Y. H. An experimental study and clinical pilot trials on yttrium-90 glass microspheres through the hepatic artery for treatment of primary liver cancer // Cancer 1993. — V. 72. - P. 3210-3215.

262. Yeates D. B., Warbick A., Aspin N. Production of 99mTc labelled albumin microspheres for lung clearance studies and inhalation scanning // Int. J. Appl. Radiat. Isotopes 1974. -V. 25. - No. 5. - P. 578-580.

263. Yorke E. D., Jackson A., Fox R. A. et al. Can current models explain the lack of liver complications in Y-90 microsphere therapy? // Clin. Cancer Res. 1999. - V. 5. - P. 3024s-3030s.

264. Yoshida 1., Yoshihiko, Sakamoto H., at al. Technetium-99m serum albumin measurement of gastrointestinal protein loss in a subtotal gastrectomy patient with giant hypertrophic gastritis // Clin. Nucl. Med. — 1987. V.12.-P. 773-776.

265. Zeon S. K., Ryu J. G., Park C. K., Yoo Y. S., Jung D. S., Lee J. K. 99mTc-MAA Pulmonary Perfusion Scan in the Canine Single Lung Transplant // Korean J. Nucl. Med. 1997. - V. 31.-No. 3. - P. 365-371.

266. Zimmerman A., Schubiger P. A., Mettler D. et al. Renal pathology after arterial yttrium-90 microsphere administration in pigs. A model for superselective radioembolization therapy // Invest. Rad. 1995. - V. 30. — P. 716-723.

267. Zolle I., Hosain F., Rhodes B. A., Wagner H. N. Human serum albumin millimicrospheres for studies of the reticuloendothelial system // J. Nucl. Med. 1970.-V. 11.-No. 6.-P. 379.

268. Zolle I., Rhodes B. A., Wagner H. N. Preparation of metabolizable radioactive human serum albumin microsferes for studies of circulation // Int. J. Appl. Radiat. Isotop. 1970. -V. 21. - P. 155-167.

269. Zophel K., Bacher-Stier C., Pinkert J., Kropp J. Ventilation/perfusion lung scintigraphy: what is still needed? A review considering technetium-99m-labeled macro-aggregates of albumin // Ann. Nucl. Med. 2009. - V. 23. — No. l.-P. 1-16.