Фармакокинетические и дозиметрические характеристики остеотропных радиофармацевтических препаратов и их зависимость от химической структуры и технологии получения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, доктор наук Тищенко Виктория Константиновна

• Тищенко Виктория Константиновна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Тищенко Виктория Константиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1 Костные метастазы: механизм формирования остеолитических и остеобластных метастазов

1.2 Фосфоновые кислоты - основа создания радиофармпрепаратов для радионуклидной диагностики и терапии костных метастазов

1.3 Радионуклиды и радиофармпрепараты в диагностике костных метастазов

1.4 Радионуклиды и радиофармпрепараты в терапии костных метастазов

1.4.1 Радиофармпрепараты на основе бета-излучющих радионуклидов

1.4.2 Радиофармпрепараты на основе альфа-излучющих радионуклидов

1.4.3 Радиофармпрепараты на основе оже-излучющих радионуклидов

1.5 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Синтез радиофармпрепаратов и контроль качества полученных соединений

2.2 Моделирование экспериментальной модели костной мозоли у лабораторных животных

2.3 Методика изучения фармакокинетики препаратов, меченных радионуклидами 99тТс, 68Оа, 188Яе, 213Ы, 117тБп, в организме лабораторных животных

2.4 Расчет периодов полувыведения препаратов, меченных радионуклидами 99тТс, 68Оа, 188Яе, 213Ы, 117тБп, из органов и тканей лабораторных животных

2.5 Расчет распределения поглощенных доз препаратов, меченных

радионуклидами 99тТс, 188йе, 213Bi, 117^п

2.6 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ МЕЧЕНЫХ РАДИОНУКЛИДАМИ ОСТЕОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ ИНТАКТНЫХ ЖИВОТНЫХ ПОСЛЕ ИХ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

3.1 Сравнительные данные изучения фармакокинетики оксиэтилидендифосфоновой кислоты (ОЭДФ), меченной радионуклидами 99тТс, 68Оа, 188йе, 213Ш, 117^п

3.2 Сравнительные данные изучения фармакокинетики -этилендиаминтетракис(метиленфосфоновой кислоты (ЭДТМФ), меченной радионуклидами 99тТс, 68Оа, 18^е

3.3 Сравнительные данные изучения фармакокинетики диэтилентриаминпентаметиленфосфоновой кислоты (ДТПФК), меченной радионуклидами 99тТс, 68Оа, 188Re, 117mSn

3.4 Сравнительные данные фармакокинетики остетропных препаратов 99тТс-ОЭДФ, 99тТс-ЭДТМФ, 99тТс-ДТПФК

3.5 Сравнительные данные фармакокинетики остетропных препаратов 68Оа-ОЭДФ, 68Оа-ЭДТМФ и 68Оа-ДТПФК

3.6 Сравнительные данные фармакокинетики остетропных препаратов 188^е-ОЭДФ, 188^е-ЭДТМФ и 188Re-ДТПФК

3.7 Сравнительные данные фармакокинетики остетропных препаратов 1171^п-ОЭДФ и 117^п- ДТПФК

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ВЛИЯНИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ РЕЖИМОВ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ НА ИХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА В ОРГАНИЗМЕ ИНТАКТНЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

4.1 Результаты изучения влияния носителя (стабильного рения) в составе радионуклида 188Яе на фармакокинетику 188Яе-ОЭДФ в организме лабораторных животных

4.2 Результаты изучения влияния носителя (стабильного рения) в составе радионуклида 188Яе на фармакокинетику 188Яе-ЭДТМФ в организме лабораторных животных

4.3 Результаты изучения влияния носителя (стабильного рения) в составе радионуклида 99тТс на фармакокинетику 99тТс-ЭДТМФ в организме лабораторных животных

4.4 Результаты изучения влияние носителя (стабильного галлия) в составе радионуклида 68Оа на фармакокинетику 68Оа-ЭДТМФ в организме лабораторных животных

4.5 Результаты изучения фармакокинетики 188Яе-ОЭДФ, полученного

при 20 оС и 100 оС, в организме интактных животных

4.6 Результаты изучения фармакокинетики 188Яе-ДТПФК, полученного

при температурах 20 оС и 100 оС, в организме интактных животных

4.7 Результаты изучения фармакокинетики 68Оа-ЭДТМФ, полученного при температурах 20 оС, 50 оС и 95 оС, в организме интактных животных

4.8 Результаты изучения фармакокинетики 68Оа-ДТПФК, полученного при температуре 20 оС, 50 оС и 95 оС, в организме интактных животных 167 ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ МЕЧЕНЫХ РАДИОНУКЛИДАМИ ОСТЕОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛЬЮ КОСТНОЙ ПАТОЛОГИИ

5.1 Сравнительные данные изучения фармакокинетики ОЭДФ, меченной радионуклидами 99тТс, 68Оа, 188Яе, 117тБп, в организме животных с экспериментальной моделью костной мозоли

5.2 Сравнительные данные изучения фармакокинетики ЭДТМФ, меченной радионуклидами 99тТс, 68Оа, 188Яе, в организме животных с

экспериментальной моделью костной мозоли

5.3 Сравнительные данные изучения фармакокинетики ДТПФК, меченной радионуклидами 99mTc, 68Ga, 188Re, 117mSn, в организме животных с экспериментальной моделью костной мозоли

5.4 Сравнительные данные изучения фармакокинетики остетропных препаратов 99тТс-ОЭДФ, 99тТс-ЭДТМФ, 99тТс-ДТПФК в организме животных с экспериментальной моделью костной мозоли

5.5 Сравнительные данные изучения фармакокинетики остетропных препаратов 68^а-ОЭДФ, ^Ga-ЭДТМФ и 68^а-ДТПФК в организме животных с экспериментальной моделью костной мозоли

5.6 Сравнительные данные изучения фармакокинетики остетропных препаратов 188^е-ОЭДФ, 188^е-ЭДТМФ и 188Re-ДТПФК в организме животных с экспериментальной моделью костной мозоли

5.7 Сравнительные данные изучения фармакокинетики остетропных препаратов 117^п-ОЭДФ и 117mSn-ДТПФК в организме животных с экспериментальной моделью костной мозоли

ГЛАВА 6. ДОЗИМЕТРИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОСТЕОТРОПНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

6.1 Сравнительные данные дозиметрических характеристик остеотропных препаратов на основе ОЭДФ, меченной радионуклидами 99тТс и 188Re

6.2 Сравнительные данные дозиметрических характеристик остеотропных препаратов на основе ЭДТМФ, меченной радионуклидами 99mTc, 68Ga и 188Re

6.3 Сравнительные данные дозиметрических характеристик остеотропных препаратов на основе ДТПФК, меченной радионуклидами 99mTc, 68Ga и 188Re

6.4 Сравнительные данные дозиметрических характеристик остеотропных препаратов 991ПТс-ОЭДФ, 991ПТс-ЭДТМФ и 99mTc-ДТПФК

6.5 Сравнительные данные дозиметрических характеристик

остеотропных препаратов 188Яе-ОЭДФ, 188Яе-ЭДТМФ и 188Яе-ДТПФК

6.6 Сравнительные данные дозиметрических характеристик остеотропных препаратов 68Оа-ЭДТМФ и 68Оа-ДТПФК

6.7 Сравнительные данные дозиметрических характеристик остеотропных препаратов 188Яе-ОЭДФ и 188Яе-ЭДТМФ, полученных с носителем и без носителя стабильного рения в составе радионуклида 188Яе

6.8 Сравнительные данные дозиметрических характеристик остеотропных препаратов 188Яе-ОЭДФ и 188Яе-ДТПФК, полученных при температуре 20 оС и 100 оС

6.9 Сравнительные данные дозиметрических характеристик остеотропного препарата 68Оа-ЭДТМФ, полученного при температуре

20 оС, 50 оС и 100 оС

6.10 Сравнительные данные дозиметрических характеристик 99mTc-ОЭДФ, 68Оа-ЭДТМФ, 188Яе-ОЭДФ и 117тБп-ОЭДФ в организме животных с экспериментальной моделью костной мозоли

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

7.1 Влияние природы радионуклида на фармакокинетические свойства остеотропных препаратов на основе фосфоновых кислот

7.2 Влияние структуры фосфоновых кислот на фармакокинетические свойства ряда остеотропных соединений

7.3 Особенности фармакокинетики остеотропных препаратов в зависимости от режимов технологии их получения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Метастатическое поражение скелета является одним из самых тяжелых вторичных осложнений у пациентов с прогрессирующим раком молочной железы, предстательной железы, множественной миеломы, рака легких, почек, толстой кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, щитовидной железы и др. [153]. Развитие костных метастазов часто сопровождается серьезными осложнениями: костными болями, патологическими переломами, компрессией спинного мозга, гиперкальциемией. Все это существенно снижает качество жизни пациентов, а также их выживаемость. Своевременная диагностика и адекватная терапия метастатического поражения костной ткани позволят снизить интенсивность болевого синдрома, предотвратить развитие осложнений, улучшить качество жизни и, возможно, увеличить ее продолжительность. Поэтому проблема разработки новых высокоспецифичных и безопасных радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) для диагностики и терапии скелетных метастазов не теряет своей актуальности.

Одним из важнейших условий успешного проведения радионуклидной диагностики и терапии метастатического поражения скелета является селективная доставка требуемого радионуклида непосредственно в кости с минимальным накоплением в здоровых органах и тканях. Такими соединениями являются фосфоновые кислоты и их производные, обладающие тропностью к гидроксиапатиту - основному компоненту минеральной части костной ткани. Кроме того, их отличает повышенное сродство к метастатическим и воспалительно-деструктивным участкам скелета [157].

Несмотря на большое разнообразие радионуклидов, перспективных для создания диагностических и терапевтических РФЛП, более 80 % от общего числа всех радиодиагностических процедур проводится с технецием-99т [34]. 99тТс -идеальный радионуклид для сцинтиграфии и ОФЭКТ, обладающий оптимальными ядерно-физическими свойствами (Т1/2 = 6 ч, Еу = 140 кэВ).

Удобство получения 99тТс с помощью генератора 99Мо/99тТс также способствовало его широкому распространению.

Стремительный рост числа ПЭТ-центров в России диктует необходимость поиска новых диагностических РФЛП. Перспективным радионуклидом для ПЭТ может стать галлий-68 (Т1/2 = 67,7 мин, = 89%, Бвтах = 1,9 МэВ). Предполагается, что использование 68Оа в качестве радиоактивной метки позволит снизить стоимость диагностической процедуры, а возможность его получения из генератора 68Ое/68Оа в течение нескольких месяцев - существенно расширить географию проведения ПЭТ-исследований и повысить доступность современных средств диагностики для населения России.

Эффективным способом лечения болевого синдрома при костных метастазах является радионуклидная терапия. Ее основное условие - обеспечение высокой локальной радиационной дозы в клетках опухоли при низкой дозе в здоровых тканях [157]. Поэтому главное требование к используемым радионуклидам будет следующим: энергия, испускаемая при их распаде, должна быть поглощена локально, а облучение окружающих здоровых органов и тканей должно быть минимальным. Для терапевтических целей можно использовать излучатели а-, в--частиц и оже-электронов, причем выбор конкретного радионуклида будет определяться размером метастатического очага [157].

Рений-188 (Т1/2 = 17 ч) является одним из наиболее перспективных радионуклидов для борьбы с костными метастазами. 18^е распадается с образованием в--частиц (Бртах = 2,1 МэВ) и небольшой гамма-компоненты (Еу = 0,155 МэВ), что позволяет регистрировать распределение активности в организме с помощью гамма-камеры с получением сцинтиграфических изображений. Максимальный пробег 188Яе в тканях составляет 11 мм, поэтому его использование наиболее эффективно для терапии крупных метастатических очагов.

Тем не менее, высокоэнергетические в--частицы неэффективны для разрушения мелких по размеру новообразований, т.к. основная энергия радиоактивного распада поглощается здоровыми тканями, особенно костным

мозгом, что может вызывать серьезные побочные эффекты. Поэтому при борьбе с небольшими метастазами и отдельными раковыми клетками лучше использовать радионуклиды, претерпевающие а-распад, или излучатели оже-электронов.

Радионуклид олова-117т (Т1/2 = 13,6 дней) является излучателем электронов внутренней конверсии с энергией 0,129 и 0,153 МэВ и коротким пробегом в костной ткани (0,2-0,3 мм). Это существенно снижает вероятность побочных эффектов, связанных с угнетением функций красного костного мозга.

Перспективным направлением радионуклидной терапии является использование изотопов, претерпевающих а-распад. а-Частицы способны повреждать опухолевые клетки за счет высокой линейной передачи энергии (~ 100 кэВ/мкм), приводящей к возникновению большого числа нерепарируемых двунитевых разрывов ДНК [226]. а-Частицы характеризуются очень коротким пробегом (< 0,1 мм), что минимизирует лучевое повреждение костного мозга [226]. 213В (Т1/2 = 46 мин) и 225Ас (Т1/2 = 10 дней) - перспективные а-излучатели: меченные ими фосфонаты способны доставлять высокую дозу радиоактивности непосредственно к метастатическому очагу в течение сравнительно короткого периода времени с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей.

Таким образом, несмотря на то, что РФЛП на основе фосфоновых кислот применяются для диагностики и терапии костных метастазов достаточно давно, интерес к ним по-прежнему велик. Так, в настоящее время отсутствуют разрешенные к применению остеотропные РФЛП, содержащие радионуклиды 68Оа, 117^п, а также а-излучатели 213В и 225Ас. Разработка таких препаратов позволит расширить спектр уже имеющихся РФЛП для решения конкретных клинических задач. Это поможет выявлять опухолевые заболевания костной ткани на ранней стадии и способствовать повышению эффективности лечения таких больных. Все это делает данную работу исключительно перспективной и актуальной.

Степень разработанности темы исследования

РФЛП на основе фосфоновых кислот и генераторного радионуклида 99mTc широко используются для диагностики костных метастазов методами остеосцинтиграфии и ОФЭКТ. В мировой практике наибольшее распространение получили препараты 99mTc-MDP и 99mTc-HMDP [1]. В России имеются три остеотропных РФЛП на основе 99mTc: 99mTc-HEDP («Фосфотех, 99mTc»), 99mTc-EDTMP («Технефор, 99mTc») и 99mTc-золедроновая кислота («Резоскан, 99mTc») [17].

ПЭТ считается более информативным методом диагностики метастазов в кости, особенно остеолитических [81, 87, 289]. На сегодняшний день диагностика костных метастазов проводится с двумя РФЛП: 2-1^-фтор-2-дезокси-0-глюкозой (18Б-ФДГ) и ^F-фторидом натрия (18F-NaF), доступность которых ограничена необходимостью циклотронного производства 18F [31]. Кроме того, неспецифическое накопление ^F-ФДГ в очагах метастазирования снижает информативность метода. Альтернативой 18F может стать генераторный радионуклид 68Ga. Интерес к остеотропным РФЛП на основе 68Ga крайне велик. К настоящему времени синтезировано и изучено большое количество остеотропных препаратов с 68Ga, однако наиболее перспективными считаются DOTA- и NOTA-производные бисфосфонатов [112, 134, 191, 253]. Некоторые из них продемонстрировали высокую эффективность в обнаружении костных метастазов [145, 217], но ни один из них не внедрен в рутинную клиническую практику. В России был разработан остеотропный препарат на основе оксабифора -«Оксабигал, 68Ga» и проведены его доклинические исследования [17], однако разрешения на его клиническое применение до сих пор не получено.

В мировой практике для радионуклидной терапии костных метастазов используют преимущественно препараты, меченные в--излучающими радионуклидами. К ним относятся 32Р-ортофосфат, хлорид стронция 89SrCl2, 186Re-HEDP, 188Re-HEDP и 153Sm-EDTMP. Радионуклиды, претерпевающие в--распад, различаются по величине излучаемой энергии и длине пробега, поэтому могут использоваться для терапии различных по размеру опухолевых очагов. Тем не

менее, вышеперечисленные РФЛП не лишены недостатков, связанных как с развитием побочных эффектов, так и с высокой стоимостью проводимого лечения. Поэтому разрабатываются новые препараты с радионуклидами 177Ьи, 90У, 175УЬ, 170Тт и др. [157].

В России зарегистрировано всего три РФЛП для радионуклидной терапии костных метастазов: хлорид стронция 89БгС12, 153Бт-оксабифор и 223ЯаС12 «Ксофиго». Еще два препарата, «Фосфорен, 188Яе» и «Золерен, 188Яе» успешно прошли доклинические и I фазу клинических исследований и ожидают разрешения на применение в клинике.

На сегодняшний день 223ЯаС12 - единственный остеотропный препарат на основе а-излучающих радионуклидов. Клинические исследования показали высокую эффективность и безопасность данного РФЛП [215]. Применение 223ЯаС12 позволило достоверно увеличить общую выживаемость, снизить частоту скелетных осложнений и увеличить время до первого осложнения, ассоциированного со скелетом [19]. К сожалению, в настоящее время 223ЯаС12 разрешен для применения лишь у пациентов с кастрационно-резистентным РПЖ, осложненным костными метастазами.

Немногочисленные данные свидетельствуют о перспективности разработок остеотропных РФЛП на основе других а-излучателей, кроме 223Яа. Особый интерес представляет 213Ы, который можно получать из генератора 225Лс/213Ы, создание которого ведется во многих странах, в том числе и в России [265]. Из-за относительно короткого периода полураспада 213В может доставлять высокую дозу радиоактивности непосредственно к органу-мишени в течение сравнительно короткого периода времени с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей. На сегодняшний день остеотропные препараты с 213Ы отсутствуют.

Имеются данные о возможности синтеза остеотропных соединений, меченных 225Лс [66, 133, 222]. Проведенные биологические исследования продемонстрировали высокое накопление активности в скелете, что позволяет

говорить о возможности их применения для радионуклидной терапии костных метастазов.

Радионуклид 117тБи - излучатель электронов внутренней конверсии с коротким пробегом в мягких тканях. Единственным препаратом с 117тБи является 117т8п(1У)-ОТРА. Наибольший опыт его применения для терапии костных метастазов - в США [15]. В литературе имеются данные лишь о двух фосфонатах, меченных 117тБп [141, 286], однако из-за низкой стабильности и невысокого накопления в костях широкого распространения эти соединения не получили.

Таким образом, несмотря на достаточно успешное применение остеотропных РФЛП для диагностики и терапии метастатического поражения скелета, данная группа препаратов по-прежнему представляет большой интерес. Внимание исследователей приковано к поиску новых фосфоновых производных и расширению спектра радионуклидов для клинических целей. Появление новых РФЛП поможет увеличить эффективность радионуклидной диагностики и терапии костных метастазов и, возможно, снизить стоимость проводимых исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетические и дозиметрические характеристики остеотропных радиофармацевтических препаратов и их зависимость от химической структуры и технологии получения»

Цель работы

Целью настоящей диссертационной работы является изучение зависимости фармакокинетических свойств и дозиметрических характеристик радиофармпрепаратов на основе фосфоновых кислот и радионуклидов 99тТс, 68Оа, 188Яе, 117тБп, 213Ы, 225Ас от их химической структуры и технологии получения.

Основные задачи исследования

1) изучить фармакокинетику препаратов на основе

гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (ОЭДФ),

этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислоты (ЭДТМФ) и

диэтилентриаминпентакис(метилфосфоновой) кислоты (ДТПФК), меченных 99тТс, 68Оа, 188Яе, 117тБп, 213Ы, 225Ас в организме интактных лабораторных животных;

2) изучить влияние химической структуры меченых радионуклидами фосфоновых кислот на их фармакокинетические свойства в организме лабораторных животных;

3) изучить влияние разных радионуклидов (гамма- и позитрон излучающие радионуклиды для диагностических целей и а-, в-- и излучатели электронов конверсии для терапии) в составе фосфоновых кислот на их фармакокинетические свойства в организме лабораторных животных;

4) исследовать влияние носителя в составе радионуклидов 99тТс, 68Оа, 188Яе на биораспределение меченых фосфоновых кислот в организме лабораторных животных;

5) исследовать влияние температуры приготовления меченых фосфоновых кислот на их фармакокинетику в организме лабораторных животных;

6) исследовать фармакокинетику ОЭДФ, ЭДТМФ и ДТПФК, меченных 99тТс, 68Оа, 188Яе и 117тБп в организме животных с экспериментальной моделью костной мозоли;

7) оценить распределение поглощенных доз внутреннего облучения органов и тканей лабораторных животных разными радионуклидами, инкорпорированными в состав фосфоновых кислот.

Научная новизна

В результате экспериментальных исследований впервые изучены закономерности биологического распределения (фармакокинетические свойства) и закономерности формирования поглощенных доз внутреннего облучения (дозиметрические характеристики) органов и тканей лабораторных животных после внутривенного введения радионуклидов 99тТс, 68Оа, 188Яе, 117тБп и 213Ы в составе производных фосфоновых кислот (ОЭДФ, ЭДТМФ и ДТПФК). Впервые, в сравнительном плане, были изучены фармакокинетические свойства 68Оа-ОЭДФ, 68Оа-ДТПФК, 117тБп-ОЭДФ, 117тБп-ДТПФК и 213ВьОЭДФ в организме интактных животных и животных с экспериментальной моделью костной мозоли

и их зависимость от химической структуры фосфоновых кислот и свойств радионуклидов.

Особое внимание было уделено влиянию технологических условий получения комплексов фосфоновых кислот с радионуклидами на их фармакокинетику в организме лабораторных животных. Так, впервые было изучено в сравнительном плане влияние носителя стабильного рения на поведение 188Яе-ЭДТМФ и 99тТс-ЭДТМФ, стабильного галлия с разной концентрацией на фармакокинетику 68Оа-ЭДТМФ, изучена фармакокинетика 188Яе-ОЭДФ, 188Яе-ДТПФК, 68Оа-ЭДТМФ и 68Оа-ДТПФК, полученных при разных температурных режимах. Кроме того, была дана сравнительная оценка распределения поглощенных доз внутреннего облучения органов и тканей лабораторных животных после внутривенного введения радионуклидов 99тТс, 68Оа, 188Яе, 117тБп в составе фосфоновых кислот.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в том, что полученные результаты исследования закономерностей биологического распределения и закономерности формирования поглощенных доз внутреннего облучения органов и тканей лабораторных животных после внутривенного введения радионуклидов 99тТс, 68Оа, 188Яе, 117тБп и 213Ы в составе производных фосфоновых кислот (ОЭДФ, ЭДТМФ и ДТПФК) являются основой выбора оптимальных по функциональным признакам радиофармпрепаратов для радионуклидной диагностики методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), методом позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) и планирования радионуклидной терапии. Изучение закономерностей дифференциального уровня накопления активности в очаге поражения в зависимости от химической структуры фосфоновых кислот, химических свойств радионуклидов 99тТс, 68Оа, 188Яе, 117mSn и 213Bi в составе остеотропных препаратов и режимов их приготовления позволяет сделать выбор наиболее эффективных и безопасных радиофармпрепаратов для радионуклидной диагностики и терапии.

Практическая значимость работы состоит в том, что результаты изучения фармакокинетических и дозиметрических характеристик ряда остеотропных соединений на основе фосфоновых кислот и радионуклидов 99тТс, 68Оа, 188Яе, 117mSn и 213Bi могут стать основой выбора состава лекарственных форм РФЛП и основой оптимизации технологии их получения. Это позволит расширить спектр уже имеющихся остеотропных РФЛП и повысить эффективность радионуклидной диагностики и терапии опухолевых заболеваний скелета. В настоящее время один из изученных РФЛП, 188Яе-дифосфонат (фармакопейное название «Фосфорен, 188Ке»), прошел доклинические и I фазу клинических исследований на базе отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология исследования базировалась на традиционных теоретических и практических методологических принципах. Для достижения требуемого качества результатов тщательно были изучены материалы доступной литературы, на основе которых был выработан алгоритм выполнения исследований. Для получения качественных результатов использован комплексный подход с использованием общепринятых современных радиохимических,

радиохроматографических, радиометрических, дозиметрических статистических методик изучения фармакокинетических свойств и дозиметрических характеристик комплексных соединений на основе фосфоновых кислот и радионуклидов 99тТс, 68Оа, 188Яе, 117тБп и 213В1.

Степень достоверности работы

Достоверность полученных результатов обусловлена проведением большого числа экспериментальных исследований с использованием крыс Wistar с массой тела 120-160 г и беспородных мышей массой 15-20 г в качестве биологических тест-систем. Всего было использовано 580 животных. Экспериментальные исследования были проведены на современном

сертифицированном научном оборудовании современными методами. Полученные в ходе экспериментальных исследований данные были обработаны адекватными методами математической статистики с использованием современных компьютерных программ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На фармакокинетику остеотропных РФЛП с радионуклидами 99тТс, 68Оа, 188Яе, 225Ас, 213Ы и 117тБп влияют химические свойства радионуклида и структура фосфоновых кислот.

2. Результаты фармакокинетики 99тТс-ОЭДФ и 68Оа-ЭДТМФ доказали диагностическую функциональную пригодность РФЛП.

3. Результаты фармакокинетики 188Яе-ОЭДФ, 117тБп-ОЭДФ, 213БьОЭДФ и 225Ас-ОЭДФ доказали перспективность применения для терапии костных метастазов.

4. Добавление носителя и увеличение температуры при получении остеотропных РФЛП увеличивает накопление радиоактивности в костной ткани и снижает ее содержание во внутренних органах и тканях.

5. Препарат 188Яе-ОЭДФ формирует высокую поглощенную дозу в патологической части костной ткани, что является перспективным для его терапевтического применения; препараты 99тТс-ОЭДФ и 68Оа-ЭДТМФ формируют низкие уровни облучения биологических структур, что делает их перспективными для радионуклидной диагностики.

Связь с основными научными направлениями работы МРНЦ им А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Исследования проводились в рамках плановых тем МРНЦ им А.Ф. Цыба -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, государственных контрактов, в которых автор диссертационной работы являлся исполнителем.

НИР по теме: «Разработка и биологические испытания радиофармпрепаратов на основе 99тТс, 188Яе, 103Рё, 213Ы, 22Ас и Ожэ-излучателей для

радионуклидной диагностики и терапии», № государственной регистрации 0120.0 804970.

НИР по государственному контракту № 02.740.11.0489 от 18.11.2009 г. между Федеральным агентством по науке и инновациям и Медицинским радиологическим научным центром РАМН по теме «Создание высокоэффективных радиофармпрепаратов на основе фосфорорганических соединений и генераторных альфа-, бета-излучающих радионуклидов для лечения костных метастазов при онкологических заболеваниях», № государственной регистрации 01200965081.

НИОКР по договору № 17/11/09-2 от 17.11.2009 г. между ФГУП Завод «Медрадиопрепарат» ФМБА России и Медицинским радиологическим научным центром РАМН в рамках государственного контракта № 9411.0810200.13.В21 от

11.11.2009 г. по теме: «Проведение исследований качества получаемого Яе-188». НИОКР по договору № 1/РФП-10 от 01.10.2010 г. между ФГУП

«Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины» ФМБА России и Медицинским радиологическим научным центром РАМН в рамках государственного контракта № 10411.0810200.13.В19 от

30.04.2010 г. по теме «Проведение исследований качества получаемого терапевтического препарата с рением-188».

НИОКР по договору № 02/01/ГО-0211 от 10.06.2011 г. между ФГУП «Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины» ФМБА России и ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России в рамках государственного контракта № 11411.0810200.13.В12 от 10.06.2011 г. по теме «Проведение доклинических испытаний нового генераторного терапевтического радиофармпрепарата с 188Яе».

Федеральная целевая программа «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы» по теме: «Разработка технологии синтеза радиофармпрепаратов-онкомаркеров на основе генераторного радионуклида Ga-

68», соглашение № 075-02-208-097 от 26.11.2018, идентификатор проекта RFMEFI57518X0174.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих научных форумах:

1. III Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов, 26-29 мая 2009 г., Москва, Россия.

2. 7th International Symposium on Tecnetium and Rhenium - Science and Utilization, July 4-8, 2011, Moscow, Russia.

3. V Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине» (ТКМФ-5) 4-8 июня 2012 г., Троицк, Россия.

4. Международная школа-семинар по ядерным технологиям для студентов, аспирантов, молодых ученых и специалистов «Черемшанские чтения» 24-27 апреля 2012 г., Димитровград, Россия.

5. 7th International Conference on Radiopharmaceutical Therapy, November 25-29, 2012, Levy, Finland.

6. Конгресс Российской ассоциации радиологов, 7-9 ноября 2013 г., Москва, Россия.

7. I конференция молодых ученых, посвященная памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии и радиологии», 20 ноября 2015 г., Обнинск, Россия.

8. Юбилейный Конгресс Российского общества рентгенологов и радиологов, 7-9 ноября 2016 г., Москва, Россия.

9. II конференция молодых ученых, посвященная памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии и радиологии», 11-12 ноября 2016 г., Обнинск, Россия.

10. 2nd International Symposium on "Physics, Engineering and Technologies for Biomedicine", October 10-14, 2017, Moscow, Russia.

11. Конгресс Российского общества рентгенологов и радиологов, 8 -10 ноября 2017 г., Москва, Россия.

12. 3nd International Symposium on "Physics, Engineering and Technologies for Biomedicine", October 15-17, 2018, Moscow, Russia.

13. Второй Международный Форум онкологии и радиологии, 23-27 сентября 2019 г., Москва, Россия.

14. 4th International Symposium and School for Young Scientists on "Physics, Engineering and Technologies for Biomedicine", October 26-30, 2019, Moscow, Russia.

15. Итоговая научно-практическая конференция «Радиация и организм», 28 ноября 2019 г., Обнинск, Россия.

Апробация диссертации состоялась 7 августа 2020 года на научной конференции экспериментального радиологического сектора МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, протокол № 304.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 23 научных статьи (из них 17 статей в отечественных журналах, рекомендуемых ВАК МОиН РФ, и 6 статей в иностранных журналах), 2 базы данных. 16 работ опубликовано в материалах российских и международных конференций, съездов, симпозиумов и конкурсов.

Личный вклад автора

Автором диссертационной работы была обоснована конценпция и разработан алгоритм проведения исследований. Все экспериментальные исследования по изучению фармакокинетических свойств препаратов на основе фосфоновых кислот ОЭДФ, ЭДТМФ и ДТПФК и радионуклидов 99mTc, 68Ga, 188Re, 117mSn, 213Bi, 225Ac были проведены при непосредственном участии автора. Автором самостоятельно проводилась обработка первичных результатов радиометрии образцов органов и тканей, расчет удельной концентрации и

периодов полувыведения препаратов из органов, анализ и обобщение полученных результатов. Статистическая обработка данных также проводилась лично автором. Автором был проведен поиск, анализ и систематизация данных литературы об имеющихся и разрабатываемых остеотропных препаратах. Автор выполняла подготовку публикаций, лекций и докладов по теме диссертационной работы и лично выступала на различных научных мероприятиях. Расчет поглощенных доз внутреннего облучения органов и тканей лабораторных животных был выполнен заведующим лабораторией медико-экологической дозиметрии и радиационной безопасности, доктором биологических наук, профессором Степаненко В.Ф.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 315 страницах компьютерного текста, содержит 90 таблиц и 25 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов экспериментов, обсуждения результатов, выводов, списка литературных источников. Библиографический указатель включает 296 источников, из них 46 отечественных и 250 иностранных.

21

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1 Костные метастазы: механизм формирования остеолитических и

остеобластных метастазов

Костная ткань состоит из трех компонентов: клеток, органического матрикса и минеральных веществ. Клетки костной ткани представлены остеобластами, остеоцитами и остеокластами. Остеобласты - это молодые клетки кубической формы, создающие костную ткань. Их отличают хорошо развитая шероховатая эндоплазматическая сеть и комплекс Гольджи с секреторными везикулами [72]. В сформировавшейся кости они встречаются только в глубоких слоях надкостницы и в местах регенерации костной ткани после ее травмы. Основной функцией остеобластов является синтез белков костной ткани (коллаген, протеогликаны и глюкозаминогликаны) и осуществление процесса остеогенеза. Они также обеспечивают непрерывный рост кристаллов ГА и выступают в качестве посредников при связывании минеральных кристаллов с белковой матрицей [6]. Остеоциты - это преобладающие по количеству клетки костной ткани, утратившие способность к делению. Они образуются из остеобластов, замурованных в собственном костном матриксе, и осуществляют транспорт питательных веществ и минералов в костной ткани. Остеокласты -гигантские многоядерные клетки, аналоги макрофагов, развивающиеся из клеток-предшественников мононуклеарных лейкоцитов и участвующие в резорбции костной ткани. Полагают, что остеокласты выделяют СО2 в окружающую среду, а фермент карбоангидраза способствует образованию угольной кислоты Н2СО3 и растворению кальциевых соединений [2]. Остеокласты также содержат ферменты (коллагеназа и др.), расщепляющие коллаген и протеогликаны матрикса костной ткани.

Органический матрикс костной ткани представлен преимущественно коллагеновыми волокнами (90-95 %), а также неколлагеновыми белками -протеогликанами и гликопротеинами. Минеральная часть кости представлена

кристаллами, главным образом ГА Саю(Р04)б(0Н)2 и аморфным фосфатом кальция. Кроме того, в кости обнаружены ионы Mg2+, №+, К+, 8042", НС03- и др. ионы, которые могут принимать участие в образовании кристаллов.

Метастатический процесс - это комплексный каскад событий, в котором опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли, проникают в кровоток, избегают воздействия иммунной защиты организма, задерживаются в капиллярном русле отдаленных органов, проникают в ткани и начинают деление [7]. Частота метастазирования солидных опухолей в скелет представлена в таблице 1. Таким образом, костная ткань представляет собой благоприятную среду для роста опухоли.

Таблица 1 - Частота метастазирования некоторых опухолей в скелет и средняя выживаемость после появления костных метастазов [153]

Вид опухоли Частота метастазирования Средняя выживаемость,

в кости месяцы

Миелома 95-100 % 20

РМЖ 65-75 % 19-25

РПЖ 65-75 % 12-53

Рак легких 30-40 % 6-7

Меланома 15-45 % <6

Рак почки 20-25 % <12

Рак ЩЖ 60 % 48

Рак мочевого пузыря 40 % 6-9

Метастатические очаги в костях могут быть трех типов: остеолитические, остеобластные и смешанные [179]. Остеолитические (деструктивные) метастазы характерны для РМЖ, множественной миеломы, меланомы, немелкоклеточного рака легких, рака щитовидной железы, рака почки, неходжкинских лимфом и др., а остеобластные (остеосклеротические), сопровождающиеся избыточным образованием структурно неполноценной ткани, - для РПЖ (более 90 % костных изменений при данной опухоли), мелкоклеточного рака легких, лимфомы Ходжкина и др. [179]. Смешанные метастазы характеризуются наличием как остеолитического, так и остеобластного компонентов и отмечаются при РМЖ,

раке ЖКТ и др. [179]. Так, при РМЖ в 15-20 % случаев образуются смешанные метастазы [7, 179].

Опухолевые клетки большинства солидных опухолей, мигрировавшие в кость, продуцируют избыточное количество проостеокластогенных факторов: паратгормон-подобного пептида (РТНгР), лиганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа В (ЯЛККЬ), интерлейкинов, простагландина Е, трансформирующего фактора роста в (TGF-Р), макрофаг колониестимулирующего фактора (М-СББ) (рисунок 1) [179]. Ключевыми цитокинами в данном процессе считаются РТНгР и 1Ы1, активирующие стромальные клетки костного мозга и остеобласты. Воздействие РТНгР, 1Ы1 и других ростовых факторов на эти клетки индуцирует секрецию RANKL, что оказывает непосредственное активирующее влияние на остеокласты, стимулируя их активность и увеличивая продолжительность их жизни. Это, в свою очередь, приводит к усилению резорбции костной ткани остеокластами, под действием которых увеличивается высвобождение многих ростовых факторов (в том числе и ТОБ-Р) из костного матрикса, стимулирующих дальнейший рост опухоли [7]. Возникает так называемый «порочный круг», усиливающий резорбцию костного матрикса и приводящий к выживанию и пролиферации опухолевых клеток [7]. В результате этого процесса формируются литические метастатические очаги в костях (рисунок 1).

Формирование остеобластных метастазов определяется активацией остеобластов под воздействием различных факторов, таких как трансформирующий фактор роста Р (TGFР), урокиназа, фактор роста фибробластов (БОБ), фактор роста тромбоцитов (РБОБ), Wnt-белки, эндотелин-1 (ЕТ-1) и др. [285]. Кроме того, многие из этих веществ, например, ЕТ-1, вырабатываемый опухолевыми клетками РПЖ, действуют аутокринно, стимулируя рост и инвазивность опухоли [151]. РТНгР способен предотвращать апоптоз остеобластов и раковых клеток [267]. Активированные остеобласты формируют новую костную ткань, а также выделяют разнообразные факторы роста и цитокины, которые связываются с рецепторами на поверхности

опухолевых клеток и активируют внутриклеточные сигнальные каскады, что приводит к выживанию и пролиферации опухолевых клеток [7]. Важно отметить, что при образовании остеобластных метастазов процесс костеобразования происходит не изолированно, т.е. также как и в остеолитических очагах резорбция костной ткани в значительной степени повышена [7].

Рисунок 1 - Упрощенная схема развития остеолитических костных метастазов [285]

Костные метастазы могут осложняться болевым синдромом, переломами, компрессией спинного мозга, аплазией костного мозга и гиперкальциемией [ 179]. В зарубежной литературе проявления и осложнения метастатического поражения костей объединяют в группу, называемую skeletal related events (SRE). Эти осложнения приводят к снижению качества и продолжительности жизни онкологических пациентов. Однако наиболее частым симптомом метастатического поражения скелета является боль. По данным литературы приблизительно 60-84% пациентов с распространеным раком испытывают различные по степени интенсивности болевые ощущения в костях [284].

Онкологические костные боли, как правило, возникают при прогрессировании основного заболевания и состоят из фоновой боли и болей, возникающих во время движения [154]. Фоновые боли часто являются первым

симптомом метастатического поражения костей: они начинаются в виде тупых постоянных болей, интенсивность которых постепенно увеличивается. Они обычно локализуются в специфических местах и возникают по ночам или в местах наибольшей весовой нагрузки. Фоновые боли могут быть слабыми в покое, усиливаются при движении и в определенных положениях, например, в положении стоя, при ходьбе, сидя или при давлении на область поражения.

Интересно, что частота и выраженность костных болей не всегда пропорциональны количеству и размеру костных метастазов. Примерно 25 % пациентов с метастатическим поражением костей не чувствуют боли. Некоторые поражения вызывают легкие жалобы, в то время как другие, хотя и единичные или небольшие по размеру, вызывают очень сильную боль при отсутствии патологических переломов [284]. Такое разнообразие симптомов обусловлено различным вкладом центральных и периферических механизмов формирования болевого синдрома.

Кость - хорошо иннервируемая ткань организма. Чувствительные нейроны, воспринимающие боль (ноцицепторы) обнаруживаются как в надкостнице (периосте) [180, 290], так и костном мозге [140, 141]. Важно, что и периостальные, и костномозговые ноцицепторы, часто являются мультимодальными, т.е. способными реагировать на различные стимулы (химические медиаторы боли, нагревание, охлаждение, наличие активных форм кислорода и изменение рН) [290].

Выделяют следующие патогенетические механизмы костных болей [13]:

1) механическая стимуляция рецепторов вследствие растяжения тканей при повышении внутрикостного давления растущим метастазом;

2) химическая стимуляция рецепторов различными веществами, высвобождаемыми при остеолизе.

Остеокласты - клетки, участвующие в резорбции костной ткани, - способны выделять СО2 с последующим образованием угольной кислоты Н2СО3 и растворением кальциевых соединений [2]. Повышенный остеокластогенез, сопровождающий развитие костных метастазов, приводит к снижению рН в

костном мозге. Более того, опухолевые клетки характеризуются метаболическим перепрограммированием, заключающимся в получении энергии путем аэробного гликолиза. Конечным продуктом этого процесса является лактат, который выводится из клеток и усиливает внеклеточный ацидоз. Под действием протонов активируются ноцицепторы в надкостнице и костном мозге, что приводит к формированию болевых ощущений [103, 278].

После оседания в кости опухолевые клетки делятся, и растущая опухолевая масса вызывает прогрессирующее повреждение кости. Опухолевые клетки, а также макрофаги, нейтрофилы, Т-клетки и тучные клетки, высвобождают медиаторы, которые способны не только стимулировать остеокластогенез и выживаемость опухолевых клеток, но и сенсибилизировать иннервирующие кости чувствительные нервные окончания, т.е. индуцировать костную боль. Так, интерлейкин 1Р (1Ь-1Р) стимулирует выработку макрофагами простагландинов, взаимодействующих с ноцицепторами и вызывающих костную боль [237]. Среди веществ, способных индуцировать костную боль, следует выделить фактор некроза опухолей а [86], трансформирующий фактор роста-Р1 [276], инсулиноподобный фактор роста-1 [162], АТФ [119] и др.

Инвазия кости опухолевыми клетками инициирует патологический рост и формирование сети новых нервных волокон с уникальной морфологией, организацией и плотностью, которая превышает плотность нервных волокон в нормальной кости в 10-70 раз [284]. Эти новые патологические нервные волокна образуются внутри надкостницы, минерализованной костной ткани и костного мозга в результате действия медиаторов, продуцируемых и высвобождаемых опухолевыми клетками. Важную роль в развитии таких патологических нервных волокон играют нейротрофины - регуляторные белки нервной ткани, синтезируемые нейронами, клетками глии и микроглии, которые способствуют пролиферации, дифференцировке и нормальному функционированию центральных и периферических нейронов [249]. Показано, что блокирование действия таких нейротрофинов, как фактор роста нервов (КОБ) и фактор роста,

выделенный из головного мозга (BDGF), существенно снижает индуцированную опухолью костную боль [71, 127, 272].

При вовлечении в процесс нейрогенных структур меняется качественная характеристика болей за счет появления «нейропатического» компонента. Интенсивность болей резко нарастает, приобретая «стреляющий», «жгучий» характер [13]. Патогенез нейрогенного болевого синдрома может быть обусловлен опухолевой инфильтрацией нервных окончаний при вовлечении в процесс периоста и эндоста, что вызывает стойкую боль, мало зависящую от положения тела. Кроме того, появляются так называемые «позиционные» боли, возникающие или усиливающиеся в определенной позе, связанные со снижением опорной функции позвонков, трубчатых костей и сдавлением нервных структур [13]. Важно отметить, что болевой синдром может быть одновременно обусловлен несколькими механизмами, что требует системного подхода к его лечению [13].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Тищенко Виктория Константиновна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Аполихин, О.И. Новый радиофармацевтический препарат, Резоскан 99mTc, в диагностике патологических изменений скелета у больных раком предстательной железы / О.И. Аполихин, А.В. Сивков, В.Н. Ощепков и др. // Эспериментальная и клиническая урология. - 2010. - № 1. - С. 43-48.

2. Афанасьев, Ю.И. Гистология, эмбриология, цитология: учебник / Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юрина, Е.Ф. Котовский и др.; под ред. Ю. И. Афанасьева, Н, А. Юриной. - 6-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 800 с.: ил.

3. Бекман, И.Н. Радиационная и ядерная медицина: физические и химические аспекты. Радиохимия. Том 7. Учебное пособие / И.Н. Бекман. - МО, Щёлково: Издатель Мархотин П.Ю., 2012. - 400 с.

4. Белозерова, М.С. Практические рекомендации по радионуклидной терапии при метастазах в кости / М.С. Белозерова, Т.Ю. Кочетова, В.В. Крылов // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4. - Спецвыпуск 2. - С. 506-512.

5. Берченко, Г.Н. Биология заживления переломов кости и влияние биокомпозиционного наноструктурированного материала КОЛЛАПАН на активизацию репаративного остеогенеза / Г.Н. Берченко // Медицинский алфавит. Больница. - 2011. - Т. 1. - С. 12-17.

6. Вавилова, Т.П. Биохимия тканей и жидкостей полостей рта: учебное пособие / Т.П. Вавилова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 208 с.

7. Волков, Н.М. Физиология метаболизма костной ткани и механизм развиия метастазов в кости / Н.М. Волков // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12. - № 3. - С. 97-102.

8. Волознев, Л.В. Экспериментальная оценка функциональной пригодности радиофармацевтического препарата 188Яе-золедроновая кислота / Л.В. Волознев, О.Е. Клементьева, В.Н. Корсунский, Н.П. Лысенко // Молекулярная медицина. - 2013. - № 2. - С. 42-45.

9. Джикия, Е.Л. Ка+/Г симпортер (N13): структура, функции, экспрессия в норме и опухолях / Е.Л. Джикия, О.Н. Авилов, Я.Ю. Киселева и др. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2018. - Т. 8. - № 1. - С. 3.

10. Доля, О.П. Динамика накопления и выведения 153Бт-оксабифора у больных с метастазами в кости при проведении радионуклидной терапии / О.П. Доля, А.Н. Клепов, В.В. Крылов и др. // Радиация и риск. - 2007. - Т. 16. - № 2-4. -С. 39-47.

11. Доля, О.П. Оценка уровней облучения метастатических очагов и критических структур костной ткани при радионуклидной терапии 153Бт-оксабифором / О.П. Доля, А.Н. Клепов, В.В. Крылов и др. // Радиация и риск. - 2007. - Т. 16. - № 2-4. - С. 48-60.

12. Закутинский, Д.И. Справочник по токсикологии радиоактивных изотопов / Д.И. Закутинский, Ю.Д. Парфенов, Л.И. Селиванова. - М.: Медгиз, 1962. -116 с.

13. Зотов, П.Б. Болевой синдром при метастатическом поражении скелета: патогенетические и клинико-диагностические аспекты / П.Б. Зотов, С.А. Ральченко, В.В. Вшивков и др. // Тюменский медицинский журнал. - 2010. -№ 2. - С. 40-42.

14. Зырянов, С. К. Перспективы применения радионуклидных лекарственных препаратов при лечении злокачественных новообразований в РФ / С.К. Зырянов, К.Э. Затолочина // Качественная клиническая практика. - 2018. - № 2: 51-57.

15. Каприн, А.Д. Возможности системной радионуклидной терапии в паллиативном лечении больных с метастатическим поражением костей / А.Д. Каприн, А.А. Костин, А.В. Леонтьев и др. // Исследования и практика в медицине. - 2014. - Т. 1. - № 1. - С. 57-61.

16. Касаткин, Ю.Н. Двадцатилетний опыт радиойодтерапии больных токсическим зобом / Ю.Н. Касаткин, И.И. Пурижанский // Московский медицинский журнал. - 1999. - № 1. - С. 17-19.

17. Кодина, Г.Е. Остеотропные радиофармацевтические препараты в технологиях российской ядерной медицины / Г.Е. Кодина, А.О. Малышева, О.Е. Клементьева // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2016. - № 2. - С. 350-362.

18. Корн, Г. Справочник по математике для научных работников и инженеров / Г. Корн, Т. Корн. - М.: Наука, 1984. - 832 с.

19. Кочетова, Т.Ю. Радия хлорид [223Ra] в лечении больных раком предстательной железы с метастазами в кости. Рекомендации по клиническому применению / Т.Ю. Кочетова, В.В. Крылов, К.М. Петросян и др. // Онкоурология. - 2020. - Т. 16. - № 1. - С. 114-123.

20. Кочетова, Т.Ю. 188Re-золедроновая кислота - новый отечественный терапевтический радиофармацевтический препарат: первый клинический опыт / Т.Ю. Кочетова, В.В. Крылов, М.Я. Смолярчук и др. // Поволжский онкологический вестник. - 2014. - № 3. - С. 41-47.

21. Крылов, В.В. Радионуклидная терапия 153Бш-оксабифором у больных раком предстательной железы с метастазами в кости / В.В. Крылов, Б.Я. Дроздовский, О.Б. Карякин и др. // Онкоурология. - 2007. - № 1. - С. 53-58.

22. Крылов, В.В. Радионуклидная терапия в лечении больных раком предстательной железы с метастазами в кости / В.В. Крылов, О.Б. Карякин, Б.Я. Дроздовский // Онкоурология. - 2006. -№ 1. - С. 61-68.

23. Крылов, В.В. Особенности применения различных радиофармпрепаратов в лечении больных с метастазами в кости / В.В. Крылов, Т.Ю. Кочетова, М.С. Белозерова, Л.В. Волознев // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2015. - № 4. - С. 26-33.

24. Лунев, А.С. Сравнение качественной и количественной характеристик ПЭТ-визуализации экспериментальной костной патологии с применением 68Ga-Оксабифора и Na18F / А.С. Лунев, О.Е. Клементьева, К.А. Лунева и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2017. - Т. 13. - № 4. - С. 886891.

25. Матвеев, А.В. Модель кинетики остеотропного радиофармпрепарата и определение поглощенных доз при радионуклидной терапии костных метастазов / А.В. Матвеев, М.Ю. Корнеева // Вестник Омского университета.

- 2018. - Т. 23. - № 1. - С. 35-42.

26. Ноздрачев, А.Д. Анатомия крысы / А.Д. Ноздрачев, Е.Л. Поляков. - СПб.: издательство «Лань», 2001. - 464 с.

27. Орлов, М.Ю. Поглощенные дозы внутреннего облучения лабораторных мышей с костной патологией при использовании радиофармпрепаратов 225Ac-ОЭДФ и 213ВьОЭДФ / М.Ю. Орлов, В.М. Петриев, В.Г. Скворцов и др. // Медицинская физика. - 2012. - № 2. - С. 43-48.

28. Петриев, В.М. Влияние концентрации реагентов и кислотности реакционной среды на комплексообразующую способность 188Re с гидроксиэтилидендифосфоновой кислотой / В.М. Петриев // Радиохимия. -2008. - Т. 50. - № 2. - С. 173-177.

29. Петриев, В.М. Изучение фармакокинетики бифосфоната, меченного актинием-225, в организме интактных мышей / В.М. Петриев, В.К. Подгородниченко, О.А. Сморызанова, В.Г. Скворцов // Химико -фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47. - № 8. - С. 13-18.

30. Петриев, В.М. Влияние концентрации Sn2+ на комплексообразующую способность 99мТс с калий-натриевой солью оксиэтилидендифосфоновой кислоты / В.М. Петриев, В.Г. Скворцов, Т.П. Рыжикова // Радиохимия. -2007. - Т. 49. - № 3. - С. 258-261.

31. Петриев, В.М. 18Б-ФДГ и другие меченые производные глюкозы для использования в радионуклидной диагностике онкологических заболеваний / В.М. Петриев, В.К. Тищенко, Р.Н. Красикова // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50. - № 4. - С. 3-14.

32. Положение о контроле качества лабораторных животных, питомников и экспериментально-биологических клиник (вивариев) [Электронный ресурс].

- URL: http://www.scbmt.ru/mag/polojenie.pdf (28.04.2020).

33. Сергеев, Н.И. Современные представления о диагностике метастатического поражения скелета (обзор литературы) / Н.И. Сергеев, П.М. Котляров, В.А. Солодкий // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2016. - Т. 16. - № 3. - С. 1-7.

34. Скуридин, В.С. Изучение адсорбции технеция-99т на оксиде алюминия из среды метилэтилкетона в статических и динамических условиях / В.С. Скуридин, Е.В. Чибисов, А.С. Рогов // Вестник науки Сибири. - 2012. - Т. 3. - № 2. - С. 27-32.

35. Степаненко, В.Ф. Расчет распределения поглощенной энергии в биоструктурах, моделируемых объемами в виде слоев, при внутреннем облучении гамма-квантами (layer-gamma) / В.Ф. Степаненко, И.Г. Белуха, Е.К. Яськова, Д.В. Дубов // Авторское свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ, рег. № 2013619974 от 26.08.2013. - М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013.

36. Степаненко, В.Ф. Расчет распределения поглощенной энергии в нано-, микро- и макро- биоструктурах, моделируемых объемами в виде слоя конечной толщины, при внутреннем облучении электронами и бета-частицами (layer-electron) / В.Ф. Степаненко, И.Г. Белуха, Е.К. Яськова, Д.В. Дубов // Авторское свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ, рег. № 2013610046 от 09.01.2013. - М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013.

37. Степаненко, В.Ф. Величины удельных поглощенных долей энергии в органах и тканях лабораторных крыс при внутреннем облучении гамма-квантами различных начальных энергий» (Rat-Gam-Ab-Fr) / В.Ф. Степаненко, А.Д. Каприн, С.А. Иванов и др. // Авторское свидетельство о государственной регистрации базы данных, рег. № 2019621163 от 01.07.2019. - М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013. - 9 с.

38. Степаненко, В.Ф. Расчет распределения поглощенной энергии в биоструктурах, моделируемых сферическими объемами, при внутреннем облучении гамма-квантами (sphere-gamma) / В.Ф. Степаненко, И.Г. Белуха, Е.К. Яськова, Д.В. Дубов // Авторское свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ, рег. № 2013618419 от 09.09.2013. - М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013 г.

39. Степаненко, В.Ф. Расчет распределения поглощенной энергии в нано-, микро- и макро- биоструктурах, моделируемых сферическими объемами, при внутреннем облучении электронами и бета-частицами (sphere-electron) / В.Ф. Степаненко, Е.К. Яськова, И.Г. Белуха, Д.В. Дубов // Авторское свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ, рег. № 2012619812 от 31.10.2012. - М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2012 г.

40. Степаненко, В.Ф. Расчеты доз внутреннего облучения нано-, микро- и макро биоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением различной энергии при разработках и исследованиях новых РФП в ядерной медицине / В.Ф. Степаненко, Е.К. Яськова, И.Г. Белуха и др. // Радиация и Риск (Бюллетень Национального Радиационно-Эпидемиологического Регистра). - 2015. - Т. 24. - № 1. - С. 35-60.

41. Степаненко, В.Ф. Величины удельных поглощенных долей энергии в органах и тканях лабораторных крыс при внутреннем облучении электронами различных начальных энергий (Rat-El-Ab-Fr) / В.Ф. Степаненко, Е.К. Яськова, В.В. Богачева и др. // Авторское свидетельство о государственной регистрации базы данных, рег. № 2019620891 от 29.05.2019. - М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2019. - 9 с.

42. Тарасов, В.А. Сравнительный анализ схем реакторной наработки лютеция -177 / В.А. Тарасов, Е.Г. Романов, Р.А. Кузнецов // Известия Самарского

научного центра Российской академии наук. - 2013. - Т. 15. - № 4(5). - С. 1084-1090.

43. Тултаев, А.В. Остеотропный диагностический радиофармацевтический лекарственный препарат на основе золедроновой кислоты «Резоскан, 99mTc». Предварительные результаты сравнительных клинических исследований / А.В. Тултаев, В.Н. Корсунский, А.А. Лабушкина, М.В. Забелин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2018. - Т. 63. - № 4. -С. 58-62.

44. Цебрикова, Г.С. Изучение комплексообразования нитрата галлия(III) с 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7,10-тетракис(метиленфосфоновой кислотой) / Г.С. Цебрикова, Р.Т. Барсамян, В.П. Соловьев и др. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2018. - № 12. - С. 2184-2187.

45. Цебрикова, Г.С. Цикленсодержащие фосфоновые кислоты как компоненты остеотропных радиофармпрепаратов 68Ga / Г.С. Цебрикова, В.Е. Баулин, И.П. Калашникова и др. // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85. - № 9. - С. 14901498.

46. Цыб, А.Ф. Радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm при раке молочной и предстательной железы с метастазами в кости / А.Ф. Цыб, В.В. Крылов, Б.Я. Дроздовский и др. // Сибирский онкологический журнал. -2006. - Т. 19. - № 3. - С. 8-17.

47. Abbasi, I.A. Studies on 177Lu-labeled methylene diphosphonate as potential bone-seeking radiopharmaceutical for bone pain palliation / I.A. Abbasi // Nucl. Med. Biol. - 2011. - Vol. 38. - No. 3. - P. 417-425.

48. Agarwal, K.K. 177Lu-EDTMP for palliation of pain from bone metastases in patients with prostate and breast cancer: a phase II study / K.K. Agarwal, S. Singla, G. Arora, C. Bal // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2015. - Vol. 42. - No. 1. -P. 79-88.

49. Allen, B.J. Targeted anticancer therapies: Update and future prospects / B.J. Allen, C.Y. Huang, R.A. Clarke // Biol. Targets Ther. - 2014. - Vol. 8. - P. 255-267.

50. Ando, A. 177Lu-EDTMP: a potential therapeutic bone agent / A. Ando, I. Ando, N. Tonami, et al. // Nucl. Med. Commun. - 1998. - Vol. 19. - No. 6. - P. 587-591.

51. Appelbaum, F.R. Specific marrow ablation before marrow transplantation using an aminophosphonic acid conjugate 166Ho-EDTMP / F.R. Appelbaum, P.A. Brown,

B.M. Sandmaier, et al. // Blood. - 1992. - Vol. 80. - No. 6. - P. 1608-1613.

52. Arano, Y. Synthesis and biodistribution studies of 186Re complex of 1-hydroxyethylidene-1,1-diphosphonate for treatment of painful osseous metastases / Y. Arano, M. Ono, K. Wakisaka, et al. // Radioisotopes. - 1995. - Vol. 44. - P. 514-522.

53. Arteaga de Murphy, C. Labelling of Re-ABP with 188Re for bone pain palliation /

C. Arteaga de Murphy, G. Ferro-Flores, M. Pedraza-Lopez, et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2001. - Vol. 54. - No. 3. - P. 435-442.

54. Ashayeri, E. Strontium 89 in the treatment of pain due to diffuse osseous metastases: a university hospital experience / E. Ashayeri, A. Omogbehin, R. Sridhar, R.A. Shankar // J. Natl. Med. Assoc. - 2002. - Vol. 94. - P. 706-711.

55. Aslam, M.N. Nuclear model analysis of excitation functions of a-particle induced reactions on In and Cd up to 60MeV with relevance to the production of high specific activity 117mSn / M.N. Aslam, K. Zubia, S.M. Qaim // Appl. Radiat. Isot. -2018. - Vol. 132. - P. 181-188.

56. Autio, A. Absorption, distribution and excretion of intravenously injected 68Ge/68Ga generator eluate in healthy rats, and estimation of human radiation dosimetry / A. Autio, H. Virtanen, T. Tolvanen, et al. // EJNMMI Res. - 2015. -Vol. 5. - P. 40.

57. Baczyk, M. The effectiveness of strontium 89 in palliative therapy of painful prostate cancer bone metastases / M. Baczyk, P. Milecki, E. Baczyk, J. Sowinski // Ortop. Traumatol. Rehabil. - 2003. - Vol. 5. - P. 364-368.

58. Bagheri, R. Production of Holmium-166 DOTMP: A promising agent for bone marrow ablation in hematologic malignancies / R. Bagheri, A.R. Jalilian, A. Bahrami-Samani, et al. // Iran J. Nucl. Med. - 2011. - Vol. 19. - P. 12-20.

59. Bahrami-Samani, A. Production, quality control and pharmacokinetic studies of 166Ho-EDTMP for therapeutic applications / A. Bahrami-Samani, R. Bagheri, A.R. Jalilian, et al. // Sci. Pharm. - 2010. - Vol. 78. - P. 423-433.

60. Bai, H.S. Preparation of a cold kit of 186Re(Sn)-HEDP / H.S. Bai, X.H. Jin, F. Wang, et al. // J. Radioanal. Nucl. Chem. - 1996. - Vol. 206. - P. 43-50.

61. Bal, C. Pharmacokinetic, Dosimetry and Toxicity Study of 177Lu-EDTMP in Patients: Phase 0/I Study / C. Bal, G. Arora, P. Kumar, et al. // Curr. Radiopharm. -2016. - Vol. 9. - P. 71-84.

62. Banerjee, S. Tc-99m and Re-186 complexes of tetraphosphonate ligands and their biodistribution pattern in animal models / S. Banerjee, G. Samuel, K. Kothari, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2001. - Vol. 28. - P. 205-213.

63. Bayouth, J.E. Pharmacokinetics, dosimetry and toxicity of holmium-166-DOTMP for bone marrow ablation in multiple myeloma / J.E. Bayouth, D.J. Macey, L.P. Kasi, et al. // J. Nucl. Med. - 1995. - Vol. 36. - No. 5. - P. 730-737.

64. Bergmann, R. 177Lu-labelled macrocyclic bisphosphonates for targeting bone metastasis in cancer treatment / R. Bergmann, M. Meckel, V. Kubicek, et al. // EJNMMI Research. - 2016. - Vol. 6. - P. 5.

65. Bernstein, L.R. Mechanisms of therapeutic activity for gallium / L.R. Bernstein // Pharmacol. Rev. - 1998. - Vol. 50. - No. 4. - P. 665-682.

66. Beyer, G.J. The influence of EDTMP-concentration on the biodistribution of radiolanthanides and 225-Ac in tumor-bearing mice. The ISOLDE Collaboration / G.J. Beyer, R. Offord, G. Künzi, et al. // Nucl. Med. Biol. - 1997. - Vol. 24. - No. 5. -P. 367-372.

67. Bishayee, A. Marrow sparing effects of 117mSn(4+) diethylenetriaminepentaacetic acid for radionuclidic therapy of bone cancer / A. Bishayee, D.V. Rao, S.C. Srivastava, et al. // J. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 41. - P. 2043-2050.

68. Bolch, W.E. MIRD Pamphlet No. 21: A Generalized Schema for Radiopharmaceutical Dosimetry - Standardization of Nomenclature / W.E. Bolch, K.F. Eckerman, G. Sgouros, R. Thomas // J. Nucl. Med. - 2009. - Vol. 50. - No. 11. - P. 477-484.

69. Briesmeister, J.F. MCNP - a General Monte Carlo N-Particle Transport Code / J.F. Briesmeister // Los Alamos: LANL, 2000. - 319 p.

70. Bryan, J.N. Comparison of Systemic Toxicities of 177Lu-DOTMP and 153Sm-EDTMP Administered Intravenously at Equivalent Skeletal Doses to Normal Dogs / J.N. Bryan, D. Bommarito, D.Y. Kim, et al. // J. Nucl. Med. Technol. - 2009. -Vol. 37. - P. 45-52.

71. Buehlmann, D. Prospective administration of anti-nerve growth factor treatment effectively suppresses functional connectivity alterations after cancer-induced bone pain in mice / D. Buehlmann, G.D. Ielacqua, J. Xandry, M. Rudin // Pain. - 2019. -Vol. 160. - No. 1. - P. 151-159.

72. Capulli, M. Osteoblast and osteocyte: games witout frontiers / M. Capulli, R. Paone, N. Rucci // Arch. Biochem. Biophys. - 2014. - Vol. 561. - P. 3-12.

73. Carrasquillo, J.A. Phase I pharmacokinetic and biodistribution study with escalating doses of 223Ra-dichloride in men with castration-resistant metastatic prostate cancer / J.A. Carrasquillo, J.A. O'Donoghue, N. Pandit-Taskar, et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2013. - Vol. 40. - No. 9. - P. 1384-1393.

74. Chakraborty, S. 177Lu labelled polyaminophosphonates as potential agents for bone pain palliation / S. Chakraborty, T. Das, P.R. Unni, et al. // Nucl. Med. Commun. -2002. - Vol. 23. - P. 67-74.

75. Chakraborty, S. 177Lu-EDTMP: a viable bone pain palliative in skeletal metastasis / S. Chakraborty, T. Das, S. Banerjee, et al. // Cancer Biother. Radiopharm. - 2008. - Vol. 23. - No. 2. - P. 202-213.

76. Chakraborty, S. Comparative studies of 177Lu-EDTMP and 177Lu-DOTMP as potential agents for palliative radiotherapy of bone metastasis / S. Chakraborty, T. Das, H.D. Sarma, et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2008. - Vol. 66. - P. 1196-1205.

77. Chen, C.Q. Preparation and biodistribution of 99Tcm-PIDP as bone imaging agent / C.Q. Chen, S.N. Luo, J.G. Lin, et al. // Nucl. Sci. Tech. - 2009. - Vol. 20. - P. 302-306.

78. Cheng, A. The tolerance and therapeutic efficacy of rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate in advanced cancer patients with painful osseous

metastases / A. Cheng, S. Chen, Y. Zhang, et al. // Cancer Biother. Radiopharm. -2011. - Vol. 26. - P. 237-44.

79. Cheon, G.J. Comparison of whole body F-18 FDG PET and Tc-99m MDP bone scan for the assessment of metastatic bone lesions / G.J. Cheon, J.K. Chung, Y.K. Kim, et al. // World. J. Nucl. Med. - 2003. - Vol. 2. - P. 18-29.

80. Cheung, A. Evaluation of radioactive phosphorus in the palliation of metastatic bone lesions from carcinoma of the breast and prostate / A. Cheung, A.A. Driedger // Radiology. - 1980. - Vol. 134. - P. 209-212.

81. Chin, H. Bone Metastasis: Concise Overview / H. Chin, J. Kim // Fed. Pract. -2015. - Vol. 32. - No. 2. - P. 24-30.

82. Chittenden, S.J. A phase 1, open-label study of the biodistribution, pharmacokinetics, and dosimetry of 223Ra-dichloride in patients with hormone-refractory prostate cancer and skeletal metastases / S.J. Chittenden, C. Hindorf, C.C. Parker, et al. // J. Nucl. Med. - 2015. - Vol. 56. - No. 9. - P. 1304-1309.

83. Choi, J.Y. Treatment of Bone Metastasis with Bone-Targeting Radiopharmaceuticals / J.Y. Choi // Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2018. - Vol. 52. -No. 3. - P. 200-207.

84. Christoforidou, A.V. Results of a retrospective single institution analysis of targeted skeletal radiotherapy with 166Holmium-DOTMP as conditioning regimen for autologous stem cell transplant for patients with multiple myeloma. Impact on transplant outcomes / A.V. Christoforidou, R.M. Saliba, P. Williams, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2007. - Vol. 13. - P. 543-549.

85. Coleman, R. Phase IIa, Nonrandomized Study of radium-223 Dichloride in Advanced Breast Cancer Patients With Bone-Dominant Disease / R. Coleman, A.K. Aksnes, B. Naume, et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2014. - Vol. 145. -No. 2. - P. 411-418.

86. Constantin, C.E. Endogenous tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) requires TNF receptor type 2 to generate heat hyperalgesia in a mouse cancer model / C.E Constantin, N. Mair, C.A. Sailer, et al. // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - No. 19. -P. 5072-5081.

87. Cook, G.J. Detection of bone metastases in breast cancer by 18FDG PET: differing metabolic activity in osteoblastic and osteolytic lesions / G.J. Cook, S. Houston, R. Rubens, et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16. - No. 10. - P. 3375-3379.

88. Costa, R.P. Therapeutic effect of RA223 in the management of breast cancer bone metastases / R.P. Costa, V. Tripoli, A. Princiotta, et al. // Clin. Ter. - 2019. - Vol. 170. - No. 1. - P. e1-e2.

89. Coxon, F.P. Visualizing mineral binding and uptake of bisphosphonate by osteoclasts and non-resorbing cells / F.P. Coxon, K. Thompson, A.J. Roelofs, et al. // Bone. - 2008. - Vol. 42. - No. 5. - P. 848-860.

90. Dafermou, A. A multicentre observational study of radionuclide therapy in patients with painful bone metastases of prostate cancer / A. Dafermou, P. Colamussi, M. Giganti, et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 2001. - Vol. 28. - P. 788-798.

91. Das, T. Radiopharmaceuticals for metastatic bone pain palliation: available options in the clinical domain and their comparisons / T. Das, S. Banerjee // Clin. Exp. Metastasis. - 2017. - Vol. 34. - P. 1-10.

92. Das, T. (170)Tm-EDTMP: a potential cost-effective alternative to (89)SrCl(2) for bone pain palliation / T. Das, S. Chakraborty, H.D. Sarma, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2009. - Vol. 36. - No. 5. - P. 561-568.

93. Das, T. 177Lu-labeled cyclic polyaminophosphonates as potential agents for bone pain palliation / T. Das, S. Chakraborty, P.R. Unni, et al. // Appl. Radiat. Isot. -2002. - Vol. 57. - P. 177-184.

94. Das, T. Formulation, preclinical evaluation, and preliminary clinical investigation of an in-house freeze-dried EDTMP kit suitable for the preparation of 177Lu-EDTMP / T. Das, H.D. Sarma, A. Shinto, et al. // Cancer Biother. Radiopharm. -2014. - Vol. 29. - P. 412-421.

95. de Klerk, J. Pharmacokinetics of Re-186 after administration of Rhenium-186-HEDP to patents with bone metastases / J. de Klerk, A. van Dijk, A. van het Schip, et al. // J. Nucl. Med. - 1992. - Vol. 33. - P. 646-651.

96. de Klerk, J.M. Dose Escalation Study of rhenium-186 Hydroxyethylidene Diphosphonate in Patients With Metastatic Prostate Cancer / J.M. de Klerk, B.A.

Zonnenberg, A. van het Schip, et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 1994. - Vol. 21. - No. 10. - P. 1114-1120.

97. Den, R.B. Practical guide to the use of radium 223 dichloride / R.B. Den, L.A. Doyle, K.E. Knudsen // Can. J. Urol. - 2014. - Vol. 21(2 Suppl 1). - P. 70-76.

98. Denis-Bacelar, A.M. Phase I/II Trials of 186 Re-HEDP in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Post-Hoc Analysis of the Impact of Administered Activity and Dosimetry on Survival / A.M. Denis-Bacelar, S.J. Chittenden, D.P. Dearnaley, et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2017. - Vol. 44. - No. 4. -P. 620-629.

99. Deutsch, E. The chemistry of rhenium and technetium as related to the use of isotopes of these elements in therapeutic and diagnostic nuclear medicine / E. Deutsch, K. Libson, J.L. Vanderheyden, et al. // Int. J. Rad. Appl. Instrum. B. -1986. - V. 3. - No. 4. - P. 465-477.

100. De Vincentis, G. Advances in Targeted Alpha Therapy for Prostate Cancer / G. De Vincentis, W. Gerritsen, J.E. Gschwend, et al. // Ann. Oncol. - 2019. - Vol. 30. -No. 11. - P. 1728-1739.

101. Dewanjee, M.K. New 68Ga-labeled skeletal-imaging agents for positron scintigraphy / M.K. Dewanjee, D.J. Hnatowich, R. Beh // J. Nucl. Med. - 1976. -Vol. 17. - No. 11. - P. 1003-1007.

102. Dho, S.H. 68Ga Labeling of DOTMP using Freeze-dried Kit for the Imaging of Bone Metastasis / S.H. Dho, S. Choi, S. Kim, et al. // Proceedings of the KNS 2015 Fall Meeting. - P. 1CD-ROM. - Korea, Republic of: KNS.

103. Di Pompo, G. Intratumoral acidosis fosters cancer-induced bone pain through the activation of the mesenchymal tumor-associated stroma in bone metastasis from breast carcinoma / G. Di Pompo, S. Lemma, L. Canti, et al. // Oncotarget. - 2017. -Vol. 8. - P. 54478-54496.

104. Djokic, D.D. Labeling, characterization, and in vivo localization of a new 90Y-based phosphonate chelate 2,3-dicarboxypropane-1,1-diphosphonic acid for the treatment of bone metastases: Comparison with 99mTc-DPD complex / D.D.

Djokic, D.L. Jankovic, N.S. Nikolic // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16. - P. 4457-4465.

105. Elder, R.C. Studies of the Structure and Composition of Rhenium-1,1-Hydroxyethylidenediphosphonate (HEDP) Analogues of the Radiotherapeutic Agent 186Re-HEDP / R.C. Elder, J. Yuan, B. Helmer, et al. // Inorg. Chem. - 1997.

- Vol. 36. - P. 3055-3063.

106. Erfani, M. Preparation of a rhenium-188 labeled bisphosphonate for bone pain palliation therapy / M. Efrani, A. Doroudi, M.A. Dinari, S.P. Shirmardi // J. Radioanal. Nucl. Chem. - 2015. - Vol. 303. - P. 2027-2032.

107. Faintuch, B. Complexation of 188Re-phosphonates: in vitro and in vivo studies / B. Faintuch, S. Faintuch, E. Muramoto // Radiochim. Acta. - 2003. - Vol. 91. - P. 607-612.

108. Fakhari, A. Development of 166Ho-pamidronate for bone pain palliation therapy / A. Fakhari, A.R. Jalilian, H. Yousefnia, et al. // J. Radioanal. Nucl. Chem. - 2015.

- Vol. 303. - P. 743-750.

109. Fakhari, A. Preparation, Biological Evaluation and Dosimetry Studies of 175Yb-Bis-Phosphonates for Palliative Treatment of Bone Pain / A. Fakhari, A.R. Jalilian, H. Yousefnia, et al. // Mol. Imaging Radionucl. Ther. - 2015. - Vol. 24. - No. 3. -P. 110-119.

110. Fazzalari, N.L. Bone fracture and bone fracture repair / N.L. Fazzalari // Osteoporos. Int. - 2011. - Vol. 22. - P. 2003-2006.

111. Fellner, M. PET/CT imaging of osteoblastic bone metastases with (68)Ga-bisphosphonates: first human study / M. Fellner, R.P. Baum, V. Kubicek, et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2010. - Vol. 37. - No. 4. - P. 834.

112. Fellner, M. (68)Ga-BPAMD: PET-imaging of bone metastases with a generator based positron emitter / M. Fellner, B. Biesalski, N. Bausbacher, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2012. - Vol. 39. - No. 7. - P. 993-999.

113. Fellner, M. Comparison of different phosphorus-containing ligands complexing 68Ga for PET-imaging of bone metabolism // M. Fellner, P. Riss, N. Loktionova, et al. // Radiochim. Acta. - 2011. - Vol. 99. - P. 43-51.

114. Finlay, I.G. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer: a systematic review / I.G. Finlay, M.D. Mason, M. Shelley // Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 6. -P. 392-400.

115. Friedell, H. The use of radioactive phosphorus in the treatment of carcinoma of the breast with widespread metastases to bone / H. Friedell, J. Storaasli // Am. J. Roentgenol. Radium Ther. - 1950. - Vol. 64. - P. 559-575.

116. Fueger, B.J. Bone lesion detection with carrier-added 99mTc-EDTMP in comparison with 99mTc-DPD / B.J. Fueger, M. Mitterhauser, W. Wadsak, et al. // Nucl. Med. Commun. - 2004. - Vol. 25. - No. 4. - P. 361-365.

117. Fuster, D. Usefulness of strontium-89 for bone pain palliation in metastatic breast cancer patients // D. Fuster, D. Herranz, S. Vidal-Sicart, et al. // Nucl. Med. Commun. - 2000. - Vol. 21. - No. 7. - P. 623-626.

118. Giralt, S. 166Ho-DOTMP plus melphalan followed by peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: results of two phase 1/2 trials / S. Giralt, W. Bensinger, M. Goodman, et al. // Blood. - 2003. - Vol. 102. - No. 7.

- P. 2684-2691.

119. Giuliani, A.L. Extracellular Nucleotides and nucleosides as signalling molecules / A.L. Giuliani, A.C. Sarti, F. Di Virgilio // Immunol. Lett. - 2019. - Vol. 205. -P.16-24.

120. Goeckeler, W.F. Skeletal localization of samarium-153 chelates: potential therapeutic bone agents / B. Edwards, W.A. Volkert, R.A. Holmes, et al. // J. Nucl. Med. - 1987. - Vol. 28. - P. 495-504.

121. Goeckeler, W.F. 153Sm radiotherapeutic bone agents / W.F. Goeckeler, D.E. Troutner, W.A. Volkert, et al. // Int. J. Radiat. Appl. Instrum. B. - 1986. - Vol. 13.

- P. 479-482.

122. Goyal, J. Bone-targeting radiopharmaceuticals for the treatment of prostate cancer with bone metastases / J. Goyal, E.S. Antonarakis // Cancer Lett. - 2012. - Vol. 323. - P. 135-146.

123. Gudkov, S.V. Targeted Radionuclide Therapy of Human Tumors / S.V. Gudkov, N.Yu. Shilyagina, V.A. Vodeneev, A.V. Zvyagin // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17. - P. 33.

124. Guerra Liberal, F.D.C. Palliative treatment of metastatic bone pain with radiopharmaceuticals: A perspective beyond Strontium-89 and Samarium-153 / F.D.C. Guerra Liberal, A.A.S. Tavares, J.M.R.S. Tavares // Appl. Radiat. Isot. -2016. - Vol. 110. - P. 87-99.

125. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (Eight Edition) // National Academies Press, 500 Fifth Street, NW, Lockbox 285, Washington, USA. - 2011. - 220 p.

126. Gunawardana, D.H. Results of strontium-89 therapy in patients with prostate cancer resistant to chemotherapy / D.H. Gunawardana, M. Lichtenstein, N. Better, M. Rosenthal // Clin. Nucl. Med. - 2004. - Vol. 29. - P. 81-85.

127. Halvorson, K.G. A blocking antibody to nerve growth factor attenuates skeletal pain induced by prostate tumor cells growing in bone / K.G. Halvorson, K. Kubota, M.A. Sevcik, et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - No. 20. - P. 9426-9435.

128. Hashimoto, K. Synthesis of a 188Re-HEDP complex using carrier-free 188Re, and a study of its stability / K. Hashimoto // Appl. Radiat. Isot. - 1998. - Vol. 49. - No. 4. - P. 351-356.

129. Hashimoto, K. Synthesis of 188Re-MDP complex using carrier-free 188Re / K. Hashimoto, S. Bagiawati, M. Izumo, K. Kobayashi // Appl. Radiat. Isot. - 1996. -Vol. 47. - P. 195-199.

130. Hassfjell, S. 212Bi-DOTMP: an alpha particle emitting bone-seeking agent for targeted radiotherapy / S. Hassfjell, O.S. Bruland, P. Hoff // Nucl. Med. Biol. -1997. - Vol. 24. - No. 3. - P. 231-237.

131. Hassfjell, S.P. 212Pb/212Bi-EDTMP — synthesis and biodistribution of a novel bone seeking alpha-emitting radiopharmaceutical / S.P. Hassfjell, P. Hoff, O.S. Bruland, J. Alstad // J. Label. Compd. Radiopharm. - 1994. - Vol. 34. - P. 717-734.

132. Hassfjell, S.P. Synthesis, purification and biodistribution of (205)Bi-DOTMP, visualizing bone deposition patterns with autoradiography / S.P. Hassfjell, K.

Ingebrigtsen, O.S. Bruland // Nucl. Med. Biol. - 2001. - Vol. 28. - No. 4. - P. 425-433.

133. Henriksen, G. Thorium and actinium polyphosphonate compounds as bone-seeking alpha particle-emitting agents / G. Henriksen, O.S. Bruland, R.H. Larsen // Anticancer Res. - 2004. - Vol. 24. - P. 101-105.

134. Holub, J. Gallium(III) complexes of NOTA-bis(phosphonate) conjugates as PET radiotracers for bone imaging / J. Holub, M. Meckel, V. Kubicek, et al. // Contrast Media Mol. Imaging. - 2015. - Vol. 10. - P. 122-134.

135. Hoskin, P.J. Bisphosphonates and radiation therapy for palliation of metastatic bone disease / P.J. Hoskin // Cancer Treat. Rev. - 2003. - Vol. 29. - P. 321-327.

136. Hsieh, B.T. Comparison of various rhenium-188-labeled diphosphonates for the treatment of bone metastases / B.T. Hsieh, J.F. Hsieh, S.C. Tsai, et al. // Nucl. Med. Biol. - 1999. - Vol. 26. - No. 8. - P. 973-976.

137. Hughes, D.E. Inhibition of osteoclast-like cell formation by bisphosphonates in long-term cultures of human bone marrow / D.E. Hughes, B.R. MacDonald, R.G.G. Russell, M. Gowen // J. Clin. Invest. - 1989. - Vol. 83. - P. 1930-1935.

138. ICRP. Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals. ICRP Publication 53 // Ann. ICRP. - 1988. - Vol. 18(1-4).

139. Ishida, T. Spinal nociceptive transmission by mechanical stimulation of bone marrow / T. Ishida, S. Tanaka, T. Sekiguchi, et al. // Mol. Pain. - 2016. - Vol. 12. -P. 1744806916628773.

140. Ivanusic, J. The size, neurochemistry and segmental distribution of sensory neurons innervating the rat tibia / J. Ivanusic // J. Comp. Neurol. - 2009. - Vol. 517. - P. 276-283.

141. Jansen, D.R. Blood plasma model predictions for the proposed bone-seeking radiopharmaceutical [117mSn] Sn(IV)-N,N',N'-trimethylenephosphonate-poly(ethyleneimine) / D.R. Jansen, G.C. Krijger, J. Wagener, et al. // J. Inorg. Biochem. - 2009. - Vol. 103. - No. 9. - P. 1265-1272.

142. Kawabata, H. Transferrin and transferrin receptors update / H. Kawabata // Free Radic. Biol. Med. - 2019. - Vol. 133. - P. 46-54.

143. Khalid, M. Evaluation of carrier added and no carrier added 90Y-EDTMP as bone seeking therapeutic radiopharmaceutical / M. Khalid, T.H. Bokhari, M. Ahmad, et al. // Pak. J. Pharm. Sci. - 2014. - Vol. 27. - No. 4. - P. 813-818.

144. Khawar, A. Biodistribution and post-therapy dosimetric analysis of [177Lu]Lu-DOTAzol in patients with osteoblastic metastases: first results / A. Khawar, E. Eppard, F. Roesch, et al. // EJNMMI Res. - 2019. - Vol. 9. - No. 1. - P. 102.

145. Khawar, A. Preliminary results of biodistribution and dosimetric analysis of [68Ga]Ga-DOTAZOL: a new zoledronate-based bisphosphonate for PET/CT diagnosis of bone diseases / A. Khawar, E. Eppard, F. Roesch, et al. // Ann. Nucl. Med. - 2019. - Vol. 33. - P. 404-413.

146. Klaassen, N.J.M. The various therapeutic applications of the medical isotope holmium-166: a narrative review / N.J.M. Klaassen, M.J. Arntz, A. Gil Arranja, et al. // EJNMMI Radiopharm. Chem. - 2019. - Vol. 4. - No. 1. - P. 19.

147. Knapp, F.F. Jr. Availability of rhenium-188 from the alumina-based tungsten-188/Rhenium-188 generator for preparation of rhenium-188-labeled radiopharmaceuticals for cancer treatment / F.F.Jr. Knapp, A.L. Beets, S. Guhlke, et al. // Anticancer Res. - 1997. - Vol. 17. - P. 1783-1795.

148. Kothari, K. Preparation, stability studies and pharmacological behavior of [186Re]Re-HEDP / K. Kothari, R. Pillai, P.R. Unni, et al. // Appl. Radiat. Isot. -1999. - Vol. 51. - No. 1. - P. 51-58.

149. Kraeber-Bodéré, F. Treatment of bone metastases of prostate cancer with strontium-89 chloride: efficacy in relation to the degree of bone involvement / F. Kraeber-Bodéré, L. Campion, C. Rousseau, et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 2000. -Vol. 27. - P. 1487-1493.

150. Krishnamurthy, G.T. Tin-117m(4+)DTPA: Pharmacokinetics and Imaging Characteristics in Patients with Metastatic Bone Pain / G.T. Krishnamurthy, F.M. Swailem, S.C. Srivastava, et al. // J. Nucl. Med. - 1997. - Vol. 38. - No. 2. - P. 230-237.

151. Kristianto, J. Endothelin Signaling in Bone / J. Kristiano, M.G. Johnson, R. Afzal, R.D. Blank // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2017. - Vol. 46. - No. 1. - P. 51-62.

152. Kubicek, V. A bisphosphonate monoamide analogue of DOTA: a potential agent for bone targeting / V. Kubicek, J. Rudovsky, J. Kotek, et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127. - No. 47. - P. 16477-85.

153. Kuznik, A. Bisphosphonates - much ore than only drugs for bone diseases / A. Kuznik, A. Pazdzierniok-Holewa, P. Jewula, N. Kuznik // Eur. J. Pharmacol. -2020. - Vol. 866. - P. 172773.

154. Laird, B.J. Characterization of cancer-induced bone pain: An exploratory study / B.J. Laird, J. Walley, G.D. Murray, et al. // Support Care Cancer. - 2011. - Vol. 19. - P. 1393-1401.

155. Lam, M.G. 186Re-HEDP for Metastatic Bone Pain in Breast Cancer Patients / M.G. Lam, J. de Klerk, P.P. van Rijk // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2004. - Suppl 1. - P. S162-170.

156. Lange, R. Drug composition matters: the influence of carrier concentration on the radiochemical purity, hydroxyapatite affinity and in-vivo bone accumulation of the therapeutic radiopharmaceutical 188Rhenium-HEDP / R. Lange, J.M.H. de Klerk, H.J. Bloemendal, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2015. - Vol. 42. - P. 465-469.

157. Lange, R. Pharmaceutical and clinical development of phosphonate-based radiopharmaceuticals for the targeted treatment of bone metastases / R. Lange, R. ter Heine, R. Knapp, et al. // Bone. - 2016. - Vol. 91. - P. 159-179.

158. Lange, R. Applying quality by design principles to the small-scale preparation of the bone-targeting therapeutic radiopharmaceutical rhenium-188-HEDP / R. Lange, R. Ter Heine, T. van der Gronde, et al. // Eur. J. Pharm. Sci. - 2016. - Vol. 90. - P. 96-101.

159. Lewington, V.J. A prospective, randomised double-blind crossover study to examine the efficacy of strontium-89 in pain palliation in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone / V.J. Lewington, A.J. McEwan, D.M. Ackery, et al. // Eur. J. Cancer. - 1991. - Vol. 27. - No. 8. - P. 954-958.

160. Li, S. Rhenium-188 HEDP to treat painful bone metastases / S. Li, J. Liu, H. Zhang, et al. // Clin. Nucl. Med. - 2001. - Vol. 26. - P. 919-922.

161. Li, Q. Preparation of (188Re) Re-AEDP and its biodistribution studies / Q. Li, X. Zhang, R. Sheng, W. Li // Appl. Radiat. Isot. - 2000. - Vol. 53. - No. 6. - P. 993997.

162. Li, Y. Enhanced function of TRPV1 via up-regulation by insulin-like growth factor-1 in a rat model of bone cancer pain / Y. Li, J. Cai, Y. Han, et al. // Eur. J. Pain. - 2014. - Vol. 18. - No. 6. - P. 774-784.

163. Libson, K. Structural characterization of a technetium-99diphosphonate complex. Implications for the chemistry of technetium-99m skeletal imaging agent / K. Libson, E. Deutsch, B.L. Barnett // J. Am. Chem. Soc. - 1980. - Vol. 102. - No. 7.

- P. 2476-2478.

164. Liepe, K. Comparison of Rhenium-188, Rhenium-186-HEDP and Strontium-89 in palliation of painful bone metastases / K. Liepe, W.G. Franke, J. Kropp, et al. // Nuklearmedizin. - 2000. - Vol. 39. - P. 146-151.

165. Liepe, K. Rhenium-188-HEDP in the palliative treatment of bone metastases / K. Liepe, R. Hliscs, J. Kropp, et al. // Cancer Biother. Radiopharm. - 2000. - Vol. 15.

- No. 3. - P. 261-265.

166. Liepe, K. Dosimetry of 188Re-hydroxyethylidene diphosphonate in human prostate cancer skeletal metastases / K. Liepe, R. Hliscs, J. Kropp, et al. // J. Nucl. Med. -2003. - Vol. 44. - P. 953-960.

167. Liepe, K. A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases / K. Liepe, J. Kotzerke // Nucl. Med. Commun. - 2007. - Vol. 28. - P. 623-630.

168. Liepe, K. Significant reduction of the mass of bone metastasis 1 year after rhenium-186 HEDP pain palliation therapy / K. Liepe, J. Kropp, R. Hliscs, W.G. Franke // Clin. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 25. - P. 901-904.

169. Liepe, K. The benefit of bone-seeking radiopharmaceuticals in the treatment of metastatic bone pain / K. Liepe, R. Runge, J. Kotzerke // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 131. - P. 60-66.

170. Lin, J. Preparation and preclinical pharmacological study on a novel bone imaging agent (99m)Tc-EMIDP / J. Lin, S. Luo, C. Chen, et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2010. - Vol. 68. - No. 9. - P. 1616-1622.

171. Lin, W.Y. Effect of reaction conditions on preparations of rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate complexes / W.Y. Lin, J.F. Hsieh, C.P. Lin, et al. // Nucl. Med. Biol. - 1999. - Vol. 26. - No. 4. - P. 455-459.

172. Lin, W.Y. Rhenim-188 hydroxyethylidene diphosphonate: a new generator-produced radiotherapeutic drug of potential value for the treatment of bone metastases / W.Y. Lin, C.P. Lin, S.J. Yeh, et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 1997. - Vol. 24. - No. 6. - P. 590-595.

173. Liu, C. Timing and optimized acquisition parameters for the whole-body imaging of 177Lu-EDTMP toward performing bone pain palliation treatment / C. Liu, J.R. Brasic, X. Liu, et al. // Nucl. Med. Commun. - 2012. - Vol. 33. - P. 90-96.

174. Liu, L. Synthesis and biological evaluation of a novel 99mTc complex of HYNIC-conjugated aminomethylenediphosphonate as a potential bone imaging agent / L. Liu, G. Zhong, Y. Wei, et al. // J. Radioanal. Nucl. Chem. - 2011. - Vol. 288. -P. 467-473.

175. Loi, F. Inflammation, Fracture and Bone Repair / F. Loi, L.A. Cordova, J. Pajarinen, et al. // Bone. - 2016. - Vol. 86. - P. 119-130.

176. Louw, W.K. Evaluation of samarium-153 and holmium-166-EDTMP in the normal baboon model / W.K. Louw, I.C. Dormeh, A.J. van Rensburg, et al. // Nucl. Med. Biol. - 1996. - Vol. 23. - No. 8. - P. 935-940.

177. Löwik, C.W.G.M. Migration and phenotypic transformation of osteoclast precursors into mature osteoclasts: the effect of a bisphosphonate / C.W.G.M. Löwik, G. van der Pluijm, L.J.A. van der Wee-Pals, et al. // J. Bone Miner. Res. -1988. - Vol. 3. - P. 185-192.

178. Lungu, V. Radiolabelled phosphonates for bone metastases therapy / V. Lungu, D. Niculae, P. Bouziotis, et al. // J. Radioanal. Nucl. Chem. - 2007. - Vol. 273. - No. 3. - P. 663-667.

179. Macedo, F. Bone Metastases: An Overview / F. Macedo, K. Ladeira, F. Pinho, et al. // Oncol. Rev. - 2017. - Vol. 11. - No. 1. - P. 321.

180. Mahns, D.A. An intact peripheral nerve preparation for monitoring the activity of single, periosteal afferent nerve fibres / D.A. Mahns, J.J. Ivanusic, V. Sahai, M.J. Rowe // J. Neurosci. Methods. - 2006. - Vol. 156. - P. 140-144.

181. Malamas, A.S. Sublethal exposure to alpha radiation (223Ra dichloride) enhances various carcinomas' sensitivity to lysis by antigen-specific cytotoxic T lymphocytes through calreticulin-mediated immunogenic modulation / A.S. Malamas, S.R. Gameiro, K.M. Knudson, J.W. Hodge // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - No. 52. - P. 86937-86947.

182. Maslov, O.D. Production of (117m)Sn with high specific activity by cyclotron / O.D. Maslov, G.Y. Starodub, G.K. Vostokin, et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2011. -Vol. 69. - No. 7. - P. 965-968.

183. Mastren, T. Bulk Production and Evaluation of High Specific Activity 186gRe for Cancer Therapy Using Enriched 186W03 Targets in a Proton Beam / T. Mastren, V. Radchenko, H.T. Bach, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2017. - Vol. 49. - P. 24-29.

184. Mathé, D. Multispecies animal investigation on biodistribution, pharmacokinetics and toxicity of 177Lu-EDTMP, a potential bone pain palliation agent / D. Mathé, L. Balogh, A. Polyak, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2010. - Vol. 37. - No. 2. - P. 215226.

185. Mathew, B. 175Yb labeled polyaminophosphonates as potential agents for bone pain palliation / B. Mathew, S. Chakraborty, T. Das, et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2004. - Vol. 60. - No. 5. - P. 635-642.

186. Maxon, H.R. Re-186(Sn) HEDP for treatment of multiple metastatic foci in bone: human biodistribution and dosimetric studies / H.R. Maxon, E.A. Deutsch, S.R. Thomas, et al. // Radiology. - 1988. - Vol. 166. - No. 2. - P. 501-507.

187. Maxon, H.R. Rhenium-186(Sn)HEDP for treatment of painful osseous metastases: results of a double-blind crossover comparison with placebo / H.R. Maxon, L.E. Schroder, V.S. Hertzberg, et al. // J. Nucl. Med. - 1991. - Vol. 32. - No. 10. - P. 1877-1881.

188. Maxon 3rd, H.R. Re-186(Sn) HEDP for treatment of painful osseous metastases: initial clinical experience in 20 patients with hormone-resistant prostate cancer / H.R. Maxon 3rd, L.E. Schroder, S.R. Thomas, et al. // Radiology. - 1990. - Vol. 176. - No. 1. - P. 155-159.

189. Maxon 3rd, H.R. Rhenium-188(Sn)HEDP for treatment of osseous metastases / H.R. Maxon 3rd, L.E. Schroder, L.C. Washburn, et al. // J. Nucl. Med. - 1998. -Vol. 39. - No. 4. - P. 659-663.

190. McDevitt, M.R. Tumor therapy with targeted atomic nanogenerators. / M.R. McDevitt, D. Ma, L.T. Lai, et al. // Science. - 2001. - Vol. 294. - No. 5546. -P.1537-1540.

191. Meckel, M. Bone targeting compounds for radiotherapy and imaging: *Me(III)-DOTA conjugates of bisphosphonic acid, pamidronic acid and zoledronic acid / M. Meckel, R. Bergmann, M. Miederer, F. Roesch // EJNMMI Radiopharm. Chem. -2016. - Vol. 1. - No. 1. - P. 14.

192. Meckel, M. In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models / M. Meckel, M. Fellner, N. Thieme, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2013. - Vol. 4. - P. 823-830.

193. Meisenheimer, M. DOTA-ZOL: A Promising Tool in Diagnosis and Palliative Therapy of Bone Metastasis - Challenges and Critical Points in Implementation into Clinical Routine / M. Meisenheimer, S. Kürpig, M. Essler, E. Eppard // Molecules. - 2020. - Vol. 25. - P. 2988.

194. Minutoli, F. [186Re]HEDP in the Palliation of Painful Bone Metastases From Cancers Other Than Prostate and Breast / F. Munitoli, A. Herberg, P. Spadaro, et al. // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2006. - Vol. 50. - No. 4. - P. 355-362.

195. Mirkovic, M. Investigation of 177Lu-labeled HEDP, DPD, and IDP as potential bone pain palliation agents / M. Mirkovic, Z. Milanovic, D. Stankovic, et al. // J. Radiat. Res. Appl. Sci. - 2020. - Vol. 13. - No. 1. - P. 27-36.

196. Mirzaei, A. Optimized production and quality control of 68Ga-EDTMP for small clinical trials / A. Mirzaei, A.R. Jalilian, A. Badbarin, et al. // Ann. Nucl. Med. -2015. - Vol. 29. - P. 506-511.

197. Mitterhauser, M. Pre vivo, ex vivo and in vivo evaluations of [68Ga]-EDTMP / M. Mitterhauser, S. Toegel, W. Wadsak, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2007. - Vol. 34. -No. 4. - P. 391-397.

198. Mitterhauser, M. Binding studies of [18F]-fluoride and polyphosphonates radiolabelled with [99mTc], [mIn], [153Sm] and [188Re] on bone compartments: verification of the pre vivo model? / M. Mitterhauser, S. Toegel, W. Wadsak, et al. // Bone. - 2005. - Vol. 37 - P. 404-412.

199. Mitterhauser, M. Labelling of EDTMP (Multibone®) with [mIn], [99mTc] and [188Re] using different carriers for "cross complexation" / M. Mitterhauser, W. Wadsak, H. Eidherr, et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2004. - Vol. 60. - P. 653-658.

200. Murud, K.M. Influence of pretreatment with 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate (APB) on organ uptake of 211At and 125I-labeled amidobisphosphonates in mice / K.M. Murud, R.H. Larsen, O.S. Bruland, P. Hoff // Nucl. Med. Biol. - 1999. - Vol. 26. - No. 7. - P. 791-794.

201. Murud, K.M. Synthesis, purification, and in vitro stability of 211At- and 125I-labeled amidobisphosphonates / K.M. Murud, R.H. Larsen, P. Hoff, M.R. Zalutsky // Nucl. Med. Biol. - 1999. - Vol. 26. - P. 397-403.

202. Nassar, M.Y. Synthesis of a 188Re-HEDP complex using carrier-free 188Re and a study of its stability and biological distribution / M.Y. Nassar, M.T. El-Kolaly, M.R.H Mahran // Radiochemistry. - 2011. - Vol. 53. - P. 352-356.

203. Nikzad, M. Development of 166Ho-zoledronate as a bone marrow ablative agent / M. Nikzad, A.R. Jalilian, S. Shirvani-Arani, et al. // Pharm. Biomed. Res. - 2016. -Vol. 2. - No. 1. - P. 14-22.

204. Nikzad, M. Production, quality control and pharmacokinetic studies of 177Lu-zoledronate for bone pain palliation therapy / M. Nikzad, A.R. Jalilian, S. Shirvani-Arani, et al. // J. Radioanal. Nucl. Chem. - 2013. - Vol. 298. - No. 2. - P. 12731281.

205. Nilsson, S. First clinical experience with a-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastases / S. Nilsson, R.H. Larsen, S.D. Fossa, et al. // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - No. 12. - P. 4451-4459.

206. Ogawa, K. Development of a novel 99mTc-chelate-conjugated bisphosphonate with high affinity for bone as a bone scintigraphic agent / K. Ogawa, T. Mukai, Y. Inoue, et al. // J. Nucl. Med. - 2006. - Vol. 47. - No. 12. - P. 2042-2047.

207. Ogawa, K. Preparation and evaluation of a radiogallium complex-conjugated bisphosphonate as a bone scintigraphy agent / K. Ogawa, K. Takai, H. Kanbara, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2011. - Vol. 38. - No. 5. - P. 631-636.

208. Oh, S.J. Preparation and biological evaluation of 188Re-ethylenediamine-N,N,N',N'-tetrakis(methylene phosphonic acid) as a potential agent for bone pain palliation / S.J. Oh, K.S. Won, D.H. Moon, et al. // Nucl. Med. Commun. - 2002. - Vol. 23. -P. 75-81.

209. Oosterhof, G.O. Strontium(89) chloride versus palliative local field radiotherapy in patients with hormonal escaped prostate cancer: a phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group / G.O. Oosterhof, J.T. Roberts, T.M. de Reijke, et al. // Eur. Urol. - 2003. - Vol. 44. - No. 5. - P. 519-526.

210. Oster, Z.H. The development and in-vivo behavior of tin containing radiopharmaceuticals - II.Autoradiographic and scintigraphic studies in normal animals and in animal models of bone disease / Z.H. Oster, P. Som, S.C. Srivastava, et al. // Int. J. Nucl. Med. Biol. - 1985. - Vol. 12. - P. 175-184.

211. Paes, F.M. Systemic metabolic radiopharmaceutical therapy in the treatment of metastatic bone pain / F.M. Paes, A.N. Serafini // Semin. Nucl. Med. - 2010. -Vol. 40. - P. 89-104.

212. Palma, E. 99mTc(CO)3-labeled pamidronate and alendronate for bone imaging / E. Palma, J.D. Correira, B.L. Oliveira, et al. // Dalton Trans. - 2011. - Vol. 40. - No. 12. - P. 2787-2796.

213. Palma, E. A new bisphosphonate-containing (99m)Tc(I) tricarbonil complex potentially useful as bone-seeking agent: synthesis and biological evaluation / E. Palma, B.L. Oliveira, J.D. Correira, et al. // J. Biol. Inorg. Chem. - 2007. - Vol. 12. - No. 5. - P. 667-679.

214. Palmedo, H. Dose escalation study with rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate in prostate cancer patients with osseous metastases / H. Palmedo, S. Guhlke, H. Bender, et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 27. - No. 2. - P. 123130.

215. Parker, C. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer / C. Parker, S. Nilsson, D. Heinrich, et al. // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369. - No. 3. - P. 213-223.

216. Parks, N.J. Bone marrow transplantation in dogs after radio-ablation with a new Ho-166 amino phosphonic acid bone-seeking agent (DOTMP) / N.J. Parks, T.G. Kawakami, M.J. Avila, et al. // Blood. - 1993. - Vol. 82. - No. 1. - P. 318-325.

217. Passah, A. Evaluation of bone-seeking novel radiotracer 68Ga-NO2AP-Bisphosphonate for the detection of skeletal metastases in carcinoma breast / A. Passah, M. Tripathi, S. Ballal, et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2017. -Vol. 44. - No. 1. - P. 41-49.

218. Pedraza-López, M. Preparation of (166)Dy/(166)Ho-EDTMP: a potential in vivo generator system for bone marrow ablation / M. Pedraza-López, G. Ferro-Flores, C.A. de Murphy, et al. // Nucl. Med. Commun. - 2004. - Vol. 25. - No. 6. - P. 615-621.

219. Pedraza-López, M. Cytotoxic and genotoxic effect of the [166Dy]Dy/166Ho-EDTMP in vivo generator system in mice / M. Pedraza-López, G. Ferro-Flores, C.A. de Murphy, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2004. - Vol. 31. - No. 8. - P. 10791085.

220. Pervez, S. 188Rhenium-EDTMP: A potential therapeutic bone agent / S. Pervez, A. Mushtag, N. Arif, Z.H. Chohan // J. Radioanal. Nucl. Chem. - 2003. - Vol. 257. -P. 417-420.

221. Petriev, V.M. Distribution of sodium perrenate in intact mice / V.M. Petriev, O.A. Smoryzanova, V.G. Skvortsov // Pharm. Chem. J. - 2007. - Vol. 41. - P. 573-576.

222. Pfannkuchen, N. In vivo Evaluation of [225Ac]Ac-DOTAZOL for a-Therapy of Bone Metastases / N. Pfannkuchen, N. Bausbacher, S. Pekto, et al. // Curr. Radiopharm. - 2018. - Vol. 11. - No. 3. - P. 223-230.

223. Pfannkuchen, N. Novel Radiolabeled Bisphosphonates for PET Diagnosis and Endoradiotherapy of Bone Metastases / N. Pfannkuchen, M. Meckel, R. Bergmann, et al. // Pharmaceuticals (Basel). - 2017. - Vol. 10. - No. 2. - P. E45.

224. Pirayesh, E. Phase 2 Study of a High Dose of 186Re-HEDP for Bone Pain Palliation in Patients With Widespread Skeletal Metastases / E. Pirayesh, M. Amoui, H.R. Mirzaee, et al. // J. Nucl. Med. Technol. - 2013. - Vol. 41. - No. 3. -P. 192-196.

225. Plotkin, L.I. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin / L.I. Plotkin, R.S. Weinstein, A.M. Parfitt, et al. // J. Clin. Invest. -1999. - Vol. 104. - P. 1363-1374.

226. Poty, S. a-Emitters for Radiotherapy: From Basic Radiochemistry to Clinical Studies - Part 1 / S. Poty, L.C. Francesconi, M.R. McDevitt, et al. // J. Nucl. Med. - 2018. - Vol. 59. - P. 878-884.

227. Qiu, L. Synthesis and biological evaluation of novel (99m)Tc-labelled bisphosphonates as superior bne imaging agent / L. Qiu, W. Cheng, J. Lin, et al. // Molecules. - 2011. - Vol. 16. - No. 8. - P. 6165-6178.

228. Qiu, L. A novel (99m)Tc-labeled diphosphonic acid as potential bone seeking agent: synthesis and biological evaluation / L. Qiu, W. Cheng, J. Lin, et al. // Curr. Radiopharm. - 2013. - Vol. 6. - No. 1. - P. 28-35.

229. Qiu, L. Synthesis and pharmacological evaluation of 99mTc-labeled imidazolyl-containing diphosphonic acid as a novel bone imaging agent / L. Qiu, W. Cheng, J. Lin, et al. // J. Labelled Comp. Radiopham. - 2013. - Vol. 56. - No. 11. - P. 573580.

230. Qiu, L. Phamacokinetic ang imaging evaluation of (99m)Tc-HBIDP as a potential bone imaging agent / L. Qiu, J. Lin, B. Nan, et al. // Pak. J. Pharm. Sci. - 2015. -Vol. 28. - No. 3. - P. 815-818.

231. Rabiei, A. Development and biological evaluation of 90Y-BPAMD as a novel bone seeking therapeutic agent / A. Rabiei, M. Shamsaei, H. Yousefnia, et al. // Radiochimica Acta. - 2016. - Vol. 104. - P. 727-734.

232. Rabiei, A. Preliminary dosimetric evaluation of 90Y-BPAMD as a potential agent for bone marrow ablative therapy / A. Rabiei, H. Yousefnia, S. Zolghardi, M. Shamsaei // J. Radiother. Pract. - 2019. - Vol. 18. - P. 70-74.

233. Rajendran, J.G. High-dose 166Ho-DOTMP in myeloablative treatment of multiple myeloma: pharmacokinetics, biodistribution, and absorbed dose estimation / J.G. Rajendran, J.F. Eary, W. Bensinger, et al. // J. Nucl. Med. - 2002. - Vol. 43. - No. 10. - P. 1383-1390.

234. Ralte, S. Effect of Bisphosphonate on Osteoclast of Bone / S. Ralte, A. Bhattacharyya // Forensic Medicine and Anatomy Research. - 2014. - Vol. 2. - P. 56-62.

235. Rogers, M.J. From molds and macrophages to mevalonate: a decade of progress in understanding the molecular mode of action of bisphosphonates / M.J. Rogers // Calcif. Tissue Int. - 2004. - Vol. 75. - P. 451-461.

236. Russell, R.G. Bisphosphonates. From Bench to Bedside / R.G. Russell // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1068. - P. 367-401.

237. Sabino, M.C. The involvement of prostaglandins in tumorigenesis, tumor-induced osteolysis and bone cancer pain / M.C. Sabino, J.R. Ghilardi, K.J. Feia, et al. // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. - 2002. - Vol. 2. - No. 6. - P. 561-562.

238. Safarzadeh, L. 175Yb-TTHMP as a good candidate for bone pain palliation and substitute of other radiopharmaceuticals / L. Safarzadeh // Indian J. Nucl. Med. -2014. - Vol. 29. - P. 135-139.

239. Safarzadeh, L. Production, radiolabeling and biodistribution studies of 175Yb-DOTMP as bone pain palliation / L. Safarzadeh, M. Ghannadi-Maragheh, A. Anvari, et al. // Iran J. Pharm. Sci. - 2012. - Vol. 8. - P. 135-141.

240. Salek, N. Production, quality control, and determination of human absorbed dose of no carrier added 177Lu-risedronate for bone pain palliation therapy / N. Salek, M. Mehrabi, S. Shirvani Arani, et al. // J. Labelled Comp. Radiopharm. - 2017. -Vol. 60. - No. 1. - P. 20-29.

241. Salek, N. Feasibility study for production and quality control of Yb-175 as a byproduct of no carrier added Lu-177 preparation for radiolabeling of DOTMP / N.

Salek, S. Shirvani Arani, A. Bahrami Samani, et al. // Australas. Phys. Eng. Sci. Med. - 2018. - Vol. 41. - No. 1. - P. 69-79.

242. Salek, N. 90Y Labeled DOTMP as a Promising Agent for Bone Marrow Ablation / N. Salek, S. Vosoghi, S.S. Arani, et al. // Curr. Radiopharm. - 2018. - Vol. 11. -No. 2. - P. 116-122.

243. Savio, E. Re-HEDP: pharmacokinetic characterization, clinical and dosimetric evaluation in osseous metastatic patients with two levels of radiopharmaceutical dose / E. Savio, J. Gaudiano, A.M. Robles, et al. // BMC Nucl. Med. - 2001. - Vol. 1. - P. 2.

244. Sharma, S. Comparative Therapeutic Efficacy of 153Sm-EDTMP and 177Lu-EDTMP for Bone Pain Palliation in Patients with Skeletal Metastases: Patients' Pain Score Analysis and Personalixed Dosimetry / S. Sharma, B. Singh, A. Koul, B.R. Mittal // Front. Med. (Lausanne). - 2017. - Vol. 4. - P. 46.

245. Shinto, A.S. Clinical utility of 188Rhenium-hydroxyethylidene-1,1-diphosphonate as a bone pain palliative in multiple malignancies / A.S. Shinto, M.B. Mallia, M. Kameswaran, et al. // World J. Nucl. Med. - 2018. - Vol. 17. - No. 4. - P. 228235.

246. Silberstein, E.B. Systemic radiopharmaceutical therapy of painful osteoblastic metastases / E.B. Silberstein // Semin. Radiat. Oncol. - 2000. - Vol. 3. - P. 240249.

247. Silberstein, E.B. Teletherapy and radiopharmaceutical therapy of painful bone metastases / E.B. Silberstein // Semin. Nucl. Med. - 2005. - Vol. 35. - P. 152-158.

248. Simecek, J. Efficient formation of inert Bi-213 chelates by tetraphosphorus acid analogues of DOTA: towards improved alpha-therapeutics / J. Simecek, P. Hermann, C. Seidl, et al. // EJNMMI Research. - 2018. - Vol. 8. - P. 78.

249. Skaper, S.D. Neurotrophic Factors: An Overview / S.D. Skaper // Methods Mol. Biol. - 2018. - Vol. 1727. - P. 1-17.

250. Sohaib, M. Ethylene diamine tetramethylene phosphonic acid labeled with various beta(-)-emitting radiometals: labeling optimization and animal biodistribution / M.

Sohaib, M. Ahmad, M. Jehangir, A. Perveen // Cancer Biother. Radiopharm. -2011. - Vol. 26. - No. 2. - P. 159-164.

251. Srivastava, S.C. Treatment of metastatic bone pain with tin-117m stannic diethylenetriaminepentaacetic acid: a phase I/II clinical study / S.C. Srivastava, H.L. Atkins, G.T. Krishnamurthy, et al. // Clin. Cancer Res. - 1998. - Vol. 4. - P. 61-68.

252. Srivastava, S.C. The development and in-vivo behavior of tin containing radiopharmaceuticals - I.Chemistry, preparation, and biodistribution in small animals / S.C. Srivastava, G.E. Meinken, P. Richards, et al. // Int. J. Nucl. Med. Biol. - 1985. - Vol. 12. - No. 3. - P. 167-174.

253. Suzuki, K. Synthesis and evaluation of a novel 68Ga-chelate-conjugated bisphosphonate as a bone-seeking agent for PET imaging / K. Suzuki, M. Satake, J. Suwada, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2011. - Vol. 38. - No. 7. - P. 1011-1018.

254. Suzuki, K. Current Topics in Pharmacological Research on Bone Metabolism: Inhibitory Effects of Bisphosphonates on the Differentiation and Activity of Osteoclasts / K. Suzuki, S. Takeyama, Y. Sakai, et al. // J. Pharmacol. Sci. - 2006.

- Vol. 100. - No. 3. - P. 189-194.

255. Swailem, F.M. In-vivo tissue uptake and retention of Sn-117m(4+)DTPA in a human subject with metastatic bone pain and in normal mice / F.M. Swailem, G.T. Krishnamurthy, S.C. Srivastava, et al. // Nucl. Med. Biol. - 1998. - Vol. 25. - No. 3. - P. 279-287.

256. Tafreshi, N.K. Development of Targeted Alpha Particle Therapy for Solid Tumors / N.K. Tafreshi, L. Doligalski, C.J. Tichacek, et al. // Molecules. - 2019. - Vol. 24.

- No. 23. - P. E4314.

257. Takalkar, A. Radium-223 Dichloride Therapy in Breast Cancer With Osseous Metastases / A. Takalkar, B. Paryani, S. Adams, V. Subbiah // BMJ Case Rep. -2015. - Vol. 2015. - P. bcr2015211152.

258. Thiele, N.A. Actinium-225 for Targeted a Therapy: Coordination Chemistry and Current Chelation Approaches / N.A. Thiele, J.J. Wilson // Cancer Biother. Radiopharm. - 2018. - Vol. 33. - No. 8. - P. 336-348.

259. Toegel, S. Preparation and pre-vivo evaluation of no-carrier-added, carrier-added and cross-complexed [68Ga]-EDTMP formulations / S. Toegel, W. Wadsak, L.K. Mien, et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2008. - Vol. 68. - P. 406-412.

260. Toegel, S. In vitro evaluation of no carrier added, carrier added and cross-complexed [90Y]-EDTMP provides evidence for a novel "foreign carrier theory" / S. Toegel, L.K. Mien, W. Wadsak, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2006. - Vol. 33. - P. 95-99.

261. Turner, J.H. Samarium-153 EDTMP therapy of disseminated skeletal metastasis / J.H. Turner, A.A. Martindale, P. Sorby, et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 1989. - Vol. 15. - No. 12. - P. 784-795.

262. Turner, S.L. Metastron users group. Less pain does equal better quality of life following strontium-89 therapy for metastatic prostate cancer / S.L. Turner, S. Gruenewald, N. Spry, V. Gebski // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 84. - P. 297-302.

263. Ueno, N.T. Pilot study of targeted skeletal radiation therapy for bone-only metastatic breast cancer / N.T. Ueno, J.A. de Souza, D. Booser, et al. // Clin. Breast Cancer. - 2009. - Vol. 9. - No. 3. - P. 173-177.

264. Vaez-Tehrani, M. Estimation of human absorbed dose for 166Ho-PAM: comparison with 166Ho-DOTMP and 166Ho-TTHMP // M. Vaez-Tehrani, S. Zolghardi, H. Yousefnia, H. Afarideh // Br. J. Radiol. - 2016. - Vol. 89. - P. 20160153.

265. Vasiliev, A.N. 225Ac/213Bi generator based on inorganic sorbents / A.N. Vasiliev, S.V. Ermolaev, E.V. Lapshina, et al. // Radiochim. Acta. - 2019. - Vol. 107. - No. 12. - P. 1203-1211.

266. Vats, K. Radiolabeling, stability studies, and pharmacokinetic evaluation of thulium-170-labeled acyclic and cyclic polyaminopolyphosphonic acids / K. Vats, T. Das, H.D. Sarma, et al. // Cancer Biother. Radiopharm. - 2013. - Vol. 28. - No. 10. - P. 737-745.

267. Vela, I. Bone and prostate cancer cell interactions in metastatic prostate cancer / I. Vela, L. Gregory, E.M. Gardiner, et al. // BJU Int. - 2007. - Vol. 99. - P. 735-742.

268. Verbeke, K. Development of a conjugate of (99m)Tc-EC with aminomethylenediphosphonate in the search for a bone tracer with fast clearance

from soft tissue / K. Verbeke, J. Rozenski, B. Cleynhens, et al. // Bioconjug. Chem.

- 2002. - Vol. 13. - No. 1. - P. 16-22.

269. Verdera, E.S. Rhenium-188-HEDP-kit formulation and quality control / E.S. Verdera, J. Gaudiano, A. Leon, et al. // Radiochim. Acta. - 1997. - Vol. 2. - P. 113-117.

270. Vitha, T. Lanthanide(III) complexes of bis(phosphonate) monoamide analogues of DOTA: bone-seeking agents for imaging and therapy / T. Vitha, V. Kubicek, P. Hermann, et al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - No. 3. - P. 677-683.

271. Vosoghi, S. Synthesis, characterization, and in vitro evaluation of a radio-metal organic framework composed of in vivo generator 166Dy/166Ho and DOTMP as a novel agent for bone marrow ablation / S. Vosoghi, S. Shirvani-Arani, A. Bahrami-Samani, et al. // Radiochimica Acta. - 2016. - Vol. 104. - P. 715-726.

272. Wang, L.N. Brain-derived neurotrophic factor modulates N-methyl-D-aspartate receptor activation in a rat model of cancer-induced bone pain / L.N. Wang, J.P. Yang, F.H. Ji, et al. // J. Neurosci. Res. - 2012. - Vol. 90. - No. 6. - P. 1249-1260.

273. Washiyama, K. 227Th-EDTMP: a potential therapeutic agent for bone metastasis / K. Wasiyama, R. Amano, J. Sasaki, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2004. - Vol. 31. -No. 7. - P. 901-908.

274. Wong, K.K. Dynamic bone imaging with 99mTc-labeled diphosphonates and 18F-NaF: mechanisms and applications / K.K. Wong, M. Piert // J. Nucl. Med. - 2013.

- Vol. 54. - No. 4. - P. 590-594.

275. Wu, Z. New 68Ga-PhenA bisphosphonates as potential bone imaging agents / Z. Wu, Z. Zha, S.R. Choi, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2016. - Vol. 43. - No. 6. - P. 360-371.

276. Xu, Q. Peripheral TGF-01 signaling is a critical event in bone cancer-induced hyperalgesia in rodents / Q. Xu, X.M. Zhang, K.Z. Duan, et al. // J. Neurosci. -2013. - Vol. 33. - P. 19099-19111.

277. Yang, Z. Preparation of 188Re-HEDP lyophilized kit for instant bone metastases therapy / Z. Yang, H. Zhu, N. Li, et al. // Nucl. Sci. Tech. - 2014. - Vol. 25. - P. 1-6.

278. Yoneda, T. Acidic microenvironment and bone pain in cancer-colonized bone / T. Yoneda, M. Hiasa, Y. Nagata, et al. // Bonekey Rep. - 2015. - Vol. 4. - P. 690.

279. Yoshida, K. Pharmacokinetics of single dose radium-223 dichloride (BAY 888223) in Japanese patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases / K. Yoshida, T. Kaneta, S. Takano, et al. // Ann. Nucl. Med. - 2016. -Vol. 30. - P. 453-460.

280. Yousefnia, H. Preparation and biological evaluation of 166Ho-BPAMD as a potential therapeutic bone-seeking agent / H. Yousefnia, N. Amraei, M. Hosntalab, et al. // J. Radioanal. Nucl. Chem. - 2015. - Vol. 304. - P. 1285-1291.

281. Yousefnia, H. Preparation and biological assessment of 177Lu-BPAMD as a high potential agent for bone pain palliation therapy: comparison with 177Lu-EDTMP / H. Yousefnia, S. Zolghardi, H.R. Sadeghi, et al. // J. Radioanal. Nucl. Chem. -2016. - Vol. 307. - P. 1243-1251.

282. Yousefnia, H. Estimated human absorbed dose of 177Lu-BPAMD based on mice data: Comparison with 177Lu-EDTMP / H. Yousefnia, S. Zolghardi, S. Shanehsaazzadeh // Appl. Radiat. Isot. - 2015. - Vol. 104. - P. 128-135.

283. Yuan, J. Efficacy and Safety of 177Lu-EDTMP in Bone Metastatic Pain Palliation in Breast Cancer and Hormone Refractory Prostate Cancer: A Phase II Study / J. Yuan, C. Liu, X. Liu, et al. // Clin. Nucl. Med. - 2013. - Vol. 38. - P. 88-92.

284. Zajaczkowska, R. Bone Pain in Cancer Patients: Mechanisms and Current Treatment / R. Zajaczkowska, M. Kocot-Kepska, W. Leppert, J. Wordliczek // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20. - No. 23. - P. E6047.

285. Zaporowska-Stachowiak, I. Managing metastatic bone pain: New perspectives, different solutions / I. Zaporowska-Stachowiak, J. Luczak, K. Hoffmann, et al. // Biomed. Pharmacother. - 2017. - Vol. 93. - P. 1277-1284.

286. Zeevaart, J.R. Comparison of the predicted in vivo behaviour of the Sn(II)-APDDMP complex and the results as studied in a rodent model / J.R. Zeevart, D.R. Jansen, M. Filomena Botelho, et al. // J. Inorg. Biochem. - 2004. - Vol. 98. - No. 9. - P. 1521-1530.

287. Zeevaart, J.R. Metal-ion speciation in blood plasma incorporating the bisphosphonate, 1-hydroxy-4-aminopropilydenediphosphonate (APD), in therapeutic radiopharmaceuticals / J.R. Zeevart, N.V. Jarvis, W.K. Louw, et al. // J. Inorg. Biochem. - 1999. - Vol. 73. - No. 4. - P. 265-272.

288. Zenda, S. Strontium-89 (Sr-89) chloride in the treatment of various cancer patients with multiple bone metastases / S. Zenda, Y. Nakagami, M. Toshima, et al. // Int. J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol.19. - No. 4. - P. 739-743.

289. Zhang, L. A Comparative Study of 18F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography and (99m)Tc-MDP Whole-Body Bone Scanning for Imaging Osteolytic Bone Metastases / L. Zhang, L. Chen, Q. Xie, et al. // BMC Med. Imaging. - 2015. - Vol.15. - P. 7.

290. Zhao, J. The sensory innervation of the calvarial periosteum is nociceptive and contributes to headache-like behavior / J. Zhao, D. Levy // Pain. - 2014. - Vol. 155. - P. 1392-1400.

291. Zolghadri, S. The synthesis, radiolabeling and first biological evaluation of a new 166Ho-complex for radiotherapy of bone metastases / S. Zolghadri, A.R. Jalilian, H. Yousefnia, et al. // Radiochimica Acta. - 2013. - Vol. 101. - No. 7. - P. 445-452.

292. Zolghadri, S. Production, Quality Control and Biological Evaluation of 166Ho-PDTMP as a Possible Bone Palliation Agent / S. Zolghadri, A.R. Jalilian, Z. Naseri, et al. // Iran J. Basic Med. Sci. - 2013. - Vol. 16. - No. 5. - P. 719-725.

293. Zolghadri, S. Production, biodistribution assessment and dosimetric evaluation of (177)Lu-TTHMP as an agent for bone pain palliation / S. Zolghadri, H. Yousefnia, A.R. Jalilian, M. Ghannadi-Maragheh // Asia Ocean J. Nucl. Med. Biol. - 2015. -Vol. 3. - No. 1. - P. 35-42.

294. Zolghadri, S. Preliminary dosimetry of (166)Ho-propylene di-amino tetra (methy1enephosphonic acid) for human based on biodistribution data in rats / S. Zolghadri, H. Yousefnia, A.R. Jalilian, et al. // J. Cancer Res. Ther. - 2015. -Vol.11. - No. 4. - P. 862-867.

295. Zorga, P. Strontium-89 in palliative treatement of painfull bone metastases / P. Zorga, B. Birkenfeld // Ortop. Traumatol. Rehabil. - 2003. - Vol. 5. - P. 369-373.

296. Zuckier, L.S. Biodistribution of Perrhenate, Pertechnetate, and Iodide by Nal Symporter-Expressing Tissues In Vivo / L.S. Zuckier, O. Dohan, Y. Li, et al. // J. Nucl. Med. - 2004. - Vol. 45. - No. 3. - P. 500-507.