Разработка методов контроля качества нового отечественного препарата "#299m#1Тс-ОЭДФ" для радионуклидной диагностики костной патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Терехова, Татьяна Владимировна

• Терехова, Татьяна Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Терехова, Татьяна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Препараты для радионуклидной диагностики костной патологии

1.2. Получение изотопа технеция-99м (99шТс).

1.3. Получение РФП с технецием-99м на основе ОЭДФ.

1.3.1. Методы восстановления Тс(УП) и структура образующихся комплексов.

1.3.2. Получение зарубежных РФП с технецием-99м на основе ОЭДФ и их биологическое распределение.

1.3.3. Получение отечественного реагента для приготовления препарата на основе ОЭДФ, меченной технецием-99м.

1.4. Методы синтеза ОЭДФ.

1.5. Свойства ОЭДФ и ее солей.

1.6. Методы анализа субстанции (ОЭДФ), реагента и РФП на основе ОЭДФ.

1.6.1. Методы анализа субстанции ОЭДФ.

1.6.2. Анализ реагента

1.6.3. Тест-методы анализа.

1.6.4. Стандартизация исходных растворов олова(П).

1.6.5. Условия стабилизации олова(П) в разбавленных растворах

1.6.6. Взаимосвязь аналитических показателей качества и клинических требований для РФП.

1.6.7. Методы анализа РФП на основе ОЭДФ.

1.6.8. Краткие выводы к разделу 1.6.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ИСХОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исходные вещества.

2. Методы исследования.

Глава 2. АНАЛИЗ СУБСТАНЦИИ (ОЭДФ).

2.1. Разработка требований и методик контроля качества субстанции (ОЭДФ).

2.2. Краткие выводы к главе 2.

Глава 3. АНАЛИЗ РЕАГЕНТА.

3.1. Разработка требований и методик контроля качества реагента

3.2. Количественное определение ОЭДФ в реагенте.

3.3. Количественное определение олова(П) в реагенте.

3.4. Разработка индикаторной трубки для определения олова(П) в реагенте.

3.4.1. Выбор оптимального ГПС в качестве аналитического реагента.

3.4.2. Подготовка ксерогеля, модифицированного реактивом Вавеле, к анализу.

3.4.3. Определение способа ввода пробы в индикаторную трубку

3.4.4. Изучение влияния скорости потока пробы на длину окрашенной зоны.

3.4.5. Выбор внутреннего диаметра индикаторной трубки.

3.4.6. Определение условий стабилизации растворов олова(П).

3.4.7. Изучение влияния меди(П) на скорость восстановления иммобизиованного реактива Вавеле раствором олова(П)

3.4.8. Изучение влияния количества иммобилизованного молибдена(У1) на глубину восстановления реактива Вавеле оловом(П).

3.5. Определение олова(И) в реагенте методом индикаторных трубок

3.6. Краткие выводы к главе 3.

Глава 4. АНАЛИЗ ПРЕПАРАТА «99тТс-ОЭДФ» И КОРРЕЛЯЦИЯ С ДАННЫМИ ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОГО

ИЗУЧЕНИЯ.

4.1. Требования к контролю качества препарата.

4.2. Корреляция с биологическими исследованиями.

4.3. Краткие выводы к главе 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методов контроля качества нового отечественного препарата "#299m#1Тс-ОЭДФ" для радионуклидной диагностики костной патологии»

Актуальность работы. В комплексе клинико-инструментальных средств диагностики патологии костной ткани одно из ведущих мест принадлежит радионуклидным (радиоизотопным) методам исследования. Основное достоинство методов ядерной медицины - это способность создавать (на качественном и количественном уровнях) изображение всего скелета для выявления патологии. Применение данного метода более предпочтительно, чем использование рентгеновской диагностики, так как последняя не позволяет выявлять патологию кости на ранних стадиях.

Методики радионуклидной диагностики сопровождаются введением пациенту радиофармацевтического препарата (РФП), что обуславливает лучевые нагрузки, не превышающие допустимых значений и ниже дозы облучения больного при получении одного рентгеновского снимка [1,2].

Для получения качественной сцинтиграммы костной системы используют [3, 4] препараты на основе органических дифосфонатов, так как они являются аналогами пирофосфатов, фосфатов, которые имеют сродство к костной ткани. Но в отличие от последних дифосфонаты не подвергаются гидролизу in vivo пирофосфатазой (из-за наличия связи Р-С-Р) и хорошо накапливаются в костной ткани.

На сцинтиграмме практически здорового человека отмечается равномерное распределение радиоактивного препарата в костной ткани; и полученное изображение имеет одинаковую интенсивность. При наличии патологии сцинтиграфическая картина зависит как от локализации и размеров очага патологии, так и от изменений скелета в целом.

Сканирование скелета (или его участков) применяется для диагностики патологических изменений кости различной этиологии (первичные и метастатические опухоли, остеомиелит, костно-суставной туберкулез, ос-теопороз и другие заболевания) [5, 6].

Диагностическое средство, предназначенное для сцинтиграфии костной ткани, должно отвечать определенным требованиям [7, 8]. Препарат должен:

- поглощаться из крови костной тканью с высокой степенью экстракции, чтобы получалось максимальное отношение орган/фон по радиоактивности;

- содержать радионуклид, не связанный с препаратом, не более 5% -радиохимическая примесь (РХП);

- подвергаться биологическому разложению и выведению из организма в течение определенного (воспроизводимого) времени;

- обеспечивать создание минимальных лучевых нагрузок-'на пациента;

- характеризоваться безвредностью, стерильностью и апирогенностью;

- быть недорогим и доступным.

За рубежом имеются РФП, позволяющие осуществлять диагностику костной патологии: ТСК-14 (CIS, Франция); Tecebon, Teceos (Hoechst, Германия); Rotor-diphosphonate (Isocommerz, Германия); Amersan medro-nate II technetium (MDP) agent (Amersham, Великобритания); Solco MDP (Solco Nuclear, Швейцария); Phosphon (Венгрия). Эти препараты представляют собой дифосфонаты, меченные изотопом технеция-99ш.

К сожалению, для российских клиник эти препараты малодоступны из-за их высокой стоимости. Поэтому разработаны отечественные технологии получения и методы анализа отечественных РФП.

В настоящее время российские клиники используют два отечественных препарата с технецием-99ш, выпускаемые предприятием «Диамед» (Россия). Основой одного препарата является пирофосфат («Пирфотех»), а другого - оксабифор ([окса-бис-(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновая кислота]) («Технефор»). Накопление этих препаратов в костях - около 3040%, поэтому возникла необходимость получения и разработки методов контроля качества отечественного препарата, накопление которого в костях будет больше. Таким препаратом является «99тТс-ОЭДФ» (ОЭДФ -гидроксисиэтилидендифосфоновая кислота), накопление которого составляет около 45-60%, полученный в Медицинском радиологическом научном центре РАМН (ГУ МРНЦ РАМН), г. Обнинск, в основе которого лежит оксиэтилидендифосфоновая кислота (ОЭДФ). Зарубежным аналогом этого препарата является «Osteoscan» (Proctor & Gamble, США).

Современное производство препаратов медицинского назначения в значительной мере определяется состоянием аналитического контроля на всех его стадиях. Выход и качество конечных продуктов зависит не только от строгого соблюдения технологического регламента, от качества сырья, но и от применения надежных аналитических методик постадийного контроля и оценки качества сырья и готовой продукции. Аналитический контроль должен проводиться в полном соответствии с нормативной документацией. На новый диагностический препарат «99тТс-ОЭДФ», требования к которому кратко охарактеризованы выше, такая нормативная документация отсутствовала.

Работа выполнена в рамках плана научных исследований ГУ МРНЦ РАМН по темам: «Разработка и биологические испытания радиофармпрепаратов на основе альбумина, комплексонов и борсодержащих соединений для диагностики и терапии» (номер гос. регистрации 01.20.00 03061), «Разработка и биологические испытания наборов реагентов к генераторам

99шТс и Яе на основе ксидифона и микросфер альбумина для радионук-лидной диагностики и терапии» (номер гос. регистрации 01.20.04 07146).

Цель и задачи работы. Исследование посвящено разработке способов и методик анализа нового российского препарата «99шТс-ОЭДФ» и реагента для его получения, которые позволили бы проводить контроль их качества и создать нормативную документацию.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить физико-химические свойства ОЭДФ, реагента и радиохимические свойства радиофармпрепарата;

- разработать способы и методики качественного и количественного анализа ОЭДФ, реагента, препарата «99шТс-ОЭДФ»;

- исследовать стабильность реагента и препарата при храйении;

- разработать Стандарт предприятия на субстанцию ОЭДФ и Фармакопейную статью предприятия (ФСП) на препарат «99тТс-ОЭДФ» и реагент для его получения.

Научная новизна. Разработаны способы и методики полного фармацевтического анализа и оценки качества нового отечественного препарата для радионуклидной диагностики костной патологии «99шТс-ОЭДФ» и реагента для его получения в результате проведенного комплекса исследований физико-химических свойств субстанции (ОЭДФ), реагента и радиохимических свойств препарата.

Разработана унифицированная методика количественного определения ОЭДФ в субстанции и в реагенте, заключающаяся в «мокром» озоле-нии субстанции, реагента смесью концентрированных серной и хлорной кислот до фосфат-ионов с последующим спектрофотометрическим определением последних в виде желтого фосфорнованадиевомолибденового комплекса (ФВМК).

Разработана спектрофотометрическая методика количественного определения олова(П) в реагенте, основанная на измерении окрашенного 11е(ГУ)-роданидного комплекса, полученного в результате реакции восста-новлениия рения(У11) оловом(П).

Разработана методика количественного определения олова(П) в реагенте методом индикаторных трубок.

Выявлена корреляция результатов химико-фармацевтического анализа с данными биологических испытаний препарата «99шТс-ОЭДФ».

Практическая значимость работы. Разработан Стандарт предприятия (ГУ МРНЦ РАМН) «Оксиэтилидендифосфоновая кислота (ОЭДФ)».

Разработан проект ФСП на препарат «99шТс-ОЭДФ» и реагент для его получения.

Методики оценки качества препарата «99тТс-ОЭДФ», реагента, субстанции (ОЭДФ) внедрены в практическую деятельность лаборатории экспериментальной ядерной медицины ГУ МРНЦ РАМН.

Апробация работы. Результаты работы представлены на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2002), Всероссийской научно-технической конференции «Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики» (Обнинск, октябрь 2002), Третьем Международном конгрессе «Энергентика-3000» (Обнинск, октябрь 2002), Международном форуме «Аналитика и аналитики» (Воронеж, июнь 2003), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2004» (Москва, апрель 2004), Всероссийской конференции «Аналитика России» (Москва, сентябрь 2004).

Публикации. Основные результаты работы изложены в 8 печатных работах.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Терехова, Татьяна Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований, основные результаты которых отражены в публикациях [166-173], можно сделать следующие выводы.

1. Разработаны схемы полного фармацевтического анализа нового отечественного препарата для радионуклидной диагностики костной патологии «99тТс-ОЭДФ» и реагента для его получения. Проведено комплексное изучение физико-химических и радиохимических свойств реагента и препарата.

Разработана схема анализа субстанции ОЭДФ - основного компонента реагента для приготовления РФП «99шТс-ОЭДФ». Обоснован выбор показателей качества субстанции ОЭДФ, которые необходимо контролировать, и разработаны аналитические методики их определения. Установлены нормы показателей качества субстанции ОЭДФ.

2. Разработана унифицированная методика количественного определения ОЭДФ в субстанции и реагенте.

3. Разработана спектрофотометрическая методика количественного определения олова(П) в реагенте, основанная на измерении окрашенного Ке(1У)-роданидного комплекса, полученного в результате реакции восста-новлениия рения(УП) оловом(П).

Разработана методика количественного определения олова(П) в реагенте методом индикаторных трубок.

4. Исследована стабильность ОЭДФ при хранении. Установлено, что субстанция ОЭДФ может храниться в течение 1 года при температуре не выше 25 °С.

Установлен срок годности реагента. Он составляет 12 месяцев при температуре плюс 2-8 °С в условиях холодильника. При этом не изменяются радиохимические и биологические свойства получаемого из него препарата «99тТс-ОЭДФ».

Изучена стабильность реагента в течение 14 суток при комнатной температуре. Установлено, что хранение реагента при указанных условиях не изменяют его химических и радиохимических свойств.

Установлен срок годности препарата «99шТс-ОЭДФ», исходя из периода полураспада технеция-99м (6,01 часа), радиохимического и биологического поведения РФП. Он составляет 5 часов с момента его приготовления.

5. Разработанные методики аналитического контроля качества и данные анализа экспериментальных образцов реагента и препарата вошли в проект ФСП «99шТс, Оксиэтилидендифосфоновая кислота, реагент для получения» и в Стандарт предприятия Медицинского радиологического научного центра РАМН «Оксиэтилидендифосфоновая кислота (ОЭДФ)».

6. Проведено изучение функциональной пригодности нового отечественного РФП «99тТс-ОЭДФ» на крысах.

Найдена корреляция между аналитическими и биологическими пока-, зателями качества препарата «99тТс-ОЭДФ».

Радиофармпрепарат безвреден, стерилен, апирогенен, не вызывает местных реакций на введение.

Отечественный препарат «99тТс-ОЭДФ» по аналитическим показателям качества и биоактивным свойствам отвечает требованиям, предъявляемым к препаратам, применяемым для диагностики костной патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Терехова, Татьяна Владимировна, 2006 год

1. Зубовский Г.А. Радиоизотопная диагностика в педиатрии. - Д.: Медицина, 1983. - 167с.

2. Паркер Р., Смит П., Тейлор Д. Основы ядерной медицины.- М.: Энергоиздат, 1981. 304с.

3. Jones A.G., Francis M.D., Davis М.А. Bone scanning: radionuclidic reaction mechanisms // Semin. Nucl. Med. 1976. - Vol. 6, No 1. - P. 3-18.

4. Castronovo F.P., Callahan J. and R.J. New bone scanning agent: 99m-Tc-labeled l-hydroxy-ethylidene-l,l-disodium phosphonate // J. Nucl. Med. -1972. Vol. 13,No 11.-P. 823-827.

5. Радиобиология костной ткани / Под ред. В.И.Шантыря. М.: Энерго-атомиздат, 1986. - 136с.

6. Гродзенский Д.Э. Изотопы в биологии и медицине. М.: Атомиздат, 1969,-208с.

7. Корсунский В.Н., Тарасов Н.Ф., Кодина Г.Е., Малинин А.Б. Оценка качества радиофармпрепаратов // Мед. радиология. 1991. - № 4. - С. 27-33.

8. Stelmach Н.А., Quinn III J.L. Radiopharmaceutical quality control // Semin. Nucl. Med. 1974. - Vol. 4, No 3. - P. 295-303.

9. Касавина B.C., Торбенко В.П. Жизнь костной ткани М.: Наука, 1979. - 176с. •

10. Davis М.А., Jones A.G. Comparison of 99m-Tc-labeled phosphate and phosphonate agents for skeletal imaging // Semin. Nucl. Med. 1976. - Vol. 6, No 1. - P. 19-31.

11. Миронов С.П., Пурижанский И.И., Соколов А.И. Радионуклидные исследования костной системы (остеосцинтиграфия). М., 1992.

12. Blau М., Ganatra R., Bender М.А. 18F-fluoride for bone imaging // Semin. Nucl. Med. 1972. - Vol. 2, No 1. - P. 31-37.

13. Ackerhalt R.E., Blau M., Bakshi S. et al. A comparatives study of three 99mTc-labeled phosphorus compounds and I8F-fluoride for skeletal imaging // J. Nucl. Med. 1974. - Vol. 15, No 12. - P. 1153-1157.

14. Эмсли Дж. Элементы. M.: Мир, 1993. - 256с.

15. Subramanian G., McAfee J.G., O'Mara R.E. et al. 99mTc-polyphosphate PP46: a new radiopharmaceutical for skeletal imaging // J. Nucl. Med. 1971. -Vol. 12.-P. 399.

16. Perez R., Cohen Y., Henry R. et al. A new radiopharmaceutical for 99mTc bone scanning // J. Nucl. Med. 1972. - Vol. 13. - P. 788-789.

17. Tofi A.J., Francis M.D. Optimization of the ratio of stannous tin: ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate for bone scanning with 99m-Tc-pertechnetate // J. Nucl. Med. 1974. - Vol. 15, No 2. - P. 69-74.

18. Yano Y., McRae J., Dyke D.C. et al. Technetium-99m-labeled stannous ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate: a new bone scanning agent // J. Nucl. Med. -1973. Vol. 14, No 2. - P. 73-78.

19. Насонов E.JI., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остео-пороза в ревматологии. М.: Стин, 1997. - 429с.

20. Subramanian G., McAfee J., et al. Technetium-99m-methylene diphosphonate a superior agent for skeletal imaging: comparison with other technetium complexes // J. Nucl. Med. - 1975. - Vol.16, No 8. - P. 744-755.

21. Dunson G.L., Stevenson J.S., Cole C.L. et al. Preparation and comparison of technetium-99m diphosphonate, polyphosphonate and pyrophosphate nuclear bone imaging radiopharmaceuticals // Drug. Intell. Clin. Pharm. 1973. - Vol. 7. - P. 470-474.

22. Subramanian G., McAfee J.G., Blair R.J. et al. Technetium-99m-labeled stannous imidodiphosphonate, a new radiodiagnostic agent for bone scanning: comparison with other 99mTc complexes // J. Nucl. Med. 1975. - Vol. 16, No 12. -P. 1137-1143.

23. Schwochau К. Technetium Radiopharmaceuticals-Fundamentalls, Synthesis and Development // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. - Vol. 33. - P. 2258-2267.

24. Arino H., Kramer H.H. Fission produst 99m-Tc generator // Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1975. - Vol. 26. - P. 301-303.

25. Yano Y. Radionuclide generators current and future opplications in nuclear medicine // Radiopharmaceuticals / Ed.G.Subramanian, Rhodes B.A., Cooper J.F., Sodd V.J. New York: Society of Nuclear Medicine, 1985. - P. 236245.

26. Физика визуализации изображения в медицине / Под ред. С. Уэбба -М.: Мир, 1991.-407с.

27. Эпштейн Н.Б. Аналитическая химия нового отечественного препарата для радионуклидной диагностики заболевания легких: Дисс. . канд. фарм. наук. -М., 1996. -136 с.

28. Lebowitz Е., Richards P. Radionuclide generator systems // Semin. Nucl. Med. 1974. - Vol. 4, No 3. - P. 257-268.

29. Зыков М.П., Романовский B.H., Вестер Д.В. и др. Применение экстракционного генератора для получения радиофармпрепарата на основе99тТс

30. Радиохимия. 2001. - т.43, № 3. - С. 264-266.

31. Изотопы / под ред. В.Ю. Баранова М.: Изд. AT, 2000. Гл.18. Г.Е. Кодина Изотопы в медицине. - С. 642-683.

32. ФСП 42-02254528-03. Раствор пертехнетата натрия, 99т-Тс из генератора.

33. Лаврухина А.К., Поздняков А.А. Аналитическая химия технеция, прометия, астатия и франция М.: Наука, 1966. - 306с.

34. Турова Н.Я. Неорганическая химия в таблицах М., Высший химический колледж Российской академии наук, 1999. - 140с.

35. Agha N.H., Al-Hilli A.M., Hassen H.A. 99mTc-labelled Cu(I)-EHDP, a potential skeletal imaging agent. // Nucleamedizin. 1981. - Vol. 20, No 6. - P. 299-304.

36. Deutsch E., Libson K., Becker C.B. et al. Preparation and biological distribution of technetium diphosphonate radiotrcers synthegired without stannousion // J. Nucl. Med. 1980. - Vol. 21, No 9. - P. 859-866.

37. Benjamin P.P., Rejali A., Friedell H. Electrolytic complexation of 99mTc at constant current: its applications in nuclear medicine // J. Nucl. Med. 1970. -Vol. 11.-P. 147-154.

38. Russel C.D., Majerik J. Trancer electrochemistry of pertechnetate: chelation of 99mTc by EDTA after controlled-potential reduction at mercury and platinum cathodes // Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1978. - Vol. 29. - P. 109-114.

39. Steigman L., Meinken G., Richards P. The reduction of pertechnetate-99 by stannous chloride. -1. The stoichimetry of the reaction in HC1, in citrate buffer and in a DTP A buffer // Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1975. - Vol. 26. - P. 601-609.

40. Steigman L., Meinken G., Richards P. The reduction of pertechnetate-99 by stannous chloride // Int.J.Appl.Radiat.Isot. 1978. - Vol. 29. - P. 653.

41. Korteland J., Dekker B.G., Ligny C.L. The valence state of technetium-99 in its complexes with bleomycin, 1-hydroxy-ethylidene-1,1-diphosphonate and human serun albumin // Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1980. - Vol. 31, No 5. - P. 315-318.

42. Paik C.H., Pham I., Hong J.J. et al. The labeling of high affinity sites of antidodies with 99mTc // Int. J. Nucl. Med. Biol. 1985. - Vol. 12. - P. 3-8.

43. Eckelman W.C. and Steigman S. Direct labeling with 99mTc // Nucl. Med. Biol.-1991.-Vol. 18.-P. 3-7.

44. Hambright P., McRae J., Bearden A.J. Chemical state of technetium in vivo // J. Nucl. Med. 1976. - Vol. 17, No 6. - P. 422.

45. Eckelman W.C., Meinken G., Richards P. The chemical state of 99mTc in biomedical products // J. Nucl. Med. 1972. - Vol. 13. - P. 577-581.

46. Münze R. Verbindungen des technetiums(IV) mit hydroxyäthyliden-diphosphon säure // J. Labeil. Comp. Radiopharm. 1978. - Vol. 15. - P. 215-225.

47. Russell C.D., Cash A.G. Oxidation state of technetium in bone scanning agents as determined at carrier concentration by amperometric titration. // Int. J. Appl. Radiat. and Isot. 1979. - Vol. 30, No 8. - P. 485-488.

48. Russell C.D., Cash A.G. Complexes of technetium with pyrophosphate, etidronate and medronate // J. Nucl. Med. 1979. - Vol. 20, No 6. - P. 532-537. "

49. Wilson G.M., Pinkerton T.C. Determination of charge and size of technetium diphosphonate complexes by anion-exchange liquid chromatography // Anal. Chem. 1985. - Vol. 57, No 1. - P. 246-253.

50. Mikelsons M.V. and Pinkerton T.C. Liquid chromatography of tin-reduced technetium hydroxyethylidene diphosphonate complexes for on-line spectral characterization and double isotope labeling // Anal. Chem. 1986. - Vol. 58.-P. 1007-1013.

51. Libson K., Deutsch E., Barnett B.L. Structural characterization of a 99Tc-diphosphonate complex. Implications for the chemistry of 99mTc skeletal imaging agents // J. Am. Chem. Soc. 1980. - Vol. 102, No 7. - P. 2476-2478.

52. Yano Y., McRae J., Van Dyke D.C. et al. 99mTc-labeled Sn(II)diphos-phate: a bone scanning agent // J. Nucl. Med. 1972. - Vol. 13, No 6. - P. 480.

53. Suramanian G., McAfee J.G., Blair R.J. et al. "mTc-HEDP: a potential radiopharmaceutical for skeletal imaging // J. Nucl. Med. 1972. - Vol. 13, No 12. -P. 947-950.

54. Agha N.H., Dahir N.D., Abdulla A.N. Studies on the properties of "mTc-Sn-HEDP preparation // Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1980. - Vol. 31, No 2. -P. 133-135.

55. Bugaj J.E., Esser P.D., Tofe A.J. et al. The effect of DMSO treatment on the performance of 99mTc.HEDP // Int. J. Nucl. Med. Biol. 1984. - Vol. 11, No 2. - P. 109-111.

56. Петрова Г.А., Петриев B.M., Скворцов В.Г. Изучение биораспреде-ния 99мТс-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты в организме экспериментальных животных // Вопросы биол. мед. фарм. химии. 2003. № 2. - С. 14-18.

57. Комплексоны и комплексонаты / H.M. Дятлова, В.Я. Темкина, К.И. Попов. М.: Химия, 1988. - 544с.

58. Колпакова И.Д., Кабачник М.И., Медведь Т.Я. и др. Совместное получение хлористого ацетила и оксиэтилидендифосфоновой кислоты // Химическая промышленность. 1972. № 8. - С. 576-578.

59. Кабачник М.И., Дятлова Н.М., Медведь Т.Я. и др. Оксиэтилиденди-фосфоновая кислота и ее применение // Химическая промышленность. -1975. №4.-С. 254-258.

60. Ластовский Р.П., Колпакова И.Д., Уринович Е.М., Миронова Е.И., Криницкая Л.В. Оксиэтилидендифосфоновая кислота // Методы получения химических реактивов и препаратов. 1970. - Вып. 22. - С. 150-155.

61. Kasparek F. 1-Hydroxyalkyludenediphosphonic acids // Monaths. Chem. 1968. - Vol. 99, No 5. - P. 2016-2023.

62. Кабачник М.И., Ластовский Р.П., Медведь Т.Я., Медынцев В.В., Колпакова И.Д., Дятлова Н.М. О комплексообразующих свойствах ОЭДФ в водных растворах // ДАН СССР. 1967. - т. 177, № 3. - С. 582-585.

63. Francis M.D., Centner R.L. The development of diphosphonates as significant health care products // J. Chem. Educ. 1978. - Vol. 55, No 12. - P. 760-766.

64. Germcheid Hans Gunther. Verfahren zur herstellung von phosphonsauren oder deren salzen mit mindestens zwei phosphoratomen im molelcul Пат. ФРГ № 1194852 . Р.хим.ж., 1967, № 10(2), ЮН 100П.

65. Quimby О.Т., Prentice J.B., DAS 1261850 (Procter & Gamble, US-prior. 30.3.1965)

66. Whyte D.D., Dyer J.B., Pelaumer P.F., DAS 1275059 (Procter & Gambel, US-prior 29.7.1975 и 31.5.1966).

67. Общая органическая химия / Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса. Т.5. Соединения фосфора и серы / Под ред. И.О.Сазерланда и Д.Н.Джонса. М.: Химия, 1983.-720с.

68. Wiers B.H. Precipitation boundaries in calcium-pyrophosphate and calcium-ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate systems // Inorg.Chem. 1971. Vol. 10,No 11.-P. 2581.

69. Francis M.D., Tofe A.J., Hiles R.A. et al. Inorganic tin: chemistry, disposition and role in nuclear medicine diagnostic skeletal imaging agents // Int. J. Nucl. Med. Biol. 1981. - Vol. 8. - P. 145-152.

70. Бихман Б.И., Уринович E.M., Киреев А.Ю., Шугал Н.Ф., Дятлова Н.М. Исследование оксиэтилидендифосфоновой кислоты и ее натриевой соли //ЖНХ. 1973.-т. 18. - С. 2406-2409.

71. Май JI.A., Лукевиц O.K. «Latv. RSR Zihatnu Alcad. Vestis», Изв. AH Латв. ССР. Сер: Хим. 1973. № 3. - С. 327-373.

72. Атлас ИК-спектров фосфорорганических соединений (интерпретированные спектрограммы) / Шагидуллин P.P., Чернова A.B., Виноградова B.C., МухамедовФ.С. М.: Наука, 1984. - 336с.

73. Blaser В., Worms К.Н., Germscheid H.G. et al. Uber 1-hydroxyalkan-1,1 -diphosphonSauren // Zeitschrift für anorg. und allg. ehem. 1971. - Vol. 381. -P. 247-259.

74. Nowack B. Determination of phosphonates in natural waters by ion-pair high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr A. 1997. - Vol. 773, No 1-2.-P. 139-146.

75. Tsai E.W., Chamberlin S.D., Forsyth R.J. et al. Determination of bisphosphonate drugs in pharmaceutical dosage formulations by ion chromatography with indirect UV detection // J. Pharm. Biomed. Anal. 1994. -Vol. 12,No 8.-P. 983-991.

76. Etidronate disodium // USP 24 NF 19: p. 700.81. ФС 42-3184-95 «Ксидифон».

77. Бок P. Методы разложения в аналитической химии. Пер. с англ. / Под ред. А.И. Бусева и Н.В. Трофимова. М.: Химия, 1984. - 432с.

78. Карпов Ю.А., Савостин А.П. Методы пробоотбора и пробоподго-товка М.: Бином, 2003. - 243с.

79. Кубракова И.В. Воздействие микроволнового излучения на физико-химические процессы в растворах и гетерогенных системах: использование в аналитической химии // ЖАХ. 2000. - т. 55, № 12. - С. 1239-1249.

80. Кузьмин Н.М., Кубракова И.В. Микроволновая пробоподготовка // ЖАХ. 1996. - т. 51, № 1. - С. 44-48.

81. Федоров A.A., Черняховская В.Ф., Вернидуб A.C. и др. Аналитическая химия фосфора. М.: Наука, 1974. - 220с.

82. Christopher A.J., Fennel T.R. The determination of phosphorus in organic compounds on the centimilligram scale // Mikrochem. J. 1967. - Vol. 12, No4.-P. 593-605.

83. Бабко А.К., Пилипенко А.Т. Фотометрический анализ. Методы определения неметаллов. М.: Химия, 1974. - 360с.

84. Дубовик Д.Б., Тихомирова Т.И., Иванов А.В. и др. Определение кремния, фосфора, мышьяка и германия в виде гетерополикислот // ЖАХ. -2003. т.58, № 9. - С. 902-920.

85. Fleischer K.D., Southworth B.C., Hodecker J.H. et ah Determination of phosphorus in organic compounds. Rapid micro and semimicro method // Anal.Chem. 1958. - Vol.30, No 1. - P. 152-154.

86. Никулина Г.Н. Обзор методов колометрического определения фосфора по образованию «молибденовой сини». М.: Наука, 1965. - 44с.

87. Lucena-Conde F., Prat L. A new reagent for the colorimetric and spectrophotometric determination of phosphorus, arsenic and germanium // Anal.Chim.Acta. 1957. - Vol. 16, No 5. - P. 473-479.

88. Murphy J., Riley J.P. A modified single solution method for the determination of phosphate in natural waters // Anal. Chim. Acta. 1962. - Vol. „ / 27, No 1.-P. 31-36.

89. Алимарин И.П., Семеновская E.H., Басова E.M. Кинетика и механизм образования и восстановления гетерополисоединений в растворах // ЖАХ. 1981. - т. 36, № 12. - С. 2435-2456.

90. Crouch S.R., Malmstadt H.V. Mechanistic investigation of molybdenum blue method for determination of phosphate // Anal. Chem. 1967. - Vol. 39, No 10.-P. 1084-1089.

91. Pettersson L., Andersson I., Ohman L.O. Multicomponent polyanions.2 2

92. Speciation in the aqueous H-M04 -HPO4" system as deduced from a combined Emf-3IP NMR study // Inorg.Chem. 1986. - Vol. 25. - P. 4726-4733.

93. Jean M. Etude du dosage du phosphore et de l'azsenic dans les aciers par colorimetrie // Anal. Chim. Acta. 1956. - Vol. 14. - P. 172-182.

94. Saliman P.M. A new digestion reagent for the determination of microgram quantities of phosphorus in organic compounds // Anal. Chem. 1964. -Vol. 36, No l.-P. 112-114.

95. Quinlan K.P., DeSesa M.A. Spectrophotometric determination of phosphorus as molydovanadophosphoric acid 11 Anal. Chem. 1955. - Vol. 27, No 10.-P. 1626-1629.

96. Gee A., Deitz V.R. Determination of phosphate by differential spectrophotometry // Anal.Chem. 1953. - Vol. 25, No 9. - P. 1320-1324.

97. Басова E.M., Дорохова E.H. Определение фосфора и кремния в виде ванадомолибденовых гетерополикомплексов методом нормально-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии // ЖАХ. 1998. - т. 53, № 5. -С. 491-497.

98. Иванова Г.Г., Иванов А.А., Кашин А.Н. Ионохроматографическое определение органических фосфорсодержащих кислот, их тио- и дитиоана-логов // ЖАХ. 1996. - т. 51, № 6. - С. 616-622.

99. Басова Е.М., Кондик Е.Ю., Дорохова Е.Н. Одновременное определение фосфора и кремния методом нормально-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии // ЖАХ. 1998. - т. 53, № 2. - С. 152-159.

100. ФС 42-2973-99 «Технефор, 99тТс, реагент для получения».

101. Спиваковский В.Б. Аналитическая химия олова. М.: Наука, 1975. - 250с.

102. Elizabeth C.V., Jorge R.N., Conrado S.A. La determinación de estaño como factor de calidad de los radiofarmacos con tecnecio 99m // Boletín de la sociedad quimica del Pery. 1982. - Vol. 48. - P. 119-134.

103. Chervu L.R., Vallabhajosyula В., Mani J., Chun S.B., Blaufox M.D. Stannous ion quantitation in 99m-Tc-radiopharmaceutical kits // Eur. J. Nucl. Med. -1982.-Vol. 7.-P. 291-293.

104. Meinken G.E., Srivastava S.C., Richards P. Determination of microgram amounts of stanous tin in technetium labeling kits // J. Nucl. Med. -1980.-Vol. 21.-P. 78-82.

105. Vyth A. Colorimetric determination of tin(II) levels in 99m-Tc labeling kits // Pharm. Weekbl. Sci. Ed. 1982. - Vol. 4. - P. 79-82.

106. Доронченкова Т.Н., Инкин А.А., Харламов В.Т. Спектрофотомет-рическое определение двухвалентного олова в реагентах для получения радиофармацевтических препаратов с технецием-99м // Хим.-фарм. журн. -1988. т. 22, № 3. - С. 376-377.

107. Kato-Azuma М., Hazue М. A new method for stannous tin level determination in kit reagents for Tc-99m radiopharmaceuticals using Sn-Re redox coupling // J. Labell. Сотр. Radiopharm. 1982. - Vol. XIX, No 11-12. - P. 1542-1544.

108. Mushtaq A., Haider I. Spectrophotometric determination of Sn(II) using palladium chloride in kits for 99mTc radipharmaceuticals // Appl. Radiat. Isot. -1999. Vol. 50, No 4. - P. 649-653.

109. Bajic S.J., Jaselskis B. Indirect spectrophotometric determination of micro-amounts of tin(II) in the presence tin(IV) and in dental gels // Analyst. -1991.-Vol. 116,No 10.-P. 1059-1061.

110. Balcerzak M. Sensitive spectrophotometric determination of osmium with tin(II) chloride and phodamine В after flotation using cyclohexane // Analyst. 1988.- Vol. 113,No l.-P. 129-132.

111. McBride M.H.D., George R.E., Kessler W.V., Shaw S.M. Stannous ion quantitation in pyrophosphate and polyphosphate radiopharmaceutical kits using differential pulse polagraphy // J. Pharm. Sci. 1977. - Vol. 66. - P. 870-871.

112. Lin Т.Н., Garret M.D., Khentigan A., Lum D., Lamb J.F., Wichell H.S. Instant spot test for Sn(II) in Tc-99m radiopharmaceuticals and kits reagents // J. Nucl. Med. 1981. - Vol. 22. - P. 72-73.

113. Szabo Z., Sugar E. Stannometry voiumetric determination of iron(III), vanadate, dichromate, iodate, bromate, ferricyanide ions and iodine // Anal. Chim. Acta. 1952. - Vol. 6. - P. 293-315.

114. Allen T.L. Microdetermination of chromium with 1,5-diphenyl-carbohydrazide // Anal. Chem. 1958. - Vol. 30. - P. 447-450.

115. Фиалков Я.А. Межгалоидные соединения. Киев: Изд-во АН УССР, 1958. - 17с.

116. Сендел Е. Колориметрические методы определения следов металлов. М.: Мир, 1964. - 577с.

117. Koltunov V., Gomonova Т. Reaction in Re(VII)-Sn(II)-HCl system7/ Extended synopses of reports to the 3rd Russian-Japanese Seminar on Technetium (Dubna, June 23 July 1, 2002). - Dubna, 2002. - P. 118-120.

118. Золотов Ю.А. Простейшие средства аналитического контроля // Химическая промышленность. 1997. № 6. - С. 48-56.

119. Золотов Ю.А., Иванов В.М., Амелин В.Г. Химические тест-методы анализа. М.: Едиториал УССР, 2002. - 304с.

120. Никитина Е.А. Гетерополисоединения М.: Госхимиздат, 1962.422с.

121. Моросанова Е.И., Великородный А.А., Кузьмин Н.М., Золотов Ю.Я. Патент РФ 2139243

122. Morosanova E.I., Kuz'min N.M., Zolotov Yu.A. Length-of-stain indicator tubes for the determination of metals in water and solutions // Fresen. J. Anal. Chem. 1997. - Vol. 537, No 7. - P. 853-859.

123. Марченко Д.Ю., Морозкин И.А., Моросанова Е.И., Кузьмин Н.М., Золотов Ю.А. Индикаторные трубки для определения анилина в растворе // ЖАХ. 1997. - т. 52, № 12. - С. 1292-1295.

124. Марченко Д.Ю., Моросанова Е.И., Кузьмин Н.М., Золотов Ю.А. Индикаторные трубки для определения восстановителей в растворе // ЖАХ. -1997. т. 52, № 12. - С. 1287-1291.

125. Моросанова Е.И., Марченко Д.Ю., Золотов Ю.А. Тест-определение восстановителей с использованием нековалентно иммобилизованных хинониминовых индикаторов // ЖАХ. 2000. - т. 55, № 1. - С. 86.

126. Марченко Д.Ю., Моросанова Е.И., Кузьмин Н.М., Золотов Ю.А. Тест-средства на основе иммобилизованных зеленого Биндшедлера и N,N-диэтил-л-фенилендиамина для экспрессного определения активного хлора в воде // ЖАХ. 1999. - т. 54, № 5. - С. 519.

127. Разработка методик анализа радиофармацевтических препаратов, меченных технецием-99м, и реагентов наборов, используемых для их получения: Отчет по теме № 83143 Института биофизики МЗ СССР. М., 1985. -90с.

128. Кольтгоф И.М., Сендел Е.Е. Количественный анализ. М.: Гос. наун.-техн. изд-во Хим.лит., 1941. - 122с.

129. Брауэр Г. Руководство по препаративной неорганической химии. -М.: Иностр.лит., 1956. 347с.

130. Szabo Z., Sugar Е. Direct titration of ferric iron by stannous chloride // Anal.Chem. 1950. - Vol. 22. - P. 361.

131. Fano V., Zanotti L. Trace determination of tin(II) and tin(IV) in different solvents (H20, CH3OH) by anodic stripping voltammetry // Microchem. J. 1973. - Vol. 18. - P. 345-349.

132. Metzger L., Willems G.G., Need R. Untersuchungen fur electro-chemischen simulton bestimmung von Blei und Zinn. I. Polarographische bestimmung in salzsanrer organischer grundlosung // Z. Anal. Chim. 1977. B. 35-40, S. 288.

133. Arribas S., Rimcon R., Moro R., Alvarez M.L. Tin(II) chloride in glycerol as a titrimetric reagent in carbonate media // Anal. Chim. Acta 1965. -Vol. 33. - P. 205.

134. Goldowski S., Kublik Z. Polarographic investigation of the stability of tin(II) solution in presence of some stabilizing agents // Anal. Chim. Acta. 1981. -Vol. 130.-P. 133-140.

135. Доронченкова Т.Н., Харламов B.T. Стандартизация разбавленных растворов двухлористого олова для его спектрофотометрического определения//Хим.-фарм. журн. 1986. № 1.-С. 112-116.

136. Государственная Фармакопея СССР. XI, вып. 1, 2. М.: Медицина, 1998. - 389с.

137. The United States Pharmacopeia, 23rd rev., and The National Formulary, 18th ed. Rockville, MD: The United States Pharmacopeial Convention, 1994.

138. American Pharmaceutical Association. Section on Nuclear Pharmacy. Nuclear pharmacy practice standards. Washington, Dc: American Pharmaceutical Association; 1978.

139. Hung J.C., Budde P.A., Wilson M.E. Testing the radiochemical purity of Tc-99m-labeled radiopharmaceuticals // Am. J. Health-Syst. Pharm. 1995. -Vol. 52.-P. 310-313.

140. Valk P.E., Dilts C.A., McRae I. A possible artefact in gel chromatography of some 99m-Tc chelates // J. Nucl. Med. 1973. - Vol. 14. - P. 235-237.

141. Eckelman W.C., Richards P. Analytical pitfalls winh 99m-Tc labeled compounds // J. Nucl. Med. 1972. - Vol. 13. - P. 202-204.

142. Billinghurst M.W. Chromatographic quality control of 99m-Tc labeled compounds // J. Nucl. Med. 1973. - Vol. 14, No 11. - P. 793-797.

143. Callery P.S., Faith W.C., Loberg M.D. Tissue distribution of technetium-99m and carbon-14 labeled N-(2,6-dimethylphenylcarbamol-methyl)-iminodiacetic acid // J. Med.Chem. 1976. - Vol. 19. - P. 962-964.

144. Zimmer A.M., Pavel D.G. Rapid miniaturized chromatographic quality control procedures for Tc-99m radiopharmaceuticals // J. Nucl. Med. 1977. -Vol. 18.-P. 1230-1233.

145. Taukulis R.A., Zimmer A.M., Pavel D.G. Technical parameters associated with miniaturized chromatography systems // J. Nucl. Med. Technol. -1979.-Vol. 7.-P. 19-22.

146. Webber В., Zimmer A.M., Spies S.M. Common errors associated with miniaturized chromatography // J. Nucl. Med. Technol. 1983. - Vol. 11. - P. 6668.

147. Потапова 3.M., Крылова А.Ю., Харламов В.Т. Восстановление пертехнетата-99т-Тс натрия хлоридом двухвалентного олова // Хим.-фарм. журн. 1989. № 2. - С. 243-245.

148. Gansbeke B.V., Jeghers О., Ermans A.M. Comparative study of quality control procedures for 99m-Tc radiopharmaceuticals / J. Radioanalyt. Nucl. Chem. 1985. - Vol. 92. - P. 323-332.

149. Gutkowsky R.F., Dworkin RJ. A simplified radiochromatographic purity check //J. Nucl. Med. 1971.-Vol. 12. - P. 513-515.

150. Ercan M.T., Rapid determination of hydrolyzed-reduced technetium-99m in particulate radiopharmaceuticals // Appl. Radiat. Isot. 1992. - Vol. 43. -P. 1175-1177.

151. Domek N.S., Loken M.K. Chromatographic minicololumns for rapid control of quality of radiopharmaceuticals labelled 99m-Tc // J. Nucl. Med. 1974. -Vol. 15.-P. 488-491.

152. Рыбаков 3., Виза Я., Новак К. Разработка клинического набора для получения препарата этилиден-1-окси-1Д-дифосфонат натрия, меченный технецием-99т (99mTc-EHDP), внутренний отчет ИЯИ, № 0-220/OPiDI/79, 1979. (на польском языке).

153. Tofi A.J., Francis M.D. In vitro stabilization of a low-tin bone-imaging agent (99mTc-Sn-HEDP) by ascorbic acid // J. Nucl. Med. 1976. - Vol. 17, No 9. -P. 820-825.

154. Эпштейн Н.Б., Терехова T.B, Скворцов В.Г., Харитонов Ю.Я., Хо-рохорина В.А. Контроль качества реагентов и радиофармпрепарата 99мТс-ОЭДФ // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 728.

155. Эпштейн Н.Б., Моросанова Е.И., Терехова Т.В., Магомедова З.У., Харитонов Ю.Я., Скворцов В.Г. Анализ радиофармацевтических препаратов с технецием-99м // Международный форум «Аналитика и аналитики». Воронеж, 2003. - т. 2. - С. 383.

156. Эпштейн Н.Б., Терехова Т.В., Харитонов Ю.Я., Скворцов В.Г. Определение двухвалентного олова в реагенте для получения радиофармпрепарата «99тТс-ОЭДФ» // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - т. 38, № 5. - С. 55-56.

157. Терехова Т.В., Эпштейн Н.Б., Харитонов Ю.Я., Скворцов В.Г. Анализ субстанции, реагента и радиофармпрепарата «99тТс-ОЭДФ» // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундомент. наукам «Ломоносов-2004». М., 2004. - т. 1. - С. 35.

158. Эпштейн Н.Б., Моросанова Е.И., Терехова Т.В., Харитонов Ю.Я., Скворцов В.Г. Унифицированные методики анализа диагностических радиофармпрепаратов с технецием-99м // Всероссийской конференции «Аналитика России», 2004. С. 219-220.