Получение меченных технецием-99М противомикробных лекарственных средств группы фторхинолонов и изучение их свойств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Варламова, Наталья Валерьевна

• Варламова, Наталья Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Варламова, Наталья Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика радионуклидных методов, используемых для диагностики воспалительных процессов

1.2 Радиофармацевтические препараты на основе технеция-99м (99шТс)

1.3 Использование фторхинолонов в медицине и их свойства

1.3.1 Общая характеристика фторхинолонов

1.3.2 Механизм действия фторхинолонов

1.3.3 Развитие резистентности к фторхинолонам

1.3.4 Фармакокинетика фторхинолонов

1.3.5 Клиническое применение и побочные реакции

1.4 Предпосылки использование фторхинолонов в ядерной медицине

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика используемых веществ и материалов

2.2 Методика приготовления реагентов для получения фторхинолонов, меченных 99шТс

2.2.1 Приготовление реагентов с различным содержанием Яп

2.2.2 Приготовление растворов радиофармацевтических препаратов

2.2.3 Приготовление раствора "Драгендорфа"

2.3 Методика получения радиохроматограмм

2.4 Определение химических (неактивных примесей) примесей

2.5 Методика определения содержания Бп и соотношения 8п/ 99тТс в продуктах взаимодействия фторхинолонов с 99тТс и Бп (II)

2.5.1 Методика приготовления раствора, содержащего изотоп олова (117ш8п)

2.5.2 Определение количества 8п

2.5.3 Определение количества 99тТс

2.6 Качественное и количественное определение 8п (II)

2.7 Определение ципрофлоксацина гидрохлорида

2.8 Определение норфлоксацина гидрохлорида

2.9 Определение бактериальных эндотоксинов

2.10 Определение стерильности

2.11 Методика проведения фармакокинетических исследований РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс"

2.12 Определение диагностической пригодности РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс"

2.13 Методика проведения оценки токсичности РФП "Ципрофлоксацина, 99тТс" и "Норфлоксацина, 99гаТс"

2.14 Методы статистической обработки результатов

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ПОЛУЧЕНИЮ

ФТОРХИНОЛОНОВ, МЕЧЕННЫХ 99тТс

3.1 Исследование продуктов взаимодействия фторхинолонов с 99шТс в присутствии 8п(П)

3.2 Исследование влияния рН среды на процесс образования коллоида в системе [Фторхинолон + 8п (II) + ЫаТсО^

3.3 Изучение влияния концентрации 8п (II) на процессы образования коллоида и восстановления 99тТс

Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ РФП

ЦИПРОФЛОКСАЦИН, 99тТс" И "НОРФЛОКСАЦИН, 99тТс"

4.1 Исследование диагностической пригодности РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" для визуализации очагов бактериального воспаления

4.2 Изучение фармакокинетики РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс"

4.3 Влияние РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" на состояние периферической крови

Функциональное состояние внутренних органов под воздействием РФП

Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс"

4.4 Определение срока хранения

4.6 Разработка схемы аналитического контроля и стандартизация показателей качества радиофармацевтических препаратов

4.7 Определение срока годности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение меченных технецием-99М противомикробных лекарственных средств группы фторхинолонов и изучение их свойств»

Актуальность работы.

Диагностика воспалительных процессов бактериальной этиологии остаётся одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Широкая распространённость такой патологии и связанная с ней высокая степень инва-лидизации и летальности требует новых методов диагностики, поскольку даже такие современные лучевые методы исследования как ультрасонография, компьютерная и магнитно-резонансная томография не позволяют выявить воспалительный процесс до появления анатомических изменений в ткани, т.е. на ранней стадии развития процесса. Кроме того, эти методы не позволяют разграничить асептические и бактериальные формы воспаления, где единственным дифференциальным признаком является наличие патогенных микроорганизмов в воспалительном очаге.

Решению этих проблем может способствовать использование радионук-лидных методов индикации, которые во многих случаях позволяют сделать оценку патофизиологических изменений в повреждённых органах и тканях с помощью у-сцинтиграфии. В последние годы была сделана попытка синтезировать радиофармацевтические препараты (РФП), связывающиеся непосредственно с возбудителем и, таким образом, позволяющие селективно визуализировать очаги бактериального воспаления. По имеющимся в литературе сведениям [37, 69, 76, 83, 90, 99, 102, 112, 113], в качестве таких индикаторов могут быть использованы меченые различными радиоактивными изотопами лейкоциты, антитела, пептиды, цитокины, а также антибактериальные лекарственные средства (ЛС) из группы фторхинолонов (ФХ). Предпосылкой применения ФХ для определения очагов бактериального воспаления является то, что они не связываются с мёртвыми бактериями и не накапливаются в участках асептического воспаления [38]. Эти свойства обеспечивают высокую специфичную тропность индикатора к очагам инфекции.

В обычном виде ФХ широко используются в практической медицине для терапии и лечения воспалительных процессов. Наиболее простым и очевидным способом введения в такие соединения изотопной метки является изотопное замещение стабильного изотопа - фтор-19 (19F) в составе молекулы ФХ на

18 его радиоактивный позитрон-излучающий аналог-фтор-18 ( F), с последующей регистрацией распределения и накопления радиоактивного трейсера в поражённых участках тела с помощью метода позитронной эмиссионной томографии. Основное ограничение для практического использования такого синтеза связано с коротким временем жизни 18F, а также неприспособленности у-камер для регистрации жёсткого у-излучения с энергией 0,511 МэВ. В этом плане, наиболее удобным и более доступным радионуклидом является "генераторный" 99шТс. Этот радионуклид имеет период полураспада (Т1/2) 6,02 ч. Для его получения непосредственно в медицинских радиологических лабораториях используются 99Мо/99шТс-генераторы, из которых 99шТс выделяют (элюируют) в виде раствора натрия пертехнетата. Благодаря богатой координационной химии 99шТс и его склонности к образованию различных комплексных соединений, в настоящее время на его основе разработано большое количество органотропных РФП, используемых для диагностики основных заболеваний человека. На сегодняшний день РФП на основе 99тТс используются более чем в 80% диагностических тестов от общего количества радионуклидных исследований [35]. Как правило, они изготавливаются на основе стандартных наборов (Kit for radiopharmaceutical preparation) — реагентов, в т.ч. лиофилиза

99П1Г-Г тов, поставляемых в клиники вместе с генератором Тс, при смешивании которых с элюатом 99тТс получаются РФП с заданными свойствами [8, 116]. Исходя из этого, разработка подобных реагентов для получения антибактериальных JIC, меченных 99тТс, является наиболее предпочтительным решением задачи создания РФП для диагностики воспалительных процессов.

На начало проведения настоящих исследований в литературе уже имелись сведения о высокой специфичности к очагам бактериального воспаления ципрофлоксацина гидрохлорида (ЦФГ), меченного 99тТс [54-60, 63, 67, 73-75, 77, 80-82, 92, 93, 104, 105, 107, 113]. Однако, все известные методики его получения трудно реализуемы в условиях клиник, не обладающих специальным оборудованием для проведения очистки и контроля качества РФП.

Настоящая работа является фрагментом госбюджетной темы "Разработка технологий получения радиофармацевтических препаратов для ядерной медицины" (Регистрационный номер 01.9.60. 012447) и научных тем основного плана фундаментальных НИР, проводимых в Томском политехническом университете по исследованию ядерно-физических закономерностей получения короткоживущих радионуклидов и процессов синтеза РФП для медицины (№ госрегистрации НИР 226.2.9.99) и исследованию физико-химических закономерностей реакций изотопного обмена короткоживущих радионуклидов (№ госрегистрации НИР 0120.0403329).

Целью диссертации является разработка радиофармпрепаратов "Ци-профлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс", проведение экспериментальных исследований их безопасности и эффективности использования для сцин-тиграфической диагностики очагов бактериального воспаления.

Задачи исследования:

1. Разработать состав и методики приготовления реагентов для получения РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс", имеющих наилучшую биодоступность в организме экспериментальных животных.

2. Оценить диагностическую пригодность РФП "Ципрофлоксацин, 99шТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" для выявления очагов бактериального воспаления.

3. В экспериментальных исследованиях изучить фармакокинетику РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс".

4. Оценить влияние исследуемых РФП на состояние периферической крови и функциональное состояние внутренних органов экспериментальных животных.

Научная новизна исследования заключается в том, что впервые:

- проведены исследования по определению оптимального количественного состава реагентов для прямого получения фторхинолонов, меченных 99тТс (99тТс-ФХ). Показано, что повышенное коллоидообразования отрицательно влияет на биодоступность РФП;

- на экспериментальных животных определена диагностическая пригодность исследуемых РФП для специфической визуализации очагов бактериального воспаления;

- установлено, что для фармакокинетики РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс", характерна преимущественная аккумуляция в почках и печени, с последующим их элиминированием мочевыводящей системой. Кроме того, данные РФП в незначительном количестве накапливаются в органах средостения и костном мозге, что предполагает возможность их использования в ортопедической, пульмонологической и кардиологической практике.

- доказано, что при введении 10-кратно завышенных (53 МБк на кг массы тела) диагностических доз РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" не выявляется изменений периферической крови и нарушений функционального состояния основных физиологических констант дыхания и кровообращения.

Практическая значимость и реализация результатов работы.

В результате проведённых исследований подобран оптимальный состав реагентов к генератору 99тТс и определены условия их приготовления, обеспечивающие возможность прямого получения 99тТс-ФХ для сцинтиграфической диагностики очагов бактериального воспаления.

Установлены оптимальные дозы РФП "Ципрофлоксацин, 99гаТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" и сроки сцинтиграфических исследований для обнаружения септических воспалительных процессов у экспериментальных животных.

Полученные данные являются основой для подготовки нормативно-технической документации для серийного производства стандартных реагентов и использования в учебно-педагогическом процессе.

Результаты данной работы используются в учебно-педагогическом процессе Томского политехнического университета, Сибирского государственного медицинского университета, Кемеровской государственной медицинской академии и Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработан оптимальный состав реагентов и схема аналитического контроля качества РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99шТс".

2. Экспериментально доказано, что РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" могут быть использованы для сцинтиграфического выявления очагов бактериального воспаления.

3. В физиологических условиях РФП на основе фторхинолонов, меченных Тс, накапливаются преимущественно в почках и печени, что создает предпосылки их использования в пульмонологии, кардиологии и ортопедии.

4. Радиофармацевтические препараты - "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" не токсичны при внутривенном введении и соответствуют требованиям ОСТ "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. №91500.05.001-00".

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: международной конференции "Современные проблемы в ядерной физике" (г. Ташкент, 2006), научной конференции "Новые технологии в ядерной медицине" (г. Санкт-Петербург, 2006), VI международной конференции "Ядерная и радиационная физика" (г. Алматы, 2007), IV международной научно-практической конференции "Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения" (Северск-Томск, 2007); III Троицкой конференции "Медицинская физика и инновации в медицине" (г. Троицк, 2008), VI международной конференции "Ядерная медицина" (Хорватия, 2008), российско-бельгийском симпозиуме "Использование ядерных реакторов и циклотронов для медицинских целей" (г. Томск, 2008), всероссийской научно-практической конференции "Перспективы развития высокотехнологичной радиологической лечебно-диагностической помощи населению восточной части России" (г. Томск, 2008), VII международной конференции "Современные проблемы ядерной физики" (г. Ташкент, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них, 3 публикации в отечественных и зарубежном рецензируемых журналах, 8 публикаций в материалах международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения и списка литературы; содержит 108 машинописных страниц, включая 19 рисунков, 33 таблиц, 116 библиографических ссылок, из них отечественных - 53.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Варламова, Наталья Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Основным фактором, отрицательно влияющим на качество РФП "Ци-профлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" является коллоид олова, образующийся в результате гидролиза Sn (II) и Sn (IV) хлоридов, и, поглощающий до 70% активности 99тТс. Снижение коллоидообразования путём изменения рН среды и за счёт уменьшения концентрации Sn (II) в исходном реагенте повышает биодоступность РФП.

2. Сцинтиграфические исследования на животных, инфицированных "St. Aureus", показали диагностическую пригодность РФП "Ципрофлокса-цин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" для обнаружения воспалительных процессов. После внутривенной инъекции РФП селективно накапливаются в очаге бактериального воспаления с интенсивностью, достаточной для получения качественных сцинтиграфических изображений.

3. Для физиологического распределения исследуемых РФП, характерна преимущественная аккумуляция в почках и печени, с последующим их элиминированием мочевыводящей системой. РФП в малом количестве накапливаются в органах средостения и костном мозге. Эта особенность открывает перспективы их использования в ортопедической, пульмонологической и кардиологической практике.

4. Показано, что на фоне введения 10-кратно завышенных диагностических доз РФП "Ципрофлоксацин, 99тТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" не выявляется структурных изменений со стороны периферической крови и функциональных нарушений сердечно-сосудистой и дыхательной систем, свидетельствующих о наличии у данных РФП токсического действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сцинтиграфическое исследование с РФП "Ципрофлоксацин, 99шТс" и "Норфлоксацин, 99тТс" для обнаружения септических воспалительных процессов следует выполнять через 1,5-2 часа после инъекции в дозе 5 МБк на кг массы тела.

2. Срок годности полученных РФП после смешивания реагентов с элюа

99тгт 0 том Тс составляет 3 ч.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Варламова, Наталья Валерьевна, 2010 год

1. Алексеева Г.А., ПеткевичА.И. К методике определения аллергоген-ных свойств химических веществ//Санитария и гигиена. 1972. -№3. -С. 64-67.

2. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Либерман С.С. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств // Ведомости фармакологического комитета. 1998. - №1. - С. 27-32.

3. Белобородова Н.В., Падейская E.H., Бирюков А.В // Дискуссия о ци-профлоксацине и других фторхинолонах в педиатрии. М., 1996. -"Универсум паблишинг". - С. 36.

4. Буданов C.B. Норфлоксацин в педиатрической практике // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - 44 (6). - С. 3-5.

5. Гаврилин М.В., Гонян С.А., Овчаренко Л.П., Скребцова Е.В. Оптимизация методики определения формы ципрофлоксацина гидрохлорида методом ВЭЖХ в растворе для инфузий // Химико-фармацевтический журнал. -2004. Т. 38. - №12. - С. 42-44.

6. Гаврилин М.В., Ушакова Л.С., Гонян С.А. Разработка и изучение стабильности инфузионной формы ципрофлоксацина гидрохлорида // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т. 37. - №2. - С. 53-56.

7. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика // М.: Высшая школа, 2000. - 479 с.

8. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издание, часть 1 / Изд-во "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" // 2008. 704 с.

9. Государственная фармакопея СССР XI издание//М.: Медицина, 1987. Вып. 1.-С. 328-332.

10. Гусев Н.Г., Дмитриев П.П. Квантовое излучение радиоактивных нуклидов: справочник. М.: Атомиздат. - 1977. - 145 с.

11. Джелепов B.C., Пекер JI.K. Схемы распада радиоактивных ядер А < 100. Л.: Наука. - 1966. - 82 с.

12. Дмитриев П.П. Выход радионуклидов в реакциях с протонами. Дей-тронамия. Альфа-частицами и гелием-3: справочник. М.: Энергоатомиздат.- 1986. 56 с.

13. Дмитриев С.Н., Зайцева Н.Г., ОчкинА.В. Радионуклиды для ядерной медицины и экологии: учебное пособие. Дубна: ОИЯИ. - 2001. - 210 с.

14. Дорофеев В.Л. Номенклатура и фармакопейный анализ лекарственных средств группы фторхинолонов//Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. 2001. - №4. - С. 5-14.

15. Зайцева Л.Л., Величко A.B., Виноградов И.В. Соединения технеция и области их применения//Итоги науки и техники. -М.: ВИНИТИ, 1984. -Т. 9.-С. 180.

16. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Семыкин С.Ю. и др. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов // Русский медицинский журнал.- 1997. Т. 42. - №6. - С. 39-41.

17. Ко дина Т.Е. Изотопы в медицине // Изотопы: свойства, получение, применение (под ред. В.Ю. Баранова). М., ИздАТ, 2000. - С. 642-664.

18. КодинаГ.Е., Корсунский В.Н. Статус и процесс использования радиофармпрепаратов 99тТс в России // Радиохимия. 1997. - Т. 38. - №5. - С. 385-388.

19. Куренков Н.В. Применение радионуклидов для диагностики и терапии в США // Атомная техника за рубежом. 2001 .-№ 11.-С. 11-15.

20. Лабораторные животные. Содержание животных, положение и руководство // М.: Межакадемическое издательство "ВПК". 2003. - С. 138.

21. Лакин Г.Ф. Биометрия // М.: Высшая школа, 1992. - 352 с.

22. Мамедов JI.A., Николаев A.B., Юнусходжаев Э. и др. Способ создания модели абсцесса в эксперименте//Архив патологии. 1988. - №8. -С. 82-83.

23. Нью Г. Применение новых фторхинолонов. В кн.: Достижения ан-тибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин // Симпозиум. Москва. 1989. -Сборник докладов. Штутгарт. - 1990. - С. 165-176.

24. ОФС 42-0002-00. Бактериальные эндотоксины. 10 с.

25. Падейская E.H., Яковлев В.П. Фторхинолоны // Биоинформ. М., 1995.-208 с.

26. Петриев В.М., Скворцов В.Г., РыжиковаТ.П. Влияние концентрации Sn2+ на комплексообразующую способность 99тТс с калий-натриевой солью оксиэтилидендифосфоновой кислоты // Радиохимия. 2007. - Т. 49. - №3. -С. 258-261.

27. Полищук A.B., Карасёва Э.Т., Карасёв В.Е. Антимикробная активность и фототоксичность фторхинолонов при УФ-облучении // Вестник ДВО РАН. 2006. - №6. - С. 111-114.

28. Полищук A.B., Карасёва Э.Т., Медков М.А., Карасёв В.Е. Фторхинолоны: состав, строение и спектроскопические свойства//Вестник ДВО РАН. 2005. - №2. - С. 128-137.

29. Сергиенко В.Б., Беспалова Ж.Д., ПоздеевВ.В. и др. Визуализация очагов воспаления с помощью меченого 99гаТс антимикробного оли-гопептида // Вестник рентгенологии и радиологии. 2006. - №4. - С. 45-52.

30. Сидоренко C.B. Роль хинолонов в антибактериальной терапии. Механизм действия, устойчивость микроорганизмов, фармакокинетика и переносимость // Клин, фармакология и терапия. 2003. - Т. 11.- №2. - С. 46-51.

31. Сидоренко C.B. Лекарственные формы фторхинолонов с замедленным высвобождением // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т. 49. -№12.-С. 22-26.

32. Сидоренко C.B., Фомина И.П., Шухов B.C. и др. Практические рекомендации по рациональной антибиотикотерапии в амбулаторной практике // Клин, фармакология и терапия. 1999. - Т. 8. - №2. - С. 10-17.

33. Скуридин B.C. Методы и технологии получения радиофармпрепаратов: учебное пособие. Томск: издательство ТПУ. - 2007. - 98 с.

34. Скуридин B.C. Разработка технологий получения короткоживущих радионуклидов и диагностических препаратов на их основе с использованием излучательных установок средней мощности: Автореф. дис. д-ра техн. наук. Томск, 2002, - 43 с.

35. Способ диагностики гнойного воспаления. Патент 2171691 RU. МКИ А61К 51/00, А61В 6/00 // В.Д. Завадовская, B.C. Скуридин, О.Ю. Кили-на, Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов. Заявл. 09.06.00; Опубл. 10.08.01. - Бюлл. №22.

36. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Справочник. М: "АстраФармСервис". - 1996. - С. 791-792.

37. Титов И.В., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П. Использование метода ВЭЖХ для анализа чистоты лекарственных средств группы фторхинолонов //Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. -2004. -№2. С. 199204.

38. Титов И.В., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П. Использование метода УФ-спектрофотометрии для установления подлинности лекарственных средств группы фторхинолонов // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. - №2. - С. 264-269.

39. ФСП №0931-07" Пирфотех, 99тТс". ООО "Диамед". 12 с.

40. Чернух A.M. Воспаление // М.: Медицина. 1979. - С. 290-376.

41. ЭпштейнН.Б. Контроль качества диагностических радиофармацевтических препаратов с 99шТс // Фармация. 2008. - №4. - С. 48-51.

42. Эпштейн Н.Б., Моросанова Е.И., Янкова В.Г. и др. Определение олова в реагентах для приготовления радиофармпрепаратов с 99тТс // Фармация. 2006. - С. 8-10.

43. Эпштейн Н.Б., Моросанова Е.И., Харитонов Ю.Я. и др. Аналитический контроль качества радиофармпрепарата "99тТс-ОЭДФ" для радионук-лидной диагностики костной патологии//Химико-фармацевтический журнал. 2008. - Т. 42. - №5. - С. 50-56.

44. Яковлев В.П. Антибактериальная химиотерапия в неифекционной клинике: новые ß-лактамы, монобактамы и хинолоны // Итоги науки и техники. М, ВИНИТИ. - 1992. - С. 202.

45. Яковлев В.П., Яковлев C.B. Клиническая фармакология фторхино-лонов // Клин, фармакология и терапия. 1994. - Т. 3. - №2. - С. 53-58.

46. Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов //Русский медицинский журнал. Антибактериальные препараты. 1997. -Т. 5.-№21.-С. 1405-1413.

47. Яковлев В.П. Клиническая фармакология новых фторхинолонов // Российский нац. конгр. "Человек и лекарство" (библиотечка конгресса). -Вып. 1. "Антибиотики", М., 1997. - С. 78-86.

48. Яковлев В.П. Норфлоксацин высокоактивный препарат группы фторхинолонов // Инфекция и антимикробная терапия. - 1999. - №1. - С. 6773.

49. Яковлев В.П., Падейская E.H., Яковлев C.B. Ципрофлоксацин в клинической практике. М.: Информэлектро. - 2000. - С. 272.

50. Яковлев С.В Новое поколение фторхинолонов новые возможности лечения внебольничных инфекций дыхательных путей // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т. 46. - №6. - С. 38-42.

51. Яковлев C.B. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11. - №8. - С. 434-437.

52. Acosta F., Galvez L., Aryan H., Ames С. et al. Recent advances: infections of the spine // Curr. Infect. Dis. Rep. 2006. - V. 8(5). - P. 390-393.

53. Adams B., Youssef I. Persistent infecton uptake in an infected prosthetic knee//Clin. Nucl. Med.-2006.-V. 31(3).-P. 149-150.

54. Adams B., Youssef I., Parkar S. Absent 99mTc-ciprofloxacin (infecton) uptake in a renal abscess // Clin. Nucl. Med. 2006. - V. - 31(4). - P. 211-212.

55. Adams B., Youssef I., Parkar S. Nonspecific infecton uptake in hyperemia secondary to a ewing sarcoma // Clin. Nucl. Med. -2006. V. 31(8).-P. 479-481.

56. Adams B., Youssef I., Parkar S. 99mTc-ciprofloxacin (infecton) in abdominal tuberculosis // Clin. Nucl. Med. 2006. - V. 31(3). - P. 157-1588.

57. Alexander K., Drost W., Mattoon ., Anderson D. (99M)Tc-ciprofloxacin in imaging of clinical infections in camelids and a goat // Vet. Radiol. Ultrasound. 2005. - V. 46 (4). - P. 340-347.

58. Alexander K., Drost W., Mattoon J., Kowalski J. Binding of ciprofloxacin labelled with technetium 99mTc versus 99mTc-pertechnetate to a live and killed equine isolate of Escherichia coil // Can. J. Vet. Res. 2005. - V. 69(4). - P. 272277.

59. BerganN. Pharmacokinetics of fluorinated quinolones//In: The Quino-lones, Eds. Andriole V.T., Academic Press. 1988. - P. 119-154.

60. Boyd R.E. Technetium Generators: Status and Prospect // Seminar an Radionuclide Generators Technology, Vienna, Austria, Oct. 13-17. 1986.-IAEA.-P. 11-23.

61. Britton K., Vinjamuri S., Hall A.V. et al. Clinical evaluation of 99mTc infecton for the localization of bacterial infection//Eur. J. Nucl. Med. 1997.-V. 24.-P. 553-556.

62. Britton K., Wareham D., Das S. et al. Imaging bacterial infection with 99mTc-ciprofloxacin (Infecton) // J. Clin. Pathol. 2002. - V. 55. - P. 817-823.

63. Brouwers A.H., deJongD.J., Dams E.T.M. et al. 99mTc-PEG-liposomes for the evaluation of colitis in Crohn's disease // J. Drug. Targeting. 2000. -V. 2.-P. 170-179.

64. Browne E., Firestone R.B., Shirley V.S. Table of Radioactive Isotopes // J. Willey & Sons, N.Y. 1986. - 137 p.

65. Choe Y., Choe W., Lee K., Ahn S. et al. 99mTc-ciprofloxacin imaging in acute cholecystitis // World J. Gastroenterol. 2007. - V. 13. - P. 3249-3252.

66. Chu D.T.W., Fernandes P.B. Antimicrob. Agents Chemother.// 1989. -V. 33.-P. 131-135.

67. ColakT., GungorF., OzugurS. et al. The value of 99mTc-HMPAO labelled white blood cell scintigraphy in acute appendicitis patients with an equivocal clinical presentation // Eur. J. Nucl. Med. 2001. - V.28. - P. 570-575.

68. Datz F.L., Seabold J.E., Brown M.L. et al. Detection of infections of prosthetic vascular graft by the 99mTc-hexamethylpropylenamineoxim-WBC imaging // Eur. J. Nucl. Med. 1997. - V. 38. - P. 987-990.

69. Depperman K., LodeH. Fluoroquinolones: interaction profile during enteral absorption // Drugs. 1993. - V. 45. - Suppl. 3. - P. 65-72.

70. Drilca K., Zhao X. Microbiology and Molecular Biology Reviews // 1997.-V.61.-P. 372-392.

71. Dutta P., Bhansali A., Mittal B., Singh B. et al. Instant 99mTc-ciprofloxacin scintigraphy for the diagnosis of osteomyelitis in the diabetic foot // Foot Ankle Int. 2006. - V. 27(9). - P. 716-722.

72. Falagas M., Valotassiou V., Papadouli D., Papadopoulos A. et al. 99mTc-ciprofloxacin scintigraphy for the evaluation of spinal infections: a preliminary report // Clin. Orthop. Relat. Res. 2006. -V. 44. - P. 34-37.

73. Gemmel F., Dumarey N., Palestro C. Radionuclide imaging of spinal infections // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2006. - V. 33(10). - P. 1226-1237.

74. Gonzalez-Alegre P., Bode N., Davidson B., Paulson H. Silencing primary dystonia: lentiviral-mediated RNA interference therapy for DYT1 dystonia //J. Neurosci. -2005. V. 25. - P. 10502-10509.

75. Hall A.V., Solanki K.K., Vinjamuri S. et al. Evaluation of the efficacy of 99mTc-Infecton, a novel agent detecting sites of infection // J. Clin. Pathol. -1998.-V. 51.-P. 215-219.

76. Hooper D.C., Wolfson J.S. Fluoroquinolone antimicrobial agents //New Engl. J.Med. 1991.-V. 324.-P. 384-394.

77. Isotopes for Medicine and Life Sciences // Eds. Adelstein S.G., Wanning F.G. Washington, D.C.: National Academy Press. 1995. - P. 1-4.

78. Kleisner I., Komarek P., Komarkova I., Konopkova M. A new technique of 99mTc-ciprofloxacin kit preparation // Nuklearmedizin. 2002. - V. 41. - P. 224-229.

79. Laure Sarda, Anne-Claude Cremieux, Yves Lebellec et al. Inability of 99mTc-Ciprofloxacin Scintigraphy to Discriminate Between Septic and Sterile Os-teoarticular Diseases // J. Nucl. Med. 2002. - V. 44. - №6. - P. 920-926.

80. Love C., Marwin S., Palestro C. Nuclear medicine and the infected joint replacement // Semin. Nucl. Med. 2009. - V. 39 - P. 66-78.

81. Martin R.Beyer, Hauke Clausen-Schaumann / Mechanochemistri: the mechanical activation of covalent bonds // Chem. Rev. 2005. - V. 105. - №8. -P. 2921-2948.

82. Molinski V.J. A Review of 99mTc Generator Technology//Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1982. - V. 33. - P. 811-819.

83. NeuH.C. Quinolone antimicrobial agents // Ann. Rev. Med. 1992. -V. 43.-P. 465-486.

84. Neuman M. Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4-quinolones // Clin. Pharmacokinet. 1988. - V. 14. - P. 96-121.

85. Ole Andersen Principles and recent developments in chelation treatment of metal intoxication // Chemical Reviews. 1999. - V. 99. - P. 2683-2710.

86. Paton J., Reeves D. Fluoroquinolone antibiotics. Microbiology, pharmacokinetics and clinical use // Drugs. 1988. - V. 36. - P. 193-228.

87. Peters A.M. The utility of 99mTc-HMP AO-leukocytes for imaging infection // Semin. Nucl. Med. 1994. - V. 24. - P. 110-127.

88. PiddockL.J.V. Resistance to Antimicrob. Agents//Abstract Book, Monte Carlo. 1997. - Abstracts: 027. - P. 2-32.

89. Prandini N., Feggi L., Panareo S. et al. The study of bone infections with 99mTc-ciprofloxacin // Eur. J. Nucl. Med. 2001. - V. 28. - P. 1217.

90. ReinH. Siaens, Huub J. Rennen, Otto C. Boerman et al. Synthesis and Comparison of 99mTc-Enrofloxacin and 99mTc-Coprofloxacin // Eur. J. Nucl. Med. -2004. V. 12. - P. 2088-2094.

91. Richer M., Le Bel M. Pharmacokinetics of fluoroquinolones in selected populations // In: Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington. 1993. - P. 225-244.

92. Schentag J.J., Nix D.E., Wise R. Pharmacokinetics and tissue penetration of quinolones // In: The New Generation of Quinolones, Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Domaglia J.M., Marcel Dekker. 1990. - P. 189-222.

93. Scuridin V.S., Chibisov E.V., NesterovE.A. et al. Influence of Stable Molybdenum on Elution Behavior of 99mTc Generators // International conference "Modern problems of nuclear physics". September 19-22, 2006. Tashkent, Uzbekistan. - P. 245-246.

94. Scuridin V.S., Varlamova N.V., Golovkov V.M. et al. Receiving antibiotics of fluoroguinolones group marked by 99mTc // Sixth international congress of the Croatian society of nuclear medicine. Croatia. - May 9-12, 2008. - P. 78.

95. Sharma R., Tewari K., Bhatnagar A., Mondal A. et al. Tc-99m ciprofloxacin scans for detection of tubercular bone infection // Clin. Nucl. Med. -2007.-V. 32(5)-P. 367-370.

96. Sharp P.F., Gemmel H.G., Smith F.W. Practical Nuclear Medecine. -1998.-315 p.

97. Shuang L., Scott D. Edwards Bifunctional chelators for therapeutic lanthanide radiofarmaceuticals // Bioconjucate Chem. 2001. - V. 12. - № 1. - P. 734.

98. ShuangL. The role of coordination chemistry in the development of target-specific radiopharmaceuticals // J. Chem. Soc. Rev. 2004. - V. 33. -P.445-461.

99. Sierra J., Rodriguez-Puig D., Soriano A., Mensa J. et al. Accumulation of 99mTc-ciprofloxacin in Staphylococcus aureus and Pseudomonas aerugnosa // Antimicrob. Agents Chemother. 2008. - V. 52. - P. 2691-2692.

100. Silvia S. Jurisson, JohnD. Lydon Potencial technetium small molecule rdiopharmaceuticals // Chem. Rev. 1999. - V. 99. - P. 2205-2218.

101. Singh B., Prasad V., Bhattacharya A., Singh A., Bhatnagar A. et al. Diagnosis of mandibular osteomyelitis in probable coexisting tumor recurrence: role of Tc-99m ciprofloxacin imaging // Clin. Nucl. Med. 2008. - V. 33 -P. 525-527.

102. Singh B., Sunil H., Sharma S. et al. Efficacy of indigenously developed single vial kit preparation of 99mTc-ciprofloxacin in the detection of bacterial infection: an Indian experience // Nucl. Med. Commun. 2008. - V.29. - P. 1123-1129.

103. Sorgel F., Kinzig M. Pharmacokinetics of gyrase inhibitors, part 1: basic chemistry and gastrointestinal disposition // Amer. J. Med. 1993. - V. 94. -suppl. 3A.-P. 44-55.

104. SoroaV.E., Cabrejas R.C., Alonso C. et al. Five year experience with ciprofloxacin-99mTc (Infecton) in the bone infected patients // Eur. J. Nucl. Med. -2001.-V. 28.-P. 1216.

105. The New Generation of Quinolone, Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Do-maglia J.M. // New-York-London. 1990. - 422 p.

106. The Quinolone, Ed. Andriole V.T. // Acad. Press, London-New-York. -1988.-262 p.

107. The Quinolone Antimicrob. Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolf-son J.S. // Washington. 1993. - 194 p.

108. Tomoya Uehara, Tomoe Uemura, Seiji Hirabayashi et al. 99mTc-labeled long shain fatty acid analogues metabolized by (3-oxidation in the heart // J. Med. Chem. 2007. - V. 50. - P. 543-549.108

109. UsluH., Balyk A., YildrimM. et al. Scintigraphic evaluation of acute pancreatitis patients with "mTc-HMPAO labeled leukocytes // Eur. J. Nucl. Med. -2001.-V. 28.-P. 1184.

110. Vinjamuri S., Hall A.V., SolankiK.K. et al. Comparison of 99mTc-Infecton imaging with radiolabeled white-cell imaging in the evaluation of bacterial infection // Lancet. 1996. - V. 347. - P. 233-235.

111. Von Rosenstiel N., AdamD. Quinolone antibacterials. An Update of their pharmacology and therapeutic use // Drugs. 1994. - V. 47. - P. 872-901.

112. Walker R.C., Wright A.J. The fluoroquinolones//Mayo Clin. Proc. -1991.-V. 66.-P. 1249-1259.

113. Wynn A. Volkert, Hoffman T. Therapeutic Radiopharmaceuticals // Chem. Rev. 1999. - V. 99. - P. 2269-2292.