Факторы риска развития остеопороза при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат наук Таскина, Елена Александровна

• Таскина, Елена Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Таскина, Елена Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Остеопороз у больных ревматоидным артритом: эпидемиология, факторы риска (обзор литературы)

1.1. Факторы риска развития остеопороза, связанные с ревматоидным артритом

1.2. Роль традиционных факторов риска развития остеопороза у больных ревматоидным артритом

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика проведенного исследования

2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы обследования

2.2.1. Методы оценки активности ревматоидного артрита

2.2.2. Методы оценки функциональных нарушений суставов

у больных ревматоидным артритом

2.2.3. Определение традиционных факторов риска остеопороза

2.2.4. Лабораторные методы обследования

2.2.5. Рентгенологические методы исследования

2.2.6. Определение минеральной плотности кости с помощью денситометрии

2.3. Клиническая характеристика больных, включенных

в исследование

2.4. Методы статистической обработки данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Характеристика минеральной плотности кости у женщин, страдаю щих ревматоидным артритом

3.2. Анализ факторов риска развития остеопороза при ревматоидном артрите

3.2.1. Факторы риска развития остеопороза поясничного отдела позвоночника при ревматоидном артрите

3.2.2. Факторы риска развития остеопороза шейки бедра при ревматоидном артрите

3.3. Факторы риска развития остеопороза у женщин, страдающих ревматоидным артритом, в возрасте от 20 до 60 лет, никогда не получавших глюкокортикоидную терапию

3.4. Факторы риска развития остеопороза у женщин, страдающих ревматоидным артритом, с сохраненным менструальным циклом

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония

АКР — Американская коллегия ревматологов

АроЕ — аполипопротеин Е

БГГОП — базисные противовоспалительные препараты

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ГК — глюкокортикоиды

ДИ — доверительный интервал

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЗГТ — заместительная гормональная терапия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

МПК — минеральная плотность кости

МТ — метотрексат

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ОБ — объем бедер

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОП — остеопороз

ОР — относительный риск

ОСЗВ — оценка состояния здоровья врачом

ОСЗП — оценка состояния здоровья пациентом

ОТ — объем талии

ОШ — отношение шансов

РА — ревматоидный артрит

РФ — ревматоидный фактор

СД — сахарный диабет

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

ФК — функциональный класс

ФН — функциональная недостаточность

ФР — фактор риска

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких ХС — холестерин

ЧБС — число болезненных суставов ЧПС — число припухших суставов

DAS 28 — Disaese Activity Score 28 (индекс активности РА) HAQ — Health Assessment Questionnaire (анкета оценки здоровья) L1-L4 — поясничный отдел позвоночника OPG — остеопротегерин

RANKL — receptor activator of NF-Kappa В (лиганд рецептора- активатора ядерного фактора каппа-В) SD — стандартное отклонение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска развития остеопороза при ревматоидном артрите»

ВВЕДЕНИЕ

Остеопороз при РА представляет собой одну из наиболее значимых проблем ревматологии как в нашей стране, так и за рубежом в силу своей распространенности, тяжести осложнений, социальной значимости и неблагоприятного прогноза течения основного заболевания. У больных РА во всех возрастных группах наблюдается увеличение частоты ОП по сравнению с популяцией. Остеопороз при РА оказывает существенное влияние на трудоспособность больных, приводит к снижению качества жизни, а последствия ОП в виде переломов тел позвонков и периферических костей обусловливают значительный рост показателей инвалидности и смертности.

Несмотря на высокую частоту ОП при РА, он чаще всего не диагностируется. Низкая МПК не является причиной обращения больного к врачу, только развитие осложнений ОП, а именно переломов, заставляет задуматься о наличии ОП, но случившийся перелом — это уже позднее клиническое проявление заболевания.

Между тем понимание основных факторов, обусловливающих развитие ОП при РА, может способствовать как улучшению диагностики, так и проведению профилактических и лечебных мероприятий.

Развитие ОП при РА имеет мультифакториальную природу со многими признанными ФР, в качестве которых рассматриваются как традиционные ФР развития ОП, так и факторы, связанные непосредственно с самим РА. К последним относятся: хроническое воспаление, приводящее к активации клеточного иммунитета и повышенной продукции провоспалительных цитокинов; снижение функциональной активности больных; активность и длительность заболевания; серопозитивность по РФ; эрозивно-деструктивные изменения в суставах. Однако вклад каждого из этих факторов в развитие ОП при РА точно не установлен, данные по ФР весьма противоречивы. Предполагается, что наиболее важными из них являются тяжелое течение РА, выраженные функциональные нарушения и

■

терапия ГК [59, 84]. Хотя вопросы, касающиеся применения ГК при РА, в настоящее время остаются не до конца решенными, поскольку, с одной стороны, ГК оказывают отрицательное (супрессивное) воздействие на формирование кости, с другой — являются мощными противовоспалительными препаратами, достаточно эффективно подавляющими воспаление у больных РА, тем самым способствуя нивелированию такого ФР, как активность заболевания.

Кроме того, существует ряд исследований, где признается роль только таких традиционных ФР в развитии ОП при РА, как пожилой возраст, менопауза, низкий вес и ИМТ [31].

Анализ литературы подтверждает неоднозначность данных по частоте ОП при РА и ФР развития ОП как традиционных, так и связанных с самим заболеванием. До сих пор точно неизвестно, какие из этих факторов являются основными предикторами развития ОП при РА. Практически отсутствуют работы, коплексно оценивающие ФР ОП при РА, особенно у женщин с сохраненным менструальным циклом.

В связи с этим представляется необходимым изучение частоты встречаемости ОП у женщин с РА, проведение комплексной оценки ФР и ' определение вклада каждого из ФР в развитие ОП.

Цель исследования

В многоцентровом исследовании в рамках программы «Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение» изучить частоту и ФР развития ОП у женщин с РА.

Задачи исследования

1. Изучить частоту ОП у женщин с РА в различных участках скелета (в поясничном отделе позвоночника, шейке бедренной кости, проксимальном отделе бедренной кости и средней трети предплечья).

2. Изучить факторы риска и определить их вклад в развитие ОП при РА.

3. Выявить клинико-инструментальные показатели, влияющие на развитие ОП, определить их вклад в снижение МПК.

4. Разработать прогностическую модель развития ОП при РА.

Научная новизна

Впервые изучена частота ОП разных локализаций у больных РА женского пола с использованием унифицированной методологии и единого дизайна в многоцентровом исследовании.

Впервые выделен комплекс ФР (традиционных и обусловленных болезнью), значимых для развития ОП, и созданы прогностические модели для выявления ОП в шейке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника у женщин, страдающих РА.

Впервые определены ФР развития ОП у больных РА женского пола в возрасте до 60 лет, никогда не получавших ГК (счет эрозий по Шарпу, менопауза, низкоэнергетический перелом в анамнезе и курение).

Впервые установлено, что при РА у женщин с сохраненным менструальным циклом основными ФР ОП являются активность РА, определяемая по DAS 28, и доза ГК на момент обследования (прием ГК не менее трех месяцев).

Практическая значимость

Проведенное исследование выявило высокую частоту ОП при РА, в том числе и у женщин с сохраненным менструальным циклом. Выделены ФР ОП в поясничном отделе позвоночника (длительность РА, выраженная функциональная недостаточность (ФН) по HAQ, среднесуточная доза ГК за прошедший год, менопауза) и в шейке бедренной кости (эрозивно-

деструктивные изменения в дистальных отделах стоп и кистей, среднесуточная доза ГК за прошедший год, суммарное количество внутрисуставных введений ГК, позитивность по РФ, менопауза, переломы шейки бедра в анамнезе у родственников первой степени родства), определен их вклад в развитие ОП и предложены формулы, с помощью которых можно с высокой точностью прогнозировать наличие ОП у женщин с РА.

Для больных РА в возрасте до 60 лет, никогда не принимавших ГК, наличие ОП можно прогнозировать по счету эрозий по Шарпу, наличию менопаузы и низкоэнергетического перелома в анамнезе, курению.

Выделенные ФР ОП при РА и предложенные формулы для прогнозирования ОП у конкретного больного могут служить основой для создания индивидуальных целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий.

Полученные данные в группе женщин с сохраненным менструальным циклом свидетельствуют о том, что ФР ОП связаны с самим РА, а именно с активностью РА по DAS 28 и дозой ГК на момент обследования (прием ГК не менее трех месяцев). В связи с этим терапия таких больных должна быть адекватной в плане подавления активности РА с применением базисных, генно-инженерных биологических препаратов и ограничением или минимизацией гормональной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлена высокая частота ОП у женщин, страдающих РА, составляющая 59 %. У каждой второй пациентки в постменопаузе и у каждой третьей женщины с сохраненным менструальным циклом диагностируется ОП.

2. Остеопороз при РА обусловлен влиянием традиционных ФР ОП и факторов, связанных с основным заболеванием. Для ОП поясничного отдела позвоночника независимыми ФР являются длительность РА,

выраженная ФН по HAQ, среднесуточная доза ГК за прошедший год, менопауза. К факторам, обуславливающим развитие ОП в шейке бедренной кости, относятся суммарный счет Шарпа, позитивный РФ, суммарное количество внутрисуставных введений ГК, перелом шейки бедра у родственников первой степени родства, среднесуточная доза ГК за прошедший год и менопауза.

3. Число эрозий (по Шарпу) в кистях и дистальных отделах стоп, менопауза, низкоэнергетический перелом в анамнезе и курение выделены в качестве ФР ОП у женщин с РА, никогда не принимавших ГК.

4. У женщин с РА с сохраненным менструальным циклом основными ФР развития ОП являются активность РА по DAS 28 и доза ГК на момент обследования (прием ГК не менее трех месяцев).

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ работ, посвященных исследуемой проблеме. Совместно с научным руководителем была сформулирована цель исследования, определены задачи и выбраны оптимальные методы для проведения научного исследования. Автором обработаны и занесены в электронную базу данные на 261 больную (из них 100 пациенток обследованы непосредственно автором). Диссертантом самостоятельно произведена статистическая обработка данных (включая линейный регрессионный, дискриминантный и логистический регрессионный анализы) с применением программ Statistika 6,0 и SPSS 15.

Обработка данных и анализ научных источников позволили автору самостоятельно разработать математические прогностические модели для оценки риска наличия ОП у конкретного пациента с РА.

Полученные результаты были обобщены, проанализированы, обсуждены

и

и сопоставлены с научными данными, на основании чего сформулированы выводы и практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты работы внедрены и используются в клинике Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой», на кафедре пропедевтики внутренних болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения , Российской Федерации», на кафедре терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи Государственного бюджетного образовательного учрежде-ния высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова», в

практике Краевого государственного бюджетного учреждения «Краевая клини- $

£

ческая больница № 1 имени профессора С. И. Сергеева» Министерства здравоохранения Хабаровского края с целью выделения группы больных РА с высоким риском развития ОП, выбора тактики дальнейшего ведения и назначения адекватного лечения. Материалы диссертации используются при чтении лекций, проведении круглых столов и практических занятий для врачей и ординаторов.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 7 статей (4 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования результатов диссертационного исследования) и 13 тезисов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены автором на II Всероссийском конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011 г.), EULAR (Мадрид, 2013 г.), VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013 г.), Всемирном конгрессе по остеопорозу, остеоартрозу и мышечно-скелетным болезням (WCO — IOF— ESCEO) (Севилья, 2014 г.), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014 г.), пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов (Москва, 2014 г.), заседании ревматологической секции терапевтического общества Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» (3 июня 2014 г.).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой», протокол № 20 от 30 сентября 2014 г. (директор — академик РАН Е. JL Насонов).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 12 отечественных и 129 зарубежных источников. Диссертация содержит 47 таблиц, десять рисунков, пять клинических примеров и одно приложение.

ГЛАВА 1. ОСТЕОПОРОЗ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ФАКТОРЫ РИСКА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Ревматоидный артрит — аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным синовитом и частым поражением внутренних органов [8]. Ревматоидный артрит является наиболее распространенным среди воспалительных ревматологических заболеваний, и его частота в общей популяции составляет 1 % [10, 41,118, 135], а у людей старше 65 лет достигает 3 % [108].

Несмотря на значительный прогресс в лечении РА, продолжительность жизни больных существенно ниже, чем в популяции. Это объясняется не только течением самого заболевания, но и его сочетанием с сердечно-сосудистой патологией, развитием серьезных инфекций, амилоидоза и вторичного ОП [3, 7, 58, 104, 105].

Локальный ОП представляет собой хорошо известное раннее проявление РА [19, 50, 80, 111, 117]. Околосуставной ОП развивается до образования костных эрозий и является одним из диагностических признаков этого заболевания. Следует подчеркнуть, что кроме околосуставного ОП, уже в первые годы от начала РА происходит генерализованная потеря костной массы [32, 50, 51, 111, 140]. Доказано, что ежегодная потеря МПК у больных с РА более выражена по сравнению с популяционными данными. Например, в Роттердамском исследовании [21], включавшем 4333 человека (без РА) в возрасте старше 55 лет, было выявлено снижение МПК через два года с момента начала наблюдения на 0,4 % у мужчин и на 0,6 % у женщин. Согласно исследованию ВеБ^ у больных с ранней стадией РА в той же возрастной группе МПК в шейке бедра уменьшалась на 1,4 и 1,5 % соответственно уже через год после начала наблюдения, несмотря на

то что все пациенты получали базисную терапию. Другие авторы указывают, что ежегодное снижение МПК колебалось от 0,3 до 2,4 % в поясничном отделе позвоночника и от 0,1 до 4,3 % в шейке бедренной кости [15, 25, 50, 57, 78,115].

При РА во всех возрастных группах больных наблюдается увеличение частоты ОП (по данным различных исследований она варьирует от 4 до 56 % (см. табл. 1)). Расхождение данных по частоте ОП отчасти объясняется различной методологией исследований, количеством больных, включенных в исследование, этнической принадлежностью больных и гетерогенностью РА.

Таблица 1

Частота ОП и остеопении при РА по данным различных исследований

^Авторы/годыЩ? 1 Количество больных^пол? ^шр^трдатадьшстъРд; ;/ // ^йЮстеоп енщ||| ЩШШШ£Р

Т. К. Kvein et al. (2000)[81] 394 женщины, средний возраст — 54,8 + 11,6 лет В Ы-1А — 16,8; в шейке бедренной кости —14,7 вЫ-Ь4 —45,8; в шейке бедренной кости — 55,5

I. М. Gilboe et al. (2000) [46] 75 больных, 88 % — женщины, возраст (Ме) — 45 лет в 1Л-Ь4 — 5; в шейке бедренной кости — 4 28-44

L. Sinigaglia et al. (2000) [120] 925 женщин в Ы-1А — 28,8; в шейке бедренной кости — 36,2

G. Haugeberg et al. (2000) [58] 394 женщины, средний возраст — 54,8 + 11,6 лет вЫ-Ь4 — 16,8; в шейке бедренной кости — 14,7 в 1Л-1А — 27,6; в шейке бедренной кости — 19,6

J. M. Nolla et al. (2001)[102] 128 женщин в постменопаузе, средний возраст — 61,3 + 10,7лет 44

G. Haugeberg et al. (2002) [59] 287 больных (235 женщин и 52 мужчин), средний возраст — 57,6 + 11 лет ОП — 22; в шейке бедренной кости: у женщин—15, у мужчин —17; в Ь1-Ь4: у женщин — 15, у мужчин— 13

A. Savickiene et al. (2002)[114] 188 больных (27 мужчин и 161 женщина) в и-Ы — 27,7; в общем бедре — 17,9

А. В. Смирнов (2003)[12] 564 женщины, средний возраст — 47,9 ± 10,3 лет в Ы-1А — 14,7; в шейке бедренной кости — 24,4

H. Forsblad-d'Elia et al. (2003) [39] 88 женщин в постменопаузе (женщины не принимавшие ЗГТ и бисфосфонаты), средний возраст — 57,6 + 5,1 лет Имели ОП в одной из областей — 56; в двух областях — 40; в трех областях — 27; в четырех областях — 9; в Ы-1А — 26; в шейке бедренной кости — 48; в общем бедре — 26; в предплечье — 35 в Ы-Ь4 — 46; в шейке бедренной кости — 38; в общем бедре — 45; в предплечье — 26

OSTRA (2003) [86] 150 женщин (92 % в постменопаузе), средний возраст — 61 + 5,8 лет, длительность РА — 14 (5-53) лет вЫ-Ь4 — 16; в шейке бедренной кости — 18 вЫ-Ы- 15; в шейке бедренной кости— 27

Z. de Jong et al. (2004)[31] 281 больной (225 женщин, 138 из них в постменопаузе), средний возраст — 54 года в Ь1-Ы — 8,3-10,3; в общем бедре — 4,1-5,9

M. C. Lodder et al. (2004)[85] 373 больных (77 % женщины), средний возраст — 53,8 + 11,9 лет в Ь1-Ь4 — 12,6; в шейке бедренной кости — 6,5 в и-Ы — 20,7 в шейке бедренной кости — 18,9

O. di Munno et al. (2004) [34] 731 женщина в Ь1-Ь4 —28,3-29,1; в шейке бедренной кости — 34,8-37,8

H. Kaz Kaz et al. (2004) [72] 103 женщины старше 65 лет, средний возраст — 73 + 6 лет в Ы-1А — 29; в шейке бедренной кости — 32 в и-Ы — 37; в шейке бедренной кости — 52

H. Hämäläinen et al. (2005) [62] 59 больных (49 женщин и 10 мужчин), средний возраст женщин — 54 ±11 лет 31 54

R. G. Silva et al. (2007)[119] 83 женщины, возраст (Me) — 47 лет 21,4 46,4

M. Mazzantini et al. (2007) [93] 558 женщин в Ы-Ы — 28,2-33,3; в шейке бедренной кости — 34,2-31,3

М. С. СШег-Уикве! е1 а1. (2007) [52] 381 больной (272 женщины и 109 мужчин), средний возраст — 55,0 ± 13 лет, длительность РА — 23 (13-53) недель 11 в Ы-1А — 9; в общем бедре — 4 25 в!Л-Ь4— 19; в общем бедре — 14

С. Воок е1 а1. (2008)[18] 97 женщин с ранним РА, средний возраст — 58 лет 24 36

Т. Н. Гавва (2008) [2] 135 женщин, возраст (Ме) — 50 лет 22,5 49,6

С. А. \Vijbrandts ег а1. (2009) [141] 46 больных (80 % женщин), средний возраст — 51 + 14 лет, длительность РА — 60 (36-142) месяцев 8,9 28

О. БсЯотоп е1 а1. (2009) [121] 163 женщины в постменопаузе, средний возраст — 62,4 ± 9 лет, средняя д лительность РА — 14 лет в Ы-1А — 14; в общем бедре — 7

ОЯА вШбу (2011) [63] 532 больных (434 женщины) 22 49

М. СЬаг1 е1 а1. (2012)[45] 101 женщина, средний возраст — 56,1 + 14,2 лет, средняя длительность РА — 14,9 + 10 лет 55,4

М. МоЫт е! а1. (2012) [98] 121 женщина, средний возраст — 55,7 + 10,1 лет, средняя длительность РА— 10,1 +9,2 лет в Ы-Ь4 — 32,3; в шейке бедренной кости —16,5

Примечание: IV е — медиана, Ы-1А — поясничный отдел позвоночника.

Факторы риска развития ОП при РА недостаточно изучены. Это обусловлено чрезвычайно широким спектром существующих факторов. Условно их можно разделить на две большие группы: не зависящие от основного заболевания и связанные с ним. К ФР, связанным с РА, относятся хроническое воспаление (приводящее к активации клеточного иммунитета и повышенной продукции провоспалительных цитокинов); снижение функциональной активности больных; активность и длительность РА; деструктивные изменения в суставах; негативное влияние на обмен костной ткани ряда лекарственных препаратов, в первую очередь ГК. К ФР развития ОП, не зависящим от РА, относятся женский

пол, возраст старше 65 лет, низкая МПК, ИМТ меньше 20 кг/м2 и (или) вес менее 57 кг., предшествующие переломы, склонность к падениям, семейный анамнез ОП, курение, гипогонадизм, злоупотребление алкоголем, недостаточное потребление кальция с пищей, дефицит витамина Б, низкий уровень физической активности. Абсолютный и относительный вклад каждого из этих факторов в развитие ОП при РА точно не установлен. Предполагается, что наиболее важными из них являются тяжелое течение РА, терапия ГК, иммобилизация, пожилой возраст, низкий вес или ИМТ [59]. Сочетание у одного пациента нескольких ФР развития ОП имеет кумулятивный эффект, при увеличении их числа риск развития ОП возрастает.

1.1. Факторы риска развития остеопороза, связанные с ревматоидным артритом

Большинство авторов выделяют в качестве значимого предиктора развития ОП или снижения МПК у больных РА ФН, оцениваемую по HAQ [5, 8, 9, 12, 27, 34, 43, 49, 81, 93, 120]. Функциональная недостаточность при РА обусловлена развитием суставных деформаций, контрактур, амиотрофий. Кроме того, в активной фазе болезни больные вынуждены не только ограничивать физические нагрузки в течение длительного времени, но и находиться в состоянии частичной или полной иммобилизации, что, в свою очередь, усугубляет ФН и приводит к снижению МПК. Так, в масштабном исследовании «CORRONA» [27], включавшем 8419 женщин с РА, была выявлена значимая обратная взаимосвязь между значениями модифицированного HAQ (MHAQ) [106] и Т-критерием в поясничном отделе позвоночника и в общем бедре. Авторами был сделан вывод о том, что на снижение МПК у женщин с РА наибольшее влияние оказывают высокие значения MHAQ и менопаузальный статус. L. Sinigaglia et al. [120], наблюдавшие

925 больных РА, чаще выявляли ОП у пациентов с более выраженной ФН по НА(^. Логистический анализ подтвердил, что НА<3 является независимым предиктором развития ОП (ОШ = 1,3, 95 % ДИ 1,07-1,7). Т. К. Кует еХ а1. [81] тоже отметили, что высокие значения МНА(2 (больше или равно 1,5) независимо ассоциируются с низкими значениями МПК (Т-критерий меньше -1) в шейке бедренной кости (ОШ = 1,86, 95 % ДИ 1,1-3,14) и в общем бедре (ОШ = 2,31, 95 % ДИ 1,35-3,97). в. На^еЬе^ е1 а1. [58] сообщают, что высокий МНА<3 является предиктором снижения МПК в проксимальном отделе бедра (р = 0,002) и шейке бедра (р = 0,008), но не в позвоночнике (р = 0,24). Схожие результаты были получены в более поздней работе Б. Sugiguchi е1 а1. [126], наблюдавших 105 женщин с низкой активностью РА.

Вместе с тем имеются и противоположные данные. Так, при двухгодичном проспективном наблюдении 366 больных со средней длительностью РА 13,1 ± 9,6 лет норвежские авторы [57] не обнаружили связи между МНА(3 и снижением МПК в позвоночнике (ОШ = 0,57, 95 % ДИ 0,24-1,37), в общем бедре (ОШ = 1,27, 95 % ДИ 0,64-2,53) и в шейке бедра (ОШ = 1,55, 95 % ДИ 0,77-3,12). Аналогичные результаты представлены и в ряде других работ [30, 62, 72, 85, 86, 98, 113, 121]. При исследовании больных с ранним РА М. С. СШег-Уикзе! е1 а1. [52] тоже не подтвердили связи НАС) со снижением МПК как в общем бедре (ОР = 0,93, 95 % ДИ 0,63-1,27), так и в позвоночнике (ОР = 1,12, 95 % ДИ 0,851,39). Противоречивые результаты о взаимосвязи ФН и снижения МПК диктуют необходимость дальнейшего изучения этого вопроса.

Одним из неоднозначных факторов, влияющих на МПК, является длительность РА. Например, в масштабном исследовании Ь. Sinigaglia ее а1. [120] были выявлены различия между женщинами с ОП и без ОП по длительности РА (р < 0,02). Однако по данным логистического анализа на развитие ОП влияли только возраст (ОШ = 1,05, 95 % ДИ 1,03-1,07), менопауза (ОШ = 1,9, 95 % ДИ 1,1-3,2), ФН по НАС) (ОШ = 1,3, 95 % ДИ 1,07-1,7) и прием ГК (ОШ = 1,5, 95 %

ДИ 1,07-2,1). D. Solomon et al. [121] обнаружили корреляцию между МПК в проксимальном отделе бедра и длительностью РА при обследовании 163 женщин постменопаузального возраста. Как и в предыдущей работе, многофакторный анализ показал, что на МПК общего бедра оказывали влияние только возраст и ИМТ. Схожие результаты были выявлены в ранее опубликованной работе Н. Kröger et al. [79]. Эти данные подтверждаются результатами целого ряда работ, где тоже не были получены доказательства влияния длительности РА на риск развития ОП и (или) снижения МПК [13, 30, 56, 58, 72, 73, 85, 86, 98]. Напротив, у больных с ранней стадией РА в исследовании М. С. Guler-Yuskel et al. [52] по мере увеличения длительности болезни возрастал риск развития ОП (ОР = 1,004, 95 % ДИ 1,001-1,006) и снижения МПК (ОР = 1,002, 95 % ДИ 1,0011,004) в проксимальном отделе бедра. Достоверные различия между группами с ОП и без него по длительности РА показали К. S. Sarkis et al. [113]. Так, длительность РА у больных с ОП составила 10,2 ± 5,5 лет, а без ОП — 5,1 ± 4,5 лет (р = 0,03). Аналогичные данные приводятся и в других работах [4, 5, 113, 114, 116, 141]. Возможно, противоречия представленных данных объясняются тем, что увеличение длительности РА ассоциируется с уменьшением МПК и развитием ОП опосредованно, и главную роль здесь может играть возраст, ФН и длительный прием ГК, что тоже требует дальнейших исследований.

Немаловажным фактором, ассоциирующимся со снижением МПК, являются деструктивные изменения в кистях и стопах. Известно, что через 3-5 лет от начала РА эрозии выявляются у 30-50 % больных [41, 82]. Предполагают, что развитие эрозий и ОП при РА является проявлением одного патогенетического механизма [112], где ключевую роль играет дисбаланс между процессами костной резорбции и костеобразования. Подтверждением этому служат работы, выявляющие связь между рентгенологическими (Rg) изменениями (в том числе по индексу Ларсена) в кистях, дистальных отделах стоп и снижением МПК (развитием ОП) [5,12, 39,40, 56, 85, 86,114,126,132]. Лишь в единичных

исследованиях не доказана ассоциация между счетом Ларсена и МПК [61, 62].

В литературе имеется незначительное количество работ, изучавших взаимосвязь МПК с индексом Шарпа. В проспективном исследовании BeSt [53], включавшем 342 больных РА с ранней стадией, было выявлено, что суммарный счет Шарпа независимо связан с потерей МПК как в проксимальном отделе бедра, так и в позвоночнике. В более поздней работе, выполненной этим же коллективом авторов [54], была подтверждена связь между увеличением количества эрозий (по методу Шарпа) в течение года и снижением МПК в общем бедре, но не в позвоночнике. В недавно опубликованных результатах (2013 г.) двухгодичного исследования, проведенного М. С. van der Goes et al. [136] среди 236 больных с ранней стадией РА, напротив, была продемонстрирована негативная ассоциация суммарного счета Шарпа с МПК позвоночника (р = 0,03).

Существует ряд работ, подвергающих сомнению взаимосвязь счета рентгенологических изменений по Шарпу с риском развития ОП. Так, D. Н. Solomon et al. [121] обнаружили корреляцию между количеством эрозий по Шарпу и МПК в проксимальном отделе бедра (г = -0,33, р < 0,0001). Однако при поправке на другие факторы (возраст больного, ИМТ) эта связь утратила свою силу. М. С. Guler-Yuksel et al. [52] тоже не выявили влияния суммарного счета Шарпа на снижение МПК в позвоночнике (ОР = 1,00, 95 % ДИ 0,98-1,02) и в общем бедре (ОР = 1,00, 95 % ДИ 0,98-1,03). Возможно, такие результаты связаны с незначительной длительностью РА (в среднем шесть месяцев) у больных, включенных в исследование. У пациентов с большей длительностью РА была продемонстрирована достоверная взаимосвязь между МПК и индексом Шарпа [53].

Имеются данные о том, что наличие у больных РФ ассоциируется с уменьшением МПК [5]. Так, D. Н. Solomon et al. [121] у 97 РФ-позитивных женщин выявили более низкие значения МПК в проксимальном отделе бедра, чем у 57 серонегативных больных (0,83 гр/см2 и 0,89 гр/см2, р < 0,02).

В исследовании по изучению ФР, способствующих уменьшению МПК при

РА, включавшем 394 пациента, G. Haugeberg et al. [58] в многофакторном регрессионном анализе подтвердили взаимосвязь между позитивностью по РФ и снижением МПК в шейке бедра (р = 0,026). A. Savickiene et al. [114], Е. А. Aguilar-Chavez et al. [13] тоже отметили корреляцию между МПК общего бедра и РФ. Напротив, в работах М. С. van der Goes et al. [136], M. C. Giiler-Yuksel et al. [52] была продемонстрирована негативная связь РФ с МПК позвоночника, но не с МПК проксимального отдела бедра. Так, по данным исследователей [52] РФ-позитивность увеличивает шанс снижения МПК в поясничном отделе позвоночника в 1,3 раза (ОШ = 1,3, 95 % ДИ 1,09-1,45).

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Таскина, Елена Александровна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование подтвердило высокую частоту ОП у больных РА. В результате работы выделены ФР развития ОП у женщин, страдающих РА. Отдельно определены предикторы развития ОП в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости. Выделены ФР ОП у женщин до 60 лет, не получавших ГК, и у больных с сохраненным менструальным циклом.

ВЫВОДЫ

1. На основании исследования в рамках многоцентровой программы «Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение» установлена высокая частота ОП (59 %) у больных РА женского пола: ОП в поясничном отделе позвоночника диагностирован у 33,6 % больных, в шейке бедренной кости — у 33 %.

2. Развитие ОП у больных РА ассоциируется с факторами, связанными как с самим заболеванием: длительность РА (ОШ = 1,048), ФН по НАС) (ОШ = 1,642), среднесуточная доза ГК за прошедший год (ОШ = 1,304), так и с традиционными факторами риска ОП: менопауза (ОШ = 5,215) и низкоэнергетический перелом в анамнезе (ОШ = 2,561).

3. На основании дискриминантного анализа выделены наиболее значимые ФР ОП поясничного отдела позвоночника при РА: длительность РА, выраженная ФН по НАР, среднесуточная доза ГК за прошедший год, менопауза; определен вклад этих переменных в развитие ОП поясничного отдела позвоночника (коэффициенты дискриминантной функции: 0,06; 0,96; 0,14; 1,16 соответственно) и создана модель для выявления ОП в поясничном отделе позвоночника. Чувствительность модели — 62 %, специфичность — 85 %.

4. Определены ФР развития ОП в шейке бедренной кости: суммарный индекс Шарпа, среднесуточная доза ГК за прошедший год, суммарное количество внутрисуставных введений ГК, позитивность по РФ, менопауза, наличие переломов шейки бедра у родственников первой степени родства. Для прогноза ОП в шейке бедренной кости предложены две модели. Первая модель с чувствительностью 70 % и специфичностью 95 % включает в себя суммарный индекс Шарпа, среднесуточную дозу ГК за прошедший год, суммарное количество внутрисуставных введений ГК и менопаузу (коэффициенты дискриминантной

функции: 0,006, 0,37, 0,07, 2,91, соответственно). Вторая модель с чувствительностью 60 % и специфичностью 91 % включает в себя позитивность по РФ, среднесуточную дозу ГК за прошедший год, суммарное количество внутрисуставных введений ГК, менопаузу, наличие переломов шейки бедра у родственников первой степени родства (коэффициенты дискриминантной функции: 0,78, 0,16, 0,09, 2,30, 2,18, соответственно).

5. Выделены факторы риска развития ОП у женщин с РА, никогда не принимавших ГК: счет эрозий по Шарпу, менопауза и низкоэнергетический перелом в анамнезе, курение; определен вклад этих переменных в развитие ОП (коэффициенты дискриминантной функции: 0,09, 3,54, 3,70, 2,63, соответственно) и создана модель для прогноза ОП у этой категории больных РА. Точность модели составила 93 %.

6. У женщин с сохраненным менструальным циклом развитие ОП обусловлено в первую очередь факторами, связанными с самим РА. В многофакторного анализа доказано, что активность РА по DAS 28 и доза ГК на момент обследования (прием ГК не менее трех месяцев) относятся к основным факторам риска развития ОП (коэффициенты дискриминантной функции: 0,67, 0,26, соответственно). Точность модели составила 85,1 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При РА у женщин повышен риск развития ОП, поэтому целесообразно проводить денситометрическое исследование, причем для диагностики ОП необходимо исследовать МПК осевого скелета, а не МПК средней трети предплечья.

2. Прогнозировать наличие ОП у конкретного больного можно на основании установленных ФР ОП поясничного отдела позвоночника (длительность РА, выраженная ФН по HAQ, среднесуточная доза ГК за прошедший год, наличие менопаузы) и шейки бедренной кости (суммарный счет Шарпа, позитивность по РФ, среднесуточная доза ГК за прошедший год, суммарное количество внутрисуставных введений ГК, наличие менопаузы и перелома шейки бедра у родственников первой степени родства) и использования предложенных формул, что позволит своевременно применять индивидуальную адекватную терапию.

3. Профилактика ОП при РА у женщин в возрасте до 60 лет, никогда не принимавших ГК, должна заключаться в рекомендациях, направленных в основном на снижение влияния традиционных ФР ОП: отказ от курения, назначение заместительной гормональной терапии (при отсутствии противопоказаний), проведение лечебной физкультуры.

4. Для профилактики развития ОП у молодых женщин с сохраненным менструальным циклом необходимо проводить активное лечение, направленное на достижение ремиссии РА, назначение ГК должно быть обоснованным, поскольку основные ФР ОП у них обусловлены самим заболеванием (активность РА по DAS 28 и доза ГК на момент обследования (прием ГК не менее трех месяцев)).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Таскина, Елена Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баженов, А. Н. Ревматоидный артрит и остеопороз / А. Н. Баженов, В. В. Трусов // Клиническая медицина. — 1998. — № 7. — С. 15-20.

2. Гавва, Т. Н. Кардиоваскулярные нарушения и остеопороз у больных ревматоидным артритом : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. Н. Гавва. — М., 2009. —31 с.

3. Гукасян, Д. А. Изучение взаимосвязи между минеральной плотностью костной ткани и клинико-лабораторными показателями активности ревматоидного артрита / Д. А. Гукасян, Р. М. Балабанова, А. В. Смирнов, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2005. — № 1. — С. 18-20.

4. Гукасян, Д. А. Остеопороз у больных ревматоидным артритом, его коррекция альфакальцидолом : дис.... канд. мед. наук / Д. А. Гукасян. — М., 2000. — 164 с.

5. Касумова, К. А. Остеопороз и остеопоротические переломы у больных ревматоидным артритом, начавшимся в пожилом возрасте : автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.А. Касумова. — М., 2003. — 28 с.

6. Каратеев, Д. Е. О классификации ревматоидного артрита / Д. Е. Каратеев, Ю. А. Олюнин // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 1. — С. 516.

7. Насонов, Е. Л. Проблема остеопороза в ревматологии / Е. Л. Насонов, И. А. Скрипникова, В. А. Насонова. — М.: СТИН, 1997. —429 с.

8. Насонова, В. А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний / В. А. Насонова, Я. А. Сигидин. — М.: Медицина, 1985. — 288 с.

9. Насонова, М. Б. Остеопороз при ревматоидном артрите: связь с клинико — лабораторными маркерами воспаления и нарушением функции суставов: дис. ... канд. мед. наук/М.Б. Насонова. — М., 2002. — 147 с.

10. Ревматология : национальное руководство / под ред. Е. JI. Насонова,

B. А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 737 с.

11. Руководство по остеопорозу / под ред. Л. И. Беневоленской. — М. : Бином, Лаборатория знаний, 2003. — 523 с.

12. Смирнов А.В. Сравнительная оценка минеральной плотности костной ткани при системных воспалительных и невоспалительных ревматических заболеваниях: дис. ... д-ра мед. наук / А.В. Смирнов. — М., 2003. — 237 с.

13. Aguilar-Chavez, Е. A. Circulating leptin and bone mineral density in rheumatoid arthritis / E.A. Aguilar-Chavez, J. I. Gamez-Nava, M. A. Lopez-Olivo, et al. // The Journal of Rheumatology. — 2009. — Vol. 36. — № 3. — P. 512-516.

14. Als, O. S. Are disease duration and degree of functional impairment determinants of bone loss in rheumatoid arthritis? / O. S. Als, A. Gotfredsen, B. J. Riis,

C. Christiansen // Annals of the Rheumatic Diseases. — 1985. — Vol. 44. — №6. —P. 406-411.

15. Aman, S. Low incicidence of osteoporosis in a two year follow-up of early community based patients with rheumatoid arthritis / S. Aman, M. Hakala, J. Silvennoinen, et al. // Scandinavian Journal of Rheumatology. — 1998. — Vol. 27. — № 3. — P. 188-193.

16. Arnett, F. C. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F. C. Arnett, S. M. Edworthy,

D. A. Bloch, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 1988. — Vol. 31. — № 3. — P. 315-324.

17. Baron, J. A. The antiestrogenic effect of cigarette smoking in women / J. A. Baron, C. La Vecchia, F. Levi // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — 1990. — Vol. 162. — № 2. — P. 502-514.

18. Book, C. Disease activity and disability but probably not glucocorticoid treatment predicts loss in bone mineral density in women with early rheumatoid arthritis / C. Book, M. Karlsson, K. Akesson, L. Jacobsson // Scandinavian Journal of

Rheumatology. — 2008. — Vol. 37. — № 4. — P. 248-254.

19. Brook, A. Radiographic changes in early rheumatoid disease / A. Brook, M. Corbett // Annals of the Rheumatic Diseases. — 1977. — Vol. 36. — № 1. — P. 71-73.

20. Buckley, L. M. Effects of low dose methotrexate on the bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis / L. M. Buckley, E. S. Leib, K.S. Cartularo, et al. // The Journal of Rheumatology. — 1997. — Vol. 24. — № 8. — P. 1489-1494.

21. Burger, H. Risk factors for increased bone loss in an elderly population: the Rotterdam Study / H. Burger, C. E. de Laet, P. L. van Daele, et al. // American Journal of Epidemiology. — 1998. — Vol. 147. — № 9. — P. 871-879.

22. Carbone, L. D. Effects of long-term administration of methotrexate on bone mineral density in rheumatoid arthritis / L. D. Carbone, G. Kaeley, K. M. McKown, et al. // Calcified Tissue International. — 1999. — Vol. 64. — № 2. — P. 100-101.

23. Chen, J. Vitamin D deficiency and low bone mineral density in native Chinese rheumatoid arthritis patients / J. Chen, W. Liu, Q. Lin, et al. // International Journal of Rheumatic Diseases. — 2014. — Vol. 17. — № 1. — P. 66-70.

24. Cornish, J. Leptin directly regulates bone cell function in vitro and reduces bone fragility in vivo / J. Cornish, K. E. Callón, U. Bava, et al. // The Journal of Endocrinology. — 2002. — Vol. 175. — № 2. — P. 405-415.

25. Cortet, B. Factors influencing bone loss in rheumatoid arthritis: A longitudinal study / B. Cortet, M. H. Guyot, E. Solau, et al. // Clinical and Experimental Rheumatology. — 2000 — Vol. 18. — № 6. — P. 683-690.

26. Costenbader, K. H. Cigarette smoking and autoimmune disease: what can we learn from epidemiology? / K. H. Costenbader, E. W. Karlson // Lupus. — 2006. — Vol. 15.—№ 11. —P. 737-745.

27. Coulson, K. A. Factors influencing fracture risk, T score, and management of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis in the Consortium of Rheumatology Researchers of North America (CORRONA) registry / K. A. Coulson,

G. Reed, B. E. Gilliam, et al. // Journal of Clinical Rheumatology. — 2009. — Vol. 15. — № 4. — P. 155-160.

28. Cranney, A. B. The effect of low dose methotrexate on bone density / A. B. Cranney, R. J. McKendry, G. A. Wells, et al. // The Journal of Endocrinology. — 2001. — Vol. 28. — № 11. — P. 2395-2399.

29. Cunningham, J. Posttransplantation bone disease // Transplantation. — 2005. — Vol. 79. — № 6. — P. 629-634.

30. Curtis, J. R. Skeletal health among african americans with recent-onset rheumatoid arthritis / J. R. Curtis, T. Arora, M. Donaldson, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2009. — Vol. 61. — № 10. — P. 1379-1386.

31. De Jong, Z. Slowing of bone loss in patients with rheumatoid arthritis by long-term high-intensity exercise: results of a randomized, controlled trial / Z. De Jong, M. Munneke, W. F. Lems, et al. // Arthritis and Rheumatism. —2004. — Vol. 50. — № 4. — P. 1066-1076.

32. Deodar, A. A. Bone mass measurement and bone metabolism in rheumatoid arthritis: a rewiew / A. A. Deodar, A. D. Woolf // British Journal of Rheumatology. — 1996. — Vol. 35. — № 4. — P. 309-322.

33. Di Munno, O. Disease-modifying antirheumatic drugs and bone mass in rheumatoid arthritis / O. Di Munno, A. Delle Sedie, M. Rossini, S. Adami // Clinical and Experimental Rheumatology. — 2005. — Vol. 23. — № 2. — P. 137-144.

34. Di Munno, O. Effect of low dose methotrexate on bone density in women with rheumatoid arthritis: results from a multicenter cross-sectional study / O. Di Munno, M. Mazzantini, L. Sinigaglia, et al. // The Journal of Rheumatology. — 2004. — Vol. 31. — № 7. — P. 1305-1309.

35. Douchi, T. Difference in the effect of adiposity on bone density between pre- and postmenopausal women / T. Douchi, S. Yamamoto, T. Oki, et al. // Maturitas. — 2000. — Vol. 34. — № 3. — P. 261-266.

36. Eadington, D. W. Association between connective tissue changes and smoking

habit in type 2 diabetes and in non-diabetic humans / D. W. Eadington, A. W. Patrick, B. M. Frier // Diabetes Research and Clinical Practice. —1991. —Vol. 11. —№2. —P. 121-125.

37. Ekdahl, C. Assessing disability in patients with rheumatoid arthritis. Use of a swedish version of the Stanford health assessment questionnaire / C. Ekdahl, K. Eberhardt, S. I. Andersson, B. Svensson // Scandinavian Journal of Rheumatology. —1988. — Vol. 17. — № 4. — P. 263-271.

38. Filip, R. Bone mineral density and bone turnover in relation to serum leptin, alpha-ketoglutarate and sex steroids in overweight and obese postmenopausal women / R. Filip, G. Raszewski // Clinical Endocrinology. — 2009. — Vol. 70.

— №2. —P. 214-220.

39. Forsblad D'Elia H. Radiographic joint destruction in postmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalised osteoporosis / H. Forsblad D'Elia, A. Larsen, E. Waltbrand, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2003. — Vol. 62. — № 7. — P. 617-623.

40. Forslind, K. Reduced bone mineral density in early rheumatoid arthritis is associated with radiological joint damage at baseline and after 2 years in women / K. Forslind, C. Keller, B. Svensson, I. Hafstrom; BARFOT Study Group // The Journal of Rheumatology. — 2003. — Vol. 30. — № 12. — P. 2590-2596.

41. Gabriel, S. E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheumatic Diseases Clinics of North America. — 2001. — Vol. 27. — № 2. — P. 269-281.

42. Garton, M. J. Bone mineral density of the hip and of the anteroposterior and lateral dimensions of the spine in men with rheumatoid arthritis: effects of low-dose corticosteroids / M. J. Garton, D. M. Reid // Arthritis and Rheumatism. — 1993.

— Vol. 36. — № 2. — P. 222-228.

43. Genant, H. K. Vertebral fracture assessment using semiquantitative technique / H. K. Genant, C. Wu, van Kuijk, et al. // Journal of Bone and Mineral Research. — 1993. — Vol. 8. — № 9. — P. 1137-1148.

44. Geusens, P. P. The ratio of circulating osteoprotegerin to RANKL in early rheumatoid arthritis predicts later joint destruction / P. P. Geusens, R. B. M. Landewe, P. Garnero, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2006. — Vol. 54.

— №6. —P. 1772-1777.

45. Ghazi, M. Prevalence of vertebral fractures in patients with rheumatoid arthritis: revisiting the role of glucocorticoids / M. Ghazi, S. Kolta, K. Briot, et al. // Osteoporosis International. — 2012. — Vol. 23. — № 2. — P. 581-587.

46. Gilboe, /. M. Bone mineral density in systemic lupus erythematosus: comparison with rheumatoid arthritis and healthy controls / I. M. Gilboe, T. K. Kvien, G. Haugeberg, G. Husby // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2000 — Vol. 59.—№2. —P. 110-115.

47. Goldring, S. R. Mechanisms of bone loss in inflammatory arthritis: diagnosis and therapeutic implications / S. R. Goldring, E. M. Gravallese // Arthritis Research. — 2000. — Vol. 2. — № 1. — P. 33-37.

48. Goodson, N. J. Traditional cardiovascular risk factors measured prior to the onset of inflammatory polyarthritis / N. J. Goodson, A. J. Silman, D. J. Pattison, et al. // Rheumatology (Oxford, England). — 2004. — Vol. 43. — № 6. — P. 731-736.

49. Gordeladze, J. O. Leptin stimulates human osteoblastic cell proliferation, de novo collagen synthesis, and mineralization: Impact on differentiation markers, apoptosis, and osteoclastic signaling / J. O. Gordeladze, C. A. Drevon, U. Syversen, J. E. Reseland // Journal of Cellular Biochemistry. — 2002. — Vol. 85. —№4. —P. 825-836.

50. Gough, A. K. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis / Gough A. K, Lilley J, Eyre S, et al. // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — № 8914. — P. 23-27.

51. Green, M.J. Bone changes in early rheumatoid arthritis / M.J.Green, A. A. Deodhar // Best Practice and Research. Clinical Rheumatology. — 2001.

— Vol. 15.—№ 1. —P. 105-123.

52. Giiler-Yüksel, M. Bone mineral density in patients with recently diagnosed, active rheumatoid arthritis / M. Güler-Yüksel, J. Bijsterbosch, Y. P. Goekoop-Ruiterman, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2007. — Vol. 66. — № 11. —P. 1508-1512.

53. Güler-Yüksel, M. Changes in bone mineral density in patients with recent onset, active rheumatoid arthritis / M. Güler-Yüksel, J. Bijsterbosch, Y. P. Goekoop-Ruiterman, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2008. — Vol. 67. — № 6. — P. 823-828.

54. Güler-Yüksel, M. Changes in hand and generalised bone mineral density in patients with recent-onset rheumatoid arthritis / M. Güler-Yüksel, C. F. Allaart, Y. P. Goekoop-Ruiterman, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2009. — Vol. 68. — № 3. — P. 330-336.

55. Habib, G. S. Bone mineral density in patients with early rheumatoid arthritis treated with corticosteroids / G. S. Habib, S. Haj // Clinical rheumatology. — 2005. — Vol. 24. — № 2. — P. 129-133.

56. Hafez, E. A. Bone Mineral Density Changes in Patients with Recent-Onset Rheumatoid Arthritis / E. A. Hafez, H. E. Mansour, S. H. Hamza, et al. // Clinical Medicine Insights. Arthritis and Musculoskeletal Disorders. — 2011. № 4. — P. 87-94.

57. Haugeberg, G. Bone loss in patients with rheumatoid arthritis: results from a population-based cohort of 366 patients followed up for two years / G. Haugeberg, R. E. Orstavik, T. Uhlig, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2002. — Vol. 46. — № 7. — P. 1720-1728.

58. Haugeberg, G. Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis: results from 394 patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis register / G. Haugeberg, T. Uhlig, J. A. Falch, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2000. — Vol. 43. — № 3. — P. 522-530.

59. Haugeberg, G. Clinical decision rules in rheumatoid arthritis: do they identify patients at high risk for osteoporosis? Testing clinical criteria in a population based

cohort of patients with rheumatoid arthritis recruited from the Oslo Rheumatoid Arthritis / G. Haugeberg, R. E. Orstavik, T. Uhlig, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2002. — Vol. 61. — № 12. — P. 1085-1089.

60. Haugeberg, G. Reduced bone mineral density in male rheumatoid arthritis patients: frequencies and associations with demographic and disease variables in ninety-four patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis Register /

G. Haugeberg, T. Uhlig, J. A. Falch, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2000. — Vol. 43. — № 12. — P.2776-2784.

61. Hämäläinen, H. Changes in bone mineral density in premenopausal women with rheumatoid arthritis during a two-year follow-up / H. Hämäläinen, К. Kaarela,

H. Kröger, et al. // Joint, Bone, Spine : Revue du Rhumatisme. — 2007. — Vol. 74. — № 5. — P. 482-487.

62. Hämäläinen, H. The development of bone mineral density and the occurrence of osteoporosis from 15 to 20 years of disease onset in patients with rheumatoid arthritis / H. Hämäläinen, H. Kautiainen, K. Kaarela, A. Kotaniemi // Clinical and experimental rheumatology. — 2005. — Vol. 23. — № 2. — P. 193-198.

63. Heberlein, I. Prophylaxis and treatment of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis (ORA study) / I. Heberlein, W. Demary, H. Bloching, et al. // Zeitschrift für Rheumatologie. — 2011. — Vol. 70. — № 9. — P. 793-798.

64. Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis [Электронный ресурс]. — Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). — 5th edition. July 2006. — Режим доступа: http://web.archive.org/web/20070718014056/

http://www.icsi.org/osteoporosis/diagnosis_and_treatment_of_osteoporosis_3.html.

— Загл. с экрана.

65. Hirayama, Т. Osteoclast formation and activity in the pathogenesis of osteoporosis in rheumatoid arthritis / T. Hirayama, L. Danks, A. Sabokbar, N. A. Athanasou // Rheumatology (Oxford, England). — 2002. — Vol. 41. — № 11. — P. 1232-1239.

66. Hochberg, M. C. The American College of Rheumatology 1991 revised criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis / M. C. Hochberg, R. W. Chang, I. Dwosh, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 1992. — Vol. 35. — № 5. — P. 498-502.

67. Hofoauer, L. C. Effects of immunosuppressants on the receptor activator of NF-kappaB ligand and osteoprotegerin production by human osteoblastic and coronary artery smooth cells / L. C. Hofbauer, C. Shui, B. L. Riggs, et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2001. — Vol. 280. — № 1. —P. 334-339.

68. Hofoauer, L. C. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption / L. C. Hofbauer, S. Khosla, C. R. Dunstan, et al. // Journal of Bone and Mineral Research. — 2000. — Vol. 15. —№ 1. —P. 2-12.

69. Holloway, W. R. Leptin inhibits osteoclast generation / W. R. Hollo way, F. M. Collier, C. J. Aitken, et al. // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. — Vol. 17. — № 2. — P. 200-209.

70. Hooyman, J. R. Fractures after rheumatoid arthritis. A population-based study / J. R. Hooyman, L. J. Melton, A. M. Nelson, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 1984. —Vol. 27. —№ 12. —P. 1353-1361.

71. Iwamoto, I. The leptin receptor in human osteoblasts and the direct effect of leptin on bone metabolism / I. Iwamoto, T. Fujino, T. Douchi // Gynecological Endocrinology. — 2004. — Vol. 19. — № 2. — P. 97-104.

72. Kaz Kaz, H. Fall-related risk factors and osteoporosis in women with rheumatoid arthritis / H. Kaz Kaz, D. Johnson, S. Kerry, et al. // Rheumatology (Oxford, England). — 2004. — Vol. 43. — № 10. — P. 1267-1271.

73. Keller, C. Bone mineral density in women and men with early rheumatoid arthritis / C. Keller, I. Hafström, B. Svensson ; BARFOT study group // Scandinavian Journal of Rheumatology. — 2001. — Vol. 30. — № 4. — P. 213-220.

74. Kim, K. C. Relation between obesity and bone mineral density and vertebral fractures in korean postmenopausal women / K. C. Kim, D. H. Shin, S. Y. Lee, et al. // Yonsei Medical Journal. — 2010. — Vol. 51. — № 6. — P. 857-863.

75. Kirschbaum, C. «Normal» cigarette smoking increases free Cortisol in habitual smokers / C. Kirschbaum, S. Wust, C. J. Strasburger//Life Sciences. — 1992. — Vol. 50. — № 6. — 435-442.

76. Kobayashi, Y. The active metabolite of leflunomide, A771726, inhibits both the generation of and the bone-resorbing activity of osteoclasts by acting directly on cells of the osteoclast lineage / Y. Kobayashi, S. Ueyama, Y. Arai, et al. // Journal of Bone and Mineral Metabolism. — 2004. — Vol. 22. — № 4. — P. 318328.

77. Krishnan, E. Smoking, gender and rheumatoid arthritis-epidemiological clues to etiology. Results from the behavioral risk factor surveillance system // Joint, Bone, Spine : Revue du Rhumatisme. — 2003. — Vol. 70. — № 6. — P. 496502.

78. Kroot, E. J. Change in bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis during the first decade of the disease / E. J. Kroot, M. G. Nieuwenhuizen, M. C. Waal Malefijt, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2001. — Vol. 44. — № 6. — P. 1254-1260.

79. Kröger, H. Decreased axial bone mineral density in perimenopausal women with rheumatoid arthritis-a population based study / H. Kröger, R. Honkanen, S. Saarikoski, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. —1994. — Vol. 53. — № 1. —P. 18-23.

80. Kröger, H. Histomorphometry of periarticular bone in rheumatoid arthritis / H. Kroger, I. Arnala, V. Rehnberg, et al. // Annales Chirurgiae et Gynaecologiae. — 1994. — Vol. 83. — № 1. — P. 56-62.

81. Kvien, T. K. Data driven attempt to create a clinical algorithm for identification of women with rheumatoid arthritis at high risk of osteoporosis / T. K. Kvien,

G. Haugeberg, T. Uhlig, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2000. — Vol. 59. — № 10. — P. 805-811.

82. Lee, D. M. Rheumatoid arthritis / D. M. Lee, M. E. Weinblatt // Lancet. — 2001 — Vol. 358. — № 9285. — P. 903-911.

83. Lee, S. Association of apolipoprotein E polymorphism with bone mineral density in postmenopausal women with rheumatoid arthritis / S. Lee, S. Y. Lee, W. H. Yoo // Rheumatology (Oxford, England). — 2005. — Vol. 44. — № 8. — P. 1067-1068.

84. Lems, W. F. Should we look for osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis? / W. F. Lems, B. A. Dijkmans // Annals of the Rheumatic Diseases. — 1998. — Vol. 57. — № 6. — P. 325-327.

85. Lodder, M. C. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density / M. C. Lodder, Z. de Jong, P. J. Kostense, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2004. — Vol. : 63. —№ 12. —P. 1576-1580.

86. Lodder, M. C. Radiographic damage associated with low bone mineral density and vertebral deformities in rheumatoid arthritis: the Oslo-Truro-Amsterdam (OSTRA) collaborative study / M. C. Lodder, G. Haugeberg, W. F. Lems, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2003. — Vol. 49. — № 2. — P. 209-215.

87. Luo, X. H. Adiponectin stimulates human osteoblasts proliferation and differentiation via the MAPK signaling pathway / X. H. Luo, L. J. Guo, L. Q. Yuan, et al. // Experimental Cell Research. — 2005. — Vol. 309. — № 1. — P. 99-109.

88. Luo, X. H. Adiponectin stimulates RANKL and inhibits OPG expression in human osteoblasts through the MAPK signaling pathway / X. H. Luo, L. J. Guo,

H. Xie, et al. // Journal of Bone and Mineral Research. — 2006. — Vol. 21. — № 10. —P. 1648-1656.

89. Maalouf, N. M. Osteoporosis after solid organ transplantation / N. M. Maalouf, E. Shane // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2005. —

Vol. 90. — № 4. — P. 2456-2465.

90. Management of osteoporosis: a national clinical guideline [Электронный ресурс]. — Scottich Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). — June 2003.

— № 71. — Режим доступа: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign71.pdf. — Загл. с экрана.

91. Mateo, L. Sex hormone status and bone mineral density in men with rheumatoid arthritis / L. Mateo, J. M. Nolla, M. R. Bonnin, et al. // The Journal of Rheumatology. — 1995. — Vol. 22. — № 8. — P. 1455-1460.

92. Mattey, D. L. Smoking and disease severity in rheumatoid arthritis: association with polymorphism at the glutathione S-transferase Ml locus / D. L. Mattey, D. Hutchinson, P. T. Dawes, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2002. — Vol. 46. — № 3. — P. 640-646.

93. Mazzantini, M. Effect of cyclosporine A on bone density in female rheumatoid arthritis patients: results from a multicenter, cross-sectional study / M. Mazzantini, O. Di Munno, L. Sinigaglia, et al. // Clinical and Experimental Rheumatology. — 2007. — Vol. 25. — № 5. — P. 709-715.

94. Mazzantini, M. Vertebral bone mineral density changes in female rheumatoid arthritis patients treated with low-dose methotrexate / M. Mazzantini, O. Di Munno, L. Incerti-Vecchi, G. Pasero // Clinical and Experimental Rheumatology.

— 2000. — Vol. 18. — № 3. — P. 327-331.

95. Michel, B. A. Predictors of fracture in early rheumatoid arthritis / B. A. Michel, D. A. Bloch, J. F. Fries // The Journal of Rheumatology. — 1991. — Vol. 18. — № 6. — P. 804-808.

96. Michnovicz, J. J. Increased 2-hydroxylation of estradiol as a possible mechanism for the anti-estrogenic effect of cigarette smoking / J. J. Michnovicz, R. J. Hershcopf, H. Naganuma, et al. // The New England Journal of Medicine.— 1986 — Vol. 315. — № 21. — P. 1305-1309.

97. Minaur, N. J. Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. II. In vivo ef-

fects on bone mineral density / N. J. Minaur, D. Kounali, S. Vedi, et al. // Rheumatology (Oxford, England). — 2002. — Vol. 41. — № 7. — P. 741-749.

98. Mobini, M. Prevalence and associated factors of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis / M. Mobini, Z. Kashi, A. Ghobadifar // Caspian Journal of Internal Medicine. — 2012. — Vol. 3. — № 3. — P. 447^150.

99. Nampei, A. Clinical features of fracture with glucocorticoid induced osteoporosis and rheumatoid arthritis / A. Nampei, J. Hashimoto // Clinical Calcium. — 2006. — Vol. 16. — № 11. — P. 1866-1870.

100. Need, A. G. Relationships between intestinal calcium absorption, serum vitamin D metabolites and smoking in postmenopausal women / A. G. Need, A. Kemp, N. Giles, et al. // Osteoporosis International. — 2002. — Vol. 13. — № 1. — P. 83-88.

101. Nolla, J. M. Frequency of osteoporosis in 187 men with rheumatoid arthritis followed in a university hospital / J. M. Nolla, D. Roig-Vilaseca, C. Gomez-Vaquero, et al. // The Journal of Rheumatology. — 2006. — Vol. 33. — № 8. — P. 1472-1475.

102. Nolla, J. M. Value of clinical factors in selecting postmenopausal women with rheumatoid arthritis for bone densitometry / J. M. Nolla, J. Fiter, C. Gómez-Vaquero, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2001. — Vol. 60. — №8. —P. 799-801.

103. Oelzner, P. Significance of risk factors for osteoporosis is dependent on gender and menopause in rheumatoid arthritis / P. Oelzner, A. Schwabe, G. Lehmann, et al. // Rheumatology international. — 2008. — Vol. 28. — № 11. — P. 1143-1150.

104. Orstavik, R. E. Self reported non-vertebral fractures in rheumatoid arthritis and population based controls: incidence and relationship with bone mineral density and clinical variables / R. E. Orstavik, G. Haugeberg, T. Uhlig, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2004. — Vol. 63. — № 2. — P. 177-182.

105. Orstavik, R. E. Vertebral deformities in rheumatoid arthritis: a comparison with population-based controls / R. E. Orstavik, G. Haugeberg, P. Mowinckel, et al. // Archives of Internal Medicine. — 2004. — Vol. 164. — № 4. — P. 420^25.

106. Pincus, T. Assessment of patient satisfaction in activities of daily living using a modified Stanford Health Assessment Questionnaire / T. Pincus, J. A. Summey, S. A. Soraci Jr, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 1983. — Vol. 26. — №11. _p. 1346-1353.

107. Prevoo, M. L. Modified disease activity scores that include twenty-eighth-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis / M. L. Prevoo, M. A. vanvt Hof, H. H. Kuper, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 1995. — Vol. 38. — № 1. — P. 44-^8.

108. Rasch, E. K. Prevalence of rheumatoid arthritis in persons 60 years of age and older in the United States: effect of different methods of case classification / E. K. Rasch, R. Hirsch, R. Paulose-Ram, M. C. Hochberg // Arthritis and Rheumatism. — 2003. — Vol. 48. — № 4. — P. 917-926.

109. Reid, I. R. Relationships among body mass, its components, and bone // Bone. — 2002 — Vol. 31. — № 5. — P. 547-555.

110. Rossini, M. Relationship of focal erosions, bone mineral density, and parathyroid hormone in rheumatoid arthritis / M. Rossini, G. Bagnato, B. Frediani, et al. // The Journal of Rheumatology. — 2011. — Vol. 38. — № 6. — P. 997-1002.

111. Sambrook, P.N. Bone turnover in early rheumatoid arthritis. 2. Longitudinal bone density studies / P. N. Sambrook, B. M. Ansell, S. Foster, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 1985. — Vol. 44. — № 9. — P. 580-584.

112. Sambrook, P.N. The skeleton in rheumatoid arthritis: common mechanisms for bone erosion and osteoporosis? // The Journal of Rheumatology. — 2000. — Vol. 27. — № 11. — P. 2541-2542.

113. Sarkis, K. S. Association between osteoporosis and rheumatoid arthritis in women: a cross-sectional study / K. S. Sarkis, MB. Salvador, M. M. Pinheiro, et al. //

Säo Paulo medical journal. — 2009. — Vol. 127. — № 4. — P. 216-222.

114. Savickiene, A. Changes in bone mineral density in rheumatoid arthritis / A. Savickiene, A. Baranauskaite // Medicina (Kaunas, Lithuania). — 2002. — Vol. 38. — № 2. — P. 190-196.

115. Shenstone, B. D. Longitudinal bone mineral density changes in early rheumatoid arthritis / B. D. Shenstone, A. Mahmoud, R. Woodward, et al. // British Journal of Rheumatology. —1994. — Vol. 33. — № 6. — P. 541-545.

116. Shibuya, K. Cross-sectional and longitudinal study of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis / K. Shibuya, H. Hagino, Y. Mono, R. Teshima // Clinical rheumatology. — 2002. — Vol. 21. — № 2. — P. 150-158.

117. Shimizu, S. Quantitative histologic studies on the pathogenesis of periarticular osteoporosis in rheumatoid arthritis / S. Shimizu, S. Shiozawa, K. Shiozawa, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 1985. — Vol. 28. — № 1. — P. 25-31.

118. Silman, A. J. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis / A. J. Silman, J. E. Pearson // Arthritis and Rheumatism. — 2002. — Vol. 4. — № 3. — P. 265272.

119. Silva, R. G. Evaluation of body composition and bone mineral density in women with rheumatoid arthritis / R. G. Silva, M. G. Pippa, C. A. Zerbini // Revista da Associa?ao Médica Brasileira. — 2007. — Vol. 53. — № 2. — P. 135-141.

120. Sinigaglia, L. A multicenter cross sectional study on bone mineral density in rheumatoid arthritis. Italian Study Group on Bone Mass in Rheumatoid Arthritis / L. Sinigaglia, A. Nervetti, Q. Mela, et al. // The Journal of Rheumatology. — 2000. — Vol. 27. — № 11. — P. 2582-2589.

121. Solomon, D. H. The relationship between focal erosions and generalized osteoporosis in postmenopausal women with rheumatoid arthritis / D. H. Solomon, J. S. Finkelstein, N Shadick, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2009. — Vol. 60.—№6. —P. 1624-1631.

122. Stafford, L. Androgen deficiency and bone mineral density in men with rheuma-

toid arthritis / L. Stafford, J. Bleasel, A. Giles, D. Handelsman // The Journal of Rheumatology. — 2000. — Vol. 27. — № 12. — P. 2786-2790.

123. Steinbrocker, O. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis / O. Steinbrocker, C. H. Traeger, R. C. Batterman // Journal of the American Medical Association. — 1949. — Vol. 140. — № 8. — P. 659-662.

124. Steppan, C. M. Leptin is a potent stimulator of bone growth in ob/ob mice / C. M. Steppan, D. T. Crawford, K. L. Chidsey-Frink, et al. // Regulatory peptides. — 2000. — Vol. 92. — № 1-3. — P. 73-78.

125. Stolt, P. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis: results from a population based case-control study, using incident cases / P. Stolt, C. Bengtsson, B. Nordmark, et al.; EIRA study group // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2003. — Vol. 62. — № 9. — P. 835-841.

126. Sugiguchi, S. Preferential reduction of bone mineral density at the femur reflects impairment of physical activity in patients with low-activity rheumatoid arthritis /? S. Sugiguchi, H. Goto, M. Inaba, Y. Nishizawa // Modern rheumatology. — 2010. — Vol. 20. — № 1. — P. 69-73.

127. Sugiyama, D. Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies / D. Sugiyama, K. Nishimura, K. Tamaki, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2010. — Vol. 69. — № 1. —P. 70-81.

128. Symmons, D. P. Blood transfusion, smoking, and obesity as risk factors for the development of rheumatoid arthritis: results from a primary care-based incident case-control study in Norfolk, England / D. P. Symmons, C. R. Bankhead, B. J. Harrison, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 1997. — Vol. 40. — №11. —P. 1955-1961.

129. Takayanagi, H. Involvement of receptor activator of nuclear factor kappaB ligand/osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis from synoviocytes in rheumatoid arthritis / H. Takayanagi, H. Iizuka, T. Juji, et al. // Arthritis and

Rheumatism. — 2000. — Vol. 43. — № 2. — P. 259-269.

130. Tengstrand, B. Bone mineral density in men with rheumatoid arthritis is associated with erosive disease and sulfasalazine treatment but not with sex hormones / B. Tengstrand, I. Hafstrom // The Journal of Rheumatology. — 2002. — Vol. 29. — № 11. — P. 2299-2305.

131. Tengstrand, B. Randomized withdrawal of long-term prednisolone treatment in rheumatoid arthritis: effects on inflammation and bone mineral density / B. Tengstrand, E. Larsson, L. Klareskog, I. Hafstrom // Scandinavian Journal of Rheumatology. — 2007. — Vol. 36. — № 5. — P. 351-358.

132. Tourinho, T. F. Rheumatoid arthritis: evidence for bone loss in premenopausal women / T. F. Tourinho, A. Stein, J. A. Castro, J. C. Brenol // The Journal of Rheumatology. — 2005. — Vol. 32. — № 6. — P. 1020-1025.

133. Tremollieres, F. A. Vertebral postmenopausal bone loss is reduced in overweight women: a longitudinal study in 155 early postmenopausal women / F. A. Tremollieres, J. M. Pouilles, C. Ribot // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1993. — Vol. 77. — № 3. — P. 683-686.

134. Urushibara, M. The antirheumatic drug leflunomide inhibits osteoclastogenesis by interfering with receptor activator of NF-kappa B ligand-stimulated induction of nuclear factor of activated T cells cl / M. Urushibara, H. Takayanagi, T. Koga, et al. // Arthritis and Rheumatism. — 2004. — Vol. 50. — № 3. — P. 794-804.

135. Vallbracht, I. Diagnostic and clinical value of anti-cyclic Citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis / I. Vallbracht, J. Rieber, M. Oppermann, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2004. — Vol. 63. — № 9. — P. 1079-1084.

136. Van der Goes, M. C. Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied? / M. C. Van der Goes, J. W. Jacobs, M. S. Jurgens, et al. // Osteoporosis interna-

tional. — 2013. — Vol. 24. — № 4. — P. 1429-1436.

137. Van der Heijde, D. M. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in rheumatoid arthritis / D. M. Van der Heijde, M. A. van't Hof, P. L. van Riel, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 1992. — Vol. 51. — № 2. — P.177-181.

138. Van Everdingen, A. A. Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial / A. A. Van Everdingen, J. W. Jacobs, D. R. Siewertsz Van Reesema, J. W. Bijlsma // Annals of internal medicine. — 2002. — Vol. 136. — № 1. — P. 1-12.

139. Ward, K. D. A meta-analysis of the effects of cigarette smoking on bone mineral density / K. D. Ward, R. C. Klesges // Calcified tissue international. — 2001. — Vol. 68. — № 5. — P. 259-270.

140. Westhovens, R. Rheumatoid arthritis and osteoporosis / R. Westhovens, J. Dequeker // Zeitschrift für Rheumatologie. — 2000. — Vol. 59. — № 1. — P.33-38.

141. Wijbrandts, C. A. Bone mineral density in rheumatoid arthritis patients 1 year after adalimumab therapy: arrest of bone loss / C. A. Wijbrandts, R. Klaasen, M. G. Dijkgraaf, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2009. — Vol. 68. — № 3. — P. 373-376.