Факторы риска развития местно-регионарных рецидивов и отдаленных метатазов после органосохраняющих операций при раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Гурбанов, Самир Сабеддинович

• Гурбанов, Самир Сабеддинович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гурбанов, Самир Сабеддинович

Введение

Глава 1.Обзор литературы

Глава 2'.Материалы и методы

Глава 3.Результаты работы

3.1 Влияние различных факторов на развитие местно-регионарных рецидивов после органосохраняющих операций РМЖ.

3.2 Сравнение эффективности различных схем адъювантного лечения (химиотерапии и последовательной химио-гормонотерапии) после органосохраняющих операций.

3.3 Оценка эффективности послеоперационной лучевой терапии больных РМЖ после органосохраняющих операций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска развития местно-регионарных рецидивов и отдаленных метатазов после органосохраняющих операций при раке молочной железы»

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в заболеваемости злокачественными опухолями у женщин [6, 21].

По мере определенного улучшения ранней диагностики РМЖ возрастающий интерес появляется к органосохраняющим операциям, которые с каждым днем получают все большее признание, являясь одним из компонентов стандартного лечения раннего РМЖ [18]. В зарубежных центрах это направление названо «консервативной» хирургией (conservative surgery), включая так называемую «туморэктомию», секторальную или сегментарную резекцию, квадрантэктомию с аксиллярной диссекцией.

Возможность сохранить молочную железу в процессе лечения РМЖ является крупнейшим достижением мировой клинической онкологии. Первую попытку органосохраняющей операции в 1927 году осуществил Hirsch в Германии.

Вместе с тем до сих пор остается ряд нерешенных вопросов, касающихся риска рецидива после органосохраняющих операций. Местно-регионарный контроль остается «зоной повышенного интереса» онкологов.

Значение молодого возраста как прогностического фактора рецидива при ранних стадиях РМЖ по-прежнему широко дискутируется при проведении органосохраняющих операций. В большинстве рандомизированных исследований молодой возраст выбран в диапазоне < 35лет и определен как прогностический фактор риска рецидива в сохраненной молочной железе, несмотря на то, что величина этого риска, по данным ряда исследователей, различна [106, 111].

Исследования О. Anastassiades с соавт. (1993) показали, что риск мультицентричного рака возрастает с уменьшением возраста, т.е. снижается по мере взросления [24]. Также сообщается о более частом наличии так называемого обширного внутрипротокового компонента (EIC+) в опухолях у молодых [111].

The Joint Center for Radiation Therapy в Бостоне установил взаимосвязь между ограниченным вмешательством (резекция), наличием Е1С(+) и последующим риском развития рецидива в сохраненной молочной железе [22]. Так, у пациенток, у которых опухоль не содержала EIC, объем операции не коррелировал с последующим риском развития местного рецидива, как для опухолей, относящихся к категории Т1 так и Т2. В то'же время, было выявлено 3—4х - кратное увеличение риска рецидива у пациенток, имеющих Е1С(+), которые подверглись «малой» резекции по сравнению с той категорией больных, у которых объем оперативного вмешательства был расширен до сегментарной резекции.

Кроме того, остается неясным вопрос: в какой мере степень злокачественности опухоли связана с риском развития местного рецидива. Как известно, степень злокачественности опухоли является важным прогностическим фактором [58, 144]. Из пациенток с опухолью I или II степенью злокачественности местный рецидив развивается у 20 % в течение первых 5 лет, по сравнению с 30 % пациенток, имеющих степень злокачественности опухоли III [58]. С другой стороны, ряд авторов указывают на то, что нет нарастания риска рецидива в молочной железе с увеличением степени злокачественности опухоли [42].

Размер первичной опухоли до начала лечения - один из основных факторов прогноза течения рака молочной железы. Увеличение размера первичной опухоли прямо коррелирует с поражением регионарных лимфатических узлов, и тем самым влияет на снижение общей и безрецидивной выживаемости [18]. Минимальный рак (опухоль менее 1см в диаметре) характеризуется благоприятным течением [9]. У пациентов с размером опухоли до 1 см двадцатилетняя выживаемость достигает 90 %, а риск развития рецидива не превышает 10 % за 10 лет, 12 % -за 20 лет [50,

113). Однако при опухолях от 1см до 2см, имеется уже 25 % риск развития рецидива в течение 10 лет, а при РМЖ T2N0M0 подобный риск достигает 30-35 % если не проводилась послеоперационная лучевая терапия [22, 113, 115].

Наличие метастазов в лимфатических узлах является отягчающим прогностическим фактором. Чем больше вовлечено лимфатических узлов, тем ниже выживаемость. Лечение (лучевая терапия или химиотерапия), направленное на метастатически измененные лимфоузлы, улучшает местный контроль [51, 88]. Косвенное влияние такого воздействия предполагает умеренный, но обычно достоверный положительный эффект на выживаемость [34].

Известно, что мультицентричность опухоли является одним из противопоказаний для выполнения органосохраняющей операции [46]. R. Holland с соавт. (1985) в своих работах обнаружили остаточную (резидуальную) опухоль в 26 %-63 % операционных препаратах молочной железы после предшествующей органосохраняющей операции [75]. Однако до сих пор неясно, становятся ли в последующем резидуальные опухоли» клинически «проявляемыми» и сохраняется ли у пациентов с мультифокальной или мультицентрической формой рака повышенный риск развития рецидива в молочной железе после проведения лучевой терапии, если все клинические и маммографические очаги удалены [80]. Как известно, мультифокальность является относительным противопоказанием для проведения органосохраняющей операции, так как все очаги удаляются в одном секторе [72].

В настоящее время все исследователи пришли к единому мнению, что непременным условием органосохраняющей операции рака молочной железы является тщательное микроскопическое исследование краев удаляемого препарата молочной железы. Если результаты гистологического исследования окажутся «позитивными», т. е. в краях резекции обнаруживаются опухолевые клетки, то обычно рекомендуется проводить обязательное реиссечение операционной раны молочной железы до так называемых «чистых» краев. По мнению Б. Е. 8т§1е1агу (2002) «негативные» результаты гистологического исследования краев резекции являются наиболее существенным фактором в предотвращении местного рецидива рака молочной железы [122]. Однако лишь относительно небольшое число исследователей, изучавших влияние гистологического статуса краев резекции на вероятность развития местного рецидива, выявило его значимый прогностический эффект (18, 122). В ряде работ данную тенденцию выявить не удалось [11, 105].

Прогностическое значение эстроген/прогестерон-рецепторного (ЭР/ПР) статуса опухоли возможно коррелирует с другими факторами, определяющими благоприятный прогноз: пожилой возраст, низкая степень гистологической злокачественности, низкая Б-фракция, низкий пролиферативный индекс [2].

Р. М. КаусНп (2003) сообщил результат анализа более 17000 случаев РМЖ ТШ0М0 при сроке наблюдения 10 лет и более [110]. Оказалось, что у больных (ЭР-)-опухолями показатель смертности достигает максимума через 3 года после окончания лечения, в то время как при ЭР(+)-опухолях этот показатель нарастает медленно и достигает пика через 8,5 года. Как полагает Р. М. КаусНп (2003), сам рецепторный статус не имеет долгосрочного (>10 лет) прогностического значения [110]. Значимыми факторами являются лишь размер опухоли и степень гистологической злокачественности.

Все же остается много неясного в планировании и проведении органосохраняющего лечения РМЖ. В последе время в связи с появлением новых сведений о биологических факторах роста ( экспрессия рецепторов стероидных гормонов, экспрессия НЕК2-пеи), более точной маммографической и ультразвуковой характеристикой первичной опухоли переосмысливаются показания к местному и системному лечению РМЖ. Появились новые схемы адъювантной и неоадъювантной цитостатической терапии и эндокринотерапии, уменьшающие риск рецидива заболевания. Усовершенствуется проведение лучевой терапии.

Все это свидетельствует об актуальности исследований, касающихся органосохраняющего лечения РМЖ.

Цель исследования :

Установить факторы риска развития местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций при раке молочной железы для улучшения отдаленных результатов лечения.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и сроки возникновения местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции.

2. Оценить влияние возраста, характера роста опухоли (моноцентричная, мультифокальная или мультицентричная), чистоты краев резекции, размера опухоли, наличия внутрипротокового компонента (Е1С), наличия регионарных метастазов в лимфатических узлах, степени гистологической злокачественности на возникновение местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции РМЖ.

3. Оценить влияние ряда признаков, характеризующих биологические особенности опухоли (рецепторы стероидных гормонов (ЭР/ПР), экспрессия НЕК2-пеи) на возникновение местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции РМЖ.

4. Изучить значение лечебных мероприятий (адъювантной химиотерапии, эндокринотерапии, послеоперационной лучевой терапии) в профилактике местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции РМЖ.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале одного стационара (677 больных РМЖ) в условиях длительного периода наблюдения (15 лет и более) оценены факторы риска местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции, что позволило определить оптимальные методы лечения и индивидуализацию выбора терапии с целью избежать развития рецидива заболевания.

Практическая значимость.

На основании анализа многочисленных факторов, характеризующих морфологические и биологические особенности РМЖ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, даны рекомендации планирования и проведения адекватного органосохраняющего лечения больных РМЖ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Размер опухоли больше 2см (Т2), наличие внутрипротокового компонента (EIC+), высокая степень гистологической злокачественности -GUI, пораженные метастазами лимфоузлы (pN+), молодой возраст больной (<35 лет), мультифокальность, «позитивные» края резекции увеличивают риск развития местно-регионарных рецидивов после органосохраняющих операций.

2. Гормоночувствительные (ЭР+/ПР+) опухоли характеризуются отсроченным агрессивным потенциалом: пик рецидива заболевания приходится к 7-8-у году наблюдения.

3. Сверхэкспрессия HER2-neu (2+, 3+) является независимым прогностическим фактором в развитии местно-региональных рецидивов и отдаленных метастазов.

4. Применение послеоперационной лучевой терапии снижает риск развития местно-регионарных рецидивов после органосохраняющих операций РМЖ при опухолях 2см и более.

5.Последовательное применение химиотерапии и эндокринотерапии (схема БАС с последующим применением тамоксифена или ингибиторов ароматазы) оказалось эффективнее, чем применение одной химиотерапии у больных с ЭР+/ПР+ РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, включает 24 таблицы и 33 рисунка. Список литературы состоит из 152 источников из них 21 отечественных и 131 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Гурбанов, Самир Сабеддинович

Выводы

1. После органосохраняющих операций риск развития местно-регионарных рецидивов увеличивается на 10-15 % и отдаленных метастазов на 4-16 % при размере опухоли больше 2см (Т2), наличии внутрипротокового компонента (EIC+), высокой степени гистологической злокачественности -GIII, поражении метастазами лимфоузлы (pN+), возрасте больной <35 лет, мультицентричности и при обнаружении опухолевых клеток в краях удаленной части молочной железы.

2. Гормоночувствительные опухоли (ЭР+/ПР+) характеризуются отсроченным агрессивным потенциалом: пик рецидива при них приходится на 7-8 год, в отличие от рецепторнегативных новообразований (ЭР-/ПР-), когда он наблюдается в первые 2-3 года.

3. Гиперэкспрессия HER2-neu является независимым прогностическим фактором в развитии местно-региональных рецидивов и отдаленных метастазов (р<0,05), при этом отрицательно влияет на 5 и 10-летнюю выживаемость: 66 % и 27 % соответственно, а при отсутствии экспрессии HER2-neu- 89% и 80 % (р<0,05).

4. Применение послеоперационной лучевой терапии после органосохраняющих операций снижает риск развития местно-регионарных рецидивов на 9,1 % (р<0,05).

5. Последовательное применение химиотерапии и эндокринотерапии (схема FAC с последующим применением тамоксифена или ингибиторов ароматазы) оказалось эффективнее, чем применение одной химиотерапии у больных с ЭР+/ПР+ РМЖ (показатель 10-летней безрецидивной выживаемости выше на 13 %, р<0,05).

Практические рекомендации.

1. Учитывая высокие показатели частоты местно-регионарных рецидивов после органосохраняющих операций у больных с наличием обширного внутрипротокового компонента (EIC+), низкодифференцированной опухоли (GIII), у больных молодого возраста (<35), следует рекомендовать проведение послеоперационной лучевой и системной терапии.

2. При положительных краев резекции после органосохраняющей операции у больных РМЖ из-за высокого риска развития местно-регионарных рецидивов необходимо проводить реиссечение краев операционной раны до так называемых «чистых» краев резекции.

3. Принимая во внимание отсроченный метастатический потенциал-гормоночувствительных (ЭР+/ПР+) опухолей в план лечения следует включить адъювантную эндокринотерапию с тщательным обследованием больных как в первые 5 лет наблюдения, так и в последующие годы (пик рецидивирования заболевания приходится на 7-8-й год наблюдения).

4. Учитывая агрессивное течение РМЖ при гиперэкспрессии HER2-neu, в план лечения следует включить адъювантную цитотоксическую химиотерапию (антрациклин и/или таксансодержащую химиотерапию) и биологически направленную (таргетную) терапию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гурбанов, Самир Сабеддинович, 2008 год

1. Арзуманов, А. С. Современная лучевая диагностика и комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессирования / А. С. Арзуманов. СПб., 2002. - 40 с.

2. Берштейн, Л. М. Гормональный канцерогенез / Л. М. Берштейн. СПб .: Наука, 2000. - 199 с.

3. Берштейн, Л. М. Онкоэндокринология : Традиции, современность и перспективы / Л. М. Берштейн. — СПб., 2004. 343 с.

4. Голдобенко, Г. В. Ионизирующие излучения в лечение больных ранними формами рака молочной железы / Г. В. Голдобенко, С. В. Канаев, В. П. Летягин // Вопр. онкол. 1998. - № 4. - С. 459-463.

5. Канаев, С. В. Анализ эффективности предоперационной лучевой терапии в лечении больных локализованными формами рака молочной железы / С. В. Канаев, В. Ф. Семиглазов, Е. И. Тюряева и соавт. // Вопр. онкол. 1998. - № 4. -С. 436-439.

6. Мерабешвили, В. М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2007 году (заболеваемость, смертность, выживаемость) / В. М. Мерабешвили // Ежегод. популяц. рак. регистра. СПб., 2008. - С. 255.

7. Моисеенко, В. М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для обоснования раннего выявления и лечения : Автореф. дисс. . д-ра мед. наук / В. М. Моисеенко. СПб., 1994. - 48 с.

8. Моисеенко, В. М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железе / В. М. Моисеенко // Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. Н. И. Переводчиковой- М., 1998. С. 25-31.

9. Орлов, А. А. Выявление минимальных форм рака молочной железы / А. А. Орлов, В. Ф. Семиглазов, М. Ф. Черномордикова и соавт. // Вопр. онкол. -1985.-№4.-С. 104-105.

10. Ю.Портной, С. М., Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение) : Автореф. дисс. . д-ра мед. наук / С. М. Портной. М., 1997. . - С. 25.

11. Портной, С. М. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы T1-2N0M0 / С. М.Портной, К. П. Лактионов, А. И.Барканов и соавт. // Вопр. онкол. 1998. - № 4. - С. 439-442.

12. Семиглазов, В. В. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы / В. В.Семиглазов. -СПб.: Эскулап, 2004. 47 с.

13. Семиглазов, В. Ф. Клиника и лечение «минимальных» форм рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, А. А. Орлов // Вопр. онкол. 1983. - № 5. — С. 2833.

14. Семиглазов, В. Ф. Минимальный рак молочной железы / В. Ф. Семиглазов, А. Г.Веснин, В. М. Моисеенков. Спб: Гиппократ, 1992. -240 с.

15. Семиглазов, В. Ф. Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы : Метод, указ. / В. Ф. Семиглазов, С. В. Канаев, К. М. Пожарисский и соавт. —СПб., 2001. — 27 с.

16. Семиглазов, В. Ф. Патогенетические подходы к лечению гормонозависимых опухолей / В. Ф. Семиглазов, А. И. Гнатышак, В. П. Летягин // Всесоюз. съезд онкол. Л.,1986. - С. 167-169.

17. Семиглазов, В. Ф. Разработка новых подходов к лечению рака молочной железы / В. Ф.Семиглазов // Вопр. онкол. 1997. - № 1. - С. 22-26.

18. Семиглазов, В. Ф. Разработка органосохраняющего лечения основных форм злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин : Метод, реком. / В. Ф. Семиглазов, Я. В. Бохман, А. А. Орлов. СПб: Гиппократ, 1996. - С. 119.

19. Семиглазов, В. Ф. Хирургическое лечение ранних стадий рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, А. Е. Клецель и соавт. // Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб., 2006. - С. 147.

20. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2006 году / В. И. Чиссов, В. В. Чиссова, Г. В. Старинский и соавт. — М., 2008. 248 С.

21. Allen, S. Textbook of Radiation Oncoclogy / S. Allen, M. D. Lichter // Breast cancer / Ed. by S. A. Leibel, T. L. Philips. Philadelphia : W.B. Saunders company, 1998.-P. 1024-1038.

22. Allred, D. C. HER2-neu in node negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma / D. C. Allred, G. M. Calrk, A. K. Tandon et. al. // J clin oncol. 1992. - Vol. 10. - P. 599-605.

23. Anastassiades, O. Multictntricity in breast cancer. A study of 366 cases / O. Anastassiades, E. Lakovou, N. Stavridou // Am j clin pathol. 1993. - Vol. 99. - P. 238-243.

24. Axelsson, C. K. Axillary dissection of level I and II lymph nodes is important in breast cancer classification / C. K. Axelsson, H. T. Mouridsen, K. Zedeler et. al. // Eur j cancer. 1992.-Vol. 28A.-P. 1415-1418.

25. Azzopardi, J. G. Elastosis in breast cancer / J. G. Azzopardi, R. N.Laurini // Cancer-1974.-Vol. 33.-P. 174-183.

26. Balch, C. Breast diseases: milestones of the past decade / C. Balch, G. Dodd, E. Henderson et al. // Breast dis. 1999. - Vol. 10, № 1. - P. 15-24.

27. Bonadonna, G. Ten-year experience with CMF-based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer / G. Bonadonna, P. Valagussa, A. Rossi // Breast cancer res treat.- 1985,- №5.-P. 95-115.

28. Borger, J. Risk Factors in breast-conservation therapy / J. Borger, H. Kemperman, A. Hart et. al. // J clin oncol. 1994. - Vol. 12. - P. 653.

29. Borger, J. The impact of surgical and pathological findings on radiotherapy of early breast cancer / J. Borger // Radiother oncol. 1991. - Vol. 22. - P. 230.

30. Boyages, J. Early breast cancer: Predictors of breast recurrence for patients treated with conservative surgery and radiation therapy / J. Boyages, A. Recht, I.L. Connolly et. al. // Radiother oncol. Vol. 19. - P. 29-41.

31. Bryan, R. M. Prognostic factors in breast cancer and the development of prognostic index / R. M. Bryan, R. J. Merces, R. C. Bennet // Brit j surg. 1986. -Vol. 73.-P. 267-271.

32. Cady, B. A contemporary view of axillary dissection / B. Cady // Ann surg. — 2000- Vol. 232-P. 8-9.

33. Calle, R. Local control and survival of breast cancer treated by limited surgery followed by irradiation / R. Calle, J. R. Vilcoq, B. Zafrani et. al. // Int j radiat boil phys.- 1986. -Vol. 12.-P. 873.

34. Chang, J. Survival of patients with metastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor / J. Chang, G. M. Clark, D. C. Allred et al. // Cancer. 2003. - Vol. 97. - P. 545-553.

35. Chaudary, M. Local recurrence after conservation treatment: outcome following salvage mastectomy / M. Chaudary, M. Nagadowska, et al. // BREAST. 1998. -Vol. 71.-P. 33-38.

36. Clark, G. M. Survival from first recurrence: relative importance of prognostic factors in 1015 breast cancer patients / G. M. Clark, Jr. G. W. Sledge, C. Kv Osborne et al. // J clin oncol. 1987. - Vol. 5. - P. 55-61.

37. Clark, R. M. Breast cancer: A 21 year experience with conservative surgery and radiation / R. M. Clark, R. H. Wilkilson, L. J. Mahoney et. al. // Int j radiat oncol biol phys. 1982. - Vol. 8. - P. 967 - 975.

38. Cote, R. J. Prediction early relapse in patients with operable breast cancer by detection of occult bone marrow micrometastases / R. J. Cote, P. P. Rosen, M. L. Lesser et al. // J clin oncol. 1991. - Vol. 9. - P. 1749 - 1756.

39. Crowe, Jr. J. Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast / Jr. J. Crowe , N. H. Gordon, C. A. Hubay et al .// Surg gynecol obstet. 1991. -№. 173. - P. 273-278.

40. Danof, B. F. Conservative surgery and irradiation in the treatment of early breast cancer / B. F. Danof, D. G. Haller, J. H. Glick et. al. // Ann intern med. 1985. -Vol. 102.-P. 634-642.

41. De la Rochefordiere, A. Age as a prognostic factor in premenopausal breast carcinoma / A. de la Rochefordiere, B. Asselain, F. Campana // Lancet. 1993. -Vol. 341.-P. 1039- 1043.

42. Del Masrto, L. HER2-neu expression and efficacy dose-dense anthracycline-containing adjuvant chemotherapy (CT) in early breast cancer (BC) patient / L. del

43. Masrto, P. Bruzzi, M.Venturini et al. // Proc am soc clin oncol. — 2004. — Vol. 23. -P. 571.

44. Delouche, G. Conservation treatment of early breast cancer. Long-term results and complifications / G. Delouche, F. Bachelot, M. Premont et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1987. - Vol. 13. - P. 29.

45. Diel, I. J. Detection of tumor cell in bone marrow of patients with primary breast cancer: a prognostic factor for distance metastasis / I. J. Diel, M. Kaufmann, R. Goener et al.// J clin oncol. 1992. -Vol. 10.-P. 1534- 1539.

46. Eirmann, W. European cooperative trial in operable breast cancer (ECTO) / W. Eirmann, L. Gianni, V. Semiglazov et al. // Proc am soc clin oncol. 2003. - Vol. 22.-P. 37.

47. Ellis M. J. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbBl and/or ErbB2 positive, estrogen receptor positive primary breast cancer : Evidence from a phase 3 randomized / J clin oncol. 2001. - Vol. 19. -P. 3808-3816.

48. Faqundes, H. Distance metastases after irradiation alone in carcinoma of uterine cervix / H. Faqundes, C. A. Perez, P. W. Grisby et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1992. - Vol. 24. - P. 197 - 204.

49. Fisher, B. Neoplasm of the breast / B. Fisher, C. K. Osborne, E. F. Holland et al. // Cancer Medicine / Ed. by J. F. Holland, R. C. Bast, D. L. Morton et al. 4 th ed. -Baltimore : Waverly Company, 1997. - Vol. 2. - P. 2364 - 2401.

50. Fisher, B. Lumpectomy for breast cancer : An update of the NSABP experience / B. Fisher, C. Redmond // J natl cancer i. 1992. - Vol. 41. - P. 7 - 13.

51. Fisher, B. Lumpectomy for breast cancer: An update of the NSABP experience / B. Fisher, C. Redmond // J natl cancer i. 1992. - Vol. 41. - P. 7 - 13.

52. Fisher, B. Significance of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy / B. Fisher, S. Anderson, E. R. Fisher et al. // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 327 -331.

53. Fisher, B. Systematic therapy in node-negative patients: Updated findings from NSABP clinical trials / B. Fisher, C, Redmond // J natl cancer i. 1992. - Vol. 41. -P. 105- 116.

54. Fisher, E. R. Ipsilateral breast tumor recurrence and survival following lumpectomy and irradiation: Pathologic findings from NSABP protocol B-06 / E. R. Fisher, S. Anderson, C. Redmond et. al. // Semin surg oncol. 1992. - Vol. 8. - P. 161 - 166.

55. Fisher, E. R. Pathologic findings from National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol 6). Relation of local breast recurrence to multicentricity / E. R. Fisher, R. Sass, B. Fisher et al. // Cancer. 1986. - Vol. 57. - P. 1717 - 1724.

56. Fourquet, A. Prognostic factor of breast recurrence in the conservative management of the early breast cancer : A 25- year follow-up / A. Fourquet, F. Campana, B. Zafrani et. al. // Int j radiat oncol biol phys. 1989. - Vol. 17. - P. 719.

57. Fowble, B. L. The influence of young age on outcome in early stages breast cancer/ B. L. Fowble, D. J. Schultz, B. Overmoyer / Int j radiat oncol biol phys. -1994.-Vol. 30.-P. 23 -33.

58. Frazier, T. G. of accurate pathologic margins in the treatment of primary breast cancer / T. G. Frazier, R. W. Y. Wong, D. Ross // Arch surg. 1989. - Vol. 124. -P. 37.

59. Galea, M. H. The Nottingham prognostic index in primary breast cancer / M. H. Galea, A. Nixon, S. J. Schnitt et. al. // Breast cancer res treat. 1992. - Vol. 22. - P. 207-219.

60. Galimberti, V. Central small size breast cancer: how to overcome the problem of nipple and areola involvement / V. Galimberti, S. Zurrida, V. Zanini // Eur j cancer. 1993. - Vol. 29A, № 8. - P. 1093-1096.

61. Giard, S. Conservative surgical treatment to retro-areolar breast tumors. Local controls and aesthetic results / S. Giard, S. Vanderstichele, B. Coche et al. // J gynecol obstet biol reprod. 1996. - Vol. 25, № 3. - P. 238-241.

62. Haffty, B. G. Prognostic factor for local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient: A cautious interpretation of the data / B. G. Haffty, D. Fisher, M. Rose et al. // J clin oncol. 1991. - Vol. 9. - P. 997 - 1003.

63. Hartsell, W. F. Should multicentric disease be an absolute contraindication to the use breast-conserving therapy? / W. F. Hartsell, P. C. Recine, K. L. Griem et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1994. - Vol. 30. - P. 49 - 53.

64. Hay ward, J. L. Prospective studies, the Guy's Hospital trials on breast conservation / J. L. Hayward // Conservative management breast cancer / Ed. by J. B. Lippincott. Philadelphia, 1983.

65. Holland, R. Histological multifocality of Tis, Tl-2 breast carcinomas / R. Holland, S. H. J. Velig, M. Mruvanac et al. // Cancer. 1985. - Vol. 56. - P. 979 -990.

66. Holland, R. The presence of an extensive intraductal component following a limited excision correlates with prominent residual disease in the remainder of the breast / R. Holland, I. L. Connolly, R. Gelman // J clin oncol. 1990. - Vol. 8. - P. 113-118.

67. Host, H. Age is a prognostic factor in breast cancer / H. Host, E. Lund // Cancer. 1986. - Vol. 57. - P. 2217 - 2221.

68. Jacquemier, J. An assessment of extensive intraductal component as a risk factor for local recurrence after breast-conserving therapy / J. Jacquemier, I. M. Kurtz, R. Amalric et al. // Brit j cancer. 1990. - Vol. 61. - P. 873 - 876.

69. Jacquemier, J. Special morphologic features of invasive carcinomas in women under 40 years of age / J. Jacquemier, B. Seradour, J. Hassour et al. // Breast dis. -1985.-Vol. l.-P. 119-122.

70. Kurtz, J. M. Breast conserving therapy for macroscopically multiple cancers / J. M. Kurtz, J. Jacquemier, R. Amalric et al. // Ann surg. 1991. - Vol. 38. - P. 44.

71. Kurtz, J. M. Mammary recurrences in women younger than forty / J. M. Kurtz, J. Spitalier, R. Amalric // Int j radiat oncol biol phys. 1988. - Vol. 15. - P. 271-276.

72. Kurtz, J. M. Risk factors for breast recurrence in premenopausal and postmenopausal patients with ductal cancer treated by conservation therapy / J. M. Kurtz, J. Jacquemier, R. Amalric et al. // Cancer. 1990. - Vol. 65. - P. 1867.

73. Kurtz, J. M. The prognostic significance of late local recurrences after breast-conserving therapy / J. M. Kurtz, J. Spitalier, R. Amalric // Int j radiat oncol biol phys.- 1990.-Vol. 18.-P. 87-93.

74. Kurtz, J. M. Why are local recurrences after breast conserving therapy more frequent in young patients? / J. M. Kurtz, J. Jacquemier, R. Amalric et al. // J clin oncol. 1990. - Vol. 8. - P. 591 - 598.

75. Lagios, M. D. The concept and implications of multicentricity in breast carcinoma / M. D. Lagios, P. R. Westdahl, M. R. Rose // Pathol ann. 1981. - Vol. 16.-P. 83-102.

76. Leibel, S. A. Is local failure a cause of or a marker for metastatic dissemination in carcinoma of the uterine cervix? / S. A. Leibel, Z. Fuks // Int j radiat oncol biol phys. 1992. - Vol. 24. - P. 377-380.

77. Leibel, S. A. The biological basis of conformal three-dimensional radiotherapy? / S. A. Leibel, C. C. Ling, G. J. Kutcher et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1991. -Vol. 21.-P. 805-811.

78. Leibel, S. A. The effect of loco-regional control on distant metastatic dissemination in carcinoma of the head and neck database / S. A. Leibel, M. Mohiaddin, V. Marcia et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1991. - Vol. 21. - P. 549-556.

79. Leong, S. P. Multidisciplinary approach to selective sentinel limph node mapping in breast cancer / S. P. Leong, E. T. Morita, P. A. Treseler et al. // Breast cancer 2000.- Vol. 7 - P. 105-113.

80. Mariani, L. Ten year results of a randomized trial comparing two conservative treatment strategies for small size breast cancer / L. Mariani, B. Salvadori, V. Veronesi et al. // Breast dis. 1999. - Vol. 10, № 1. - P. 94-95.

81. Mate, T. P. A clinical and histologic analysis of the results of conservation surgery and radiation therapy in stage I and II breast carcinoma / T. P. Mate, D. Carter, D. B. Fisher et al. // Cancer. 1986. - Vol. 58. - P. 195- 202.

82. Matthews, R. H. Prognostic implications of age in breast cancer patients treated with tumorectomy and irradiation or with mastectomy / R. H. Matthews, M. McNeese, E. D. Montague et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1988. - Vol. 14. - P. 659-663.

83. Max, M. H. Breast cancer in 120 women under 35 years old: A ten year community wide survey / M. H. Max, T. W. Klamer // Am surg. - 1984. - Vol. 50.-P. 3-25

84. McCormick, B. Limited resection for breast cancer. A study of inked specimen margins before radiotherapy / B. McCormick, D. Kinne, J. Petrek et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1987. - Vol. 13. - P. 1667.

85. Merchant, W. J. Expression of c-erbB2 and p53 protein is similar in breast cancer from British and Japanese women / W. J. Merchant, R. R. Millis, P. Smith et al. // Int j cancer. 1999. - Vol. 84. - P. 278-283.

86. Meyer, J. C. Relationships of S-phase fractions of breast carcinoma in relapse to duration of remission, estrogen receptor content, therapeutic responsiveness, and duration of survival / J. C. Meyer // Cancer res. 1980. - Vol. 40. - P. 1890-1896.

87. Morimoto, T. Cancerous residue in breast-conserving surgery / T. Morimoto, K. Okazaki, K. Komaki et al. // J surg oncol. 1993. - Vol. 52. - P. 71-76.

88. Mouridsen, H. T. Classical prognostic factors in node-negative breast cancer: The DBCG experience / H. T. Mouridsen, J. Andersen, K. W. Andersen // J natl cancer i.- 1992.-Vol. 11.-P. 163-166.

89. Muss, H. B. C-erbB-2 overexpression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer / H. B. Muss, A. D. Thor, D. A. Berry et al. //New engl j med. 1994. - Vol. 330.-P. 1260-1266.

90. Noyes, R. D. Breast cancer in women aged 30 and under / R. D. Noyes, W. J. Spason, E. D. Montague // Cancer. 1982. - Vol. 49. - P. 1302- 1307.

91. Osborne, M. P. Detection and management of bone marrow micrometastases in breast cancer / M. P. Osborne, P. P. Rosen // Oncology 1994. - Vol. 8. - P. 2531.

92. Paik, S. ErbB-2 and response to doxorubicin in patient with axillary lymph node-positive, hormone-receptor-negative breast cancer / S. Paik, J. Bryant, C. Park et al.//Jnatl cancer i. 1990.- Vol. 90.-P. 1361-1370.

93. Palmer, M. K. Prognostic factors in breast cancer / M. K. Palmer, I. P. Lythgoe, A. Smith // Brit j surg. 1982. - Vol. 69. - P. 693 - 707.

94. Paterson, D. Pathological features predictive of local recurrence management by conservation of invasive breast cancer. Importance of non- invasive carcinoma / D. Paterson, T. Anderson, W. Jack // Radiother oncol. — 1992. Vol. 25.-P. 176.

95. Perez, C. A. Breast: Stage Tis, T1 and T2 tumors / C. A. Perez, M. E. Taylor; Ed. by C. A. Perez, L. W. Brady. 3-d ed. - Philadelphia : Lippincott-Raven Publishers, 1997.-1390 p.

96. Perez, J. E. Bone-only versus visceral-only metastatic patterns in breast cancer: analysis of 150 patients. A GOCS study / J. E. Perez, M. Machiavelli, B. A. Leone et al. // Am j clin oncol. 1990. - Vol. 13. - P. 294-298.

97. Posner, J. Indications for breast- preserving surgery and adjuvant therapy in early breast cancer / J. Posner, A. E. Papatestas, P. Tartler et al. // J surg. 1994. — Vol. 79.-P. 43-47.

98. Ravdin, P. M. Should estrogen receptor (ER) negativity alone be an indication for chemotherapy in TINO breast cancer? / P. M. Ravdin, I. A. Olivotto, C. Speers et al. // Proc am soc clin oncol. 2003. - Vol. 22. - P. 55.

99. Recht, A. The effect of young age on tumor recurrence in the treated breast after conservative surgery and radiotherapy / A. Recht, I. L. Connolly, S. I. Schnitt et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1998. - Vol. 14. - P. 3-10.

100. Rosen, P. P. Breast carcinoma in women 35 years of age or younger / P. P. Rosen, M. L. Lesser, D. W. Kinne et al. // Ann surg. 1984. - Vol. 199. - P. 133142.

101. Rosen, P. P. Residual mammary carcinoma following simulated partial mastectomy / P. P. Rosen, A. A. Fracchia, J. A. Urban // Cancer. 1975. - Vol. 35. -P. 739-747.

102. Rosen, P. P. Tumors of the Mammary Gland / P. P. Rosen, H. A. Oberman // Armed Forces Institute Pathology. Washington, 1993. - P. 274.

103. Schmidt, R. T. Breast cancer in women under 35 years of age / R. T. Schmidt, T. U. Tsangaris, I. H. Cheek // Am j surg. 1991. - Vol. 162. - P. 197201.

104. Schwartz, G. F. Multicentricity of nonpalpable breast cancer / G. F. Schwartz, A. S. Patchefsky, S. A. Feig et al. // Cancer. 1980. - Vol. 50. - P. 29132916.

105. Semiglazov, V. F. Local recurrence after conservation treatment increase risk of distant metastases / V. F. Semiglazov, S. V. Kanaev, I. V. Bugrova et al. // Abstract of 1st Milan Breast Cancer conf. -1999. Vol. 2. - P. 58-59.

106. Semiglazov, V. F. Preoperative hormonal therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients / V. F. Semiglazov, E. K. Ziltsova, A. A. Bozhok et al. // Eur j cancer. 2004. - Vol. 2. - P. 71.

107. Silverstrini, R. Expression of p53, glutathione S-transferase-7r and Bcl-2 proteins, and benefit from adjuvant radiotherapy in breast cancer / R. Silverstrini, S. Veroni, E. Benini et al. // J natl cancer i. 1997. - Vol. 89. - P. 639- 645.

108. Singletary, S. E. Surgical margins in patients with early-stage breast cancer treated with breast conservation therapy / S. E. Singletary // Am j surg. 2002. -Vol. 184.-P. 383-393.

109. Slamon, D. J. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER2-neu oncogene / D. J. Slamon, G. M. Calrk, S. G. Wong et al.// Science. 1987. -Vol. 235.-P. 177-182.

110. Solin, L. J. Age as a prognostic factor for patients treated with definitive irradiation for early stages breast cancer / L. J. Solin, B. Fowble, D. Schultz et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1989. - Vol. 16. - P. 373-381.

111. Solomayer, E. F. Metastatic breast cancer: clinical course, prognosis and therapy related to the first site of metastasis / E. F. Solomayer, I. J. Diel, G. C. Meyberg et al. // Breast cancer res treat. 2003. - Vol. 59. - P. 271-278.

112. Stal, O. C-erbB-2 expression and benefit from adjuvant chemotherapy and radiotherapy of breast cancer / O. Stal, S. Sullivan, S. Wingren et al. // Eur j cancer. 1995. - Vol. 31 A. - P. 2185-2190.

113. Stewart, H. I. Conservative therapy of breast cancer, Scottish conservation trial / H. I. Stewart, R. I. Prescott, P. A. Forrest // Lancet. 1989. - Vol. 2. - P. 168169.

114. Stoll, B. A. High risk breast cancer in young women / B. A. Stoll // Eur j cancer. — 1991. Vol. 27.-P. 808.

115. Suit, H. D. Impact of improved local control on survival / H. D. Suit, S. I. Westgate // Int j radiat oncol biol phys. 1986. - Vol. 12. - P. 453-458.

116. Suit, H. D. Local control and patient survival / H. D. Suit // Int j radiat oncol biol phys. 1992. - Vol. 23. - P. 653-660.

117. Sun, J. M. Clinical relevance of HER2-neu expression in node negative breast cancer patients / J. M. Sun, W. Han, D. W. Kim et al. // Proc am soc clin oncol. 2004. - Vol. 23. - P. 598.

118. Takeuchi, H. Prediction of survival from first recurrence of breast carcinoma in Japanese women / H. Takeuchi, H. Ueo, K. Tsuji et al. // Breast. 2006. - Vol. 15.-P. 226-231.

119. Tetu, B. Prognostic significance of HER2-neu onkoprotein expression in node-positive breast cancer: The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy / B. Tetu, J. Brisson // Cancer. 1994. - Vol. 73. - P. 2359-2365.

120. Thorpe, S. M. Steroid hormone receptors as prognostic indicators in primary breast cancer / S. M. Thorpe, C. Rose, B. B. Rasmussen // Breast cancer res treat. -1986.-Vol. 7.-P. 91-98.

121. Tominaga, S. Epidemiology of breast cancer in Japan / S. Tominaga, T. Kuroishi // Breast cancer. 1995. - Vol. 2. - P. 1-7.

122. Valagussa, P. Patterns of relapse and survival following radical mastectomy. Analysis of 716 consecutive patients / P. Valagussa, G. Bonadonna, U. Veronesi // Cancer. 1978. - Vol. 41. - P. 1170-1178.

123. Veronesi, U. Comparing radical mastectomy with quadrantectomy, axillary dissection and radiotherapy in patients with small cancers of the breast / U. Veronesi, R. Sacoozi, M. del Vecchio et al. // New engl j med. 1981. - Vol. 305. P. 6- 11.

124. Veronesi, U. Breast cancer: From Halsted mastectomy to breast conservation procedures / U. Veronesi, A. Goldhirsch, J. Yarnold // Oxford textbook oncol. -1995. Vol. 2. - P. 1257- 1260.

125. Veronesi, U. Comparison of Halsted mastectomy with quadrantectomy, axillary dissection and radiotherapy in early breast cancer: long term results / U. Veronesi, A. Banfi, M. del Vecchio et al. // Eur j clin oncol. 1986. - Vol. 22. - P. 1085- 1089.

126. Veronesi, U. Conservation approaches for the management of stages I/III carcinoma of the breast: Milan Cancer Institute trials / U. Veronesi, A. Luini, V. Galimberti // Word j surg. 1994. - Vol. 18. - P. 70- 75.

127. Veronesi, U. Conservative treatment of breast cancer/ U. Veronesi // Cancer. 1977. - Vol. 39. - P. 2822- 2826.

128. Veronesi, U. Conservative treatment of early breast cancer: Long term results of 1232 cases treated with quadrantectomy, axillary dissection and radiotherapy / U. Veronesi, B. Salvador, A. Luini et al. // Ann surg. 1990. - Vol. 211. -P. 250-259.

129. Veronesi, U. Quadrantectomy versus lumpectomy for small size breast cancer / U. Veronesi, F. Volterrani, A. Luini et al. // Eur j cancer. — 1990. — Vol. 26. P. 671- 673.

130. Veronesi, U. Radiotherapy after breast -preserving surgery in women localized cancer of the breast / U. Veronesi, A. Luini, M. del Vecchio et al. // New engljmed.- 1993.-Vol. 328. P. 1587- 1591.

131. Vicini, F. The association between very young age and recurrence in the breast in patients treated with conservative surgery and radiation therapy / F. Vicini, A. Recht, A. Abner et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1990. - Vol. 19. - P. 132.

132. Whelan, T. Ipsilateral breast tumor recurrence post lumpectomy is predictive of subsequent mortality: results from a randomized trial / T. Whelan, R. Clark, R. Roberts et al. // Int j radiat oncol biol phys. 1994. - Vol. 30. - P. 11-16.

133. Wilson, J. F. The breast. Moss' Radiation oncology Rationale, Technique, Results / J. F. Wilson // Ed. by J. D. Cox. St. Louis; Missouri: Mosby, 1994. -^011. P

134. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer : An overview of the randomized trials // Lancet. 1998. — Vol. 352. -P. 930-942.

135. Early Breast Cancer Triallists' Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials / / Lancet. 2000.- Vol. 355 - P. 1757-1770.