Рак молочной железы у молодых женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Дамениа, Астанда Олеговна

• Дамениа, Астанда Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дамениа, Астанда Олеговна

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

Глава 2 Материалы и методы.

Глава 3 Результаты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак молочной железы у молодых женщин»

Актуальность темы. Одним из центральных вопросов современной онкологии остается проблема рака молочной железы, занимающая первое место в структуре злокачественных новообразований у женщин. РМЖ является одной из наиболее частых причин смерти у женщин. По данным НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, 76% больных раком молочной железы, наблюдавшихся в течение как минимум 20 лет, умерли от «основного заболевания» (Семиглазов В.Ф., Ржанков C.B., Мигманова Н.Ш., 1985 ).

Несмотря на то, что рак молочной железы чаще встречается в возрасте старше 50 лет, в последние годы наблюдается тенденция к возрастанию доли молодых женщин (моложе 40 лет) по отношению ко всему массиву больных раком молочной железы от 6 до 16% (Goldhirsch с соавт., 2000). В понятие «молодые женщины» исследователи включают пациенток как моложе 35 лет (Кампалова-Полевая Е.Б., 1975), так и 40 лет и даже 50 лет (Fischer с соавт., 1985). Такой широкий диапазон возрастов, охватывающий понятие «молодые» женщины, приводит и к противоречивым оценкам выживаемости больных раком молочной железы молодого возраста и результатов их лечения.

В большинстве работ, касающихся как отдаленных результатов лечения, так и факторов, влияющих на эти результаты, сравнительный анализ проводится в группах по отношению к менструальной функции, т. е. выделяется пременопаузальные больные и постменопаузальные больные РМЖ, либо вообще не учитывается ни возраст, ни менструальная функция. Такой подход растворяет больных молодого возраста в массе пациенток «пременопаузальным раком», не позволяет объективно оценить результаты лечения больных молодого возраста, а также клинико-морфологические и другие прогностические факторы, влияющие на эти результаты. Одни авторы считают, что рак молочной железы у молодых пациенток не требует особо агрессивного подхода и может быть лечен обычными методами, применяемыми у больных других возрастных групп в зависимости от стадии заболевания (Belembaogo с соавт., 1992). Другие авторы считают, что у больных молодого возраста необходимо применять наиболее радикальные методы лечения, независимо от стадии рака молочной железы, чаще использовать адъювантную химиотерапию, так как в этой группе самая короткая продолжительность безметастатического периода и низкая выживаемость. Независимо от объема проведенного лечения, у молодых пациенток результаты лечения хуже по сравнению с больными более старших возрастных'групп (Berg с соавт., 1995).

Несомненно, больные различаются между собой по эндокринно-метаболическому статусу, биологическим характеристикам опухоли, экспрессии рецепторов эстрогенов, генов р53, HER2/neu, по реакции на лечение, и, следовательно, по прогнозу заболевания.

Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся патогенетическим многообразием. С клинических позиций (с учетом достижений молекулярной генетики) можно выделить два основных патогенетических типав: гормонозависимый РМЖ с высокой экспрессией рецепторов эстроген (ЭР) и прогестерон (ПР) и гормонозависимый РМЖ, особенно с высокой экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (г E6F) особенно HER-2/neu. Очевидный прогресс эндокринотерапии, в особенности, в последние годы, появление нового поколения гормональных препаратов (чистых антиэстрогенов, агонистов ЛГ-рилизинг гормона, избирательных ингибиторов ароматазы), свидетельствуют об исключительной продуктивности корректного использования знаний об особенностях экспрессии рецепторов к регулирующим стероидным гормонам. Еще на экспериментальном этапе изучения семейства эпидермального фактора роста стало известно, что один из представителей его - ген HER2/neu встречается приблизительно в 25% опухолей больных РМЖ, характеризующихся особенно неблагоприятным прогнозом и малой чувствительностью к эндокринотерапии (Семиглазов В.Ф. с соавт., 2001).

Наряду с агрессивным и стремительным клиническим теченим РМЖ у молодых женщин встречаются и весьма благоприятные по прогнозу опухоли с высокими показателями выживаемости безотносительно стадии РМЖ. Как соотносится « естественная» история РМЖ у молодых (т. е. его клиническое течение) с основными традиционными клинико-морфологическими признаками и молекулярно-генетическими характеристиками опухоли остается неясным. По-прежнему вызывает выбор адекватного лечения РМЖ у молодых женщин. Все названные свидетельствуют о высокой актуальности планируемой темы диссертации.

Цель работы. Улучшить результаты лечения РМЖ у молодых женщин.

Задачи:

1. Изучить общую и безрецедивную выживаемость больных молодого возраста в зависимости от методов лечения.

2. Изучить клинико-морфологические особенности опухолей больных РМЖ в молодом возрасте.

3. Изучить биологические особенности опухоли у больных РМЖ молодого возраста.

4. Уточнить прогностическую значимость гормонально-рецепторного статуса (ЭР, ПР) и уровня экспрессии HER2/neu.

Материалы и методы исследования

В работе планируется проанализировать истории болезни 500 больных раком молочной железы, лечившихся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с 1985 по 2000 г., в возрасте от 18 до 50 лет.

Планируется изучить клинические особенности РМЖ у молодых больных, гистологический тип опухоли, степень морфологической злокачественности опухоли по Bloom-Richardson или по Ellis, уровень рецепторов эстрогена и прогестерона. Экспрессия Her2/neu будет определяться с помощью иммуногистохимического исследования.

В работе будет проведено изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения. Непосредственные результаты лечения будут оцениваться по степени ответа (регресса) опухоли в ответ на неоадъювантное лечение (химиотерапия и или лучевая терапия).

Для изучения отдаленных результатов лечения будет определяться частота и сроки возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов, показателей безрецидивной и общей выживаемости. Последние будут рассчитываться по методу Kaplan-Meyer, позволяющему оценить кумулятивные показатели выживаемости при динамическом наблюдении. Математическая обработка в каждой лечебной группе будет рассчитываться с помощью актуриального (динамического) моментного метода Kaplan-Meyer с использованием ряда пакетов современных статистических программ NCSS (Namber Cruncher Statistical Sistem, Version 5.5; Published by Dr. J.L.Hintze; Keisville, Utah, 1988). Nepan (непарометрический анализ, разработанный в Ленинградском государственном политехническом институте в 1990 г. Яковлевым А.Ю., Зориным A.A., Кадыровой H.H.), STATISTICA 6,0. (Microsoft, 2000), позволяющих провести как анализ общей и безрецидивной выживаемости с учетом влияния различных факторов, так и выявить существенность различий между сравниваемыми группами с помощью непарометрических статистических критериев: logrank test, Wilkokson, Колмогоров-Смирнов. Другим параметром оценки различных методов лечения является частота возникновения как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов. В данных случаях статистическая достоверность различий будет изучаться с использованием критериев ХИ-квадрата и Фишера (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985). Для определения факторов прогноза будет применяться метод регрессионного анализа, согласно полупараметрической модели пропорционального риска по Коксу. Корреляционный анализ проведен по Kendall Tau.

На основании точного определения показателей выживаемости по каждому исследованию будут построены графические ее изображения — кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves).

Сопоставление показателей выживаемости в сравниваемых группах будет выполнено с помощью наиболее чувствительного и удобного lor-rank.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале в условиях длительного периода наблюдения (до 20 лет) будут оцениваться выживаемость молодых пациенток в зависимости от клинико-морфологических признаков, будут определены оптимальные методы лечения, анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от стадии заболевания, характера предоперационного лечения, объема оперативного вмешательства, адъювантной терапии. В работе будет оценена клиническая значимость уровня экспрессии стероидных рецепторов (ЭР/ПР), а также HER2/neu у молодых больных РМЖ. Информация о наиболее эффективном лечении РМЖ молодых женщин будет получена из многочисленных рандомизированных проспективных исследований хирургического, химиотерапевтического, гормонального лечения, проведенных в 1 хирургическом отделении с 1985 по 2001 г.

Практическая значимость

Анализ многочисленных факторов, характеризующих биологические особенности РЖМ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, позволит обосновать выбор наиболее адекватного лечения РМЖ у молодых женщин.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дамениа, Астанда Олеговна

Выводы

1. Показатели 5 и 10-летней выживаемости были выше у больных с полным клиническим и патоморфологическим ответом (рСК), получивших комбинированное лечение (химиотерапия + лучевая терапия). В группе «относительно молодых» и «очень молодых» больных с полным клиническим ответом 10-летняя общая выживаемость равнялась 59% и 41% соответственно, а в группе больных с частичным клиническим ответом 34% и 7% (р<0,05). Показатели 10-летней выживаемости в группе «относительно молодых» больных с полным патоморфологическим ответом (рСЯ) были выше, чем при меньшей степени патоморфологического регресса 62% и 55%, в группе «очень молодых» 50% и 45% соответственно.

2. У больных РМЖ репродуктивного возраста последовательное назначение химиотерапии и гормонотерапии (БАС или СМБ с последующей терапией тамоксифеном) оказалось эффективнее, чем применение , одной химиотерапии [показатель 10-летней общей выживаемости 83% против 64% (при лечении по схеме СМТ) и 74% (при лечении по схеме РАС)].

3. При изучении эффективности послеоперационной лучевой терапии после органосохраняющих операций, независимо от возраста, лучшие результаты наблюдались в группе получивших послеоперационную лучевую терапию (местно-региональный рецидив 7,8% против 19,4%).

4. У больных моложе 35 лет чаще, чем в более старших возрастных группах вывлена инвазия сосудов (27,1% против 17,9%), ЭР/ПР- отрицательные пухоли (58,3% против 22,6%), высокая степень злокачественности в-З (45,8% против 25,4%), Е1С+компонент опухоли (75% против 29,1%).

5. Очень молодые больные РМЖ (<35 лет) с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) характеризуются более благоприятным прогнозом и тенденцией к увеличению общей 5-летней выживаемости по сравнению с больными с рецептор-отрицательными опухолями (85% и 63% соответственно (р<0,05).

6. У больных с гиперэкспрессией НЕЯ2/пеи отмечается явная тенденция к ухудшению показателей 5-летней выживаемости по сравнению с больными, у которых экспрессия НЕЯ2/пеи отсутствовала (47% против 83%, (р<0,05).

Практические рекомендации

• Учитывая высокую частоту наличия экстенсивного внутрипротокового компонента (Е1С+) у молодых больных РМЖ, подвергшиеся органосохранным операциям нуждаются в обязательной послеоперационной лучевой терапии для профилактики местного рецидива опухоли.

• Принимая во внимание биологические особенности опухоли у молодых больных РМЖ, свидетельствующие о высокой агрессивности заболевания (в-З, НЕЯ2+, ЭР-/ПР-), в план лечения следует включить неоадъювантную или адъювантную цитотоксическую химиотерапию и биологически направленную (таргетную) терапию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дамениа, Астанда Олеговна, 2008 год

1. Кампалова-Полевая Е.Б. Рак молочной железы у молодых женщин: Автореф. дис. кан. мед. наук. // Москва. 1975. - С.З.

2. Ковалев Б.Н., Старинский В.В. Эпидемиология рака молочной железы в России. // Гормонозависмые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. // Санкт-Петербург. -2002. С.27-29.

3. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. // СПб. — 2006.-С. 108, 170, 256-259.

4. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. // СПб.: Медицинская пресса. 2003. - С. 144.

5. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования на Северо-Заподном Федеральном округе России. // СПб. 2005. - С. 19.

6. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г. Диагностика опухолей молочной железы. // СПб. -1993.-С.24.

7. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). // Алма-Ата. 2001. - С.345.

8. Семиглазов В.Ф., Ржанков C.B., Мигманова Н.Ш. Отдаленные результаты лечения 3359 больных раком молочной железы // Вопр. Онкологии. -1984.-С.12, 25-30.

9. Семиглазов В.Ф., Семигалзов В.В., Клецель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. // СПб. 2006. - С.230.

10. Aebi S, Gelber S, Castigleone-Gerstsch M et al. Is chemotherapy alone adequate for young women with oestrogen-receptor-positive breast cancer? // Lancet. 2000. - Vol.355. - P.l 869-1874.

11. Albain KS, Allred DC, Clark GM. Breast cancer outcome and predictors of outcome: are there age differentials? // J Natl Cancer Inst Monogr. 1994. -Vol.16. -P.35-42.

12. Andrulis IL, Bull SB, Blackstein ME et al. neu\erbB-2 amplification identifies a poor-prognosis group of women with node-negative breast cancer. Toronto Breast Cancer Study Group // J Clin Oncol. 1998. - Vol.16. P. 1340-1349.

13. American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual, 5th edition, Philodelphia, PA: Lippincot-Raven // 1997. P. 171-180.

14. Bartheau P, Steinberg SM, Merino MJ. C-erbB-2, p53, and nm23 gene product expression in breast cancer in young women: immunohistochemical analysis and clinicopathologic correlation // Hum Pathol. -1998. Vol.29.- P.323-329.

15. Belembaogo E., Feillel V., Chollet P. et al. Neoadjuvant chemotherapy in 126 operable breast cancers. // Eur. J. Cancer. -1992. -Vol. 28A. -p.896-900.

16. Berg JW, Hutter RV: Breast cancer. // Cancer. -1995. Vol.75. -P.257-269.

17. Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: The results of 20 years follow-up // N Engl J Med. 1995. -Vol.332. - P.901-926.

18. Bonadonna G, Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer // N Engl L Med. 1981. - Vol.304.- P. 10-15.

19. Bonnier P, Romain S, Chaprin C et al. Age as a prognostic and biological features // Int J Cancer. 1995. - Vol.62. - P. 138-45.

20. Broet P, Rochefordiere A, Scholl SM et al. Contralateral breast cancer: Annual incidence and risk parameters //J Clin Oncol. 1995. - Vol.13. - P. 1578-83.

21. Budman DR, Berry DY, Cirrincione C et al. Dose and dose intensity as determinats of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer: The Cancer and Leukemia Group B // J Natl Cancer Inst. -1998. Vol.90. - P.1205-1211.

22. Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24740 breast cancer cases // Cancer. 1989. -Vol.63. - P. 181-187.

23. Clark RM, Whelan T, Levine M et al. Randomized clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer: An update // J Natl Cancer Inst. 1996. - Vol.88. - P. 1659-64.

24. Claus EB, Schildkraut JM, Thompson WD, Risch NJ. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer // Cancer. — 1996. — Vol.77.— P.2318-24.

25. Claus EB, Risch NJ, Thompson WD. Age at onset as an indicator of familial risk of breast cancer // Am J Epidemiol. 1990.- Vol.131.- P.961-72.

26. Coates A, Assessing individual benefit. NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer // Bethesda, MD, Natl Institutes of Helth.- 2000.- P. 111-113.

27. Cook LS, White E, Schwartz SM et al. A population-based study of contralateral breast cancer following a first primary breast cancer // Cancer Caus Control 1996- Vol.7.- P.382-90.

28. Colditz GA. Epidemiology of breast cancer // Cancer.- 1993.- Vol.71.- P.480-9.

29. Colditz GA, Willett WC, Hunter DJ et al .Family history, age and risk of breast cancer//JAMA 1993 - Vol.270.- P.338-43. "

30. Colleoni M, Orvieto E, Nole F et al. Prediction of response to primary chemotherapy for operable breast cancer // J Cancer.- 1999.- Vol.35.— P.574-579.

31. Colleoni M, Rotmensz N, Robertson C et al. Very young women (<35 years) with operable breast cancer: features of disease at presentation // Ann. of Oncology 2002 - P.273-279.

32. Colleoni M, Gelber RD, Gelber S et al. How to improve timing and duration of adjuvant chemotherapy // The Breast 2001.- 10 (Suppl 3).- P.101-105.

33. Cox DR. Regression models and lifetables // J R Statistically Soc.- 1972.-Vol.34-P. 187-202.

34. Chabner E, Nixon A, Gelman R. Family history an treatment outcome in young women after breast-conserving surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer//J Clin Oncol 1998 - Vol.16.- P.2045-51.

35. Chan A, Pintilie M, Vallis K, Girourd C, Goss P. Breast cancer in women38.<35 years: Review of 1002 cases from a single institution // Annals of Oncology 2000 - Vol.11- P. 1255-1262.

36. Chung M, Chung HR, Bland KI, Wanebo HJ. Younger women with breast carcinoma have a poorer prognosis than older women // Cancer.— 1996.- Vol. 77- P.97-103.

37. Clahsen PC, van de Velde CJ, Duval C te al. The utility of mitotic index, oestrogen receptor and Ki-67 measurements in the creation of novel prognostic indices for node-negative breast cancer // Eur J Surg Oncol.- 1999.- Vol.25— P.356-363.

38. Claus EB. Genetic epidemiology of breast cancer in younger women // Monogr Natl Cancer Inst.- 1994.- Vol.16.- P.49-53.

39. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trial // Lancet.— 1998.— Vol.352.- P.930-942.

40. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: 2000 analysis, overview results. Fifth Meeting of the Early Breast Cacer Trialists Group, Oxford, United Kingdom // September. 2000. - P.21-23.

41. Easton DF, Narod SA, Ford D et al. The genetic epidemiology of BRCA 1 // Lancet 1994.- Vol.344.- P.761 (Letter).

42. Ellis IO, Schnitt SJ, Sastre-Garau X et al. Invasive breast carcinoma // Iyon. — 2005.-P. 13.

43. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. 1.The value of histological grade in braest cancer: experience from a large study with long-term follow-up // Histopathology 1991- Vol.19.- P.403-410.

44. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up of primary breast cancer // Ann Oncol.— 2001.- Vol.12.— P. 1047-1048.

45. Fisher B, Andarson S, Wolmark N et al. Chemotherapy with or without for patients with ER-negative breast cancer and negative nodes: Results from NSABP B23 //J Clin Oncol 2001.- Vol.19.- P.931-942.G

46. Fisher B, Redmond C, Poisson R et al. Eight-year of randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer//N Engl J Med.- 1989.- Vol.320.- P.822-831.

47. Fisher B. Personal contributions to progress in breast cancer research and treatment // Semin Oncol.- 1996.- Vol.23.- P.414-427.

48. Fowble B, Schultz D, Overmoyer B et al. The influence of young age on outcome in early stage breast cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994.-Vol.30- P.23-33.

49. Gelber S, Coates AS, Goldhirsch A et al. Effect of pregnancy on overall survival after the diagnosis of early-stage braest cancer // J Clin Oncol.- 2001.-Vol.19- P.1671-1675.

50. Goldhirsch A, Gelber RD. Patient-specific factors: young patients. In: NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer. Bethesda, MD, NIH, 2000: PP33-37:

51. Goldhirsch A, Gelber RD, Castiglione M. The magnitude of endocrine effects of adjuvant^ chemotherapy for premenopausal breast cancer patients. The International Breast Cancer Study Group // Ann Oncol.- 1990.- Vol.1.- P. 183188.

52. Goldbrisch A, Gelber RD, Yothers G et al. Adjuvant therapy of very young women with breast cancer: Need for tailored treatments // J Natl Cancer Inst Monogr 2001 - Vol.30 - P.44-51.

53. Goldhirsch A, Gelber RD. Patient-specific factors: young patients. In: NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer // Bethesda, MD, NIH.- 2000.- P.33-37.

54. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Senn HJ. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer // J Natl Cancer Inst 1998 - Vol.90.- P.1601-1608.

55. Gottardi G, Scanzi F, Zurrida S et al. Clinical and prognostic usefulness of immunohistochemical determination of Ki-67 in breast cancer // Breast.— 1993 Vol.208.- P.33-36.

56. Hankey BF, Curtis RE, Naughton MD. A retrospective cohort analysis of second breast cancer risk for primary breast cancer patients with an assessment of the affect of radiation therapy // J Natl Cancer Inst 1983.- Vol.70.- P.797-804.

57. Hankey BF, Miller B, Curtis R, Korsary C. Trends in breast cancer in younger women in contrast to older women // Monogr Natl Cancer Inst.- 1994.- Vol. 16.-P.7-14.

58. Harbeck N, Dettmar P, Thomssen C et al. Risk-group discrimination in node-negative breast cancer using invasion and proliferation markers: 6-year median follow-up // Br J Cancer 1999.- Vol.80.- P.419-426.

59. Harbeek N, Ross JS, Yurdseven S et al. HER2\neu gene amplification by fluorescwnce in situ hybridization allows risk-group assessment in node-negative breast cancer // Int J Oncol.- 1999 Vol.14.- P.663-671.

60. Hartmann L, Schaid D, Woods J et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer // N Engl J Med.— 1999- Vol.340.- P.77-84.

61. Hartveit FM, Lilleng PK, Maehle BO. Efferent vascular invasion in the axillary nodes in breast carcinoma: a potent prognostic factor // Asta Oncol.— 2000.— Vol.39.-P.309-312.

62. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, Allred DC. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in braest cancer // J Clin Oncol.— 1999.-Vol.17- P. 1474-1481.

63. Henderson I. Adjuvant systemic therapy for early breast cancer // Cancer.— 1994. Vol.74.- P.401-409.

64. Hislop TG, Elwood JM, Coldman AJ. Second primary cancers of the breast: Incidence and risk factors // Br J Cancer.- 1984.- Vol.49.- P.79-85.

65. Holli K, Isola J. Effect of age on the survival of breast cancer patients // Eur J Cancer 1997.- Vol.33.- P.425-428.

66. Houlston RS, McCarter E, Parbhoo S et al. Family history and of breast cancer // J Med Genet 1992 - Vol.29.- P. 154-7.

67. Jacquemier J, Seradour B, Hassoun J, Piana L. Special morphologic features of invasive mammary carcinomas in women under 40 years of age // Breast Dis.-1985- Vol.1.-P. 19-22.

68. Jeng MH, Shupnik MA, Bender TP et al. Estrogen receptor expression and function in long-term estrogen-deprived human breast cancer cells // Endocrinology.- 1998 Vol.139.- P.4164-4174.

69. Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // J Am Stat Assoc.- 1958.-Vol.53.-P.457-81.

70. Kollias J, Elston CW, Ellis 10 et al. Early-onset breast cancer-histopathological and prognostic considerations // Br J Cancer.- 1997.- Vol.75.- P.1318-1323.

71. Kollias J, Sibbering DM, Holland et al. Breast screening for women aged <50-results from a family history clinic // Breast.- 1995,- Vol.4.- P.265.

72. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J et al. Factors influencing the effect of age on prognosis in breast cancer: population based study // BMJ— 2000,— Vol.320.- P.474-478.

73. Kurtz JM, Jacquenier J, Amalric R et al. Why are local recurrences after breast-conserving therapy more frequent in younger patients? // J Clin Oncol — 1990.— Vol.8.-P.591-8.

74. Kurts JM, Spitalier JM, Amalric R et al. Mammary recurrences in women younger than forty // Int J Radiat Oncol Bior Phys 1988.- Vol. 15.- P.271-6.

75. Lenaz L, Page JA. Cardiotoxicity of adriamycin and related anthracyclines // Cancer Treat Rev.- 1976.- Vol.3.- P.l 11-120.

76. Linch HT, Watson P, Conway TA, Linch JF. Natural history and age of onset of hereditary breast cancer // Cancer.- 1992.- Vol.69.- P. 1404-7.

77. Lindley C. Vasa Sh, Sawyer WT, Winer EP. Quality of life and preferences for treatment following systemic adjuvant therapy for early-stage breast cancer // J Clin Ocol 1998 - Vol.16.- P.1380-1387.

78. Lohrisch C, Di Leo A, Piccart MJ. Optimal adjuvant cytotoxic therapy for breast cancer // The Breast 2001(Suppl 3) P.106-113.

79. Lundin J, Lundin M, Holli K et al. Omission of histologic grading from clinical decision making may result in overuse of adjuvant therapies in breast cancer: results from a nationwide study // J Clin Oncol.- 2001.- Vol.19.- P.28-36.

80. Lynch HT, Conway T, Fitzgibbons R et al. Age-of-onset heterogeneity in hereditary breast cancer: Minimal clues for diagnosis // Breast Cancer Res Treat 1988- Vol.12.- P.275-85.

81. Marcus JN, Watson P, Page DL, Lunch HT. Pathology and heredity of breast cancer in younger women // Monogr Natl Cancer Inst.— 1994.- Vol.16.- P.23-34.

82. Marcus JN, Watson P, Page DL et al. Hereditary breast cancer: Pathobiology, prognosis and BRCA 1 and BRCA 2 gene lineage //Cancer 1996.- Vol.77-P.697-709.

83. Matthews RH, McNeese MD, Montague ED, Oswald MJ. Prognostic implications or age in breast cancer patients treated with tumorectomy and irradiation or with mastectomy // Int J Radiat Oncol Biol Phys.— 1988.— Vol.14.-P.659-63.

84. Mettler FA, Upton AC, Kelsey CA et al. Benefits versus risks from mammography // Cancer.- 1996.- Vol.77.- P.903-9.

85. Miller AB, Baines CJ, To T, Wall C. Canadian National breast screening study: 1. Breast cancer detection and death rates among women aged 40-49 years // Can Med Assoc J 1992.- Vol.147.- P. 1459-76.

86. Nakai M, Uchida K, Teuscher C. The development of male reproductive organ abnormalities after neonatal exposure to tamoxifen is genetically determined // J Androl.- 1999.- Vol.20.- P.626-634.

87. National Institutes of Health Consensus Development Conference // J Natl Cancer Inst Monogr.- 2001.- Vol.30.- P. 1 -152.

88. Nemoto T, Vana J, Bedwani RN et al. Management and survival of female breast cancer: results of a national survey by the American College of Surgeons // Cancer 1980.- Vol.45.- P.2917-2924.

89. Neville AM, Bettelheim R, Gelber RD et al. Factors predicting treatment responsiveness and prognosis in node-negative breast cancer. The International Breast Cancer Study Group // J Clin Oncol.- 1992.- Vol.10.- P.696-705.

90. Northouse LL. Breast cancer in younger women: effects on interpersonal and family relations // J Natl Cancer Inst Monogr.- 1994 Vol.16 - P.183-190.

91. Noyes RD, Spanos WJ, Montague ED. Breast cancer in women aged 30 and under // Cancer 1982 - Vol.49.- P. 1302-7.

92. Orel SG, Schnall MD. High risk screening working group report // J Magnet Resonance Imag 1999.- Vol.10.- P.995-1005.

93. Peterson M, Fowble B, Solin LJ. Family histoiy status as a prognostic factor for breast cancer patients treated wiyh conservative surgeiy and irradiation // Breast J 1995 - Vol.1.- P.202-9.

94. Peto J, Collins N, Barfoot R et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer 11 J Nutl Cancer Inst.— 1999- Vol.91.-P.943-949.

95. Pinder SE, Murray S, Ellis IO et al. The importance of the histologic grade of invasive breast carcinoma and response to chemotherapy // Cancer.- 1998.-Vol.83.- P.1529-1539.

96. Pinder SE, Wencyk P, Sibbering DM et al. Assessment of the new proliferation marker MIB1 in breast carcinoma using image analysis: associations with other prognostic factors and survival // Br J Cancer.- 1995.-Vol.71- P.146-149.

97. Press MF, Bernstein L, Thomas PA et al. HER2\neu rene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas // J Clin Oncol.- 1997.- Vol.15.- P.2894-2904.

98. Recht A, Connoly JL, Schnitt SJ et al. The effect of young age on tumor recurrence in the treated breast after conservative surgery and radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1988.- Vol.14.- P.3-10.

99. Robson M, Gilewski T, Haas B et al. BRCA-associated breast cancer in young women // J Clin Oncol.- 1998.- Vol.16.- P.1642-1649.

100. Robson M, Gilewsky T, Haas B et al. BRCA-associated breast cancer in young women // J Clin Oncol.- 1998.- Vol.16.- P. 1642-9.

101. Rosen PP, Oberman HA. Tumors of the Mammary Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology 1993.

102. Rourqet A, Campana F, Zafrani B et al. Prognostic factors of breast recurrence in the conservative management of early breast cancer: A 25-year follow-up // Int Radiat Oncol Biol Phys.- 1989.- Vol.17.- P.719-25.

103. Schumacher M, Schmoor C, Sauerbrei W et al. The prognostic effect of histological tumor grade in node negative breast cancer patients // Breast Cancer Res Treat.- 1993.- Vol.25.- P.235-245.

104. Schnitt SJ, Abner A, Gelman R et al. The relationship between microscopic margins of resection and the risk of local recurrence in patients with breast cancer treated with breast-conserving surgery and radiation // Cancer.- 1994— Vol.74.- p.1746-51.

105. Shapiro CL, Recht A. Late effects of adjuvant therapy for breast cancer // Mongr Natl Cancer Inst 1994.- Vol.16.-P. 101-12.

106. Storm HH, Jensen OM. Risk of contralateral breast cancer in Denmark 19431980 // Br J Cancer 1986.- Vol.54.- P.483-92.

107. Shattuck-Eidens D, McClure M, Simard J et al. A collaborative survey of 80 mutations in the BRCA 1 breast and ovarian cancer susceptibility gene // JAMA 1995- Vol.273.-P.535-41.

108. Simon R, Altman DG. Statistical aspects of prognostic factors studies in oncology // Br J Cancer 1994.- Vol.69.- P.979-85.

109. Sigurdsson H, Baldetorp B, Borg A. Indicators of prognosis in node negative breast cancer //N Engl J Med.- 1990.- Vol.322 P. 1045-53.

110. Sjogren S, Inganas M, Lindgren A et al. Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic markers // J Clin Oncol 1998 - Vol.16.- P.462-469.

111. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2\neu oncogene // Science 1987.- Vol.235.-P.177-82.

112. Slattery ML, Kerber RA. A comprehensive evaluation of family history and breast cancer risk // JAMA 1993 - Vol.270.- P.1563-8.

113. Smith RE, Bryant J, DeCells A et al. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome following doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operablr breast cancer: The NSABP experience // Breast Cancer Treat 2001 - Vol.69.- P.209-213.

114. Solin L, Fowble B, Schultz D, Goodman R. Age as a prognostic factor for patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer // Int Radiat Oncol Biol Phys.- 1989,- Vol.16.- P.373-81.

115. Sun CC, Lenoir G, Lynch, Norad SA. In situ breast cancer and BRCA 1 // Lancet 1996.- Vol.348.- P.408.

116. Surbone A, Petrek JA. Childbearing issues in breast carcinoma survivors // Cancer 1997.- Vol.79.- P. 1271-1278.

117. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program Public-Use CD-ROM (1973-1997). National Cancer Institute, DCCPS, Cancer Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch, released April 2000, based on the August 1999 submission.5

118. Swanson GM, Lin CS. Survival patterns among younger women with breast cancer: the effects of age, race, stage, and treatment // J Natl Cancer Inst Monogr 1994- Vol.16- P.69-77.

119. Tan AR, Swain SM. Adjuvant chemotherapy for breast cancer: An update // Semin Oncol.- 2001.- Vol.28 P.359-376.

120. Taylor IW, Musgrove EA, Friedlander ML et al. The influence of age on the DNA ploidy levels of breast tumors // Eur J Cancer Clin Oncol.- 1985.— Vol.19.- P.623-8.

121. Tancini G, Bonadonna G, Valagussa P et al. Adjuvant CMF in breast cancer: comparative 5-year results of 12 versus 6 cycles // J Clin Oncol 1983.— Vol.1.-P.2-10.

122. Tavassoli A.World Health Organization Classification Tumours // Iyon.— 2000-P. 13.

123. The effect on primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide: Preliminary results from NSABP protocol B27. 24th Ann San Antonio Breast Cancer Symp // Pittsburg, PA, December.-2001.

124. Thomas E, Buzdar A, Theriault R et al. Role of paclitaxel in adjuvant therapy of operable breast cancer: Preliminary results of prospective randomized clinical trial // Proc Am Soc Clin Oncol.- 2000.- Vol.20 P.74a (abstr 285).

125. Turchetti D, Cortesi L, Federico M et al. BRCA1 mutations and clinicopathological features in a sample of Italian women with early-onset breast cancer // Eur J Cancer.- 2000.- Vol.36.- P.2083-2089.

126. Velentgas P, Daling JR, Malone KE et al. Pregnancy after breast carcinoma: outcomes and influence on mortality // Cancer.- 1999.— Vol.85.- P.2424-2432.1. M09

127. Velentgas P, Daling JR, Risk factors for breast cancer in younger women // Monogr Natl Cancer Inst.- 1994.- Vol.16.- P.49-53.

128. Viale G, Bosari S, Mazzarol G et al. Intraoperative examination of axillary sentinel lymph nodes in breast carcinoma patients // Cancer.- 1999.-Vol.85.- P.2433-2438.

129. Vogel VG. Screening younger women at risk for breast cancer // Monogr Natl Cancer Inst.- 1994.- Vol.16.- P.55-60.

130. Walker RA, Lees E, Webb MB, Dearing SJ. Breast carcinomas occurring in young women (<35 years) are different // Br J Cancer.— 1996.— Vol.74.-P. 1796-1800.

131. Winchester DP, Osteen RT, Menk HR. The National Cancer Data Base report on breast carcinoma characteristics and outcome in relation to age // Cancer.-1996 Vol.78.- P.1838-1843.

132. Winchester DP. Breast cancer in young women // Surg Clin North Am.-1996- Vol.76.- P.279-87.