Факторы риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Халилулин, Тимур Абдулнаимович

• Халилулин, Тимур Абдулнаимович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Халилулин, Тимур Абдулнаимович

Введение

Глава 1. Факторы риска болезни коронарных артерий пересаженного сердца (обзор литературы) ш

1.1. Предтрансплантационные факторы риска

1.1.1. Длительность ишемии трансплантата

1.1.2. Кардиоплегический раствор

1.1.3. Возраст донора

1.1.4. Пол донора и реципиента

1.1.5. Причины смерти мозга

1.1.6. Предтрансплантационное заболевание 20 реципиента

1.1.7. Вирусная инфекция донора

1.1.8. Гистосовместимость

1.1.9. Механическая поддержка сердца

1.2. Посттрансплантационные факторы риска

1.2.1. Острое отторжение пересаженного сердца

1.2.2. Нарушение обмена липидов

1.2.3. Индекс массы тела (ИМТ)

1.2.4. Цитомегаловирусная инфекция

1.2.5. Гепатотропная инфекция

1.2.6. Гомоцистеин

1.2.7. Артериальная гипертензия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца»

Прогресс в иммуносупрессивной терапии сыгран значительную роль в продлении жизни реципиентов с пересаженным сердцем [10]. Однако, болезнь коронарных артерий трансплантата, по-прежнему является одной из основных причин смерти реципиентов сердца. В сроки до одного года летальность от нее составляет 4,8%, от 1 до 3 лет - 14,8%, от 3 до 5 лет -18,0%, свыше 5 лет - 16,2% (по данным ISHLT 2004г). Уже в течение первого года после трансплантации сердца при ультразвуковом внутрисосудистом исследовании отмечается высокая частота обнаружения болезни коронарных артерий, достигающая 75% [134].

Столь быстрому развитию болезни коронарных артерий могут способствовать иммунологические и неиммунологические факторы. Общепринято деление на предгрансплантационные и посттрансплантационные факторы риска. К первым относят возраст, пол, исходное заболевание, причину смерти мозга донора, кардиоплегический раствор, время холодовой ишемии миокарда, гистосовместимость, инфицированность донора и реципиента герпесвирусной, цитомегаловирусной инфекцией. Среди посттрансплантационных факторов наиболее часто выделяют инфицированность цитомегаловирусом, вирусами гепатита В и С, кризы острого отторжения, нарушения липидного обмена, влияние иммуносупрессантов (циклоспорин, такролимус, глюкокортикоиды) и ряд других.

Многочисленные исследования факторов риска показали неоднозначные результаты, требующие дальнейшего анализа. Существенную проблему представляет и взаимное влияние факторов при их различном сочетании. Накопленный к настоящему времени объем операций по трансплантации сердца и длительность выживания больных после операции, позволили впервые провести это исследование в России.

Все вышеперечисленное определило цель настоящего исследования:

Изучить связь предтрансплантационных и посттрансплантационных факторов риска с развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца, а также их взаимное влияние.

Задачи исследования:

1. Оценить связь зависимых от реципиента предтрансплантационных факторов: пола, возраста, группы крови, предтрансплантационного диагноза, гистосовместимости по антигенам HLA, инфицирования цитомегаловирусом с развитием болезни коронарных артерий.

2. Выявить связь зависимых от донора предтрансплантационных факторов: пола, возраста, группы крови, гистосовместимости, инфицирования цитомегаловирусом, длительности ишемии донорского сердца с развитием болезни коронарных артерий.

3. Выявить связь между "классическими" факторами риска атеросклероза и развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца: индексом массы тела, артериальной гипертензией, нарушением обмена липидов.

4. Охарактеризовать связь выраженности острого клеточного отторжения пересаженного сердца с развитием болезни коронарных артерий трансплантата.

5. Оценить роль медикаментозного лечения ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, антагонистами кальция, а также ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента в развитии болезни коронарных артерий.

6. Разработать в соответствии с выявленными факторами риска алгоритм прогнозирования развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

Научная новизна исследования:

Настоящая работа, является первым в России клиническим многофакторным исследованием по оценке факторов риска развития болезни коронарных артерий у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. В работе с использованием современных статистических методов проведен сравнительный анализ связи большого ряда предполагаемых факторов риска с развитием васкулопатии трансплантата.

Впервые проведен детальный анализ взаимных влияний факторов риска. Показано существенное значение кумулятивного эффекта эпизодов острого клеточного отторжения и его связь с поражением коронарного русла. Доказана взаимосвязь между инфицированием цитомегаловирусом, частотой эпизодов острого клеточного отторжения и развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца. Оценена связь между клиническими вариантами течения цитомегаловирусной инфекции, развитием БКА пересаженного сердца, острым отторжением трансплантата. Показана значимость терапии статинами в предотвращении развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца и эпизодов острого клеточного отторжения.

Разработана прогностическая модель оценки риска формирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

Практическая значимость:

Проведенное исследование позволяет определить роль факторов, зависимых от донора и реципиента и способствующих развитию болезни коронарных артерий пересаженного сердца. На этапе оценки донора сердца составить оптимальную пару донор — реципиент. Разработаны рекомендации, позволяющие на основании учета факторов риска количественно оценить у больного индивидуальный риск развития БКА в течение 5-лет после ТС. Практическое значение имеют данные о значимости терапии отдельными группами препаратов, доказана эффективность применения статинов для снижения риска развития БКА пересаженного сердца.

Полученные результаты позволяют минимизировать риски развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни реципиентов сердца, снизить экономические затраты на лечение.

Реализация результатов работы: Результаты работы применяются в практике отделения коронарной хирургии и трансплантации сердца ФГУ "РЖИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий" (НИИТ и ИО). Включены в программу преподавания кафедры "Трансплантология и искусственные органы" Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ). Данные о клинической ценности факторов,, способствующих, а также препятствующих развитию болезни коронарных артерий пересаженного сердца, могут быть использованы в работе кардиологических отделений региональных трансплантологических центров, ведущих наблюдения за больными до и после трансплантации сердца.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Халилулин, Тимур Абдулнаимович

Выводы:

1. Среди предтрансплантационных факторов, зависимых от реципиента, с высоким риском развития болезни коронарных артерий трансплантата связана несовместимость ни по одному из антигенов HLA локусов A-B-DR. У пациентов с клинически манифестирующей цитомегаловирусной инфекцией после ТС имеются более высокие шансы развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца по сравнению с группой пациентов асимптомного течения. Несовпадение по группе крови донора и реципиента не имело существенного значения в развитии БКА.

2. Среди предтрансплантационных факторов риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, зависимых от донора, значимым является возраст донора, превышающий 35 лет. Длительность ишемии трансплантата не оказывала влияния на развитие БКА пересаженного сердца.

3. Из факторов риска развития атеросклероза наибольшую роль играет посттрансплантационная артериальная гипертензия, влияние которой на развитие болезни коронарных артерий пересаженного сердца проявляется преимущественно в отдаленные сроки после ТС. Нарушения обмена липидов, а также повышенный индекс массы тела реципиента не играют значимой роли в формировании болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

4. Значения индексов TRS и sTRS, определяющих суммарный эффект эпизодов острого клеточного отторжения, позволяют прогнозировать риски развития БКА. Более высокие показатели TRS отмечались у реципиентов молодого возраста, а также у пациентов с клинически манифестирующей цитомегаловирусной инфекцией.

5. Посттрансплантационная терапия препаратами группы статины сопровождается достоверным снижением рисков развития БКА после ТС.

6. Разработанная модель, в основе которой положен анализ факторов риска, позволяет прогнозировать вероятность развития болезни коронарных артерий у реципиентов в ближайшие 5 лет после ТС.

Практические рекомендации:

1. Для профилактики развития БКА рекомендуется подбор пары донор-реципиент с учетом совместимости по антигенам системы HLA.

2. Рекомендуется тщательная оценка доноров сердца старше 35 лет с использованием коронароангиографии для исключения поражения коронарного русла.

3. Профилактическое лечение противовирусными препаратами, направленное на снижение частоты заболеваемости CMV, должно проводиться у всех пациентов после операции, независимо от серотипа донора и реципиента Рекомендуется применение двух последовательных курсов антивирусной терапии: в раннем послеоперационном периоде и в течение первого года после ТС.

4. Оценка значения индекса TRS, отражающего кумулятивный эффект эпизодов острого клеточного отторжения, позволяет прогнозировать развитие БКА пересаженного сердца у большинства пациентов: превышение значения индекса TRS 1,25 существенно повышает шансы развития БКА пересаженного сердца.

5. Пациентам после ТС с целью снижения риска развития БКА показана терапия препаратами группы статины.

6. Оценку вероятности развития БКА пересаженного сердца в ближайшие 5 лет после ТС рекомендовано осуществлять при помощи разработанной прогностической модели, отражающей индивидуальный риск у каждого пациента

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Халилулин, Тимур Абдулнаимович, 2007 год

1. Войлокова Р.Я. Значение антигенов гистосовместимости и вирусной инфекции при аллотрансплантации органов. Автореферат диссертации д.м.н. Москва, 1997 - 56 с.

2. Войлокова Р.Я., Николаева Н.П., Кормер А.Я. с соавт. Герпесвирусная инфекция у кардиологических больных // Вестник трансплантол. и искусственных органов 2000 - №2 — С.24 —27.

3. Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Ильинский И.М, Губенко Т.В. Инфицирование вирусами гепатитов В и С после трансплантации сердца. Вестник трансплантологии искусственных органов, 2001,2, 3438.

4. Куприянова А.Г., Белецкая Л.В., Баранова Ф.С. Соотношение признаков острого гуморального и клеточного типов отторжения при длительном функционировании аллотрансплантата сердца. Трансплантология и искусственные органы. — 1995.-№3.-с.30

5. Манцаева Р.Б. Вирусная инфекция в патогенезе болезни коронарных артерий трансплантата. Автореферат, 2005.

6. Сидоренко Г.И. и соавт. Гомоцистеин важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология, 2001, 1995.

7. Трансплантация сердца: Руководство для врачей / Под ред. Шумаков В.И. Цитомегаловирусная инфекция. Войлокова Р.Я., Хоробрых В.В., Халилулин Т.А. 335-348 М. 2006.

8. Трансплантация сердца: Руководство для врачей / Под ред. Шумакова В.И. Иммунологические основы трансплантации сердца. Абрамов В.Ю. 136-153. М. 2006.

9. Хубутия MILL, Шеченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата. М.: Реафарм, 2004г - 272с.

10. Хубутия М.Ш., Казаков Э.Н., Шевченко О.П., Олиференко Г.А. "Новые" факторы риска болезни коронарных артерий пересаженного сердца(БКАПС). VIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, Москва, НЦССХ 2002г. С 174.

11. Честухин В.В, Казаков Э.Н, Кормер А.Я и соавт. Баллонная ангиопластика при лечении коронарных артерий пересаженного сердца. Международный журнал Интервенционной кардиоангиологии 2003,2,33-38.

12. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Москва: Реафарм, 2003.

13. Шумаков В.И., Кормер А.Я., Залем И.А., Казаков Э.Н., Хубутия М.Ш., Голубицкий В.В. Нарушения липидного обмена у больных с пересаженным сердцем. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия 1999, № 1 стр. 27-31.

14. Шумаков В.И, Казаков Э.Н., Кормер А .Я. Иммуносупрессивная терапия после трансплантации сердца. Клиническая фармакология и терапия. 1994, 4, 45-49.

15. Шумаков В.И, Хубутия М.Ш, Шевченко О.П. Отторжение трансплантированного сердца. М. Реафарм. 2005, 240 стр.

16. Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Губенко Т.В. Функция печени до и после трансплантации сердца у пациентов статуса 1А-В и 2 по UNOS на госпитальном этапе. Вестник Трансплантологии и искусственных органов, 2002, 1, 11-16.

17. Шумаков В.И., Толпекин В.Е., Шумаков Д.В. Искусственное сердце и вспомогательное кровообращение.- М.: Янус — К, 2003. — 376с.

18. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Белецкая JI.B. Отторжение гуморального типа при аллотрансплантации сердца. Тверь. 2003.-184с.

19. Akhlaghi F., Jackson С.Н., Parameshwar J. et al., Risk factors for the development and progression of dyslipidemia after heart transplantation. Transplantation 73, 2002, pp. 1258-1264.

20. Al-Khaldi A., Oyer P.E. and Robbins R.C: Outcome Analysis of Donor Gender in Heart Transplantation. The Journal of Heart and Lung Transplantation Volume 25, Issue 4 , April 2006, Pages 461-468.

21. Ambrosi P, Garcon D., Riberi A. et al., Association of mild hyperhomocysteinemia with cardiac graft vascular disease. Atherosclerosis 138, 1998, pp. 347-350.

22. Ambrosi P., Barlatier A., Habib G. et al., Hyperhomocysteinaemia in heart transplant recipients. Eur Heart J 15, 1994, pp. 1191-1195.

23. Angele M.K., Schwacha M.G. and Ayala A. et al., Effect of gender and sex hormones on immune responses following shock. Shock 14(2), 2000, p. 8190.

24. Atkinson J.B., Wudel J.H. and Hoff S.J. et al., Amlodipine reduces graft coronary artery disease in rat heterotopic cardiac allografts. J Heart Lung Transplant 12, 1993, pp. 1036-1043.

25. Aziz T, Burgess M, Rahman AN, Campbell CS, Yonan N. Cardiac transplantation for cardiomyopathy and ischemic heart disease: differences in outcome up to 10 years. J Heart Lung Transplant. 2001 May; 20(5):525-33.

26. Aziz TM, Sheldon S, el-Gamel A, Krysiak P, Campbell C, Rahman A, Dyer P, Yonan N, Deiraniya A. Implication of HLA mismatch in the clinical outcome of orthotopic heart transplantation. Transplant Proc. 1998 Aug;30(5):1917-9.

27. Bacal F, Yeiga VC, Fiorelli Al, Bellotti G, Bocchi EA, Stolf NA, Ramires JA. Analysis of the risk factors for allograft vasculopathy in asymptomatic patients after cardiac transplantation. Arquious Brasileiros Cardiologia. 2000 Nov;75(5):421-8

28. Bader FM, Kfoury AG, Gilbert EM, Barry WH, Humayun N, Hagan ME, Thomas H, Renlund D. Percutaneous coronary interventions with stents in cardiac transplant recipients. J Heart Lung Transplan. 2006 Mar; 25(3):298-301.

29. Baldwin J.C., Anderson J.L., Boucek M.M. et al., Task Force 2: donor guidelines. J Am Coll Cardiol 22, 1993, pp. 15-20.

30. Ballantyne C.M., Podet E.J., Patsch W.P. et al., Effects of cyclosporine therapy on plasma lipoprotein levels. JAMA 262, 1989, pp. 53-56.

31. Bank A. J., Mir S.H. and Nguyen D.Q. et al., Effects of left ventricular assist devices on outcomes in patients undergoing heart transplantation. Ann Thorac Surg 69, 2000, pp. 1369-1374.

32. Baumgartner W.A., Reitz B.A., Oyer P.E., Stinson E.B. and Shumway N.E., Cardiac homotransplantation. Curr Prob Surg 16, 1979, pp. 1-61.

33. Becker DM, Chamberlain B, Swank R, et al. Relationship between corticosteroid exposure and plasma lipid levels in heart transplant recipients. Am J Med 1988; 85: 632-8. 35.

34. Bellotti G, Bocchi E, Goiato MAC, et al. Altera9oes do perfil lipidico na evolu9ao tardia apos transplante cardiaco. Arq Bras Cardiol 1996; 66: 263-6.

35. Berger P.B., Jones J.D., Olson L.J. et al., Increase in total plasma homocysteine concentration after cardiac transplantation. Mayo Clin Proc 70, 1995, pp. 125-131.

36. Bilchick K.C., Henrikson C.A., Skojec D, Kasper E.K., Blumenthal R.S. Treatment of hyperlipidemia in cardiac transplant recipients American Heart Journal Volume 148, Issue 2 , August 2004, Pages 200-210.

37. Botas J., Pinto F.J., Chenzbraun A. et al., Influence of preexistent donor coronary artery disease on the progression of transplant vasculopathy: an intravascular ultrasound study. Circulation 92, 1995, pp. 1126-1132.

38. Briganti EM, Bergin PJ, Rosenfeldt FL, Esmore DS, Rabinov M., Successful long-term outcome with prolonged ischemic time cardiac allografts. J Heart Lung Transplant. 1995 Sep-Oct;14(5):840-5.

39. Brozena S.C., Johnson M.R., Ventura H. et al., Effectiveness and safety of diltiazem or lisinopril in treatment of hypertension after heart transplantation. J Am Coll Cardiol 27, 1996, pp. 1707-1712.

40. Brunner-La Rocca H.P., Schneider J., Kunzli A., Turina M. and Kiowski M., Cardiac allograft rejection late after transplantation is a risk factor for graft coronary artery disease. Transplantation 65, 1998, pp. 538-543.

41. Busson M., N'Doye P., Benoit G. et al., Donor factors influencing organ transplant prognosis. Transplant Proc 27, 1995, pp. 1662-1664.

42. Candido R., Allen T.J. and Lassila M. et al., Irbesartan but not amlodipine suppresses diabetes-associated atherosclerosis. Circulation 109, 2004, p. 1536.

43. Carrier M., Rivard M., Kostuk W. et al., The Canadian Study of Cardiac Transplantation: atherosclerosis. Investigators of the CASCADE Study. Can J Cardiol 15, 1999, pp. 1337-1344.

44. Chang G , Denofrio D, Desai S, et al. Lipoprotein(a) levels and heart transplantation atherosclerosis. Am Heart Journal 1998; 136(suppl 2): 32934.

45. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16:31-41.

46. Costanzo M.R., Naftel D.C., Pritzker M.R et al., Heart transplant coronary artery disease detected by coronary angiography: a multi-institutional study of preoperative donor and recipient risk factors. J Heart Lung Transplant 17, 1998, pp. 744-753.

47. Costanzo-Nordin MR. Cardiac allograft vasculopathy: relationship with acute cellular rejection and histocompatibility. J Heart Lung Transplant. 1992 May-Jun;l 1(3 Pt 2):S90-103.

48. Cutts J.L. and Bankhurst A.D., Reversal of lovastatin-mediated inhibition of natural killer cell cytotoxicity by interleukin 2. J Cell Physiol 145, 1990, pp. 244-252.

49. Davis SF, Yeung AC, Meredith IT, Charbonneau F, Ganz P, Selwyn AP, Anderson TJ. Early endothelial dysfunction predicts the development of transplant coronary artery disease at 1 year posttransplant. Circulation. 1996; 93: 457-462.

50. De Angelis E., Keogh A., Anderson P. et al., Older donors—inferior survival using donors >55 years. J Heart Lung Transplant 15, 1996, p. S47.

51. Del Rizzo DF, Menkis AH, Pflugfelder PW, Novick RJ, McKenzie FN, Boyd WD, Kostuk WJ, The role of donor age and ischemic time on survival following orthotopic heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 1999 Apr; 18(4):310-9.

52. Demmy T.L., Biddle J.S., Bennett L.E, Walls J.T, Schmaltz R.A and Curtis J.J, Organ preservation solutions in heart transplantation patterns of usage and related survival. Transplantation 63,1997, pp. 262-269.

53. Drinkwater D.C., H. Laks, A. Blitz et al., Outcomes of patients undergoing transplantation with older donor hearts. J Heart Lung Transplant 15, 1996, pp. 684-691.

54. Drinkwater DC, Rudis E, Laks H, Ziv E, Marino J, Stein D, Ardehali A, Aharon A, Moriguchi J, Kobashigawa J. University of Wisconsin solution versus Stanford cardioplegic solution and the development of cardiacallograft vasculopathy.

55. J Heart Lung Transplant. 1995 Sep-Oct; 14(5):891-6.

56. Dummer JS, White LT, Ho M, Griffith BP, Hardesty RL, Bahnson HT. Morbitity of cytomegalovirus infection in recipients of heart or heart-lung transplants who received cyclosporine. J Infect Dis 1985; 152; 1182 1191.

57. Fang JC, Rocco T, Jarcho J, Ganz P, Mudge JH. Noninvasive assessment of transplant associated arterial sclerosis. Am Heart J. 1998; 135; 980-987.

58. Fleckenstein and Fleckenstein-Grun G., Cardiovascular protection by calcium antagonists. Eur Heart J 1 suppl B, 1980, p. 15.

59. Furukawa Y., Matsumori A. and Hirozane T. et al., Angiotensin II receptor antagonist TCV-116 reduces graft coronary artery disease and preserves graft status in a murine model. A comparative study with captopril, Circulation 93, 1996, pp. 333-339.

60. Gao S.Z., Schroeder J.S., Alderman E.L. et al, Clinical and laboratory correlates of accelerated coronary artery disease in the cardiac transplant patient. Circulation 76, 1987, pp. V56-61.

61. Gao S.Z., Schroeder J.S., Hunt S.A., Valantine H.A., Hill I.R. and Stinson E.B., Influence of graft rejection on incidence of accelerated graft coronary artery disease: a new approach to analysis. J Heart Lung Transplant 12, 1993, pp. 1029-1035.

62. Garlicki M. May preservation solution affect the incidence of graft vasculopathy in transplanted heart? Ann Transplant. 2003; 8(l):19-24.

63. Grauhan O, Hetzer R Impact of donor-transmitted coronary atherosclerosis. J Heart Lung Transplant. 2004 Sep; 23(9 Suppl):S260-2.

64. Grauhan O, Patzurek J, Hummel M, Lehmkuhl H, Dandel M, Pasic M, Weng Y, Hetzer R Donor-transmitted coronary atherosclerosis. J Heart Lung Transplant. 2003 May;22(5):568-73.

65. Grauhan O, Wesslau C, Hetzer R. Routine screening of donor hearts by coronary angiography is feasible. Transplant Proc. 2006 Apr; 38(3):666-7.

66. Hauptman P, O'Connor К J., Wolf R. E and McNeil B. J., PhD Angiography of potential cardiac donors. Journal of the American College of Cardiology Volume 37, Issue 5, April 2001, Pages 1252-1258.

67. Hauptman P.J. and Mudge Jr G.H., Evaluation and management of potential heart donors for transplantation. Cardiol Rev 6, 1998, pp. 100-106.

68. Hauptman P.J. and O'Connor K.: Procurement and allocation of solid organs for transplantation. N Engl J Med 336, 1997, pp. 422-431.

69. Himes L., C. van Buren, Young J.B., Stanbridge R.D.,. Durand R and Nelson K., The changing demographics of an organ donor population. J Transplant Coord 5, 1995, pp. 87-92.

70. Hoercher K., Young J.B., Stewart R.W.,. McCarthy P.M, Smedira N. and Kendall K., The use of older heart donors may not impact mortality or morbidity: a single center experience. J Heart Lung Transplant 16, 1997, p. 83.

71. Hollenberg SM, Klein LW, Parrillo JE, Scherer M, Burns D, Tamburro P, Oberoi M, Johnson MR, Costanzo MR. Coronary endothelial dysfunction after heart transplantation predicts allograft vasculopathy and cardiac death. Circulation. 2001; 104: 3091-3096.

72. Hosenpud J.D., Bennett L.E., Keck B.M., Fiol B.,. Boucek M.M and Novick R.J. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Seventeenth Official Report—2000. J Heart Lung Transplant 19, 2000, pp. 901-903.

73. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Boucek MM, Novick RJ.The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: seventeenth official report-2000. J Heart Lung Transplant. 2000 Oct; 19(10):909-31.

74. Ibrahim M., Masters R.G., Hendry P.J. et al., Determinants of hospital survival after cardiac transplantation. Ann Thorac Surg 59, 1995, pp. 604608.

75. Ishizaka N., Ishizaka Y. and Takahashi E. et al., Increased prevalence of carotid atherosclerosis in hepatitis В carriers. Circulation 105, 2002, pp. 1028-1030.

76. Itescu S., Andersmit J., Kocker A.A. and Schuster M.D., hnmunobiology of left ventricular assist devices. Prog Cardiovasc Dise 43, 2000, pp. 67-80.

77. Jaski B.E., Kim J.C. and Naftel D.C. et al., Cardiac transplant outcome of patients supported on left ventricular assist device vs. intravenous inotropic therapy. J Heart Lung Transplant 20, 2001, pp. 449-456.

78. Jimenez J., Kapadia S.R. and Yamani M.H. et al., Cellular rejection and rate of progression of transplant vasculopathy a 3-year serial intravascular ultrasound study, J Heart Lung Transplant 20, 2001, pp. 393-398

79. Keogh A, Simons L, Spratt P, et al. Hyperlipidemia after heart transplantation. J Heart Transplant 1988; 7: 171-5. 34.

80. Kevelaitis E, Nyborg NC, Menasche P: Coronary endothelial dysfunction of isolated hearts subjected to prolonged cold storage patterns and contributing factors. J Heart Lung Transplant 18, 1999, pp. 239-247.

81. Kevelaitis E, Peynet J, Mouas C, Launay JM, Menasche P. Opening of potassium channels: the common cardioprotective link between preconditioning and natural hibernation? Circulation. 1999 Jun 15; 99(23):3079-85.

82. Knight RJ, Dikman S, Liu H, Martinelli GP: Cold ischemic injury accelerates the progression to chronic rejection in a rat cardiac allograft model. Transplantation 1997, 64:1102-1107.

83. Kobashigawa A., Miller L. and Yeung A. et al., Does acute rejection correlate with the development of transplant coronary artery disease? A multicenter study using intravascular ultrasound. J Heart Lung Transplant 14, 1995, (suppl), pp. S221-S226.

84. Kobashigawa J.A, S. Katznelson, H. Laks et al., Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 333, 1995, pp. 621— 627.

85. Kobashigawa J.A., Sabad A. and Drinkwater D. et al., Pretransplant panel reactive-antibody screens are they truly a marker for poor outcome after cardiac transplantation? Circulation 94, 1996, pp. II294-II297.

86. Kobayashi J., Crawford S.E. and Backer C.L. et al., Captopril reduces graft coronary artery disease in a rat heterotopic transplant model. Circulation 88, 1993, (suppl П), pp. 286-290.

87. Koh K.K. Effects of statins on vascular wall: vasomotor function, inflammation, and plaque stability. Cardiovasc Res 47, 2000, pp. 648-657.

88. Kono Т., Morita H., Kuroiwa Т., Опака H., Takatsuka H. and Fujiwara A., Left ventricular wall motion abnormalities in patients with subarachnoid hemorrhage: neurogenic stunned myocardium. J Am Coll Cardiol 24, 1994, pp. 636-640.

89. Kovacs E.J., Messingham K. and Gregory M.S., Estrogen regulation of immune responses after injury. Mol Cellular Endoc 193, 2002, p. 129-135

90. Kutschka I, Pethig K, Struber M, Dieterich C, Harringer W, Haverich A. Homocysteine—a treatable risk factor for allograft vascular disease after heart transplantation?

91. J Heart Lung Transplant. 2001 Jul; 20(7):743-6.

92. Kwak В., Mulhaupt F., Myit S. et al., Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nat Med 6, 2000, pp. 1399-1402.

93. Labarrere CA, Nelson DR, Faulk WP. Endothelial activation and development of coronary artery disease in transplanted human hearts. JAMA. 1997; 278: 1169-1175.

94. Laske A., Niederhauser U., Carrel Т., L. von Segesser and Turina M., Are elderly organ donors acceptable for heart transplantation? Transplant Proc 24, 1992, pp. 2679-2680.

95. Lassila M., Interaction of cyclosporine A and the renin-angiotensin system; new perspectives. Curr Drug Metab 3, 2002, pp. 61-71.

96. Macdonald P., Keogh A., Marshman D. et al., Two year followup of a prospective randomized study of diltiazem coadministration with cyclosporin after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 12, 1993, p. S80.

97. Maranhao R, Santos RD, Furlaneto C, et al. Lipoproteins (a), apolipoproteinas e perfil lipidico em fase tardia apos-transplante cardiaco Arq Bras Cardiol 1994; 63: 465-8. 37.

98. Marelli D, Bresson J, Laks H, Kubak B, Fonarow G, Tsai FC, Tran J, Weston SR., Kobashigawa J. Hepatitis C-positive donors in heart transplantation. Am J Transplant. 2002 May; 2(5):443-7.

99. Massad M.G., Cook D.J. and Schmitt S.K. et al., Factors influencing HLA sensitization in implantable LVAD recipients. Ann Thorac Surg 64, 1997, pp. 1120-1125.

100. Massad M.G., McCarthy P.M. and Smedira N.G. et al., Does successful bridging with the implantable left ventricular assist device affect cardiac transplantation outcome?, J Thorac Cardiovasc Surg 112, 1996, pp. 12751281.

101. Mayer J., Homocysteine, vitamins and arterial occlusive disease: an overview. Am J Clin Nutr 126, 1996, p. 1235.

102. McGiffin D.C., Savunen Т., Kirklin J.K. et al, Cardiac transplant coronary artery disease. A multivariable analysis of pretransplantation risk factors for disease development and morbid events. J Thorac Cardiovasc Surg 109, 1995, pp. 1081-1088.

103. McKenna D.H, Eastlund Т., Segall M., Noreen H. and Park S., HLA alloimmunization in patients requiring ventricular assist device support. J Heart Lung Transplant 21, 2002, pp. 1218-1224.

104. McNamara J., Molot M.A., Stremple J.F. et al., Coronary artery disease in combat casualties in Vietnam. JAMA 216, 1971, pp. 1185-1187.

105. Mehra M.R., Stapleton D.D. and Ventura H.O. et al., Influence of donor and recipient gender on cardiac allograft vasculopathy. An intravascular ultrasound study. Circulation 90, 1994, (suppl), pp. II-78-II-82.

106. Mehra M.R., Ventura H.O., Chambers R. et al., Predictive model to assess risk for cardiac allograft vasculopathy: an intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol 26, 1995, pp. 1537-1544.

107. Mercer P., Sharpies L. S, Edmunds J. et al., Evaluating the donor pool: impact of using hearts from donors over the age of 49 years. Transplant Proc 29, 1997, pp. 3293-3296.

108. Moghadasian M.H., McManus B.M. and Frohlich J.J., Homocysteine and coronary artery disease. Clinical evidence and genetic and metabolic background. Arch Intern Med 157,1997, pp. 2299-2308.

109. Montaner J, Molina CA, Monasterio J, et al. Matrix metalloproteinase-9 pretreatment level predicts intracranial hemorrhagic complications after thrombolysis in human stroke. Circulation. 2003; 107: 598-603.

110. Mulvagh SL, Thornton B, Frazier OH, Radovancevic B, Norton HJ, Noon GP, Young JB. The older cardiac transplant donor. Relation to graft function and recipient survival longer than 6 years. Circulation. 1989 Nov;80 (5 Pt 2):1П126-32.

111. Oda H, Keane WF. Lipid abnormalities in end stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (suppl 1): 45.

112. Opelz G. Effect of HLA matching in heart transplantation. Collaborative Heart Transplant Study. Transplant Proc. 1989 Feb; 21(1 Pt l):794-6.

113. Parolari, P. Rubini and A. Cannata et al., Endothelial damage during myocardial preservation and storage. Ann Thorac Surg 73, 2002, pp. 682— 690.

114. Paul L.C., Calcium channel blockers and ACE inhibitors in the prevention of graft vasculopathy, J Heart Lung Transplant 19, 2000, pp. 409-413.

115. Paul L.C., Davidoff A. and Benediktsson H., Cardiac allograft atherosclerosis in the rat. The effect of histocompatibility factors, cyclosporine, and an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Transplantation 57, 1994, pp. 1767-1772.

116. Perrault LP, El-Hamamsy I, Dumont E, Malo O, Carrier M. Effects of crystalloid, blood and Celsior solutions on porcine coronary endothelial function after heart transplantation J Heart Lung Transplant. 2005 Jul;24(7):912-20.

117. Pfeffer PF, Foerster A, Froysaker T, Thorsby E. Correlation between HLA-DR mismatch and rejection episodes in cardiac transplantation. Transplant Proc. 1987 Feb; 19(1 Pt l):691-2.

118. Radovancevic В. J. Is bridging to transplantation with a left ventricular assist device a risk factor for transplant coronary artery disease?Heart Lung Transplant. 2005 Jun;24(6):703-7.

119. Radovancevic В., Konuralp C. The Journal of Heart and Lung Transplantation Volume 24, Issue 2 , February 2005, Pages 156-159.

120. Renlund DG, Bristow MR, Crandall BG, et al. Hypercholesterolemia after heart tranplantation: Amelioration, by corticosteroid-free maintenance imunossupression. J Heart Transplant 1989; 8: 214-20.

121. Rickenbacher P.R., Pinto F.J. Prognostic Importance of Intimal Thickness as Measured by Intracoronary Ultrasound After Cardiac Transplantation Circulation. 1995; 92:3445-3452.

122. Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T, Toivanen P, Leinonen M, Saikku P, Tenkanen L, Manninen V, Hovi T, and Manttari M Infections, Inflammation, and the Risk of Coronary Heart Disease. Circulation 2000, 101:252-257.

123. Ross R: Пае pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993, 362:801-809.

124. Schmid C, Heemann U, Tilney NL: Factors contributing to the development of chronic rejection in heterotopic rat heart transplantation. Transplantation 1997,64:222-228.

125. Schroeder J.S., Gao S.-Z., Alderman E.L. et al., A preliminary study of diltiazem in the prevention of coronary artery disease in heart-transplant recipients. N Engl J Med 328, 1993, pp. 16Ф-170.

126. Schroeder J.S., Gao S.-Z., Alderman E.L., Hunt S.A., Hill I. and Stinson E.B., Prevention of transplant accelerated coronary vascular disease with diltiazem. J Am Coll Cardiol 23, 1994, p. A231.

127. Schuler S., Matschke K., Loebe M., Hummel M., Fleck E. and Hetzer R., Coronary artery disease in patients with hearts from older donors: morphologic features and therapeutic implications. J Heart Lung Transplant 12, 1993, pp. 100-108.

128. Schweiger M, Wasler A, Prenner G, Tripolt M, Schwarz M, Tscheliessnigg KH Late acute cardiac allograft rejection: new therapeutic options? Transplant Proc. 2005 Dec; 37(10):4528-31.

129. Shah PK. Link Between Infection and Atherosclerosis: Who Are The Culprits: Viruses, Bacteria, Both, or Neither? Circulation 2001, 103, 45-51.

130. Sharpies L.D., Jackson C.H., Parameshwar J., Wallwork J. and Large S.R., Diagnostic accuracy of coronary angiography and risk factors for post-heart-transplant cardiac allograft vasculopathy, Transplantation 76, 2003, pp. 679682.

131. Sheehan H., Vetrovec G., Graham S., Mohanty P. and Hodgson J.M, Calcium channel antagonists protect against the development of coronaryartery disease following cardiac transplant. J Am Coll Cardiol 17, 1991, p. 290A.

132. Sheldon S, Hasleton PS, Yonan NA, Rhaman AN, Deiraniya AK, Campbell CS, Brooks NH, Dyer PA. Rejection in heart transplantation strongly correlates with HLA-DR antigen mismatch. Transplantation. 1994 Sep 27; 58(6):719-22.

133. Sissons JGP. The immunology of cytomegalovirus infection. J R Coll Physicians Londonl986: 20: 40-44.

134. Spinarova L Hypertension after heart transplantation Vnitr Lek. 1999 Sep; 45(9):555-8.

135. Sthoeger Z.M., Chiorazzi N. and Lhita R.G., Regulation of the immune response by sex hormones. I. In vitro effects of estradiol and testosterone on pokeweed mitogen-induced human В cell differentiation. J Immunol. 1988 Jul l;141(l):91-8. ;

136. Stringham J.C., Bull D.A., Fuller T.C. et al., Avoidance of cellular blood product transfusions in LVAD recipients does not prevent HLA allosensitization. J Heart Lung Transplant 18, 1999, pp. 160-165.

137. Stringham JC, Love RB, Welter D, Canver CC, Mentzer RM Jr. Does University of Wisconsin solution harm the transplanted heart? J Heart Lung Transplant. 1999 Jun;18(6):587-96.

138. Takami H., Backer C.L. and Crawford S.E. et al., Diltiazem preserves direct vasodilator response but fails to suppress intimal proliferation in rat allograft coronary artery disease, J Heart Lung Transplant 15, 1996, pp. 67-77.

139. Takayama H, Nathens AB, Merry H, Aldea GS, Fishbein DP, Verrier ED, Salerno CT. Is pre-transplant vascular disease a risk factor for mortality and morbidity after heart transplantation? Eur J Cardiothorac Surg. 2007 Mar;31(3):457-61.

140. Tsai F, Marelli D, Bresson J, et al. Use of hearts transplanted from donors with atraumatic intracranial bleed. J Heart Lung Transplant. 2002; 21: 623628.

141. Valantine HA. Cardiac allograft vasculopathy: central role of endothelial injury leading to transplant "atheroma". Transplantation. 2003; 76: 891-899

142. Valantine-von Kaeppler H.A., Do calcium channel blockers and HMG-CoA reductase inhibitors attenuate allograft arteriopathy? Curr Opin Cardiol 13, 1998, pp. 111-116.

143. Wagenaar L.J., Voors A.A., Buikema H. and W.H. van Gilst, Angiotensin receptors in the cardiovascular system. Can. J. Cardiol. 18, 2002, p. 1331.

144. Walker AH, Fildes JE, Leonard CT, Yonan N. The influence of donor age on transplant coronary artery disease and survival post heart transplantation: is it safe to extend donor age? Transplant Proc. 2004 Dec; 36(10):3139-41.

145. Wenke K., Meiser В., Thiery J., Nagel D., W. von Scheidt, Steinbeck G., Seidel D., and Reichart B. Simvastatin Reduces Graft Vessel Disease and Mortality After Heart Transplantation: A Four-Year Randomized Trial. Circulation 1997 96: 1398 1402.

146. Wichmann M.W., Zellweger R. and DeMaso C.M. et al., Mechanism of immunosuppression in males following trauma-hemorrhage. Critical role of testosterone. Arch Surg. 1996 Nov; 131(11):1186-91; discussion 1191-2.

147. Wildhirt SM, Weis M, Schulze C, Conrad N, Rieder G, Boehm DH, Meiser B, Kornberg A, Reichenspunier H, von Scheidt W, Reichart B. Myocardial preservation in clinical cardiac transplantation. Transpl Int. 2000; 13 Suppl 1:S203-11.

148. Yacoub M, Festenstein H, Doyle P, Martin M, McCloskey D, Awad J, Gamba A, Khaghani A, Holmes J. The influence of HLA matching in cardiac allograft recipients receiving cyclosporine and azathioprine. Transplant Proc. 1987 Feb; 19(1 Pt3):2487-9.

149. Yamamoto T, Sata M, Fukuda D, Takamoto S. The angiotensin II type 1 receptor blocker valsartan attenuates graft vasculopathy. Basic Res Cardiol. 2005 Jan; 100(1):84-91.

150. Yamamoto Т., Sata M., Fukuda D. and Takamoto S The Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker Candesartan Attenuates Graft Vasculopathy. Journal of Surgical Research Volume 132, Issue 1, May 2006, Pages 62-68.

151. Yamani MH, Cook DJ. Systemic up-regulation of angiotensin II type 1 receptor in cardiac donors with spontaneous intracerebral hemorrhage. Am J Transplant. 2004 Jul; 4(7):1097-102.

152. Young JB. Allograft vasculopathy: diagnosing the nemesis of heart transplantation. Circulation. 1999; 100: 458-460.

153. Zou Y, Steurer W, Klima G, Obrist P, Margreiter R, Brandacher G. Estradiol enhances murine cardiac allograft rejection under cyclosporin and can beantagonized by the antiestrogen tamoxifen. Transplantation. 2002 Aug 15;74(3):354-7.

154. Zou Y., Akazawa H. and Qin Y. et al., Mechanical stress activates angiotensin II type 1 receptor without the involvement of angiotensin П, Nat. Cell Biol. 6, 2004, p. 499.

155. Zuckermann A., Kocher A., Simon P. et al., Expanding the donor pool in cardiac transplantation by accepting donor hearts >40 years. Transplant Proc 28, 1996, pp. 179-180.