Клиническое значение лабораторных маркеров sCD30 и РАРР-А при трансплантации сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат медицинских наук Бугров, Алексей Викторович

• Бугров, Алексей Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бугров, Алексей Викторович

Введение.

Глава 1. Клиническое значение лабораторных маркеров при трансплантации сердца (обзор литературы).

1.1. Осложнения у реципиентов после трансплантации сердца.

1.2. Острое отторжение пересаженного сердца.

1.2.1 Острое клеточное отторжение пересаженного сердца.

1.2.2 Гуморальное отторжение пересаженного сердца.

1.3. Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца.

1.3.1. Роль иммунного ответа в патогенезе васкулопатии трансплантата.

1.3.2. Роль ишемического повреждения эндотелия в патогенезе васкулопатии трансплантата.

1.3.3. Роль метаболических нарушений в эндотелиальном повреждении и патофизиологии васкулопатии »трансплантата.

1.3.4. Роль системного воспаления в активации эндотелия и повреждении' трансплантата.

1.3.5. Роль вирусных инфекций в эндотелиальном повреждении и патофизиологии васкулопатии транспланатата.

1.4. Роль зСВ ЗО при'трансплантации сердца.

1.4.1.зСВ 30 структура и функции:.

1.4.2.зСБ30 при онкологических и системных заболеваниях.

1.4.3 бСБЗО при вирусных заболеваниях.

1.4.4.бСВЗО у реципиентов пересаженных органов.

1.4.5 бСБЗО при трансплантации сердца.

1.5. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы А (РАРР-А) при трансплантации сердца.

1.5.1 Ассоциированный с беременностью протеин плазмы А — структура и функции.

1.5.2. PÄPPAi-A при сердечно сосудистьж заболеваниях.

1.5.3. Клиническоое значение PÄPP-А у реципиентов;сердца:

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение лабораторных маркеров sCD30 и РАРР-А при трансплантации сердца»

Трансплантация сердца (ТС) является методом выбора при лечении застойной сердечной недостаточности. К настоящему времени число трансплантаций сердца во всем мире превысило 90000 операций (Stehlik J. et al 2010). В ФГУ «Федеральный научный центр Трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ» выполнено более 200 трансплантаций сердца и вопросы прогнозирования, диагностики и оценки эффективности лечения послеоперационных осложнений у реципиентов сердца имеют особую актуальность (Казаков Э.Н. с соавт., 2010). По данным 26 регистра« Международного общества по трансплантации сердца и легкого, основными причинами, существенно ограничивающими» выживаемость реципиентов в первые три года после трансплантации, являются инфекционные осложнения, и острое отторжение пересаженного сердца, в отдаленные сроки - болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) (Taylor D.O et al., 2009).

Несмотря на совершенствование хирургических подходов, разработку и внедрение новых схем иммуносупрессии, стандартизацию и снижение рисков при подборе донорского материала, позволивших существенно' увеличить выживаемость, продолжительность и качество жизни реципиентов с пересаженным сердцем, вопросы прогнозирования, раннего выявления и неинвазивного мониторинга развития послеоперационных осложнений остаются открытыми. Для решения этих вопросов исследуются возможности лабораторных маркеров, которые позволяли бы проводить длительное послеоперационное наблюдение реципиентов сердца с ограничением применения инвазивных диагностических вмешательств, своевременно выявлять развитие осложнений, обладали достаточной чувствительностью, специфичностью и информативностью. В качестве таких маркеров активно изучаются растворимая форма GD30 (sCD30) и ассоциированный/ с беременностью белок А плазмы крови (РАРР-А).

Молекула CD30 — поверхностный трансмембранный' гликопротеин с молекулярной; массой 105-120, icDa, член- суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF-R). Трансдукция сигнала через рецептор CD30 запускает развитие Т-хелперов 2 . типа (Th-2) и секрецию ими цитокинов. Взаимодействие рецептора CD30 со своим лигандом играет роль в каскадных механизмах, влияющих на ключевые процессы жизнедеятельности клетки: дифференцировку, активацию, пролиферацию и клеточную гибель. Растворимая форма CD30 рассматривается как лабораторный маркер активации иммунной системы, а' именно; Т-клеток, концентрация которого может быть измерена в плазме крови. Установлено клиническое значение sCD3 0 как возможного индикатора риска; развития острого и хронического отторжения! трансплантата почки, коррекции иммуносупрессивной терапии и прогноза развития осложнений после трансплантации (Azarpira N с соавт, 2010; Fabrega Е с соавт 2007, Ypsilantis Е с соавт, 2009).

Ассоциированный с беременностью белок А плазмы крови (РАРР-А) -цинксодержащая металлопротеиназа, активирующая инсулиноподобный фактор роста. В настоящее время РАРР-А признан в качестве маркера нестабильного течения ишемической болезни сердца (ИБС) и риска развития инфаркта миокарда у больных ИБС. (Cosin-Sales J. с соавт., 2005, Dekker M.S. с соавт., 2010).

Диагностическое значение и возможность применения sCD30 и РАРР-А в качестве лабораторных биомаркеров у реципиентов сердца не изучены.

Цель исследования:

Определить клинико-диагностическое значение растворимой формы GD30 и белка плазмы А, ассоциированного с беременностью, у пациентов до и после ортотопической трансплантации сердца.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание бСОЗО у больных застойной сердечной недостаточностью и реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации и его связь с уровнями маркеров активности макрофагов (неоптерина), воспаления (СРБ), дисфункции эндотелия (бУСАМ- 1), тромбообразования (гомоцистеина) и апоптоза (эРая).

2. Определить прогностическое значение уровня» бСБЗО, определяемого на этапе дооперационного обследования, в отношении развития острого -клеточного отторжения трансплантированного сердца.

3. Оценить* прогностическое значение уровня бСБЗО, измеряемого на этапе дооперационного обследования и-в первый год после трансплантации в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации сердца.

4. Исследовать содержание РАРР-А у больных застойной сердечной недостаточностью и реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации и его взаимосвязь с концентрациями маркеров активности макрофагов (неоптерина), воспаления (СРБ), дисфункции* эндотелия (эУСАМ-1), тромбообразования (гомоцистеина) и апоптоза (яРая).

5. Оценить прогностическое значение уровня РАРР-А, определяемого на этапе дооперационного обследования и в первый год после трансплантации, в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации сердца.

Научная новизна исследования.

Новыми являются данные о повышенном содержании бСБЗО в плазме крови реципиентов в отдаленные сроки после трансплантации сердца, что свидетельствует об активации Т-хелперного звена иммунной системы.

Впервые; установлено, что. повышенный уровень. sCD30, измеренный до операции^ связан с: риском развития острого] клеточного) отторжения трансплантата1 сердца;

Впервые доказана связь, РАРР-А с повреждением; сосудов». трансплантированного1 сердца на основании выявления , его- повышенных уровней у реципиентов с васкулопатией транс1шантата.

Впервые получены.данные о прогностическом значении уровня РАРР-А, определяемого, на этапе дооперационного обследования, в отношении^ раннего, развития васкулопатии трансплантированного' сердца и сердечнососудистых, осложнений:. Установлено^ что» повышение: уровня? РАРР-А у реципиентов? в: первый? год после ТС; связано: с риском г развития? сердечнососудистых: осложнений;.

Практическая значимость исследования:

•У больных сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, выявление повышенного' уровня, sGD30' позволяет обнаружить лабораторные признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы? и прогнозировать* риск развития острого клеточного отторжения после трансплантации. ; , ^ :

Обнаружение повышенного уровня маркера эндогенной деструкции -РАРР-А в плазме кровп у больных на этапе дооперационного обследования и реципиентов сердца в первый годк после? трансплантации-:-связано'' с неблагоприятным; прогнозом и позволяет оценивать, степень риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца и сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов. , 1

Основные положения, выносимые на защиту:

У больных застойной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, выявление повышенного уровня бСВЗО (>8 Ед/мл) связано с высоким риском развития острого клеточного отторжения в первый год после трансплантации.

Определение уровня РАРР-А (>11 мМЕ/л),у реципиентов сердца до и в течение первого года после трансплантации имеет прогностическое значение относительно риска развития' сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из. них 3 в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы.

Апробация работы состоялась 17 июня 2010 года на совместной научной конференции- сотрудников лаборатории' клинической и экспериментальной биохимии ФГУ «Федеральный научный центр* Трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова ■ Минздравсоцразвития России» (ФНЦТИО) и кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» (ГОУ ДПО «РМАПО»).

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на III Конгрессе московских хирургов (Москва. 14-15 мая 2009г.); научно-практической конференции «Технологии инновации в лабораторной медицине» (30-31. марта Москва 2009г.)} IV Всероссийском съезде трансплантологов, (Москва, 9-10 ноября, 2008), V Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 8-10 октября 2010 года).

Объём и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, 2-х глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, шести выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 19 рисунками. Список литературы включает 38 отечественных и 152 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Бугров, Алексей Викторович

ВЫВОДЫ

1. Уровень бСЭЗО в плазме крови реципиентов увеличивается с течением! времени после трансплантации сердца, и у реципиентов в отдаленные сроки после операции достоверно выше, чем у больных застойной сердечной недостаточностью и реципиентов в первый год после трансплантации. Величина уровня бСБЗО у реципиентов сердца не связана с полом, возрастом, наличием артериальной гипертензии, уровнями липидов в плазме крови, а также с уровнями, С-реактивного белка, неоптерина, гомоцистеина, маркера дисфункции эндотелия бУСАМ-1, но в первый год после трансплантации положительно коррелирует с уровнем маркера апоптоза зБая (г = 0,35, р = 0,034).

2. Уровень бСБЗО более 8 Ед/мл, определяемый, у больных застойной сердечной недостаточностью на этапе дооперационного обследования, имеет значимое прогностическое значение в отношении развития острого клеточного отторжения в первый год после трансплантации (относительный риск ЫЯ: 5,3; 95% ДИ4,4 - 19,1).

3. Уровень бСОЗО, определяемый до и в первый год после трансплантации сердца, не имеет значимого прогностического значения в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов сердца (относительный риск БИ1: 2,4; 95% ДИ' 0,8-6,5 и 2,6; 95% ДИ 0,6 - 8,8 соответственно).

4. Уровни РАРР-А у больных застойной сердечной недостаточностью и реципиентов сердца в различные сроки после трансплантации достоверно не различаются. Отсутствие корреляционной взаимосвязи РАРР-А с уровнями С-реактивного белка, неоптерина, гомоцистеина, маркера дисфункции эндотелия бУСАМ-1 и маркера апоптоза зБаэ, а также с полом, возрастом, наличием артериальной гипертензии, уровнями липидов в плазме крови, а также достоверное увеличение (р<0,05) концентрации РАРР-А у реципиентов с васкулопатией трансплантата указывает на независимое участие РАРР-А в развитии сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации сердца.

5. Величина диагностического порогового уровня РАРР-А — 11 мМЕ/л является чувствительным (94%) и специфичным (89%) лабораторным маркером болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

6. Уровень РАРР-А более 11 мМЕ/л, определяемый до и в первый год после трансплантации сердца, имеет значимое прогностическое значение в отношении риска раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечнососудистых осложнений после трансплантации (относительный риск RR: 3,5; 95% ДИ 1,5 - 4,5 и 3,2; 95% ДИ 1,55 - 4,5 соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. На этапе дооперационного обследования реципиентов сердца измерение уровня эСОЗО позволяет выделить группу пациентов (бСЭЗО > 8 Ед/мл) с высоким риском развития острого клеточного отторжения трансплантата.

2. Определение в плазме крови больных застойной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, высокого (более 11 мМЕ/л) уровня РАРР-А может использоваться при стратификации риска развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов после трансплантации сердца.

3. Выявление уровня РАРР-А более 11 мМЕ/л у реципиентов в течение первого года после трансплантации сердца позволяет выявить пациентов с более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленные сроки после трансплантации сердца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бугров, Алексей Викторович, 2011 год

1. «Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца» / под редакцией Академика В .И. Шумакова;. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008; - 160С.

2. Белецкая Л.В., Баранова Ф.С. Роль эндотелия- в физиологии? организма и аллотрансплантацит(обзор); Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2000.- № 3.- С.56-61.

3. Бугров А.В. Растворимая, форма СВЗО (бСВЗО).Лаборатория -2008-№ 1 14-15.

4. Гуреев- СВ., Кормер А.Я;, Остроумов Е.Н'. Хирургическое лечение ишемической кардиомиопатии. Трансплантология и• искусственные органы. 1997; № 3: 42-55.

5. Долгов В.В., 'Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. Москва. 2002; 68 С.

6. Ильинский И.М., Можейко Н.П., Хубутия М.Ш., Шумаков В.И. Морфологические критерии декомпенсации миокарда у больных дилятационной кардиомиопатией. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2000; №1: 27-31.

7. Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Губенко Т.В. и соавт. Инфицирование вирусами гепатита В и С после трансплантации сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2002; № 2: 34-38.

8. Казаков Э.Н., Саитгареев Р;Ш., Шумаков Д.В. и соавт. Трансплантация сердца в ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и искусственных органов имени академика В .И Шумакова». Вестник трансплантологии и искусственных органов; Приложение 2010;.

9. Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Честухин В.В:. и соавт. Патология коронарных артерий пересаженного сердца по данным коронарографии.

10. Трансплантология и искусственные органы. 1996; № 3-4: 74-77.

11. Казаков Э.Н., Хубутия М.Ш., Кормер А .Я. Причины, ограничивающие длительное, выживание пациентов с пересаженным сердцем. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001; № 3-4: 29-32.

12. Куприянова А.Г., Белецкая Л.В;, Баранова* Ф.С. и соавт. Анализ соотношения признаков! отторжения гуморального и клеточного типов при длительной функции аллотрансплантата сердца*. Вестник трансп. и иск. органов .- 2002.- № 1.- С.28-35.

13. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС. Лаборатория. 2001; №4: 3-5.

14. Олефиренко Г.А. Клиническое значение антифосфолипидных антител. Лаборатория. 2003; № 2: 14-15.

15. Олефиренко Г.А., Макарова Л.В., Червякова Н.В. Снижение уровня IgE и риск злокачественных новообразований у больных после трансплантации сердца (ТС). Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2002; №3: 37.

16. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Москва. 2003.

17. Хубутия М.Ш., Казаков Э.Н., Шевченко О.П., Олефиренко F.A. «Новые» факторы риска болезни коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС). Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2002; №3: 35.

18. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Клиническое значение гомоцистеина при трансплантации сердца. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2002; №6: 64-70.

19. Хубутия-М.Ш., Шевченко О.П., Червякова Н.В., Олефиренко Г.А. Контроль гипергомоцистеинемии у больных сердечнойнедостаточностью и реципиентов трансплантированнного сердца. Методические рекомендации. Москва, 2004, 19С.

20. Хубутия. М.Ш., Шевченко О.П.Гомоцистеин при коронарной? болезни сердца и сердечного трансплантата. Москва'. Реафарм. 2004. 271 с.

21. Шевченко А.О. Клиническое значение РАРР-А у больных ИБС.-Лаборатория. 2005. - №4. - С.3-5.

22. Шевченко О.П., Хубутия М.Ш., Олефиренко Г.А. и соавт. Диагностическое значение неоптерина и С-реактивного белка при инфекционных осложнениях у пациентов с пересаженным сердцем. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2003; № 2: 31-35.

23. Шевченко О.П., Олефиренко F.A. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. Лаборатория: 2002; №1: 3-6.

24. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Орлова О.В. Неоптерин. Москва. Реафарм. 2003. 67 с.

25. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. Москва. Реафарм. 2002.47 с.

26. Шевченко О.П., Орлова О.В., Олефиренко Г.А., Хубутия М.Ш. Клинико-лабораторный мониторинг острого клеточного отторжения, пересаженного сердца. Методические рекомендации. Москва, 2004,23С.

27. Шумаков. В.И1 Результаты, первых ста трансплантаций сердца в клинике. Вестник трансплантологии и иск. органов. 2002; № 3: 26.

28. Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Кормер А.Я. и соавт. Трансплантация сердца. .Трансплантология. Руководство. Иод ред. академика В.И. Шумакова М.; Медицина, 1995; 212-237.

29. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. Москва. —2003.-448 С.

30. Шумаков В.И., Шевченко. О.П., Ka3aKOBt Э.-Н. и соавт. Прогностическое значение антител к кардиолипину при васкулопатии трансплантированного сердца. Кардиология и* сердечно-сосудистая хирургия. - 2008. - №3: - С.59-64.

31. Шумаков» В.И., Хубутия Mill!, Белецкая JI.B. Отторжение гуморального типа при аллотрансплантации сердца: Тверь. 2003: 183 С.

32. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. и соавт. «Отторжение трансплантированного сердца», Москва, Реафарм, 2005, 240С.

33. Шумаков В.И., Шевченко О.П., Хубутия» М.Ш. и соавт. Неоптерин, С-реактивный белок и нейтрофильная эластаза у пациентов в первый год после, трансплантации сердца. Вестник транспплантологии и искусственных органов. 2001; № 1: 6-11.

34. Шумаков В.И., Шевченко О.П., Хубутия М.Ш., Орлова О.В. и соавт. Васкулопатия трансплантированного сердца: синергизм провоспалительных, проатерогенных факторов и вирусной инфекции. — Вестник РАМН! 2006. - №:11 - С.8-14.

35. Adams D.H., Burra P., Hubscher G.H. с соавт. Endothelial Activation and Circulating Vascular Adhesion Molecules in alcoholic liver disease. // Hepatology. 1995. - Vol. 19. - P. 588.

36. Amaro R., Neff G.W., Karnam U.S. с соавт. Acquired hyperplastic ' gastric polyps in solid organ transplant patients. Am J Gastroenterol. 2002;97(9): 2220-4.

37. Ambrosi P., Garcon D., Riberi А. с соавт. Association of mild hyperhomocysteinemia with cardiac graft vascular disease. Atherosclerosis.1998; 138: 347-350.

38. Andreassen A.K., Nordoy I., Gullestad L. c coaBT. Elevated levels of» soluble adhesion molecules in congestive heart failure do-not normalize after heart transplantation. Eur. Heart J. - 1997. - V.181 - P.175.

39. Ardchali A., Laks H., Drinkwater D.S. c coaBT.Vascular cell adhesion molecule-1 is induced on vascular endothelial and medial' smooth cells in experimental allograft vasculopathy.// Circulation.- 1995.- Vol. 92.-P. 450456.

40. Askenasy N., Yolcu E.S., Wang Z., Shirwan H. Display of Fas ligand protein on cardiac vasculature as a- novel means of regulating allograft rejection. Circulation. -2003. - Vol.107. - P. 1525-1531.

41. Ayed K, Abdallah TB, Bardi R, Plasma levels of soluble CD30 in kidney graft recipients as predictors of acute allograft rejection. Transplant Proc. 2006 Sep;38(7):2300-2

42. Azarpira N, Aghdaie MH, Malekpour Z. Soluble CD30 in renal transplant recipients: is it a good biomarker to predict rejection? Saudi J Kidney Dis Transpl. 2010 Jan;21(l):31-6.

43. Azuma H., Nadeau K., Takada M, c coaBT. Cellular and molecular predictors of chronic renal desfunction after initial ischemia / reperfusion injury of a singlt kidney. Transplantation. 1997; 64: 190-97.

44. Banks R.E., Gearing A.J.H., Hemingway I.K. c coaBT. Circulating intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), E-selectin and vascular cell' adhesion molecule-1 (VCAM-1) in human malignancies. // BrJ.Cfncer.-1993.-Vol. 68.-P. 122-124.

45. Bernhard R., W. Nauck M., Taubert G. c coaBT. Homocysteine is associated With Surrogate markers of endothelial dysfunction. Suppl J Am Coll of Cardiol. 2000; 35: 296.

46. Blankenberg S., Rupprecht H:J., Bickel G. c coaBT. Circulating cell adhesion molecules and deathr in patients with coronary artery disease. Circulation. 2001; 104: 1336-1342.

47. Boletis J.N., Delladetsima J.K., Makris c coaBT. Cholestatic syndromes in renal transplant recipients with HCV infection. Transpl Int, 2000; 13: 375.

48. Bostom AG. c coaBT. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women. Arch.Intern.Med.l999;159: 1077-1080.

49. Boushey C. J., Beresford S.A., Omenn G.S. c coaBT. A quantitative assassment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA. 1995; 274: 10491057.

50. Braunwald E., Zipes D., Libby P. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6 th edition, 2001; p. 2297.

51. Buffon A., Liuzzo G., Biassucci L.M. c coaBT. Peripocedural serumlevels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. // J. Am Coll Cardiol: -1999. -Vol: 34. P.4 15121521.

52. Cerrina J., Le Roy Ladurie F., Herve P'.H: c coaBT. Role of GMV pneumonia in the development of obliterative bronchiolitis in heart-lung and double-lung transplant recipients. Transpl Int. 1992; 5(1): 242-5.

53. Chen' Z.Q., Chen H., Lai H. c coaBT.(lnfcction after cardiac transplantation: prevention-and management) (Article in Chinese) *Zhonghua Wai Ke ZaZhi. 2004; 42(2): 75-6«

54. Chan D, Ng LL. Biomarkers in acute myocardial infarction. BMC Med. 2010 Jun7;8:34.

55. Cherry R, Nielsen H, Reed E, Reemtsma K, Suciu-Foca N, Vascular (humoral) rejection in human cardiac allograft biopsies: relation to circulating anti-HLA antibodies. J Heart Lung Transplant. 1992 Jan-Feb;ll(l Pt l):24-9; discussion 30.

56. Chidiac C., Braun E.(Atherosclerosis, multiple sclerosis, and Alzheimer's disease: what role for Herpesviridae?) Pathol Biol (Paris). 2002; 50(7): 463-8.

57. Coskun A, Duran S, Apaydin S, Bulut I, Sariyar M. Pregnancy-associated plasma protein-A: evaluation of a new biomarker in renal transplant patients. Transplant Proc. 2007 Dec;39(10):3072-6

58. Cole D.E.C., Ross H.S., Evrovski J. c coaBT. Correlation between total homocysteine and cyclosporine concentration in cardiac transplant recipients. Clin Chem. 1998; 44: 2307-2312.

59. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. c coaBT. C-reactive protein-concentration in children: relationship to adiposity andi other cardiovascular risk factor. Atherosclerosis. 2000; 148: 139-150.

60. Costanzo M.R., Augustine S., Bourge R' . c coaBT. S election and treatment of candidates for heart transplantation. Circulation. 1995; 95: 3593-3612.

61. Créa F., Andreotti F. Pregnancy associated plasma protein-A and coronary atherosclerosis: marker, friend, or foe? European Heart Journal. -2005. - Vol.26. - P.2075-2076.

62. Dal Bello B., Klersy C., Grossi P. c coaBT. Combined human cytomegalovirus and hepatitis C virus infections increase the risk of allagraft vascular disease in heart transplant recipients. Transplant Proc. 1998; 30 (5): 2086-90.

63. Dekker MS, Mosterd A, van't Hof AW, Hoes AW. Novel biochemical markers in suspected acute coronary syndrome: systematic review and critical appraisal. Heart. 2010 Jul;96(13):1001-10.

64. Del Prete G: The concept of type-1 and type-2 helper T cells and their cytokines in humans. Int Rev Immunol 16: 427—455, 1998

65. Denton M.D., Davis S.F., Baum M.A. c coaBT. The role of the graft endothelium in transplant rejection : evidence thet endothelial activetion may serve as a clinical marker for the development of chronic rejection. Bediatr Transplant. 2000; 4: 252-260.

66. Du Z.Y., Hicks M., Spràtt P. c coaBT. Cardioprotective effects of pinacidil pretreatment and lazaroid (U74500A) preservaton in; isolated rat hearts after 12-hour hypotermic storage. Transplantation. 1998; 66: 158-163.

67. Erakgun T., Afrashii F., Nalbantgil S. c coaBT. Asymptomatic cytomegalovirus retinitis after cardiac transplantation. Ophthalmologica. 2003: 217(6) :446-50. ■ y

68. Fabrega E, Unzueta MG, Cobo M, Gasafont F, Amado JA,. Romero FP. Value of soluble CD30 in: liver transplantation. Transplant Proc. 2007 Sep;39(7):2295-6:

69. Fateh-Moghadam S., Bocksch W., Wessely R. c coaBT., Cytomegalovirus infection-. status: predicts, progression: of heart-transplant vasculopathy. Transplantation. 2003; 76(10): 1470-4. ;

70. Frisaldi E, Conca Rî, Magistroni P, Fasano ME, Mazzola G, Patanè F, Zingarelli* E, Dall'omo AM; Brusco A, Amoroso A. Prognostic values of soluble CD30 and CD30' gene polymorphisms inc heart transplantation. Transplantation: 2006 Apr 27;81 (8): 1153-6.

71. Forist C., Galli L., Consogno G. c coaBT. Serum levels of soluble cell adhesion molecuies (ICAM-1, VCAM-1, E-selsctin) and of cytokine TNF-alpha increase during interleukin-2 therapy. Clin. Immunol. Immunopathol. 1995; 76: 142.

72. Gao S.Z., Chaparro S.V., Perlroth M. c coaBT. Post-transplantation lymphoproliferative disease in heart and heart-lung transplant recipients: 30-year experience at Stanford University. J Heart Lung Transplant. 2003; 22(5): 505-14.

73. Gleissner C.A., Murât A., Schafer S. c coaBT. Reduced hemoglobin after heart transplantation« is no independent risk factor for survival but is associated» closely with impaired renal' function. Transplantation. 2004; 77(5): 710-717.

74. Hagemeijer MC, van Oosterhout MF, van Wichen DF, van-Kuik J; T cells in cardiac allograft vasculopathy are skewed .to memory Th-1 cells in the presence of a distinct Th-2 population. Am J Transplant. 2008;8:1040 -1050

75. Hajjar K.A., Homocysreine: a sulfous fire. J. Clin. Invest. 2001; 107: 663-664.

76. Haldas J., Wang W., Lazarchick J. Post-transplant lymphoprolifertive disorders: T-cell lymphoma following cardiac transplant. Leuk Lymphoma. 2002; 43 (2): 447-450.

77. Haviv Y.S. ssociation of anticardiolipin antibodies with vascularinjury: possible mechanisms. J< Postgrad Med . 2000; 76: 625- 28.

78. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J. c coaBT. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. J. Am. Coll. Cardiol. - 2000: - Voli35. - P. 15351542.

79. Herman J'., Vandenberghe P., van den Heuel: I. c coaBT. Successful treatment with rituximab of lymphoproliferative disorder in a child after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant. 2002; 21« (12): 1304-1309.

80. Hillebrands JL, Klatter FA, Rozing J. Origin' of vascular smooth muscle cells- and the role of circulating stem cells in transplant arteriosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003;23:380 -387.

81. Hoffman» G., Frede S., Kemr S. c coaBT. Neopterin indused tumor necrosis factor — alpha synthesis in vascular smooth)mascle cells in vitro. Int Arch Allergy Immunol. 1998; 116: 240-245.

82. Kaczmarek I, Deutsch MA, Kauke T, c coaBT. Donor-specific HLA alloantibodies: long-term impact on cardiac allograft vasculopathy and mortality after heart transplant. Exp Clin Transplant. 2008 Sep;6(3):229-35

83. Klipstein-Grobusch K., Grobbee D.E., Koster J.F. c coaBT. Serum ceruloplasmin as a coronary risk factor in the elderly: the Rotterdam Study.

84. Br. J. Nutr. 1999; 82: 139-144.

85. Kocher A.A., Bonaros N., Dunkler D. c coaBT. Long-term, results of CMV hyperimmune globulin prophylaxis in 377 heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2003; 22(3): 250-7.

86. Lamba M., Jabi M., Padmore R. c coaBT. Isolated pleural PTLD after cardiac transplantation. Cardiovasc Pathol. 2002; 11(6): 346-350.

87. Land W., Schneeberger H., Schleibner S. c coaBT. The beneficial effect of human recombinant superoxide dismutase on acute and chronic rejection events in recipients of cadaveric renal transplants. Transplantation. 1994; 57: 211-217.

88. Lazzerini P.E., Capecchi P.L., Maccherini M. Early and delayed increase in plasma homocysteine levels in heart transplanted patients. Transplant Proc. 2002; 34: 1275-1278.

89. Le Blanc M.H., Bondrian S., Doyle D. c coaBT. Epstein-Barr virus mediated graft rejection in heart transplant patients: implication of the cardial cytoskeleton. Transplant. Proc. 1998; 30: 918-924.

90. Lenardo M, Chan FKM, Hornung F, McFarland H, Siegel R, Wang J, Zheng L: Mature T lymphocyte apoptosis-immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment. Annu Rev Immunol 17:221±253, 1999.

91. Libby P., Ridker P.M., Masery A. Inflammation and atherosclerosis. ■ Circulation. 2002; 105: 1135-1143.

92. Lauzurica R., Pastor C., Bayes B. c coaBT. Pretransplant pregnancy-associated plasma protein A as a predictor of chronic allograft nephropathy and posttransplant cardiovascular events. transplantation. - 2005. - Vol.80. -P.1441-1446.

93. Lauzurica R, Pastor MC, Bayés B, Pretransplant inflammation: a risk factor for delayed graft function? J Nephrol. 2008 Mar-Apr;21(2):221-8.

94. Luckraz H., Charman S.C., Wreghitt T. c coaBT. Does cytomegalovirus status influence acute and chronic rejection in heart transplantation during the ganciclovir prophylaxis era? J Heart Lung Transplant. 2003; 22(9): 1023-7.

95. Luckraz H., Sharpies L., McNeil K. c coaBT. Cytomegalovirus antibody status of donor/recipient does not influence the incidence ofbronchiolitis obliterans syndrome in lung transplantation. J Heart Lung

96. Transplant. 2003; 22(3): 287-91.t

97. Marelli D., Bresson J., Laks H. c coaBT. Hepatitis C-positive donors in heart transplantation. Am J Transplant. 2002; 2: 443.

98. Matsumori A., Yutani C., Ikeda Y. c coaBT. Hepatitis C virus from the hearts of patients with myocarditis and cardiomyopathy. Lab Invest. 2000; 80: 1137.

99. Mehra M.R., Uber P.A., Scott R.L., Park M.H. Ethnic disparity in clinical outcome after heart transplantation is abrogated using tacrolimus and mycophenolate mofetil-based immunosuppression. Transplantation. 2002 15;74(ll):1568-73.

100. Meiser B.M., Mueller M., Foegh M., Von Scheidt W., Reichart B. Short-term angiopeptin therapy and the incidence of graft vessel disease after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2002; 21(12): 1264-73.

101. Minati D.M., Robbins R.C. Oxidative stress and graft coronary artery disease: early factors contributing to late outcomes. Transplantation Rew. 2001; 15: 102-108.

102. Miner S.E., Cole D.E., Evrovski J. c coaBT. Pyridoxine improves endothelial function in cardiac transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2001; 20: 964-969.

103. Moran A.M., Lipshultz S.E., Rifai N. c coaBT. Non-Invasive Assesment of Rejection in Pediatric Transplant Patients: Serologic and Echocardiographic Prediction of Biopsy-Proven Myocardial Rejection. J Heart Lung Transplant. 2000; 19: 756-764.

104. Munoz P., Rodriguez C., Bouza E. c coaBT. Risk factors of invasive aspergillosis after heart transplantation: protective role of oral itraconazole prophylaxis. Am J Transplant. 2004; 4(4): 636-43

105. Nikaein A, Spiridon C, Hunt J, Mack M, Rosenthal J, Anderson A, Eichhorn E, Magee M, Dewey T, Currier M,. Evaluation of soluble CD30 as an immunologic marker in heart transplant recipients. Transplant Proc. 2006 Dec;38(10):3689-91.

106. Marc S.,Hong Jun Chen, Mark K. Warshofsky, Elevated Levels of Plasma C-Reactive Protein Are Associated With Decreased Graft Survival in Cardiac Transplant Recipients Circulation. 2000; 102:2100

107. Overgaard Michael T., Boldt Henning B., Laursen Lisbeth S. c coaBT. Pregnancy-associated Plasma Protein -A2 (PAPP-A2), a Novel Insulin-like Growth Factor-binding Protein-5 Proteinase. — The J of Biol.Chemistry — 2001. Vol. 276 - P.21849-21853.

108. Pascery V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Direct proinflammatory effects of C-reactive protein on humah endo thelial cells. Circulation. 2000; 102: 1207-1212.

109. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice. Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P.499-511.

110. Pelletier M.P., Coady M., Macha M. c coaBT. Coronary atherosclerosis in cardiac transplant patients treated with total lymphoid irradiation. J Heart Lung Transplant. 2003; 22(2): 124-9.

111. Pereira B.J., Milford E.L., Kirkman R.L. c coaBT. Transmission of hepatitis G virus by organ transplantation. N Engl J Med, 1991; 325:454.

112. Pizzolo G, Vinante F, Morosato L, Nadali G, Chilosi M,: High serum level of the soluble form of CD30 molecule in the early phase of HIV-1 infection as an independent predictor of progression to AIDS. AIDS 8: 741745, 1994

113. Pelzl S, Opelz G, Daniel V, Wiesel M, Susal C. Evaluation of posttransplantation soluble CD30 for diagnosis of acute renal allograft rejection. Transplantation. 2003 Feb 15;75(3):421

114. Pfau P.R., Rho R., DeNofrio D. c coaBT. Hepatitis C transmission and infection by orthotopic heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2000; 19: 350.

115. Platz K.P., Mueller A.R., Rossaint R. c coaBT. Cytokine pattern durina rejection and infection after transplantation improvements in postoperative monitoring. Transplantation. 1996; 62(10): 1441-501.

116. Poston R.S., Billingham M.E., Pollard J. c coaBT. Effects of increased1.ÄM-l on reperfusion* injury and(; chronic graft: vascular disease;. Ann Thorac Surg. 1997; 64: 1004-1012.

117. Preiksaitis. J.K., Gockfield S;Mî,. -Eentont JiMi. c coaBT; Serologic responses to- hepatitis G virus in solid, organ:, transplant: recipients. Transplantation. 1997; 64(12): 1775-80.

118. Schimke I., Schikora M., Meyer R. c coaBT. Oxidative; stress in the human heart is associated with changes in the antioxidative defense as shown after heart transplantation. Mol Cell Biochem. 2000; 204: 89-96.

119. Schmid C., Hecmann U., Tilney N.L. Factors contributing to the development' of chronic; rejection in heterotopic rat heart transplantation.

120. Transplantation. 1997; 64: 222-228.

121. Schmid C., Welp H., Klotz S. c coaBT. Outcome of patients surviving to heart transplantation after being mechanically bridged for more than 100 days. J Heart Lung Transplant. 2003; 22(9): 1054-8.

122. Segal J.B., Kasper E.K., Rohde C. c coaBT. Coagulation markers predicting cardiac transplant rejection. Transplantation. 2001; 72.: 233-237.

123. Senechal M., Dorent R., du Montcel S.T. c coaBT. Monitoring of human cytomegalovirus infections in heart transplant recipients by pp65 antigenemia. Clin Transplant. 2003; 17(5): 423-7.

124. Sharpies L.D., Jackson C.H., Parameshwar J. ' c coaBT. Diagnostic accuracy of coronary angiography and risk factors for post-heart-transplant cardiac allograft vasculopathy. Transplantation. 2003; 76(4): 679-82.

125. Shumacher M., Seljeflot I., Sommervoll L. c coaBT. Increased levels of markers of vascular inflammation in patients with coronary heart disease. Scand. J.Clin.Lab.Invest. 2002; 62: 59-68.

126. Slakey D.P., Roza A.M., Pieper G.M. c > coaBT. Delayed cardiac allograft rejection due to combined cyclosporine and antioxidant therapy. Transplantation. 1993; 56: 1305-1309.

127. Smart F.W., Naftel D.C., Cistano M.R. c coaBT. Rise factors for early, cumulative and fatal infections after heart transplantation: a multiinstitutional study. J Heart Lung Transplant. 1996; 15:329-342.

128. Smith J.D., Pomerance A., Burke M. c coaBT. Effect of HLA matching on graft function and long term survival after cardiac transplantation: results of a large singl center study. J. Heart Lung Transplant. 1992; 11: 5-6.

129. Susal':C, Pelzl S, DolherB Identification of Highly Responsive Kidney Transplant Recipients Using Prctransplant Soluble CD30, J Am Soc Nephrol 13:1650-1656,2002 ' , , '!

130. H58-62. ■■■■.■' v. ' ,, , .'; • ' '. '.V;

131. Taylor D:G., Yowell R.L., Kfoury A.G. c coaBT. Allograft coronary artery disease: clinical correlations with circulating anti-HLA antibodies and the immunopathologic , pattern: of vascular rejection. J Heart Lung Transplant. 2000; 70:518. • ,, : ^ ^ •

132. Usta E, Burgstahler, C, Aebert TI, Schroeder S, Helber U, Kopp AF, Ziemer G. The challenge to detect heart transplant rejection and transplant vasculopathy non-invasively a piiot study. J Cardiothorac Surg. 2009 Aug 16;4:43. ■ ' ' -.f . . 1.

133. Valantine H.A., The role of viruses in cardiac allograft vasculopathy.

134. Warraich RS, Pomerance A, Stanley A; Banner NR, Dunn MJ, Yacoub MH.Cardiac myosin autoantibodies and acute rejections after heart transplantation in patients with dilated cardiomyopathy. Transplantation. 2000 Apr 27;69(8):.l 609-17. ' .

135. Wagner H.J:, Fischer L., Jabs W.J. Longitudinal analysis of Epstein-Ban- viral load in plasma and peripheral blood mononuclear cells oftransplanted patients by, real-time polymerase chain; reaction. Transplantation. 2002; 74(5): 656-64.

136. Weigel G., Grimm M., Griesmacher A. c coaBT. Adghesion molecule behavior during rejection and infetion episodes after heart transplantation. Clin. Chem. Lab. Med. 2000; 38: 403-408.

137. Weis M., Cooke J.P., Cardiac allograft vasculopathy and dysregulationof the NO synthase pathway. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003; 23(4): 567-75. Epub 2003 Mar 20.

138. Yancy C.W., Naftel D.C., Foley B.A. c coaBT. Death after heart transplantation: a competing analysis. J. Heart Lung Transplant. 2000; 19: 52.

139. Yeung A.C., Davis S.F., Hauptmann PJ. c coaBT. Incidens and progression of transplant coronary artery disease over 1 year: results of multicenter trial with use of intravascular ultrasound. J.Heart Lung Transpl. 1995; 14:215-220.

140. Yildirir A., Tokgozoglu S.L., Haznedaroglu I. c coaBT. Extent coronary atherosclerosis and homocysteine affect endothelial markers. Angiology. 2001; 52: 589-596.

141. Ypsilantis E, Key T, Bradley JA, Morgan CH, Tsui S, Parameshwar J, Taylor CJ. Soluble CD30 levels in recipients undergoing heart transplantation do not predict post-transplant outcome. J Heart Lung Transplant. 2009 Nov;28(l 1):1206-10.