Роль маркеров воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и апоптоза в прогнозировании васкулопатии трансплантированного сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, доктор медицинских наук Орлова, Ольга Владимировна

• Орлова, Ольга Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Орлова, Ольга Владимировна

Страница

Введение

Глава 1. Биомаркеры риска в ас кул о пат ии трансплантированного 17 сердца (обзор литературы)

1.1. Болезнь коронарных артерий — наиболее тяжелое осложнение у 17 реципиентов сердца

1.2. Факторы риска болезни коронарных артерий пересаженного 23 сердца

1.3. Роль вирусной инфекции в патогенезе болезни коронарных 34 артерий пересаженного сердца

1.4. Воспаление при коронарной болезни сердца и сердечного 39 трансплантата

1.5. Роль маркеров тромбообразования в патогенезе повреждения 50 коронарных артерий

1.6. Участие ассоциированного с беременностью протеина плазмы А 61 в повреждении коронарных артерий

1.7. Неоангиогенез при атеросклерозе и васкулопатии трансплантата

1.8. Роль апоптоза в развитии и прогрессировании сердечно- 73 сосудистых заболеваний

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль маркеров воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и апоптоза в прогнозировании васкулопатии трансплантированного сердца»

Трансплантация сердца (ТС) является радикальным методом лечения больных в терминальной стадии застойной сердечной недостаточности коронарогенного и некоронарного генеза. По данным 23-го регистра международного общества трансплантации сердца и легких в мире выполнено более 70000 ТС. К настоящему времени годичная выживаемость реципиентов сердца достигла 85-90%, пятилетняя - 72%, более 10 лет -23,9%, у 20% пациентов длительность наблюдения достигает 15-17 лет [Taylor D.O. et al., 2006]. Максимальный срок жизни с пересаженным сердцем составляет 23 года, а в ФГУ «Федеральном Научном Центре Трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» МЗиСР РФ превысил 17 лет [В.И. Шумаков, 2008].

Однако успешный клинический опыт ТС заставил столкнуться с новой проблемой - болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) -уникальной формой прогрессирующего коронарного синдрома, характеризующегося дисфункцией эндотелия и множественными очагами гиперплазии интимы, результатом чего является нарастающая обструкция коронарных артерий трансплантата. БКАПС остается одним из наиболее тяжелых осложнений после ТС и основной причиной смерти пациентов, проживших более года после операции. БКАПС развивается у 12,5% реципиентов через 3 года, у 15% - через 5 лет и у 42,8 % - спустя 5 лет после трансплантации [Шумаков В.И. и соавт., 2005, 2008, Taylor D.O.et al., 2006].

Впервые стенозирование коронарных артерий пересаженного сердца в результате концентрической пролиферации интимы было выявлено у животных при экспериментальных ТС, а позднее было подтверждено после первых ТС в клинике. Этот феномен повреждения трансплантата получил название «хроническое отторжение». В1 научной литературе используют также и другие термины: васкулопатия сердечного аллотрансплантата, артериопатия аллотрансплантата, болезнь сосудов трансплантата, болезнь коронарных артерий трансплантата, ускоренный атеросклероз трансплантата, болезнь сосудов трансплантата, посттрансплантационная окклюзивная болезнь сосудов, вторичная атероматозная болезнь, облитеративный артериит, интимальное пролиферативное заболевание, иммуннооблитеративная болезнь сосудов и ангиопатия коронарных артерий пересаженного сердца.

Развитие данной патологии пересаженного сердца в силу отсутствия афферентной иннервации протекает без болевой симптоматики, характерной для ишемического повреждения. Клинически БКАПС может проявляться развитием острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточностью, либо внезапной смертью. В связи с этим решение вопросов патогенеза, ранней диагностики и прогнозирования БКАПС приобретает наибольшую актуальность.

Патогенез васкулопатии трансплантата сложен и недостаточно изучен. Установлено, что на начальной стадии повреждения стенки сосудов развивается дисфункция эндотелия [Grattfn М.Т. et al., 1989; Benveneti С. et al., 1991; Stoin P.G. et al., 1991; Costanzo M.R., et al., 1995]. Инициация процесса гиперплазии интимы возникает как реакция эндотелия на повреждение, вызываемое множеством неблагоприятных факторов: смертью мозга, ишемией-реперфузией, аллогенным иммунным ответом, метаболическими нарушениями [Казаков Э.Н. и соавт., 1996; 1997; Шумаков В.И. и соавт., 1998; 2006., Heroux А. et al., 1992; Gallo Р. et al., 1997]. В патогенезе БКАПС значимы традиционные факторы риска сердечнососудистых заболеваний, факторы, не связанные с антигенспецифическим иммунным ответом, а также антигензависимые факторы. Синергизм иммунных и неиммунных механизмов развития БКАПС доказан многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями [Taylor D.O. et al., 2000, Weis M., Cooke J,P., 2003, Valantine H.A., 2004]. Отсутствие чётких данных о патогенезе коронарного поражения не позволяет разработать принципы эффективной профилактики и терапии, предотвращающей или в значительной степени замедляющей развитие облитерации коронарных артерий трансплантата.

В настоящее время, в свете новых данных об активном участии воспаления в развитии ишемической болезни сердца (ИБС), стало возможно по-новому взглянуть и на концепцию патогенеза БКАПС [Ross R. et al., 1999, Koening W.et al., 1999, Labarette C.A. et al., 2007]. Изучение маркеров воспаления и связанных с ним процессов у реципиентов сердца является актуальным направлением, имеющим перспективы реализации в практической трансплантологии и клинической лабораторной диагностике, в области прогнозирования и оценки эффективности лечения БКАПС. Некоторые из этих факторов поддаются коррекции, что может оказаться перспективным для профилактики и лечения васкулопатии трансплантированного сердца.

В последние годы большое внимание уделяется новым маркерам нестабильного течения атеросклероза и острого коронарного синдрома -растворимой форме лиганда CD40 (sCD40L), ассоциированному с беременностью протеину плазмы А (РАРР-А) и плацентарному фактору роста (P1GF). sCD40L, являясь фактором активации тромбоцитов, уникален тем, что среди множества биологических факторов в сердечно-сосудистой патологии он может быть маркером как тромбоза, так и воспаления [Garlichs C.D. et al., 2001, Damas J.K. et al., 2004].

PAPP-A - цинксодержащая металлопротеиназа, активирующая инсулиноподобный фактор роста ИФР-1. Уровень РАРР-А в крови может отражать активность процессов эндогенной деструкции тканей и служить предиктором неблагоприятного прогноза у больных ИБС [Bayes-Genis A. et al., 2001, Pearson Т.А. et al., 2003, Cosin-Sales J. et al., 2005].

P1GF - один из ключевых индукторов, неоангиогенеза, представитель семейства эндотелиальных факторов роста (VEGF). P1GF является сильным моноцитарным хемоаттрактантом, участвует в регуляции роста эндотелия сосудов и инициирует воспалительный процесс в сосудистой стенке [Apple F.S. et al., 2005, Khurana R. et al., 2005, Virmani R. et al., 2005].

Роль CD40L, PAPP-A, P1GF в патогенезе и прогрессировании васкулопатии трансплантированного сердца изучена недостаточно. Цель исследования:

Определить роль маркеров воспаления и связанных с ним процессов тромбообразования, эндогенной деструкции, неоангиогенеза и апоптоза в прогнозировании, развитии, оценке риска прогрессирования и эффективности лечения васкулопатии трансплантированного сердца. Задачи исследования.

1. Оценить содержание маркеров воспаления, тромбообразования и дисфункции эндотелия в плазме крови больных до трансплантации сердца и выявить их прогностическое значение в отношении развития васкулопатии трансплантата в ранние сроки после операции.

2. Оценить содержание маркеров воспаления, тромбообразования и дисфункции эндотелия в плазме крови реципиентов сердца и охарактеризовать их диагностическое значение при васкулопатии трансплантата.

3. Выявить связь вирусной инфекции с содержанием в плазме крови реципиентов провоспалительных и проатерогенных факторов, потенциально значимых в развитии и прогрессировании васкулопатии трансплантированного сердца.

4. Охарактеризовать изменения уровней маркеров апоптоза (растворимой формы белка Fas и его лиганда FasL) до и после трансплантации сердца и при развитии васкулопатии трансплантата.

5. Определить содержание sCD40L у больных сердечной недостаточностью и реципиентов сердца, охарактеризовать связь его уровня с клиническими и лабораторными параметрами и прогностическое значение при васкулопатии трансплантата.

6. Провести сравнительный анализ уровней РАРР-А у реципиентов до и после трансплантации сердца и больных ИБС, охарактеризовать его связь с клиническими и лабораторными параметрами и значение для прогнозирования, оценки риска прогрессирования васкулопатии и развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

7. Изучить содержание РЮБ у больных ИБС, реципиентов до и в различные сроки после трансплантации сердца, выявить связь его уровня с клиническими и лабораторными параметрами и отдаленным прогнозом у реципиентов, диагностическое значение при оценке риска прогрессирования васкулопатии и развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

8. Выработать рекомендации по прогнозированию, оценке риска прогрессирования и эффективности лечения васкулопатии трансплантированного сердца на основе комплекса неинвазивных лабораторных тестов.

Научная новизна исследования.

Впервые получены данные об участии маркеров воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, неоангиогенеза в повреждении сосудов пересаженного сердца на основании выявленной связи их уровней с отдаленным прогнозом у реципиентов сердца, риском развития и прогрессирования БКАПС, что вносит существенный вклад в понимание патогенеза васкулопатии трансплантата.

Выявленная связь инфицирования вирусами с повышением содержания в крови реципиентов провоспалительных и проатерогенных маркеров, потенциально значимых в развитии васкулопатии трансплантированного сердца, отражает пути участия вирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата.

Впервые доказано прогностическое значение уровней маркеров тромбообразования, эндогенной деструкции и неоангиогенеза у больных до трансплантации сердца в отношении раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений после ТС. Новыми являются также данные о связи величины уровня маркеров тромбообразования, эндогенной деструкции и неоангиогенеза у реципиентов в первый год после ТС с развитием васкулопатии трансплантата в более поздние сроки.

Установлены маркеры прогрессирования васкулопатии трансплантата, сформулированы лабораторные признаки повышенного риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата сердца на основании измерения концентраций антител к кардиолипину, РАРР-А и РЬвБ в плазме крови реципиентов. Практическая значимость исследования

Результаты исследования могут быть использованы при обследовании больных в терминальной стадии сердечной недостаточности для выявления пациентов с повышенным риском развития БКАПС и сердечно-сосудистых осложнений после ТС;

- при обследовании реципиентов в ранние сроки после ТС для выявления больных с повышенным риском развития васкулопатии пересаженного сердца и сердечно-сосудистых осложнений.

Практическое значение имеют полученные данные о путях участия вирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата, что является дополнительным обоснованием целесообразности противовирусной терапии с целью профилактики, снижения риска и замедления прогрессирования васкулопатии пересаженного сердца, а динамика изменения соответствующих лабораторных маркеров может являться основанием для оценки эффективности лечения.

Результаты исследования могут быть использованы при текущем наблюдении реципиентов сердца для оценки риска прогрессирования васкулопатии трансплантата на основании определения уровней маркеров тромбообразования, эндогенной деструкции тканей и неоангиогенеза;

- для индивидуального контроля эффективности лечения БКАПС у реципиентов сердца, в частности для оценки риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий;

- для разработки новых подходов к профилактике и лечению БКАПС путем воздействия на активность процессов воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, наоангиогенеза и при оценке его эффективности.

Положения, выносимые на защиту

1. У большинства пациентов до трансплантации сердца в плазме крови выявляются повышенные уровни маркеров воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-6, неоптерина), тромбообразования (антител к кардиолипину, гомоцистеина), дисфункции эндотелия (бУСАМ-1) и снижение уровня церулоплазмина; их концентрация в плазме крови связана с тяжестью сердечной недостаточности.

2. Для пациентов после трансплантации сердца характерно снижение уровней нормальных параметров плазмы крови, определяющих состояние защитных систем организма - антиоксидантной, иммунной (церулоплазмина, гаптоглобина, неоптерина) и повышение содержание факторов риска атеросклероза и тромбоза (гомоцистеина, антител к кардиолипину, бУСАМ-1).

3. Васкулопатия трансплантата у реципиентов сердца связана с развитием провоспалительного, проатерогенного и протромбогенного статуса, отражением чего является повышение уровней маркеров воспаления (С-реактивного белка, неоптерина), дисфункции эндотелия (бУСАМ-1), тромбообразования (гомоцистеина, антител к кардиолипину, бСЕИОЬ,), эндогенной деструкции тканей (РАРР-А) и неоангиогенеза (РЬОБ) в плазме крови.

4. Связь инфицирования вирусами с провоспалительными и проатерогенными маркерами, значимыми в развитии БКАПС, подтверждает участие вирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата; индивидуальный контроль содержания соответствующих лабораторных маркеров позволяет определить степень выраженности того или иного звена патогенеза у конкретного пациента, тем самым определить мишень для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии.

5. Маркеры тромбообразования (антитела к кардиолипину, 8СБ40Ь), эндогенной деструкции тканей (РАРР-А) и неоангиогенеза (РЬОБ) являются патогенетическими факторами повреждения коронарных сосудов трансплантата сердца и индикаторами риска раннего развития васкулопатии и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

6. Измерение концентраций антител к кардиолипину, РАРР-А и РЬОБ после трансплантации сердца позволяет идентифицировать больных с повышенным риском развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата и является основанием для разработки новых подходов к лечению реципиентов сердца и контроля его эффективности. Связь с планом научных работ

Диссертация выполняется в рамках научно-исследовательской работы по теме: «Выявление провоспалительных и проатерогенных факторов развития и прогрессирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца» (Регистрационная карта № 01.2007 03161-). Работы, опубликованные по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 96 научных работ, из них статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК - 26, в зарубежных изданиях - 5, методические рекомендации — 2; главы в монографиях - 5. Апробация работы

Апробация-работы состоялась 29'апреля 2009 года в ФГУ «Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» МЗиСР РФ. Материалы и основные положения работы-доложены и обсуждены: на XI (Москва, 23-26 октября 2005г.), XII (Москва, 28-31 октября 2006г.), XIII (Москва, 10-12 октября, 2007г.), XIV (Москва, 9

12 ноября, 2008г.) Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов; III (Москва, 28-30 октября 2005г.) и IV (Москва, 9-10 ноября 2008г.) Всероссийских съездах по трансплантологии и искусственным органам; Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 20-22 октября 2005г., 10-12 октября, 2007г., 7-9 октября 2008г.); Международной конференции «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда» (Москва, 27-28 мая 2005г.); I (Москва 5-6 февраля 2003г.) и IV (Москва, 4-6 февраля 2009г.) Всероссийских научных конференциях «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии»; «Клиническая трансплантация органов» (Москва, 26-27 сентября 2007г.), Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва, 10-20 октября 2005г.), XVI Европейском конгрессе по клинической химии (Глазго, 8-12 мая, 2005г.), XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 6-10 апреля, 2009г.), Третьем конгрессе Московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 14-15 мая, 2009г.), XIV Конгрессе Европейского Общества Трансплантации Органов (Париж, 30 августа -2 сентября 2009г.). Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 8 глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 8 выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 56 отечественных и 194 зарубежных источников. Работа изложена на 292 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 88 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Орлова, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ.

1. У больных до трансплантации сердца повышено содержание в плазме крови С-реактивного белка (у 85,1% пациентов), неоптерина (у 84,3%), антител к кардиолипину (у 63,8%), гомоцистеина (у 66,2%), снижены уровни церулоплазмина (у 65,6%). Характер и частота выявленных нарушений у больных сердечной недостаточностью, вызванной дилатационной и ишемической кардиомиопатией, различны. Величина уровней маркеров воспаления (СРВ, НП) прямо связана с тяжестью сердечной недостаточности и коррелирует с концентрацией маркеров дисфункции миокарда (натрийуретических пептидов А-и Б-типа). Повышенный уровень антител к кардиолипину у больных до ТС связан с риском раннего развития БКАПС после трансплантации.

2. После трансплантации сердца у реципиентов выявляется снижение уровней нормальных параметров плазмы крови, определяющих состояние защитных систем организма - антиоксидантной, иммунной (церулоплазмина, гаптоглобина, неоптерина) и повышение содержания проатерогенных и протромбогенных факторов (АКЛ, гомоцистеина, бУСАМ-1). Развитие БКАПС у реципиентов сердца связано с повышением в плазме-крови провоспалительных (СРБ, НП), проатерогенных и протромбогенных (АКЛ, гомоцистеин, бУСАМ-1) маркеров. Повышенный уровень АКЛ у реципиентов в ранние сроки после трансплантации связан с риском развития БКАПС, в отдаленные — с риском прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

3. Инфицирование вирусами реципиентов сердца связано с повышением в плазме крови провоспалительных (СРБ, НП), протромбогенных и проатерогенных (АКЛ, гомоцистеина, бУСАМ- 1) маркеров, значимых в развитии и прогрессировании БКАПС, что подтверждает роль вирусных инфекций в повреждении сосудов трансплантата, отражает пути их участия в патогенезе васкулопатии пересаженного сердца и может являться основанием для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии.

4. У реципиентов сердца после трансплантации имеет место позитивная динамика маркеров Fas-опосредованного апоптоза: снижение уровня индуктора апоптоза sFasL и увеличение уровня ингибитора апоптоза sFas. Развитие васкулопатии пересаженного сердца сопровождается снижением величины коэффициента sFas/sFasL за счет увеличения уровня sFasL, что отражает смещение равновесия между индуктором и ингибитором в сторону увеличения активности процессов апоптоза.

5. Уровни sCD40L у реципиентов сердца не отличаются от таковых у больных сердечной недостаточностью и не зависят от пола, возраста, этиологии заболевания, но в первый год после ТС коррелируют с концентрацией СРБ, в отдаленные сроки -с содержанием гомоцистеина. Уровень sCD40L >0,32 нг/мл у реципиентов до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития васкулопатии пересаженного сердца и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

6. У реципиентов до и после ТС уровни РАРР-А выше, чем у здоровых лиц, однако не отличаются от таковых у больных ИБС. Уровень РАРР-А не связан с полом, возрастом, этиологией сердечной недостаточности, но коррелирует с концентрацией sCD40L до и в первый год после ТС. Уровень РАРР-А>11 мМЕ/л у больных до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации, в отдаленные сроки - с риском прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

7. У реципиентов сердца уровни PLGF выше, чем у больных сердечной недостаточностью и здоровых лиц, но не отличаются от таковых у больных ИБС. Уровень PLGF не связан с полом, возрастом, этиологией сердечной недостаточности, но в первый год после ТС коррелирует с концентрациями sCD40L, в отдаленные сроки - с содержанием неоптерина и

РАРР-А. Повышенный уровень PLGF (>12 пг/мл) у больных до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития БКАПС и сердечнососудистых осложнений после трансплантации, в отдаленные сроки - с риском прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

8. АКЛ, sCD40L, РАРР-А и PLGF являются патогенетическими факторами, участвующими в повреждении коронарных артерий трансплантата сердца, а величина их уровней, определяемая у больных до и в первый год после ТС, может являться предиктором раннего развития васкулопатии трансплантата. Величина уровней АКЛ, РАРР-А и PLGF у реципиентов в отдаленные сроки после ТС прямо связана с прогрессированием васкулопатии и развитием рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение в плазме крови больных застойной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, уровней АКЛ, sCD40L, РАРР-А и PLGF может быть использовано для выявления пациентов с высоким риском раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечнососудистых осложнений после трансплантации,

Определение в плазме крови реципиентов сердца в ранние сроки после трансплантации уровней АКЛ, sCD40L, РАРР-А и PLGF целесообразно для прогноза развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений.

Уровни АКЛ, РАРР-А и P1GF у реципиентов сердца могут использоваться в качестве маркеров риска прогрессирования васкулопатии трансплантата.

При обследовании реципиентов сердца рекомендовано определение уровней АКЛ, РАРР-А и P1GF для оценки риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

Индивидуальный контроль лабораторных маркеров воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, неоангиогенеза при текущем наблюдении реципиентов сердца целесообразен для выявления наиболее выраженного звена патогенеза васкулопатии у конкретного пациента, при определении мишени для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии и оценке его эффективности с целью снижения риска и замедления прогрессирования васкулопатии трансплантата сердца у конкретного больного.

Профилактика и лечение вирусной инфекции (даже при бессимптомном инфицировании) может быть эффективна в отношении снижения риска и уменьшения повреждения сосудов трансплантата у реципиентов сердца, а контроль изменения провоспалительных и проатерогенных лабораторных маркеров может являться основанием для оценки эффективности лечения

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Орлова, Ольга Владимировна, 2009 год

1. Белецкая JI.B., Баранова Ф.С. Роль эндотелия в физиологии организма и аллотрансплантации (обзор). Вестник трансплантологии и искусственных органов.2000.-№3.- С.56-61.

2. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. Москва. 2002. - 68 С.

3. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика. Москва, «Реафарм», 2005., 439С.

4. Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Честухин В.В. и соавт. Патология коронарных артерий пересаженного сердца по данным коронарографии Трансплантология и искусственные органы. - 1996.- № 3-4.- С.74-77.

5. Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Честухин В.В. и соавт. Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца по данным коронарографии. Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 1997.- № 5.- С.3-4.

6. Казаков Э.Н., Хубутия М.Ш., Кормер А.Я. Причины, ограничивающие длительное выживание пациентов с пересаженным сердцем. Вестник транспплантологии и искусственных органов. - 2001.- № 3-4.- С.29-32.

7. Куприянова А.Г., Белецкая Л.В., Баранова Ф.С. и соавт. Анализ соотношения признаков отторжения гуморального и клеточного типов при длительной функции аллотрансплантата сердца. Вестник трансп. и иск. органов .- 2002.- № 1,- С.28-35.

8. Мазаев В.П., Шевченко А.О., Червякова Н.В. Антитела к кардиолипину, С-реактивный протеин, мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы и рестеноз после стентирования коронарных артерий Сердечно-сосудистые заболевания. - 2003.- Том 4 .-№6 .- С. 167

9. Мухин H.A., Моисеев C.B., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия кардиоваскулярные проблемы нефрологических больных. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2002,- № 3 .-С. 85-94.

10. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека. Тер.архив.2001.- №8.- С. 43-46

11. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Штутман В.З. и соавт. Неоптерин: маркер активации клеточного иммунитета при идиопатической воспалительной миопатии. Клин. Мед. - 1997.-№ 75(2).- 47-51.

12. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова E.H. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). - Кардиология. — 2002. - №7. - С.53-62.

13. Орлова О.В., Манцаева Р.Б., Шевченко О.П. Диагностическое значение неоптерина при инфицировании вирусами пациентов с пересаженным сердцем. — Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - №2. - С. 10-12.

14. Рябоштанова Е.И., Ильинский И.М., Белецкая Л.В. и соавт. Морфология хронического отторжения трансплантированного сердца. Трансплантология и искусственные органы.-1995.-№ 1.-С. 16-19.

15. Трансплантология. Руководство под ред. В.И. Шумакова.- М.: Медицина; Тула: Репроникс Лед .- 1995.- 391 С.18. «Трансплантация сердца» под редакцией В.И. Шумакова, ООО «Медицинское информационное агенство», Москва, 2006,400С.

16. Хубутия А.Ш., Олефиренко Г.А., Орлова О.В., Шевченко О.П. Клиническое значение20,21.22,23.24,25,26.