Гистологическая и иммуногистохимическая диагностика цитомегаловирусной инфекции в пункционных биоптатах аллотрансплантированных почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Ротова, Ирина Дмитриевна

• Ротова, Ирина Дмитриевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ротова, Ирина Дмитриевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. 6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Цитомегаловирусная инфекция у больных после трансплантации почки. 11

1.1.0. Характеристика вирусов цитомегалии.

1.1.1. Классификация.

1.1.2. Морфология цитомегаловируса. 11

1.1.3. Свойства цитомегаловируса.

1.2.0 Патогенез цитомегаловирусной инфекции / болезни. 13

1.3.0. Диагностика цитомегаловирусной инфекции. 15

1.3.1. Цитологические и гистологические методы исследования. 16

1.3.2. Гибридизация in situ.

1.3.3. Иммунопероксидазная техника. 18

1.4.0. Цитомегаловирусная инфекция у больных после трансплантации почки.

1.4.1. Частота инфицирования и заболевания цитомегалией. 19—

1.4.2 Факторы риска. 22—

1.4.3. Влияние цитомегаловирусной инфекции на выживаемость трансплантированной почки. 24—

1.5.0. Патология трансплантированной почки при цитомегаловирусной инфекции.

1.5.1. Частота поражения почек при цитомегаловирусной инфекции. 25

1.5.2. Морфология почек при их поражении цитомегаловирусной инфекцией. 27—

1.5.3. Цитомегаловирусная инфекция и острое отторжение трансплантата. 32—

1.5.4. Цитомегаловирусная инфекция и атеросклероз артерий трансплантата. 35—

1.5.5. Цитомегаловирусная инфекция и хроническое отторжение трансплантата. 36—

1.5.6. Цитомегаловирусная инфекция и хроническая нефропатия трансплантата.

1.5.7. Цитомегаловирусная инфекция и тромботическая микроан-гиопатия. 37—

1.5.8. Сочетание цитомегаловирусной инфекции с другими инфекционными заболеваниями.

1.5.9. Урологические осложнения, связанные с цитомегаловирусной инфекцией. 38—

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 40

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ. 50

3.1. Общие данные по результатам гистологического исследования биоптатов аллотрансплантированных почек у детей

I группа). 50—

3.2. Результаты ретроспективного гистологического и иммуноги-стохимического исследования биоптатов аллотрансплантированных почек у детей (I группа). 57—

3.3. Общие данные по результатам гистологического исследования биоптатов аллотрансплантированных почек у взрослых реципиентов (II группа).92—

3.4. Результаты ретроспективного гистологического и иммуноги-стохимического исследования биоптатов аллотрансплантированных почек у взрослых реципиентов (II группа).101—

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гистологическая и иммуногистохимическая диагностика цитомегаловирусной инфекции в пункционных биоптатах аллотрансплантированных почек»

Актуальность темы. Инфекционные осложнения у больных после трансплантации почки по-прежнему представляют большую клиническую проблему, влияющую на выживание трансплантатов и пациентов. Риск инфицирования в раннем посттрансплантационном периоде возрастает при хирургических осложнениях, а в поздние сроки после операции этому способствует им-муносупрессия, особенно при применении новых препаратов, а также использование более агрессивных иммуносупрессивных протоколов (В.И. Шумаков с соавт., 1997; Р.Я. Войлокова, 1997; Р.Я. Войлокова с соавт., 1992, 1993, 2002, 2004, 2005; Е.П. Волынчик с соавт., 1997, 1998; М.М. Каабак с соавт., 2005; В.В. Тырин, 2006; P. Viale et al., 2004).

Вирусные инфекции являются важным фактором, играющим роль в развитии заболеваний почек (Н.В. Тарабарко с соавт., 2000; Р. Розенталь с соавт., 2002; Е.И. Прокопенко, 2003). Особый интерес вызывают вирусные инфекции с продуктивной репликацией в почке, что часто встречается у иммунокомпроме-тированных пациентов, в частности, у больных после пересадки органов. Вирус Эпштейн-Бара, цитомегаловирус, аденовирус и полиома вирус типа ВК у данного контингента больных являются одними из наиболее важных и значимых вирусных инфекций, вызывающих характерные заболевания (Н. К. Singh et al., 2004; N. Camille et al., 2005).

Однако из всех вирусных инфекций у больных после трансплантации почки наиболее часто встречается цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) (А.В. Ватазин с соавт., 1998; М.С. Долгих, 1997, 2002; М.С. Долгих с соавт., 1996; S. Sagedal et al., 2000; A.M. Elsharkawy et al., 2004; R. Schroeder et al., 2004). Она, по мнению большинства авторов, является главной причиной заболеваемости и смертности этой категории пациентов (HJ. Metselaar et al., 1989; A. Israni et al., 2004; R. Schroeder et al., 2004; H. K. Singh et al., 2004; A.T.

Rowshani et al., 2005). Заболевание обычно встречается через 1-4 месяца, в среднем - через 35 дней после трансплантации почки (Y. Boobes et al., 2004). Широкое распространение и длительное применение противовирусных препаратов и новых мощных иммуносупрессантов изменило стандартное течение ци-томегаловирусной болезни (ЦМВБ), замедляя ее развитие и вызывая резистентность к лекарственным препаратам. Цитомегаловирус (ЦМВ) индуцирует выраженную клеточную иммунную реакцию даже у иммунокомпрометированных пациентов, что определяет трудности диагностики ЦМВИ (А.Т. Rowshani с со-авт., 2005).

До настоящего времени диагностика ЦМВИ непосредственно в ал-лотрансплантированных почках была и остается сложным вопросом (И.М. Ильинский с соавт., 2004, 2005, 2006; И.Д. Ротова, 2005; И.Д. Ротова с соавт., 2005; I. Rotova et al., 2006). Отсутствуют точные данные о частоте ЦМВ-поражения трансплантированных почек, нет полноценной системы оценки данных гистологического исследования ЦМВ-поражения пересаженных почек, весьма противоречивые мнения по поводу чувствительности и достоверности результатов иммуногистохимических методов определения ЦМВИ в ал-лотрансплантированных почках (Н. Liapis et al., 2003). Вместе с тем актульнось проблемы определяется и тем, что в мировой литературе встречаются работы, указывающие на сочетание и взаимосвязь ЦМВ-поражения пересаженных почек с другой патологией у этого контингента больных (С. Gerstenkorn et al., 2000; К. Holma et al., 2000; J.T. Fitzgeraldet et al., 2004; I. Helantera et al., 2005), в частности с острыми кризами отторжения (С.С. Nast et al., 1991; Н. Liapis et al., 2003; P. Nett et al., 2004; P. Yiale et al., 2004). Все эти актуальные вопросы послужили предметом нашего исследования.

Цель исследования. Основной целью работы является изучение цитоме-галовирусного поражения аллотрансплантированных почек у детей и взрослых реципиентов на основании исследования пункционных биоптатов.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить патогистологию биоптатов аллотрансплантированных почек и определить возможности гистологических методов исследования в диагностике цитомегаловирусной инфекции у детей.

2. Изучить патогистологию биоптатов аллотрансплантированных почек и определить возможности гистологической диагностики цитомегаловирусной инфекции у взрослых реципиентов.

3. Разработать диагностические критерии при использовании непрямого иммунопероксидазного метода идентификации антигенов цитомегаловирусной инфекции в биоптатах аллотрансплантированных почек у детей и взрослых реципиентов.

4. Выявить сочетание цитомегаловирусного поражения аллотранспланти-рованной почки с другими видами осложнений.

Научная новизна исследования.

Впервые в России проведено комплексное исследование, включающее гистологические методы для изучения микроскопических признаков цитомегаловирусного поражения и иммунопероксидазную технику для выявления цито-мегаловирусных антигенов в биоптатах трансплантированных почек, и показано, что цитомегаловирусное поражение трансплантированной почки встречается у 17,8% детей и у 16,3% взрослых реципиентов.

Впервые установлено, что при цитомегаловирусном поражении трансплантированной почки в ней появляются неспецифические изменения эпителиальных клеток канальцев и капсулы клубочков, а также мезангиальных и эндо-телиальных клеток, проявляющиеся в увеличении их размеров, появлении пе-ринуклеарного просветления цитоплазмы. В эпителиоцитах извитых канальцев появляется фестончатость апикальных отделов, их отшнуровка в просвет канальцев, десквамация эпителиоцитов. К изменениям в трансплантате, связанным с цитомегаловирусным поражением, относится синдром тромботической микроангиопатии, который обнаружен у взрослых реципиентов в 35,3%, а у детей в 25,0% биоптатов (р > 0.05). Притом, что это неспецифические признаки, их совокупность позволяет предположить наличие цитомегаловирусного поражения трансплантированной почки.

Ранние и поздние цитомегаловирусные антигены могут присутствовать в различных клетках трансплантированной почки, включая клетки воспалительных инфильтратов, однако типичным местом их локализации являются эпите-лиоциты извитых канальцев. Показано, что иммунопероксидазный метод детекции цитомегаловирусных антигенов в трансплантированной почке является более чувствительным по сравнению с гистологическими методами диагностики цитомегаловирусного поражения трансплантата.

Установлено, что цитомегаловирусное поражение трансплантированных почек может происходить в ранний и поздний послеоперационный период. Как правило, эта патология сочетается с другими осложнениями: острым канальце-вым некрозом или острым отторжением - в раннем послеоперационном периоде; поздними острыми кризами отторжения, хроническим отторжением или хронической нефропатией - в позднем послеоперационном периоде.

Практическая ценность исследования.

Результаты исследования показали относительно частое цитомегаловирусное поражение трансплантированной почки (в 17,8% биоптатов у детей и в 16,3% биоптатов у взрослых реципиентов). Доказана высокая чувствительность непрямого иммунопероксидазного метода в диагностике цитомегаловирусного поражения трансплантированной почки. Разработаны показания к применению иммуногистохимического метода детекции цитомегаловирусных антигенов в биоптатах аллотрансплантированных почек. Применение этого метода и своевременная диагностика цитомегаловирусного поражения трансплантата с последующим проведением специфической противовирусной терапии позволит улучшить результаты пересадки почки, что, несмотря на дополнительные затраты на проведение исследования, будет иметь и экономический эффект.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования нашли клиническое применение в отделениях пересадки почки ФГУ НИИТиИО Росмедтехнологий, в Республиканском центре трансплантации почки Российской детской клинической больницы и ГКБ № 7 г. Москвы.

Апробация работы. Материалы и основные положения работы были доложены и обсуждены на конференции "Клиническая трансплантация органов" — Москва (2005), YII Международном Евроазиатском Конгрессе хирургов и гастроэнтерологов - Тбилиси (2005), III Всероссийском Съезде по Трансплантологии и искусственным органам - Москва (2005), научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины" - СПб (2005), XLIIIERA-EDTA Congress. — UK, Glasgow (2006), на межлабораторной конференции в ФГУ НИИТиИО Росмедтехнологий (июнь 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 в центральной и 2 в зарубежной печати.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Ротова, Ирина Дмитриевна

ВЫВОДЫ

1. При гистологическом исследовании поражение трансплантированной почки цитомегаловирусом обнаружено в 1,5 % биоптатов у детей. Гистологическими признаками этой патологии являются появление эпителиоцитов в стенке канальцев, размеры которых превышают в 2-3 раза размеры непораженных соседних эпителиоцитов, перинуклеарное просветление цитоплазмы, фестонча-тость апикальных отделов эпителиоцитов, отшнуровка апикальных отделов эпителиоцитов в просвет канальцев, десквамация эпителиоцитов. Цитомегаловирусная инфекция вызывает нарушение микроциркуляции крови, проявляющееся в виде тромботической микроангиопатии в 25,0 % биоптатов трансплантированных почек.

2. У взрослых реципиентов гистологические признаки поражения трансплантата цитомегаловирусом выявлены в 13,4 % биоптатах трансплантированных почек. Гистологические изменения канальцев у взрослых реципиентов аналогичны изменениям у детей. Тромботическая микроангиопатия у взрослых реципиентов встречается чаще (в 35,3 % биоптатов трансплантированных почек). Однако статистически различия не достоверны (р > 0.05).

3. Непрямым иммунопероксидазным методом с моноклональными антителами против антигенов цитомегаловируса выявлено поражение трансплантированной почки у детей - в 17,8% , а у взрослых реципиентов в 16,3% биоптатов (р > 0,05). Антигены цитомегаловируса локализовались в эпителиоцитах извитых канальцев, а также в других клетках трансплантированных почек (эндоте-лиоцитах артерий, интертубулярных сосудов, капилляров клубочков, мезангио-цитах и клетках воспаления в интерстиции).

4. Использование только гистологических методов не обеспечивает адекватную диагностику поражения трансплантированной почки цитомегаловирусом. Непрямой иммунопероксидазный метод с моноклональными антителами против антигенов цитомегаловируса является при исследовании биоптатов трансплантата более чувствительным по сравнению с гистологическими методами исследования (р < 0,05), точно указывает локализацию искомых антигенов, дает возможность качественной и количественной оценки результатов реакции, позволяет использовать архивный материал в парафиновых блоках с хорошо сохранной структурой трансплантированной почки.

5. Дисфункция трансплантата при его изолированном поражении цитоме-галовирусом у детей встречается в 31,3 % наблюдений, а в 68,7 %. — оно сочетается с другими видами патологии. У взрослых реципиентов в 100% наблюдений поражение цитомегаловирусом сочетается с другими видами патологии. В раннем посттрансплантационном периоде дисфункция почки при ее поражении цитомегаловирусом сочетается с острым канальцевым некрозом или острым отторжением, в позднем посттрансплантационном периоде — с пограничными изменениями, поздними острыми кризами отторжения, хроническим отторжением или хронической нефропатией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики поражения аллотрансплантированных почек ци-томегаловирусом необходимо выполнение пункционных биопсий.

2. Для точной диагностики поражения аллотрансплантированных почек цитомегаловирусом рекомендуется проводить комплексное исследование, которое включает гистологические и иммуноги-стохимический методы.

3. С целью сокращения затрат на исследование иммуногистохими-ческим методом достаточно определять присутствие только поздних антигенов цитомегаловируса.

4. Иммуногистохимический метод выявления поздних антигенов в биоптатах трансплантированной почки рекомендуется использовать у больных, у которых при наличии дисфункции трансплантата гистологическое исследование не выявляет патологические изменения, позволяющие поставить гистологический диагноз, с гистологическими признаками вирусной инфекции, с острыми кризами отторжения интерстициального типа (по классификации Banff la, 1в), с дисфункцией трансплантированной почки в сроки, превышающие шесть месяцев после операции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ротова, Ирина Дмитриевна, 2007 год

1. Ватазин А.В., Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Иванова И.П., Иванов И.А. Диагностика, лечение и профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации почки // Трансплантология и искусственные органы. — 1998. -№> 2. С. 48-49.

2. Войлокова Р.Я. Значение антигенов гистосовместимости и вирусной инфекции при аллотрансплантации органов // Автореф. дисс.доктора мед. наук Москва. - 1997 - 40 с.

3. Войлокова Р.Я., Посевая Т.А., Карахан Н.М. и соавт. Диагностика герпесвирусной инфекции у больных с аллотрансплантированными органами // Вопросы вирусологии. 1993. - № 5. - С. 214-216.

4. Войлокова Р.Я., Посевая Т.А., Мойсюк Я.Г. и соавт. Влияние герпесвирусной инфекции (цитомегаловируса и вируса простого герпеса) на результат аллотрансплантации почки // Вопросы вирусологии. — 1992. № 4. — С. 204-206.

5. Волынчик Е.П., Белоусов О.С., Большаков JI.B., Горяйнов В.А. Клинические и микробиологические аспекты инфекционных осложнений после пересадки почки // Трансплантология и искусственные органы. — 1997. — № 2. — С. 77-80.

6. Демидова С.А., Семенова Е.И., Жданов В.М., Гаврилов В.И. Цитомегаловирусная инфекция человека // Москва. — Медицина. — 1976. — 168 с.

7. Долгих М.С. Новые методы диагностики цитомегаловирусной инфекции // Трансплантология и искусственные органы. 1997. — № 4. - С. 64-73.

8. Долгих М.С. Вирус герпеса 6 (HHV— 6) у иммунодефицитных пациентов (часть 2) // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2002. — №2.-С. 50-56.

9. Долгих М.С., Ведяков A.M., Шипулина О.Ю., Баранова Ф.С. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у больных с аллотрансплантированными почками методом полимеразной цепной реакции // Трансплантология и искусственные органы. 1996. - № 3. - С. 25-30.

10. Ильинский И.М. Патология коронарных артерий аллотрансплантиро-ван-ного сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов — 2001 — №3-4.-С. 41-46.

11. Ильинский ИМ., Валов A.JL, Ротова И.Д., Балакирев Э.М. Клинико-морфологический анализ патологии аллотрансплантированных почек у пациентов подросткового возраста // Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2004.- № 4. с. 20-23.

12. Ильинский ИМ., Лацис Г.В. Морфология аллотрансплантата почки в условиях хронического эксперимента // Современные методы диагностики и лечения в клинической практике — Рига — 1974 — С.83-93.

13. Ильинский И.М., Лацис Г.В. Морфологический анализ экспериментальной аллотрансплантации сердца в гетеротопическую позицию //Конференция кардиологов Латв.ССР. Тез. докладов— Рига— 1974. — С. 206-208.

14. Ильинский И.М., Ротова И.Д., Валов А.Л., Балакирев Э.М. Патология алотрансплантированных почек у пациентов детского возраста // Материалы конференции «Клиническая трансплантация органов» М., 2005. С.77-78.

15. Ильинский ИМ., Ротова И.Д., Куренкова Л.Г., Каабак М.М. Цитомегаловирусная инфекция в аллотрансплантированных почках у детей // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2006. - № 11. - С. 46-49.

16. Прокопенко Е.И. Вирусные инфекции и трансплантация почки. Обзор литературы, часть I // Нефрология и диализ. — 2003. — Т. 5. № 2. - С. 108-116.

17. Розенталь Р., Фолкмане И., Бицанс Я., Америка Д., Чапенко С., Му-ровска М. Герпесвирусные инфекции у больных с почечным трансплантатом // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2002. - № 3. — С. 45-46.

18. Ротова И.Д., Куренкова Л.Г., Валов А.Л., Ильинский И.М. Цитомегаловирусная инфекция в аллотрансплантированных почках у детей // Материалы YII Международного Евроазиатского Конгресса хирургов и гастроэнтерологов. Тбилиси, - 2005. - С.118.

19. Самохин П.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей. (Клинико-морфологические аспекты). Москва. - Медицина. - 1987. — 159 с.

20. Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н., Войлокова Р.Я., Долгих М.С., Горбик Е.Л. Опыт применения цимевена в профилактике и лечении вирусных инфекций при трансплантации почек // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2000. - № 2. - С. 8-14.

21. Тырин В.В. Пункционная биопсия трансплантированной почки в интерпретации ее дисфункции и выборе тактики лечения // Автореф. дисс. .доктора мед. наук Москва. - 2006 - 40 с.

22. Фарбер Н.А. Цитомегаловирусная инфекция в клинической медицине // Тер. архив. 1989. - Т. 61. - № 11. - С. 6-11.

23. Aiello F. В., Calabrese F., Rigotti P., Furian L., Marino S., Cusinato R., Valente M. Acute rejection and graft survival in renal transplanted patients with viral diseases//Mod. Pathol. 2004.-V. 17.2.-P. 189-196.

24. Andersen C.B. Detection of cytomegalovirus-infected cells in autopsy material by in situ hybridization // APMIS. 1990. - V. 98. - № 4. - P. 363-368.

25. Andersen C.B., Ladefoged S.D., Lauritsen H.K., Hansen P.R., Larsen S. Detection of CMV DNA and CMV antigen in renal allograft biopsies by in situ hybridisation and immunohistochemistry // Nephrol. Dial. Transplant. — 1990. — V. 5.-№ 12.-P. 1045-1050.

26. Anwar F., Erice A., Jessurun J. Are there cytopathic features associated with cytomegalovirus infection predictive of resistance to antiviral therapy? // Ann. Diagn. Pathol.-1999.-V. 3.-№ l.-P. 19-22.

27. Bailey T.C. Prevention of cytomegalovirus disease // Semin. Respir. Infect. 1993.-V. 8.-P. 225 -232.

28. Barton E.N., Rigg K.M., Morgan A.G., Burden R.P. Cytomegalovirus infection in renal transplantation // West Indian Med. J. 1995. - V. 44. - № 2. — P. 74-76.

29. Battegay E.J., Mihatsch M.J., Mazzucchelli L., Zollinger H.U., Gudat F., Thiel G., Heitz P.U. Cytomegalovirus and kidney // Clin. Nephrol. 1988. - V. 30. -№5.-P. 239-247.

30. Becker B.N., Becker Y.T., Leverson G.E., Simmons W.D., Sollinger H.W., Pirsch J.D. Reassessing the impact of cytomegalovirus infection in kidney and kidney-pancreas transplantation // Am. J. Kidney Dis. 2002. — V. 39. - № 5. — P. 1088-1095.

31. Birk P.E., Chavers B.M. Does cytomegalovirus cause glomerular injury in renal allograft recipients? // J. Am. Soc. Nephrol. 1997. - V.8. - № 11. -P. 1801-1808.

32. Boobes Y., Al Hakim M., Dastoor H., Bernieh В., Abdulkhalik S. Late cytomegalovirus disease with atypical presentation in renal transplant patients: case reports // Transplant. Proc. -2004. V. 36. -№ 6. -P. 1841-1843.

33. Borchers А. Т., Perez R., Kaysen G., Ansari A. A., Gershwin M. E. Role of cytomegalovirus infection in allograft rejection: a review of possible mechanisms // Transplant. Immunology 1999. -V.7. - № 2. - P. 75-82.

34. Brennan D.C. Cytomegalovirus in Renal Transplantation // J Am Soc Nephrol.-2001.-V. 12.-P. 848-855.

35. Brennan D.C., Singer G.G. Infectious complications in renal transplantation // Clinical Nephrol. Dialysis and Transplantation. 1999. - P. 1 -24.

36. Camille N. Kotton and Jay A. Fishman Viral Infection in the Renal Transplant Recipient // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. - V. 16. - P. 1758-1774.

37. Castro L.A., Gokel J.M., Thoenes G., Frosner G., Land W., Hillebrand G., Gurland H.J. Renal changes in cytomegalovirus infection // Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc. 1983. - V. 19. - P. 500-504.

38. Coates P.J., Hall P.A., Butler M.G., D'Ardenne A.J. Rapid technique of DNA-DNA in situ hybridisation on formalin fixed tissue sections using microwave irradiation // J. Clin. Pathol. 1987. - V. 40. - № 8. - P. 865-869.

39. Costa S.C., Miranda S.R., Alves G., Rossi C.L., Figueiredo L.T., Costa F.F. Detection of cytomegalovirus infections by PCR in renal transplant patients // Braz. Med. Biol. Res. 1999. - V. 32. - № 8. - P. 953-959.

40. Craigen J.L., Grundy J.E. Cytomegalovirus induced up-regulation of LFA-3 (CD58) and ICAM-1 (CD54) is a direct viral effect that is not prevented by ganciclovir or foscarnet treatment // Transplantation. — 1996. — V. 62. — P. 1102-1108.

41. Crumpacker C.S. Ganciclovir // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 335. -P. 721-729.

42. Detwiler R.K, Singh H.K., Bolin P. Jr., Jennette J.C. Cytomegalovirus-induced necrotizing and crescentic glomerulonephritis in a renal transplant patient // Am. J. Kidney Dis. 1998. - V. 32. - № 5. - P. 820-824.

43. Devillechabrolle A., Nguyen T.T., Luciani J., Frantz P., Huraux J.M. Specific IgM of cytomegaloviruses and primary infection in kidney transplant patients // Pathol. Biol. (Paris). 1987. - V. 35. - № 8. - P. 1123-1126.

44. Dickenmann M.J., Cathomas G., Steiger J., Mihatsch M.J., Thiel G., Tamm M. Cytomegalovirus infection and graft rejection in renal transplantation // Transplantation. 2001. - V. 71. - № 6. - P. 764-767.

45. Dolan J., Briggs J.D., Clements G.B. Antibodies to cytomegalovirus in renal allograft recipients: correlation with isolation of virus // J. Clin. Pathol. — 1989. -V. 10.-P. 1070-1077.

46. Drew W.L. Diagnosis of cytomegalovirus infection // Rev. Infect. Dis — 1988.-V. 10.-N3.-P. 468-476.

47. Eichler C., Kaden J., May G. Incidence and prognostic value of cytomegalovirus-specific antibodies of the IgM class in kidney transplant recipients // Z. Urol. Nephrol. 1990. - V. 83. - № 8. - P. 425-429.

48. Eichler C., Kaden J., Strobelt V., Oesterwitz H., Scholz D.Detection of cytomegaloviruses using monoclonal antibodies in aspiration biopsy material of kidney transplants // Z. Urol. Nephrol. 1989. - V. 82. - № 1. - P. 13-20.

49. Ellie E., Combe С., Ferrer X. High-dose intravenous immune globulin and acute renal failure//N. Engl. J. Med. 1992. - V. 327.-P. 1032-1033.

50. Elsharkawy A.M., Perrin F., Farmer C.K., Abbs I.C., Muir P., Brown L.J., MacMahon E.M., Goldsmith D.J. Symptomatic cytomegalovirus infection complicating treatment of acute systemic vasculitis // Clin. Nephrol. 2004. V. 62. -№4.-P. 319-326.

51. Essa S., Pacsa A.S., Al-Attiyah R., El-Shazly A., Raghupathy R., Said T. The use of flow cytometry for the detection of CMV-specific antigen (pp65) in leukocytes of kidney recipients // Clin. Transplant.- 2000- V. 14— № 2 — P. 147-151.

52. Fan J., Qian J., He Q., Ma W.H., Chen J.H., Zhou L., Cai T. Detection of cytomegalovirus infection in recipients of renal transplantation // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi.- 2001. V. 15. - № 3. p. 262-264.

53. Galezowski N., Godeaut E., Berche P., Bonissol C., Debure A., Kreis H. Complications of infections attributed to cytomegalovirus in a group of 52 kidney transplant patients // Ann Med Interne (Paris).- 1987. V. 138. - № 5. - P. 369-371.

54. Geist L.J., Dai L.Y. Immediate early gene 2 of human cytomegalovirus increases interleukin 2 receptor-й gene expression // J. Invest. Med. — 2000. — V. 48. — P. 60-65.

55. Geist L.J., Monick M.M., Stinski M.F., Hunninghake G.W. Cytomegalovirus immediate early genes prevent the inhibitory effect of cyclosporin A on interleukin 2 gene transcription // J. Clin. Invest. -1992. V. 90. - P. 21362140.

56. Gerna G., Vasquez A., McCloud C.J., Chambers R.W. The immunoperoxidase technique for rapid human cytomegalovirus identification // Arch. Virol. 1976. - V. 50. - № 4. - P. 311-321.

57. Glowacki L.S., Smaill F.M. Use of immune globulin to prevent symptomatic cytomegalovirus disease in transplant recipients: A meta-analysis // Clin. Transplant. 1994. - V. 8. - P. 10 -18.

58. Gnann J.W. Jr., Ahlmen J., Svalander C., Olding L., Oldstone M.B., Nelson J.A. Inflammatory cells in transplanted kidneys are infected by human cytomegalovirus// Am. J. Pathol. 1988. -V. 132. - № 2. - P. 239-248.

59. Grangeot-Keros L., Cointe D. Diagnosis and prognostic markers of HCMV infection // Journal of Clinical Virology 2001. - V. 21. - № 3. - P. 213-221.

60. Grefte A., van der Giessen M., van Son W. Circulating cytomegalovirus (CMV)-infected endothelial cells in patients with an active CMV infection // J. Infect. Dis. 1993. — V. 167.-№2.-P. 270-277.

61. Heieren M.H., Kim Y.K., Balfour H.H. Jr. Human cytomegalovirus infection of kidney glomerular visceral epithelial and tubular epithelial cells in culture // Transplantation. 1988. - V.46. - № 3. - P. 426-32.

62. Hochstetler L.A., Flanigan M.J., Lager D.J. Transplant-associated thrombotic microangiopathy: The role of IgG administration as initial therapy // Am. J. Kidney Dis. 1994. - V. 23. - P. 444 -450.

63. Holma K., Tornroth Т., Gronhagen-Riska C., Lautenschlager I. Expression of the cytomegalovirus genome in kidney allografts during active and atent infection // Transpl Int. 2000. -V. 13.-№ 1. - P. 363-365.

64. Honda Y. Detection of cytomegalovirus in paraffin-embedded lung tissue sections // Sci. Rep. Res. Inst. Tohoku Univ. Med. 1989. - V. 36. - № 1-4-P. 17-28.

65. Humar A., Gillingham K.J., Payne W.D., Dunn D.L, Sutherland D.E., Matas A.J. Association between cytomegalovirus disease and chronic rejection in kidney transplant recipients // Transplantation. — 1999. V. 68. - № 12. -P. 1879-1883.

66. Israni A., Krok K., Cohen D., Blumberg E. and Bloom R.D. Ganciclovir prophylaxis delays but does not prevent cytomegalovirus infection in renal transplant recipients // Transplantation Proceedings. 2004. - V. 36. -№ 10. - P. 3019-3024

67. Jean F., Thomas L., Molloy S.S., Liu G., Jarvis M.A., Nelson J.A., Thomas G. A protein-based therapeutic for human cytomegalovirus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - V. 97. - P. 2864 -2869.

68. Jeejeebhoy F.M., Zaltzman J.S. Thrombotic microangiopathy in association with cytomegalovirus infection in a renal transplant patient: A new treatment strategy // Transplantation. 1998. - V. 65. - P. 1645-1648.

69. Jiwa N.M., Raap A.K., van de Rijke F.M., Mulder A., Weening J.J., Zwaan F.E., The Т.Н., van der Ploeg M. Detection of cytomegalovirus antigens and DNA in tissues fixed in formaldehyde // J. Clin. Pathol. 1989. - V. 42. - № 7. -P. 749-754.

70. Karam G., Maillet F., Parant S., Soulillou J.P., Giral-Classe M. Ureteral necrosis after kidney transplantation: risk factors and impact on graft and patient survival // Transplantation. 2004. - V. 78. - № 5. - P. 725-729.

71. Karamehic J., Hukic M., Gavrankapetanovic F., Heljic В., Hodzic E., Delibegovic Z., Karlovic V. Detection of antibodies against cytomegalovirus in donors and recipients of kidney transplants // Med. Arh 2004.- V. 58 - № 3. — P. 161-162.

72. Kashyap R., Shapiro R., Jordan M., Randhawa P.S. The clinical significance of cytomegaloviral inclusions in the allograft kidney // Transplantation — 1999. V. 67. - № 1. - P. 98-103.

73. Kazory A., Ducloux D., Chalopin J.M. Cytomegalovirus-associated bleeding diathesis in renal transplant recipients // Transpl. Infect. Dis. — 2004. — V. 6. -№2.-P. 81-83.

74. Khameneh Z.R., Soin J., Durlik M., Lao M., Paczek L., Gaciong Z. Factors affecting reactivation of Epstein-Barr virus infection after kidney allograft transplantation // Ann. Transplant. 1999. - V. 4. - № 2. P. 18-22.

75. Klemola E., Kaarianinen L. Cytomegalovirus as a possible cause of a disease resembling infectious mononucleosis // Br. Med. J. -1965. — V. 2. — P. 1099-1102.

76. Kletzmayr J., Kotzmann H., Popow-Kraupp Т., Kovarik J., Klauser R. Impact of high-dose oral acyclovir prophylaxis on cytomegalovirus (CMV) disease in ' CMV high-risk renal transplant recipients // J. Am. Soc. Nephrol. 1996. - V. 7. -P. 325 -330.

77. Kruger R.M., Shannon W.D., Arens M.Q., Lynch J.P., Storch G.A., Trulock E.P. The impact of ganciclovir-resistant cytomegalovirus infection after lung transplantation // Transplantation. 1999. - V. 68. - P. 1272-1279.

78. Lippmann В J., Brennan D.C., Wong J., Lowell J.A., Singer G.G., Howard Т.К. Are varicella zoster and herpes simplex sentinel lesions for cytomegalovirus in renal transplant recipients? // Lancet. 1995. — V. 346. — P. 914-915.

79. Martin M. Combination Protocols for Prevention of CMV Disease in the High Risk Transplant Patients // Transplantation Proc. 1996. - V. 28. — № 6. — P. 12-13.

80. Martin M., Snydman D.R. How Effective Is Oral Ganciclovir? // Transplantation Proc. 1996. -V. 28. -№ 6. - P. 14-15.

81. Metselaar H.J., Weimar W. Cytomegalovirus infection and renal transplantation // J. Antimicrob. Chemother. 1989. - V. 23.- Suppl. E - P. 37-47.

82. Murer L., Zacchello G., Basso G., Palu G., Barbato A., Zanon G.F., Zacchello F. arly and rapid diagnosis of CMV infection by nonradioactive in situ ybridization in pediatric kidney transplant recipients // Nephron. 1992. —V. 60. — № l.-P. 5-29.

83. Nakayama K. Furin, A subtilisin/Kex2p-like pro-protein convertase //Biochem. J.- 1997.-V. 327.-№3.-P. 625 -635.

84. Naraqi S. Cytomegaloviruses // Textbook of Human Virology, 2nd Ed., edited by Belshe RB, St. Louis, Mosby-Year Book, Inc.- 1991.- P. 889-924.

85. Naraqi S., Jackson G.G., Jonasson O., Rubenis M. Search for latent cytomegalovirus in renal allografts // Infect Immun. 1978. — V. 19. — № 2. — P. 699-703.

86. Nett P.C., Heisey D.M., Fernandez L.A., Sollinger H.W., Pirsch J.D. Association of cytomegalovirus disease and acute rejection with graft loss in kidney transplantation // Transplantation. 2004. - V. 78. - №7. - P. 1036-1041.

87. Nouza M., Korcakova L. Cytomegalovirus infection in patients after kidney transplantation // Cas. Lek. Cesk. 1996. - V. 135. - № 14. - P. 454-457.

88. Obujh N.B., Martynova V.N., Son'kina A.A.The diagnostic problems in cytomegalovirus infection in patients with a transplanted kidney // Ter. Arkh. 1991. -V. 63. -№ 6. - P.79-81.

89. Paya C.V. Defining an Optimal Regiment for Cytomegalovirus Prophylaxis in Organ Transplant Recipients // Transplantation Proc. 1996. - V. 28. -№ 6. — P. 9-11.

90. Petersen P., Schneeberger H., Schleibner S., Illner W.D., Hofmann G.O., Land W. Positive donor and negative recipient cytomegalovirus status is adetrimental factor for long-term renal allograft survival // Transpl. Int. — 1994. -V. 7 —№ 1.-P. 336-338.

91. Peretti N., Said M.H., Bouvier R., Koch-Nogueira P.C., Thouvenot D., Martin X., Cochat P. Cytomegalovirus infection may cause ureteral necrosis // Transplantation. 2000. - V. 69. -N4. - P. 670-671.

92. Pira G.L., Bottone L., Ivaldi F., Ricciardi A., Barbano G., Manca F. In vitro selection of HIV and CMV specific T-lymphocytes // J. Biol. Regul. Homeost. Agents.-2004. V. 18.-№2.-P. 183-186.

93. Piatt J.L., Sibley R.K., Michael A.F. Interstitial nephritis associated with cytomegalovirus infection // Kidney Int. 1985. - V. 28. - № 3. - P. 550-552.

94. Pouria S., State O.I., Wong W., Hendry B.M. CMV infection is associated with transplant renal artery stenosis. // Q.J.M. 1998. -V. 91. - P. 185-189.

95. Preiser W., Fleckenstein C., Doerr H.W. New methods for the diagnosis of cytomegalovirus // Dtsch Med Wochenschr.- 2004. V. 129. - № 27. - P. 15091512.

96. Rao M., Finny G.J., Abraham P., Juneja R., Thomas P.P., Jacob C.K., Sridharan G. Cytomegalovirus infection in a seroendemic renal transplant population: a longitudinal study of virological markers // Nephron. 2000. - V. 84. — N° 4. — P. 367-373.

97. Reischig Т., Jindra P., Mares J., Cechura M., Svecova M., Hes O., Opatrny K. Jr., Treska V. Valacyclovir for cytomegalovirus prophylaxis reduces the risk of acute renal allograft rejection // Transplantation. 2005. — V. 79. — № 3. — P. 317-324.

98. Rotova I., Kurenkova L., Iljinsky I., Balakirev E. Cytomegalovirus (CMV) infection in allografted kidneys in children // XLIII ERA-EDTA Congress. UK, Glasgow.-2006.-P. 123.

99. Rowshani A.T., Bemelman F.J., van Leeuwen E.M., van Lier R.A., ten Berge IJ. Clinical and immunologic aspects of cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients // Transplantation. 2005. - V. 79. - № 4. - P. 381-386.

100. Sai I.G., Patel R. New strategies for prevention and therapy of cytomegalovirus infection and disease in solid-organ transplant recipients //Clin. Microbiol. Rev. -2000.- V.3-№. 13.-P. 83 -121.

101. Salgado O.J., Henriquez C., Rosales В., Martin M.G., Garcia R., Rodriguez-Iturbe B. Renal Doppler sonographic and histologic findings in post-transplant primary cytomegalovirus disease // J. Clin. Ultrasound. — 2000 — V. 28 — №8.-P. 430-434.

102. Salvadori M., Rosati A., Di Maria L., Becherelli P., Moscarelli L., Bandini S., Piperno R., Larti A., Gallo M., Bertoni E. Immunosuppression in Renal

103. Transplantation: Viral Diseases and Chronic Allograft Nephropathy // Transplantation Proceedings. 2005. - V. 37. - № 6. - P. 2500-2501.

104. Shaver M.J., Bonsib S.M., Abul-Ezz S., Barri Y.M.Renal allograft dysfunction associated with cytomegalovirus infection // Am. J. Kidney Dis. — 1999. -V. 34. — № 5. — P. 942-946.

105. Siennicka J. Detection of CMV infected cells by flow cytometry evaluation of MAbs CCH2 and AAC10 directed against early and late CMV antigens //Pol. J. Microbiol.-2004.-V. 53.-№ 2.-P. 127-129.

106. Singh H. K., Nickeleit V. Kidney disease caused by viral infections // Current Diagnostic Pathology. 2004. - V. 10. - № 1. - P. 11-21.

107. Sola R, Diaz J.M., Guirado L., Ravella N., Vila L., Sainz Z., Gich I., Picazo M., Garcia R., Abreu E., Ortiz F., Alcaraz A. Significance of cytomegalovirus infection in renal transplantation // Transplant. Proc. 2003. - V. 35. - № 5. -P.1753-1755.

108. Speir E., Modali R., Huang E.S., Leon M.B., Shawl F., Finkel Т., Epstein S.E. Potential role of human cytomegalovirus and p53 interaction in coronary restenosis // Science. 1994. - V. 265. - P. 391 -394.

109. Squizzato A., Gerdes V.E., Buller H.R. Effects of human cytomegalovirus infection on the coagulation system // Thromb Haemost. 2005. - V. 93. — № 3. — P 403-410.

110. Terasaki P.I., Yuge J., Cecka J.M., Gjertson D.W. Cytomegalovirus antibody status and kidney transplantation // Clin. Transpl. — 1994. — P. 509-518.

111. Trimarchi H., Jordan R., Iotti A., Forrester M., Iotti R., Freixas E., Martinez J., Schropp J., Pereyra H., Efron E. Late-onset cytomegalovirus-associated interstitial nephritis in a kidney transplant // Nephron. 2002. — V. 92. — № 2. -P. 490-494.

112. Ustinov J.A., Loginov R.J., Mattila P.M., Nieminen V.K., Suni J.I., Hayry P.J., Lautenschlager I.T. Cytomegalovirus infection of human kidney cells in vitro // Kidney Int. 1991. - V. 40. - № 5. - P. 954-960.

113. Van Dam J.G., Li F., Yin M., You X.M., Grauls G., Steinhoff G., Bruggeman C.A. Effects of cytomegalovirus infection and prolonged cold ischemia on chronic rejection of rat renal allografts // Transpl. Int. 2000. - V. 13 — № 1. — P. 54-63.

114. Viale P., Scudeller L. Infectious complications after renal transplantation // G. Ital. Nefrol. 2004. - V. 21. - № 26. - P. 48-52.

115. Visser C.E., van Zeijl C.J., de Klerk E.P., Schillizi B.M., Beersma M.F., Kroes A.C. First experiences with an accelerated CMV antigenemia test: CMV Brite Turbo assay // J. Clin. Virol. 2000. - V. 17. - № 1. - P. 65-68.

116. Waid Т.Н., McKeown J.W. Cytomegalovirus hyperimmune globulin for CMV disease refractory to ganciclovir in renal transplantation // Transplant. Proc. — 1995.-V. 27.-P. 46.

117. Wittes J.T., Kelly A., Plante K.M. Meta-Analysis of CMVIG Studies for the Prevention and Treatment of CMV Infection in Transplant Patients // Transplantation Proc. 1996. - V. 28. - № 6. - P. 17-24.

118. Wolber R.A., Lloyd R.V. Cytomegalovirus detection by nonisotopic in situ DNA hybridization and viral antigen immunostaining using a two-color techniqu //Hum. Pathol.- 1988.-V. 19.-№6.-P. 736-741.1. В rp

119. Yadin О., Dewing P., Ж J.P.1, Etfenger R.B. Cytomegalovirus Hyperimmune Gammaglobulin Downregulates In Vitro T- Cell Responses // Transplantation Proc. 1996. - V. 28. - № 6. - P. 7-8.

120. Yague V., Cour I., Kanaan A., Alvarez R., Fernandez C., Picazo J., Prats D. Cytomegalovirus: comparative study of diagnostic techniques //Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 1998. -V. 16. -№ 4. p. 163-168.

121. Zhou Y.F., Leon M.B., Waclawiw M.A., Popma J.J., Yu Z.X., Finkel Т., Epstein S.E. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy // N. Engl. J. Med.-1996. V. 335. -P. 624-630.