Региональные особенности эпидемического процесса вирусных гепатитов В и С и оценка поствакцинального иммунитета против гепатита В тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, кандидат медицинских наук Варламова, Ирина Александровна

• Варламова, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Варламова, Ирина Александровна

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.7.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.12.

1.1. Эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита В в мире и па территории России.13.

1.1.1. Вирус гепатита В. История открытия и современные представления об этиологии.13.

1.1.2. Вирусный гепатит В. Закономерности распространения в мире и России.17.

1.1.3. Характеристика основных путей передачи вируса гепатита В.20.

1.1.4. Вакцинопрофилактика гепатита В.22,

1.2. Вирусный гепатит С. Современные представления об этиологии и эпидемиологии.27.

1.2.1. Характеристика вируса гепатита С и серологическая диагностика НС-вирусной инфекции.27.

1.2.2. Эпидемиологическая характеристика НС-вирусной инфекции и распространенность вируса гепатита С в мире и России.31.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.36.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ОСТРЫМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ ВИС НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ЕЕ

ОТДЕЛЬНЫХ ФЕДЕРАЛЬНЫХ ОКРУГОВ.40.

3.1. Динамика заболеваемости острым вирусным гепатитом В в Российской Федерации.40.

3.1.1. Анализ заболеваемости острым вирусным гепатитом В на территории Российской

Федерации (общие показатели).40.

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ИММУНОГЕННОСТИ И РЕАКТОГЕННОСТИ РЕКОМБИНАНТНЫХ ВАКЦИН ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ В РЕГИОНАХ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИМАТО-ГЕОГРАФИЧЕСКИМИ УСЛОВИЯМИ.134.

6.1. Оценка реактогенности и иммунологической эффективности применения вакцин против гепатита В «Эувакс В» в дозе 20 мкг HBsAg и «Энжерикс В» в дозе 10 мкг HBsAg у лиц в возрасте 16-19 лет в различных климато-географических регионах России.134.

6.2. Вакцинопрофилактика гепатита В среди отдельных групп детей с применением различных вакцин против гепатита В.139.

6.3. Оценка влияния перенесенной ранее инфекции, ассоциированной с вирусом гепатита В, на напряженность поствакцинального иммунитета против гепатита В.145.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Региональные особенности эпидемического процесса вирусных гепатитов В и С и оценка поствакцинального иммунитета против гепатита В»

Проблема вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации по-прежнему весьма актуальна, что определяется тяжестью течения заболеваний, высокой частотой формирования хронических форм, особенно при гепатите С, стойким сохранением показателей летальности. Особенностью последних 7-8 лет является активное вовлечение в эпидемический процесс подростков 15-19 лет и молоделх взрослых 20-29 лет (И.В.Шахгильдян с соавт., 2002, 2004; Г.Г.Оиищенко с соавт., 2003; А.А.Асратян с соавт., 2005; Е.П.Селькова с соавт., 2003; О.Н.Ершова с соавт., 2003; И.Л.Кириллова с соавт., 2005). «Омоложение» вирусных гепатитов В и С, распространение их среди наркоманов дали основания Главному государственному санитарному врачу России Г.Г.Оиищенко на VII Всероссийском съезде эпидемиологов, микробиологов и паразитологов охарактеризовать эпидемиологическую обстановку по вирусным гепатитам В и С как напряженную. Кроме того, актуальность проблемы парентеральных вирусных гепатитов в масштабах страны обусловлена большим экономическим ущербом, наносимым этими заболеваниями (И.Л.Шаханина, О.И.Радуто, 2002).

Многочисленными исследованиями, выполненными в мире и России (F.B.Hollinger et al., 1982; М.Alter et al., 1990 P. van Damme et al., 1993; П.Грошейде и П. ван Дамм, 1996; В.Ф. Учайкин с соавт., 2001; И.В. Шахгильдян с соавт., 2004; М.И.Михайлов с соавт., 2003; С.П.Кузин с соавт., 2002), доказано, что вакцинопрофилактика вирусного гепатита В является основным и наиболее эффективным средством снижения заболеваемости вирусным гепатитом В. В соответствии с Федеральным законом «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» вакцинация против гепатита В была включена в Российский национальный календарь профилактических прививок в 1997 году. Однако в ряде регионов эффективность иммунопрофилактики может иметь особенности, что связано с воздействием различных климатических факторов на реактивность организма. Известно, что целый ряд экстремальных факторов, присущих условиям Крайнего Севера, таких как ледовитость, пониженное содержание кислорода в воздухе, полярные день и ночь и др. (всего 19 факторов), может оказывать значительное влияние на здоровье проживающих там людей, в том числе на формирование постинфекционного и поствакцинального иммунитета. В этой связи представляет значительный интерес изучение иммуногенности рекомбинантных вакцин против гепатита В, в том числе и в педиатрической дозировке, у лиц, проживающих в условиях Крайнего Севера.

Иммунологическую эффективность вакцинации против вирусного гепатита В в настоящее время оценивают с помощью количественного определения поствакцинальных анти-IIBs в иммуноферментном анализе. В то же время, проведенные сравнительные исследования (О.Е.Поиова, 2004) показали, что с помощью различных тест-систем, зарегистрированных в Российской Федерации, получены различные результаты об иммуногенности вакцин против гепатита В, что, в свою очередь, обосновывает целесообразность проведения дополнительных исследований но этой проблеме, включающих оценку современных тенденций развития эпидемического процесса гепатитов В и С, выяснение региональных закономерностей распространения ВГВ и ВГС, а также возможностей совершенствования тактики профилактических мероприятий.

Цель работы: изучение региональных особенностей заболеваемости вирусными гепатитами В и С и формирования поствакцинального иммунитета к гепатиту В.

Для достижения указанных целей были поставлены следующие задачи: 1. Провести сравнительный анализ заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С по 7 федеральным округам Российской Федерации за период с 1995 по 2003 год;

2. Изучить эпидемиологическое значение пути передачи вирусов гепатитов В и С, ассоциированного с внутривенным введением наркотиков, на территории отдельных субъектов РФ;

3. Охарактеризовать диагностические возможности различных иммуноферментных тест-систем для количественного определения анти-HBs при изучении длительности и напряженности поствакцинального иммунитета;

4. Оценить иммуногенность и реактогенность вакцин против вирусного гепатита В у населения на разных территориях.

Научная новизна работы.

На основании анализа многолетней заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С по отдельным Федеральным округам Российской Федерации получены новые данные об эпидемиологических закономерностях этих инфекций. Выявлены территории со стабильно высоким уровнем заболеваемости, показаны существенные изменения структуры путей передачи вирусов гепатитов В и С в период с 1997 по 2003 год па территории двух субъектов Российской Федерации, относящихся к двум различным Федеральным округам: Северо-Западному - Вологодская область (г.Череповец) и Южному - Республика Кабардино-Балкария.

Выявлены достоверные различия в уровне поствакцинальных анти-HBs у медицинских работников. Установлено, что оценка иммунологической эффективности рекомбинантных вакцин против гепатита В с помощью различных иммуноферментных тест-систем для количественного определения анти-HBs может привести к статистически различающимся результатам.

Показано, что вакцинопрофилактика вирусного гепатита В -высокоэффективное профилактическое мероприятие, не имеющее территориальных ограничений, связанных со специфическими климатическими условиями Крайнего Севера.

Впервые получены данные об иммуногенности вакцины «Энжерикс В» в педиатрической дозировке (10 мкг IIBsAg в 0,5 мл) у лиц в возрасте 16-19 лет. В результате исследований, проведенных в строгом соответствии с правилами GCP и с соблюдением рекомендаций «Хельсинкской Декларации», зафиксировано формирование протективного иммунитета после полного курса иммунизации по схеме 0-1-6 месяцев у студентов колледжей в Московской области и Ямало-Ненецком автономном округе в 94,5% и 95,8% случаев.

Показано, что перенесенная ранее I IB-вирусная инфекция не оказывает негативного влияния на формирование поствакцинального иммунитета против гепатита В. У привитых лиц с серологическими признаками перенесенного ранее гепатита В (наличие в крови анти-НВс) и без них концентрации поствакцинальных антител против вируса ГВ статистически не различались.

Практическая значимость работы.

Полученные данные о различиях в напряженности поствакцинального иммунитета против вирусного гепатита В при использовании иммуноферментных тест-систем для детекции анти-HBs различных производителей послужили обоснованием необходимости создания специальных контрольных панелей, учитывающих многообразие серологических вариантов HBsAg на изучаемой территории, а также субтиповую принадлежность HBsAg, используемого в вакцинных препаратах.

Внедрение полученных результатов в практику.

Полученные результаты были использованы при разработке информационно-методического письма Республиканской станции переливания крови Республики Кабардино-Балкария (г.Нальчик) «О совершенствовании системы скрннинговых исследований кадровых доноров в Республике Кабардино-Балкарии» от 16.08.2004.

Научные положения, выводы и практические рекомендации, вытекающие из результатов диссертационной работы, используются при чтении лекций и проведении семинарских занятий на кафедре медицинской вирусологии Российской медицинской Академии последипломного образования Министерства здравоохранения РФ.

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Варламова, Ирина Александровна

ВЫВОДЫ.

1. Анализ многолетней заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С выявил неравномерное вовлечение отдельных субъектов Федерации в эпидемический процесс. Показатели заболеваемости острым вирусным гепатитом В, стабильно превышающие среднероссийские, имели место в Северо-Западном, Уральском и Сибирском Федеральных округах и острым вирусным гепатитом С - в Северо-Западном и Уральском.

2. На территории Российской Федерации выявлена высокая степень корреляции между заболеваемостью острым вирусными гепатитами В и С, с одной стороны, и наркоманией с установленным впервые заболеванием с другой. В обоих случаях коэффициент корреляции г>0,9 при t>3, что свидетельствует о значительной роли пути передачи вирусов гепатитов В и С, ассоциированного с внутривенным введением наркотиков.

3. Установлено отсутствие зависимости между уровнем заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С и сифилисом в Российской Федерации, что свидетельствует о незначительной роли полового пути передачи в распространении вирусов гепатитов В и С.

4. Зафиксированы статистически значимые различия в результатах количественного определения поствакцпнальных анти-HBs в группе школьников с помощью иммуноферментных тест-систем «anti-HBs ИФА колич. COBAS CORE», «Monolisa anti-HBs 3.0» и «BcKToHBsAg-антитела», что при оценке иммунологической эффективности вакцинации против гепатита В может приводить к различным результатам.

5. Показано, что применение вакцины «Энжерикс В» в педиатрической дозировке (10 мкг HBsAg в 0,5 мл) у лиц в возрасте 16-19 лет приводит к формпроваиию протективного иммунитета. У студентов колледжей в Московской области и Ямало-Ненецком автономном округе поствакцинальпые анти-IIBs после полного курса иммунизации по схеме 01-6 месяцев в концентрации выше 10 МЕ/л обнаружены соответственно в 94,5% и 95,8% случаев.

6. Сочетанное использование в рамках одного курса иммунизации против гепатита В двух различных вакцин, «Комбиотех» (v 1 и v2) и «Эувакс В» (v3), не приводит к формированию ослабленного поствакцинального иммунитета. По окончании такого курса вакцинации во всех случаях обнаружены анти-HBs в протективных концентрациях.

7. Установлено, что перенесенная ранее НВ-вирусная инфекция не оказывает негативного влияния на напряженность поствакцинального иммунитета против гепатита В. У лиц с серологическими признаками перенесенного ранее гепатита В (наличие в крови анти-НВс) и без анти-НВс концентрации поствакцинальных антител против ГВ статистически не различались. В группе с анти-НВс и без них поствакцинальные анти-HBs в высоких концентрациях (более 500 МЕ/л) выявлены в 54,2% и 45,8% случаев соответственно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Изучение закономерностей формирования поствакцинального иммунитета против гепатита В у различных контингептов, а также влияния факторов Крайнего Севера на реактогенность и иммуногенность некоторых вакцин позволили установить, что:

- применение рекомбинантных вакцин против гепатита В («Эувакс В» и «Энжерикс В») является высокоэффективным профилактическим мероприятием и не имеет ограничений, связанных со специфическими условиями Крайнего Севера;

- использование вакцины «Энжерикс В» в педиатрической дозировке (10 мкг HBsAg в 0,5 мл) у лиц в возрасте 16-19 лет приводит к формированию протективного иммунитета. У студентов колледжей в Московской области и Ямало-Ненецкого автономного округ а анти-HBs после полного курса иммунизации по схеме 0-1-6 месяцев в концентрации выше 10 МЕ/л обнаружены соответственно в 94,5% и 95,8% случаев;

- вакцииопрофилактика гепатита В у детей, родившихся у женщин с HBs-антигенемией, с использованием вакцины «Энжерикс В» по схеме 0-1-212 месяцев приводит к формированию иммунитета с концентрацией поствакцинальных анти-HBs, как правило, превышающей 100 МЕ/л;

- у детей с хроническим вирусным гепатитом С напряженность поствакцинального иммунитета после проведения курса вакцинации по схеме 0-1-6 месяцев (вакцина «Энжерикс В») была существенно ниже, чем у здоровых детей. У 27,3% детей с ХВГС концентрация анти-HBs определена на уровне ниже протективпой (менее 10 МЕ/л) и у 72,7% не превышала 100

МЕ/л. У детей без хронических заболеваний протективный иммунитет индуцирован во всех случаях (N=87 детей), причем в 93,2% концентрация анти-HBs была выше 1 ООО МЕ/л:

- сочетанное использование в рамках курса вакцинации против гепатита В двух различных вакцин, «Комбиотех» (1 и 2 введение) и «Эувакс В» (бустерная доза), не приводит к формированию ослабленного поствакцинального иммунитета. По окончании такого курса вакцинации у всех иммунизированных лиц обнаружены анти-HBs в протекжвных концентрациях;

- перенесенная ранее НВ-вирусная инфекция не оказывает влияния на формирование поствакцинального иммунитета против гепатита В. У лиц с серологическими признаками перенесенного ранее гепатита В (наличие в крови анти-НВс) и без анти-НВс концентрации поствакцинальных антител против ГВ статистически не различались. У лиц с анти-НВс и без них поствакцинальные анти-HBs в высоких концентрациях выявлены в 54,2% и 45,8% случаев соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Эпидемиологическая ситуация в отношении вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей, сохраняя , напряженность, претерпевает существенные изменения. В последние 5 лет отмечается постоянное снижение заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С. Следует отметить, что уровень заболеваемости острым гепатитом В в 2004 году самЕ>ш низкий за все время регистрации. Вместе с тем, не во всех регионах страны выявлены одинаковые закономерности динамики заболеваемости ОВГВ и ОВГС, что обусловлено особенностями различных регионов России. К числу таких особенностей, влияющих на развитие эпидемического процесса как гепатита В, так и гепатита С, следует отнести неравномерно изменившуюся социально-демографическую ситуацию, связанную со снижением уровня жизни населения, усилением миграционных потоков, традиционшлм укладом жизни людей в ряде регионов России и многие другие. Комбинация различных факторов, присущих той или иной территории, неизбежно приводит к отличиям, иногда весьма существенным, в динамике заболеваемости, структуре путей передачи возбудителей, в возрастной структуре заболевших. В настоящее время, несмотря на активное изучение проблемы вирусных гепатитов, особенно с парентеральным механизмом передачи, обобщающих исследований с фиксацией особенностей в рамках страны в целом или ее отдельных Федеральных округов практически нет. В выполненных работах по изучению закономерностей эпидемического процесса ГВ и ГС в рамках отдельных областей или республик (ИЛ.Кириллова, 2003; Л.П.Усачева, 2004; Н.Н.Павлов, 2004; Р.С.Тленкопачев, 2004) авторы подробно описывают и анализируют эпидемиологическую ситуацию, не выходя за региональные рамки. Эпидемиологических исследований, обобщающих закономерности распространения вирусных гепатитов В и С в целом по России или выявляющих различия в настоящее время недостаточно.

Одной из задач настоящей работы являлся анализ заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С в отдельных Федеральных округах Российской Федерации. Было показано, что в различные периоды показатели заболеваемости ОВГВ в различных Федеральных округах значительно отличались друг от друга и от среднероссийских показателей. В настоящей работе проанализирована заболеваемость ОВГВ по ФО в период с 1999 по 2003 год. Показатели за 1999 год (год максимальной заболеваемости ОВГВ) нами были рассчитаны самостоятельно, так как в это время Федеральные округа еще не были сформированы. Отмечено, что во всех Федеральных округах, также как и в России в целом, имело место снижение заболеваемости ОВГВ. Вместе с тем, темпы снижения, равно как и уровень заболеваемости, были неодинаковы в различных ФО. В период максимального уровня заболеваемости ОВГВ в России (1999 год) самые высокие показатели отмечены в Уральском ФО (62,2 на 100000 населения), что превышало среднероссийский уровень почти в 1,5 раза. В то же время, темпы снижения заболеваемости ОВГВ в Уральском ФО были также самые высокие — до 11,8 на 100000 населения в 2003 году, то есть в 5,3 раза. Таким образом, на фоне высокой заболеваемости ОВГВ в России Уральский ФО имел максимальные показатели, тогда как в 2003 году его показатели были ниже, чем в среднем но России.

Иная эпидемиологическая ситуация в отношении ОВГВ складывалась в Южном ФО. За период с 1999 но 2003 год в ЮФО также имело место снижение заболеваемости ОВГВ. Однако в 1999 году в ЮФО зафиксирован минимальный в России показатель - 27,3 на 100000 населения, что ниже среднероссийского в 1,6 раза. Снижение к 2003 году также было значительным - до уровня в 11,4 на 100000 населения (в 2,4 раза).

В целом же можно констатировать, чю в России часть регионов имеет стабильно более высокие показатели заболеваемости ОВГВ. Так, в Сибирском ФО за период с 1999 но 2003 год заболеваемость ОВГВ была выше среднероссийской, и в 2003 году зафиксирован самый высокий показатель среди всех ФО - 16,4 на 100000 населения. С другой стороны, в Южном ФО эпидемиологическая ситуация в отношении ОВГВ сравнительно благополучная.

Важно отметить, что с 1999 года во всех Федеральных округах имели место субъекты Федерации как с высокой заболеваемостью ОВГВ, так и с относительно низкой. В УФО в 2000 году разброс показателей заболеваемости ОВГВ был весьма значительным - от 80,4 па 100000 населения в Ханты-Мансийском АО до 29,9 на 100000 населения в Курганской области. Разница составляет 2,7 раза. Схожая ситуация имеет место и в других Федерал ьнелх округах. В Сибирском ФО, где зафиксированы показатели заболеваемости ОВГВ, стабильно превышающие среднероссийские, в 2000 году различия были еще более значительны. Так, в Новосибирской области зарегистрирован наивысший показатель - 79,4 на 100000 населения, тогда как в Республике Алтай - минимальный (17,7). Различия составляли 4,5 раза. В Южном ФО (за исключением Чечни, Ингушетии и Дагестана, то есть территорий вовлечешшх в вооруженный конфликт) в 2000 году максимум отмечен в Астраханской области - 41,9 па 100000 населения, минимум - в Карачаево-Черкессии - 20,6. Различия в 2 раза. В С-ЗФО в 2000 году максимальные показатели заболеваемости ОВГВ зарегистрированы в г.Санкт-Петербурге - 78,1 на 100000 населения, в то же время в Архангельской области этот показатель составлял лишь 15,2. Таким образом, можно констатировать, что в субъектах Федерации одного и того же ФО различия в уровне заболеваемости ОВГВ весьма велики.

Заболеваемость острым вирусным гепатитом С в последние годы также снижалась, достигнув минимальных показателей в 2003 году за все время регистрации (кроме 1994 года). В различных ФО показатели значительно варьировали. В Северо-Западном и Уральском ФО уровень заболеваемости ОВГС стабильно и, в отдельные годы, существенно превышал среднероссийские показатели. Гак, в Северо-Западном ФО в 2000 году зафиксирован максимальный показатель заболеваемости, более чем в 2 раза превышающий среднероссийский -44,5 па 100000 населения. В Уральском ФО также зарегистрированы показатели заболеваемости ОВГС, превышающие среднероссийские. Максимальное превышение отмечено также в 2000 году - 36,3 на 100000 населения, что в 1,7 раза выше, чем в среднем по России. В то же время, в Южном и Приволжском ФО в период с 2000 по 2003 год уровень заболеваемости ОВГС был ниже, чем в среднем по России.

Таким образом, при наличии общей тенденции к снижению заболеваемости ОВГС, также как и при гепатите В, установлены ФО со стабильно высокими показателями заболеваемости (Северо-Западный и Уральский) и стабильно низкими (Приволжский и Южный). Следует обратить внимание, что высокие показатели заболеваемости и ОВГВ, и ОВГС отмечены в Федеральных округах с развитым промышленным потенциалом и высокой концентрацией населения. Тогда как в состав Южного и Приволжского ФО входят, главным образом, дотационные субъекты Российской Федерации.

Необходимо отметить, что в отдельных Федеральных округах показатели заболеваемости ОВГС значительно варьировали. В СевероЗападном ФО в 1997-1998 гг. уровень заболеваемости ОВГС, превышающий среднероссийский, зарегистрирован в Калининградской, Ленинградской областях и г.Санкт-Петербурге. В 1999-2000 годах (период максимальной заболеваемости ОВГС в России) высокая заболеваемость отмечена в г.Санкт-Петербурге, Ленинградской, Мурманской, Новгородской областях и Ненецком автономном округе. Важным представляется тот факт, что в 1999 и 2000 году в г.Санкт-Петербурге зарегистрирован максимальный показатель заболеваемости ОВГС на территории РФ - 96,2 и 91,1 па 100000 населения соответственно. В то же время в отдельных субъектах Федерации, входящих в С-ЗФО, имели место относительно невысокие показатели заболеваемости. В Архангельской и Псковской областях в 2000 году заболеваемость ОВГС составляла соответственно 7,5 и 10,2 на 100000 населения. Представляется важным констатировать, что высокая заболеваемость гепатитами В и С имела место, главным образом, в промышлеино развитых областях С-ЗФО.

С нашей точки зрения, значительное снижение уровня заболеваемости ОВГВ и ОВГС в 2000-2003 гг. обусловлено общими причинами. Ведущую роль в этом играет, по-видимому, значительное уменьшение роли пути передачи этих вирусов, ассоциированного с внутривенным введением наркотиков. В этот период отмечено значительное уменьшение количества выявленных пациентов с впервые установленным диагнозом «опийная наркомания» с 50,7 в 2000 году до 15,1 па 100000 населения в 2003 году. Кроме того, еще одной причиной указанного снижения в период с 2000 по 2003 год - количество вакцинированных против гепатита В, которое возросло практически в 3 раза (провакцинировано около 3-х млн. человек). Вместе с тем, сохранение высоких показателей заболеваемости ОВГВ и ОВГС на территории Дальневосточного, Уральского и Северо-Западного ФО объясняется высоким кумулятивным показателем заболеваемости наркоманией. В 2001 году количество лиц, поставленных на учет в наркологические диспансеры Уральского ФО, составляло 331,9 па 100000 населения, в Дальневосточном ФО - 271 на 100000 населения, в СевероЗападном ФО - 135,5 на 100000 населения, в то время как в Центральном ФО - 127,5 на 100000 населения.

В рамках данного исследования было показано, что на территориях с высоким уровнем развития промышленности и, соответственно, доходов населения, развитой инфраструктурой и др. во время всего периода наблюдения была исключительно высока роль паркозависимого пути передачи и ВГВ, и ВГС. В г.Череповце с высокоразвитой металлургической и химической промышленностью доля ОВГВ и ОВГС у наркоманов достигала 47,7% и 67%. Необходимо отметить, что весьма схожие данные получил и В.В.Романенко [56], изучавший особенности вирусных юпатитов В и С в Свердловской области. Близкие к этим результаты получены также Г.М.Дмитриевой с соавт., 2002 [15] в г.Красноярске и С.А.Мелюк с соавт.,

2002 [33] в Ярославской области - 69,6%. В то же время, анализ роли наркозависимого пути передачи ВГВ и ВГС в Кабардино-Балкарии, где нет сколько-нибудь значимых промышленных предприятий, позволил зарегистрировать ОВГВ и ОВГС у наркоманов в 12,4% и 18,5%.

Проведенный корреляционный анализ зафиксировал высокую степень корреляции между уровнями заболеваемости острым вирусным гепатитом С и наркоманией (r=0,9; t>3), а также умеренную степень корреляции между уровнями заболеваемости острым вирусным гепатитом В и наркоманией с установленным впервые в жизни заболеванием (т=0,6; t>3) па территории Российской Федерации.

Еще одним подтверждением роли наркозависимого пути передачи ВГВ и ВГС могут служить результаты изучения распространения этих вирусов среди наркоманов, проведенного среди 64 пациентов наркологической больницы №17 г.Москвы, госпитализированных в 2003 году с диагнозами: «полинаркомания», «опийная наркомания». Было установлено, что у 87,5% пациентов обнаружены HbsAg, анти-IICV, анти-ВИЧ в разных сочетаниях и лишь у 12,5% пациентов маркеров вирусных гепатитов В, С и ВИЧ-инфекции не было. При этом в 67,2% случаев из 64 пациентов выявлены анти-HCV.

Обследование наркоманов в г.Череповце позволило выявить исключительно высокую частоту обнаружения анти-ВГС у них. В период с 1999 но 2003 год анти-ВГС были выявлены в 55,2%-60,6%, а в 2001 году в этой группе лиц анти-ВГС тестировали в 83,1% случаев. Эти данные свидетельствуют о том, что популяция наркоманов инфицирована уже в такой степени, что новые случаи заболеваний, особенно острым вирусным гепатитом С, с той же частотой, что в 1998-2001 годах, невозможны.

Вместе с тем, активность полового пути передачи ВГВ и ВГС, по-видимому, не так велика. Проведенный в пашей работе корреляционный анализ не зафиксировал связи заболеваемости в Российской Федерации ОВГВ, ОВГС и сифилисом. По данным различных авторов роль этого пути передачи не так значительна, как наркозависимого. В многочисленных работах, посвященных анализу структуры путей передачи ВГВ и ВГС, отмечается довольно значительный удельный вес полового пути [20, 35, 43, 56, 57, 66, 88]. А.А.Асратян с соавт., 2004 [2] констатировали «общие эпидемиологические закономерности в распространении вирусных гепатитов и сифилиса, свидетельствующие об общих путях и факторах риска». Вместе с тем, очевидно, что роль половою пути передачи ВГВ и ВГС в 1995-2003 годах намного меньше, чем наркозависнмого, что подтверждено корреляционным анализом и результатами исследований, проведенных другими авторами на различных территориях РФ [35, 43, 57, 59, 88]. Об этом же свидетельствуют и данные о распространении маркеров вирусных гепатитов В и С среди лиц с заболеваниями, передающимися половым путем. В нашем исследовании показано, что IIBsAg у пациентов КВД выявлен в период с 1997 по 2003 год в 1,3%-5,4%, что значительно ниже, чем у наркоманов. И.Б.Крюкова с соавт., 2004 [25] в Калужской области выявили IIBsAg и анти-ВГС в эгой же группе лиц в 1,2% и 2,4% соответственно (данные за 2001 год).

Мировой и российский опыт применения вакцин против гепатита В продемонстрировал практически полную безопасность и высокую эпидемиологическую эффективность в борьбе с этой инфекцией [14, 18, 20, 56, 93, 126, 152, 173, 180, 214]. Для Российской Федерации именно стратегия, направленная на создание невосприимчивой популяции (то есть иммунизация всех новорожденных, а также подростков) является эпидемиологически наиболее эффективной.

В настоящее время иммунологическую эффективность вакцинопрофилактики вирусного гепатита В оценивают с помощью количественного определения поствакципальпых анти-HBs. Известно, что чувствительность современных тест-систем достаючно высока и позволяет определять анти-HBs в концентрациях 2-5 МЕ/л [130], тогда как протективная концентрация анти-IIBs (после полного курса иммунизации)

10 МЕ/л. Однако проведенные в России исследования по сравнительной чувствительности ИФТС по детекции анти-HBs зафиксировали некоторые расхождения в результатах [49]. В данных исследованиях зафиксированы расхождения в результатах обнаружения анти-HBs при использовании трех тест-систем: двух отечественных п одной зарубежных производителей. Было отмечено, что в ряде случаев, положительные образцы в одной из тест-систем, в двух других расценивались как отрицательные. Это, в свою очередь, приводило к различной оценке иммуногепности вакцин против ГВ. В этой связи представлялось актуальным более детально изучить диагностические возможности нммуноферментных тест-систем для количественного определения анти-HBs. Исследования проводили с использованием трех тест-систем: «BeKToHBsAg-аптитела», «Monolisa anti-HBs 3.0» и «anti-HBs ИФА колич. COBAS CORE». Полученные в результате сравнительного исследования данные на наличие анти-HBs в трех ИФТС подтвердили результаты О.Е.Поповой [49]. Были зафиксированы статистически достоверные различия в частоте обнаружения анти-HBs в концентрации ниже протективной или их отсутствия в исследуемых образцах. Важно отметить, что наиболее высокие показатели определения анти-HBs зафиксированы в тест-системе «BeKToHBsAg-антитсла», производства «ВекторБест», Россия. Всего же разница между результатами этих ИФТС, с учетом определения анти-HBs в концентрациях ниже протективной (суммарный результат двух групп — без анти-HBs и анти-HBs менее 10 МЕ/л), составляла 8,6%, что также статистически достоверно (t=2,54; р>0,05). Эти различия выявлены при использовании тест-систем «BeKToIIBsAg-антптела» и «anti-HBs ИФА колич. COBAS CORE». В целом же, частота обнаружения анти-HBs, при обследовании данной группы лиц (школьники старших классов - 277 человек), в тест-системе «BeKroHBsAg-антитела» составила 84,2%, в тест-системе «Monolisa anti-HBs 3.0» - 80,9% и тест-системе «anti-IIBs ИФА колич. COBAS CORE» - 75,6%. Таким образом, было установлено, что оценка иммунологической эффективности вакцинации против ГВ, выполненная с применением различных иммуноферментиых тест-систем, может приводить к статистически различающимся результатам.

Важно отметить, что схожая ситуация имеет место и при определении других маркеров вирусных гепатитов. В исследованиях, проведенных в мире и в России, показаны значительные расхождения в результатах определения антител к вирусу гепатита С [50, 124, 165, 169]. По мнению авторов этих исследований, в основе этой проблемы, в первую очередь, лежат различия в иммупосорбепте, то есть ашигепиой композиции, сорбированной на твердую фазу, каждой производящей фирмы. Эти антигены обладают собственным уровнем связывания с различными антителами, а также имеют свой собственный потенциал для неспецифических реакций. Указанные обстоятельства и делают неизбежными расхождения в результатах тестирования анти-ВГС различными ИФТС в условиях скрининга. С нашей точки зрения, есть все основания считать, что эти же причины обусловливают различия в результатах определения анти-HBs, полученные в настоящей работе.

Анализ современной ситуации, проведенный исследователями в разных регионах мира, в отношении гетерогенности вируса гепатита В и вакцинопрофилактпки НВ-впрусной инфекции позволил в ряде случаев отметить ее недостаточную эффективность или вовсе ее отсутствие. Такая неэффективность может быть связана не только с «ускользающими» мутантами, которые зафиксированы в разных странах мира с различной частотой. Существуют отличия в антигенной специфичности между HBsAg субтипа advv, присутствующим в вакцинах, произведенных зарубежными фирмами, и преобладающими субтипами HBsAg, циркулирующими в Западной Африке [102, 162]. Так, например, в Гамбии у детей, вакцинированных против ГВ, были обнаружены серологические признаки инфицирования вирусом, особенно в тех случаях, когда концентрация антител, индуцированных вакцинацией, была низкой. Эти наблюдения подвергают сомнению устоявшуюся точку зрения о том, что концентрация анти-HBs в 10 МЕ/л является протектнвной при вероятности инфицирования различными случайными генотипами вируса гепатита В, как это делается сегодня. Отсюда следует вопрос о целесообразности в некоторых географических регионах, где преобладают отдельные природные варианты ВГВ, добиваться при вакцинации более высокого уровня анти-HBs, например минимум в 100 МЕ/л. Применительно к России, эти данные свидетельствуют о необходимости определения структуры генотипов и субтиповую принадлежность циркулирующих вариантов вируса гепатита В в различных регионах страны, без чего нет возможности определения минимальной протектнвной концентрации ноствакцинальных анти-HBs. Сегодня уже есть информация о наличии на территории Российской Федерации субтипов ВГВ. На территории Западной Сибири и Центрального района РФ превалирует распространение субтнпа ВГВ ay\v2. На территории Кабардино-Балкарии обнаружен редко встречающейся субтип ВГВ adrq-H, для которого концентрация в 10 МЕ/л не является протектнвной [77]. Все это в совокупности определяет необходимость достоверной опенки поствакцинальпого иммунитета против ГВ. Как показали данные исследования, существующие отечественные и зарубежные иммуноферментные тест-системы, зарегистрированные на территории Российской Федерации, для определения антител к HBsAg дают различные результаты в количественной оценке анти-HBs. Кроме того, чувствительность тест-систем зависит также от тех субтипов I IBsAg, которые циркулируют на данной териитории. R.A.IIeijtink et al., 2001 показали, что уровень связывания субтипов IIBsAg adw и adr с поствакцинальными антителами различаются примерно в 10 раз. Решение проблемы расхождения результатов таких исследований - важная задача, стоящая перед вирусологами. Однако очевидно, что для ее решения необходимы специальные контрольные панели сывороток, с помощью которых будет возможно оценивать качество тест-систем для детекции анти-HBs и их возможности в количественном определении этих антител. Создание таких панелей — важная задача вирусологов и специалистов в области серологической диагностики вирусных гепатитов.

В настоящее время вакцннопрофилактика гепатита В в России является главным мероприятием по предотвращению новых случаев острого гепатита В. В ряде регионов страны реализуемые профаммы вакцинации существенно повлияли на уровень заболеваемости ОВГВ и частоту обнаружения маркеров гепатита В среди привитых контингентов при достаточном их охвате [6, 8, 54, 64, 67]. Вместе с тем, имеют место некоторые нерешенные вопросы в проблеме вакцинопрофилактики гепатита В. Одни из них - возможность применения педиатрических доз вакцины в группе лиц 16-19 лет.

В рамках данной работы проведены исследования по изучению реактогепности и иммуногенности вакцины «Энжерикс В» в дозировке 10 мкг HBsAg при иммунизации лиц в возрасте от 16 до 19 лет на двух территориях — в Московской области и Ямало-Ненецком АО. Полученные результаты сравнивали с аналогичными данными, полученными после иммунизации лиц этого же возраста вакциной «Эувакс В» в дозе 20 мкг HBsAg. Следует отметить, что эти исследования выполнены в полном соответствии с правилами GCP и с соблюдением рекомендаций «Хельсинкской Декларации».

В результате исследований, проведенных в Московской области, было зафиксировано отсутствие поствакципальных осложнений и незначительный удельный вес поствакцинальных реакций (как общих, так и местных). Применение вакцины «Энжерикс В» сопровождалось местными и общими реакциями в 1,2% случаев как в Московской области, так и в Ямало-Ненецком АО. Использование вакцины «Эувакс В» привело к местным реакциям в 0,8% случаев, тогда как общих реакций не было. Можно констатировать, что в результате применения этих вакцин частота поствакципальных реакций иа их введение (местных и общих) незначительна. В группе лиц, иммунизированных вакциной «Эувакс В», сероконверсия с протективной концентрацией анти-HBs достигнута в 99,0% случаев (Московская область). У лиц, получивших полный курс вакцинации препаратом «Энжерикс В» в дозе 10 мкг IIBsAg в 0,5 мл, наличие поствакцинальных антител выявлено в 94,5% случаев. В целом, такую частоту сероконверсии также можно рассматривать как высокую. Важно констатировать, что напряженность поствакцнпалыюго иммунитета против гепатита В после полного курса иммунизации вакциной «Энжерикс В» в педиатрической дозировке была весьма высока. Удельный вес лиц в возрасте 16-19 лет с концентрацией анти-HBs, превышающей 100 МЕ/л, составлял 81,9% в Московской области и 90,9% - в Ямало-Ненецком АО.

Представляют интерес полученные данные об иммуногенности комбинации вакцин разных производителей (отечественных и зарубежных) при проведении одного курса иммунизации детей. Обследована группа из 15 детей без патологии, вакцинированных по схеме 0-1-6 месяцев и получивших при первой и второй иммунизации вакцину «Комбиотех» (Россия), а еще через 5 месяцев — вакцину «Эувакс В» («Санофи Пастер», Франция) в педиатрической дозировке. В результате у всех детей зарегистрировано наличие поствакцннальных анти-HBs в концентрациях, превышающих протективную (10 МЕ/л), причем у 53,3% (8 детей) анти-HBs выявлены в концентрации выше 1000 МЕ/л.

При изучении влияния перенесенной ранее НВ-вирусной инфекции на напряженность иоствакцииального иммунитета против гепатита В установлено, что ранее перенесенная НВ-впрусная инфекция не оказывает влияния на индуцирование поствакцинальных антител к HBsAg. У привитых лиц с серологическими признаками перенесенного ранее гепатита В (наличие в крови анти-НВс) и без них, концентрация поствакцинальных антител против вируса гепатита В статистически не различались.

Вместе с тем, получены данные о том, что у детей с хроническим гепатитом С ответ на курс вакцинации против гепатита В (введение по схеме 0-1-6 месяцев) значительно слабее, чем у «здоровых» детей. Обследование 11 детей с ХГС показало, что у трех из них (27,3%) анти-HBs имели место в концентрациях меньше протективной и в остальных 8 случаях не превышала 100 МЕ/л. В сравниваемой группе из 87 детей антитела были выявлены у всех и, преимущественно, в высокой концентрации (у 96,6%» детей концентрации анти-HBs превышали 100 МЕ/л).

Таким образом, полученные данные по вакцинопрофилактике гепатита В с применением различных вакцин (комбинаций препаратов), схем, условий применения, дозировок позволяют констатировать надежность и высокую эффективность этого профилактического мероприятия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Варламова, Ирина Александровна, 2005 год

1. Асратян А.А., Потятыииик О.Н., Кожевникова Л.К. Анализ заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией и сифилисом в РФ.// В кн.: «Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней». 2005. - Выпуск 7. - с.222-226.

2. Базарова М.В. Клинико-эиидемиологическая оценка эффективности вакцинации против гепатита В новорожденных детей, родившихся у женщин с НВ-вирусной инфекцией.// Автореф. дисс. канд. мед. паук. — 2002. — 27 с.

3. Бала A.M. «Школьная программа» вакцинации против вирусного гепатита В в Липецкой области.// В кн.: «Опыт работы в субъектах Российской Федерации по вакцииопрофилактике вирусного гепатита В». -Москва, 2000. вып. 1. - с.33-34.

4. Бахлыкова НЛО. Широта распространения маркеров гепатитов В и С среди населения и отдельных «групп риска» в среднем Приобье.// Автореф. дисс. канд. мед.наук. 1998. - 29 с.

5. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты.// Рига, Звайгзне. — 1988. — 412 с.

6. Веревкин В.Д., Валова Т.Г., Демидова Е.В. Состояние иммунизации против гепатита В населения г.Северска Томской области.// В кн.: «Вирусныегепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». 2005. - с.48-50.

7. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: Аналитический обзор./ Ред. А.Б.Жебрун. СПб, 2000. - выпуск 3.-256 с.

8. Ворожбиева Т.Е., Кетиладзе Е.С. Распространение маркеров инфекции гепатитов В среди здорового населения и в группах повышенного риска заражения.// Обзор национального центра по вирусным гепатитам. — М., 1982.-c.5-31.

9. Гендон Ю.З. Современные представления о вирусном гепатите С.// Вопросы вирусологии. 1991. - №4. -с.268-274.

10. Гепатит С на территории Северо-Западной Украины.// Г.А.Мартынюк, И.В.Шахгильдян, С.Н.Кузин и др.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - №4. - с.25-28.

11. Грошейде П., Ван Дамм П. Борьба с гепатитом В и его профилактика.// 1996. 80 с.

12. Знойко О.О. Острый вирусный гепатит С (клиника, диагностика и исходы).// Автореф. дисс. канд. мед.наук 1994. - 23 с.

13. Иммунопрофилактика 2001 (Справочник)./ Ред. В.К.Таточенко и 11.А.Озерецковский. - 2001. - 168 с.

14. Итоги изучения и нерешенные вопросы эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепатитов в России./ И.В.Шахгильдян, Г.Г.Онищенко, П.А.Хухлович и др.// ЖМЭИ. 1994. - №5. - с.26-32.

15. Каира А.Н., Старостина Н.В., Булатова J1.C., Хмаладзе Е.Н. Парентеральные вирусные гепатиты в Московской области.// В кн.: «Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней». Москва, 2004.-с.319-322.

16. Каира А.Н., Ющенко Г.В. Особенности эпидемиологии вирусных гепатитов в регионе, прилегающем к мегаполису (по материалам московской области).// В кн.: «Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней». 2004. - Выпуск 6. - с.283-287.

17. Кириллов Л.И., Соболев А.В. Эпидемиологическая характеристика гепатита В в Иркутской области.// В кн.: «Гепатит В, С и D — проблемы диагностики, лечения и профилактики». 1999. — с. 104.

18. Кириллова ИЛ. Закономерности распространения вирусов гепатитов с парентеральным механизмом передачи среди населения Северного района России.// Автореф. дисс. канд. мед. наук 2003. - 24 с.

19. Кириллов Л.И., Соболев А.В. Эпидемиологическая характеристика гепатита В в Иркутской области.// В кн.: «Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики». — 1999. - с. 104.

20. Кривошапкин В.Г., Алексеев В.П., Петрова П.Г. Региональные стандарты основных физиологических показателей здоровья человека на Севере.// Якутск, 2001. 146 с.

21. Крюкова И.Б., Павлов С.И. Некоторые аспекты эпидемиологии парентеральных вирусных гепатитов в Калужской области.// В кн.: «Вирусный гепатит В диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg). - Москва, 2004. - с.79-86.

22. Кузин С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и некоторых странах СНГ.// Дисс. докт мед. наук. — Москва, 1998. 242 с.

23. Лабораторный контроль донорской крови в профилактике вирусных гепатитов В и С./ Н.В.Бельгесов, А.Х.Асади Мобархан, Т.П.Лисок и др.// В кн.: «Гепатит С (Российский консенсус)». Москва, 2000. - с. 13-14.

24. Лисицина Е.В. Распространение НС-вирусной инфекции и отдельных генотипов вируса гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемического процесса.// Автореф. дисс. канд. мед. наук 1998. - 31 с.

25. Львов Д.К., Дерябни П.Г. Географическое распространение вируса гепатита С и его генотипов.// Вопросы вирусологии. 1997. - №5. - с.196-199.

26. Маркеры вирусного гепатита В у южных алтайцев нос. Мепдун-Соккон (Республика Алтай). Субтипирование HBsAg изолятов ВГВ с помощью моноклональиых антител./ И.Г.Нетесова, P.D.Swenson, Л.П.Осипова с соавт.// ЖМЭИ. 2001. - №1. - с.29-33.

27. Маркеры IIB-вирусной инфекции у детей, родившихся у матерей-носителей I IBs-антигена с наличием антп-НВе, и вопросы пассивной иммунопрофилактики./ С.П.Кузин, И.В.Шахгильдян, П.А.Фарбер и др.// Вопросы вирусологии. 1987. - №1. — с.59-62.

28. Маркеры IIB-вирусной инфекции у здорового населения Коми-Пермяцкого автономного округа./ С.Н.Кузин, В.Д.Медведев, Р.А.Латыпов с соавт.// В кн.: «Материалы научно-практической конференции посвященной 70-летию октября». — Пермь, 1987. с. 113-114.

29. Миминошвили М.И. Связь клинического течения гепатита В у детей с «е»-системой НВ-вируса и распространение инфекции в семьях.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 1987. - 21 с.

30. Минин Г.Д., Шагиева З.А., Коробов Л.И. Изменение появлений эпидемического процесса вирусного гепатита В в Республике Башкортостан.// В кн.: «Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики.». - 2003. - сЛ 88-189.

31. Мукомолов С.Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика.// Автореф. дисс. докт. мед. наук. Санкт-Петербург, 1994. - 35 с.

32. Мукомолов СЛ., Валькова И.В., Чайка II.В. Вирусные гепатиты.// Санкт-Петербург. 1992. - 93 с.

33. Муляр И.С. Широта распространения маркеров гепатитов В и С у воспитанников детских интернатных учреждений и вакцинопрофилактивка IIB-вирусной инфекции среди них.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. 1993. -27 с.

34. Нишиока К. Посттрансфузиоппый гепатит С (IICV).// В кн.: «Итоги науки и техники». М., 1990. - т.22. - с. 143-146.

35. Огарков П.И., Мельниченко П.И., Смирнов А.В., Токмаков B.C. // Военно-медицинский журнал. 2002. №2. - с.48-52.

36. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами.// Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. №3. — с.4-8.

37. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации и основные направления деятельности по ее стабилизации.// Материалы к докладу на VIII Всероссийском съезде эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Москва, 2002. - 56 с.

38. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты В и С в России.// В кн.: «Гепатит В, С и D — проблемы диагностики, лечения и профилактики.». 2003. - с.230-235.

39. Организация эпидемического надзора за гепатитом С./ С.Л.Мукомолов, Л.И.Шляхтенко, Л.Н.Крыга и др.// В кн.: «Материалы VII съезда всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов». 1997. - т.2. - с.238-239.

40. Павлов Н.Н. Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В, дельта и С в Республике Саха (Якутия).// Автореф. дисс. канд. мед. наук 2004. - 28 с.

41. Пакторис Е.А. Современные аспекты клинико-эпидемиологического изучения вирусного гепатита В.// В кн.: «Медицинская вирусология». Сб. трудов./ АМН СССР, Институт вирусологии им. Д.И.Ивановского. М., 1982. - с.84-92.

42. Пакторис Е.А. Источники инфекции и естественные пути передачи сывороточного гепатита типа В.// В кн.: «Вирусные гепатиты». Москва, 1980. - с.74-79.

43. Пакторис Е.А., Синайко Г.А., Шахгильдян И.В. О самостоятельности инфекционного и сывороточного гепатита и их клинико-эпидемиологическая характеристика.// Вестник АМН СССР. — 1972. №6. — с.64-76.

44. Попова О.Е. Оценка гуморального иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В и А.// Автореф. дисс. канд. мед. наук 2004. -24 с.

45. Распространение генотипов вируса гепатита С, циркулирующих на территории Северо-Западной и Центральной части России./ Д.К.Львов, С.Миширо, Н.А.Селиванов и др.// Вопросы вирусологии. — 1995. №6. — с.251-253.

46. Распространение гепатита С в семейных очагах./ М.Ю.Гончарук, Е.И.Ефимов, Т.Н.Быстрова и др.// В кн.: «Гепатит С (Российский консенсус). Москва, 2000. - с.30-31.

47. Распространение НС-вирусной инфекции у беременных женщин и частота перинатальной передачи вируса гепатита С./ О.П.Ершова, И.В.Шахгильдяи, С.Н.Кузин и др.// В кн.: «Гепатит С (Российский консенсус)». Москва, 2000. - с.36-37.

48. Результаты скрининга на антитела к вирусу гепатита С в различных группах населения Свердловской области./ И.О.Кузнецова, В.В.Романенко, О.С.Утицкая и др.// В кн.: «Гепатит С (Российский консенсус)». Москва, 2000. - с.72-73.

49. Ромапенко В.В. Эпидемиологические особенности гепатитов В и С и региональная тактика вакцинопрофилактики НВ-вирусной инфекции.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. 2000.- 31 с.

50. Современные представления об источниках и путях передачи вируса гепатита В./ Л.И.Шляхтенко, CJI.Мукомолов, В.В.Нечаев и др.// Успехи гепатологии./ ред. А.Ф.Блюгер.// Рига, 1990. вып.ХУ. - с.41-57.

51. Современный характер проявлений эпидемического процесса гепатитов В и С./ О.Н.Ершова, И.Л.Кириллова, И.В.Шахгильдяи и др.// В кн.:

52. Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики.». -2003. -с.94-96.

53. Соринсоп С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике.// Санкт-Петербург. Теза. - 1996. - 306 с.

54. Сурдина Т.Ю., Шуратов И.Х., Фаворов М.О. Достижения программы вакцинопрофилактики гепатита В в Казахстане.// В кн.: «Вирусные гепатиты проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - 2005. - с.323-324.

55. Тлеикопачев Р.С. Вирусные гепатиты В и С и особенности их серологической диагностики.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. — 2004. — 22 с.

56. Томилка Г.С. Сравнительная характеристика эпидемиологии вирусных гепатитов В и С.// В кн.: «Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики.». - 2003. - с.284.

57. Усачева Л.П., Мамчик Н.П. Оценка эффективности программы «Вакцинопрофилактика» в г.Воронеже по гепатитам А и В за 1998-2004 гг.// В кн.: «Вирусные гепатиты проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - 2005. - с.342-345.

58. Характеристика эпидемической ситуации и организация вакцинопрофилактики гепатита В среди подростков./ И.Н.Лыткина, Н.Н.Филатов, Е.П.Селькова и др.// В кн.: «Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики». - 1999. — с.133-134.

59. Целесообразность вакцинации новорожденных против гепатита В.// Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2002. №1. - с.30.

60. Цыбуляк С.Н., Дробипский И.Р. Эпидемиологическое значение членов семей доноров в распространении вирусного гепатита В.// В кн.: «Вирусные гепатиты». 1980. - с.86-88.

61. Частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов А, В, С у коренного населения Севера Западной Сибири./ И.Г.Нетесова, О.А.Ярославцева, С.А.Дрыга с соавт.// Вопросы вирусологии. 1995. - №4. — с. 172-174.

62. Частота выявления антител к вирусу гепатита С у различных групп населения СССР./ С.О.Вязов, С.Н.Кузин, Н.Г.Орлова и др.// Вопросы вирусологии. — 1991. №5. - с.366-368.

63. Частота выявления маркеров вируса гепатита В среди населения отдельных регионов страны./ Л.К.Кожевникова, А.А.Асратян, Г.А.Данилина и др.// ЖМЭИ. 1989. - №5. - с. 106-107.

64. Умиров С.Э. Широта распространения и эпидемиологическая характеристика гепатита С в Южном Узбекистане.// Автореф. дисс. канд. мед. наук 1994. - 25 с.

65. Шарара А., Хант С., Гамильтон Д. Гепатит С.// Международный журнал медицинской практики.- 1997. — №2. — с.35-47.

66. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России в 2000 году: распространенность и экономические потери.// В кн.: Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Москва, 2002. - т.З. - с.85-86.

67. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика).// Москва, 2003. 383 с.

68. Шахгильдян И.В., Пакторис Е.А., Хухлович П.А., Жукова Л.Д. Гепатит В как внутрибольничная инфекция.// Вестник РАМН. — 1996. №3. — с.50-55.

69. Широта распространения вирусных гепатитов среди различных групп населения на территории Республики Саха (Якутии)./ С.Н.Кузип, Н.Н.Павлов, С.И.Семенов с соавт. // ЖМЭИ. 2004. - №1. - с. 18-22.

70. Шляхтенко Л.И. Важнейшие проявления эпидемического процесса вирусного гепатита В.// В кн.: «Вирусные гепатиты А и В». Ленинград, 1988. -с.24-29.

71. Эпидемиологическая оценка путей передачи гепатита С./ М.Ю.Гончарук, Е.И.Ефимов, В.Н.Мазепа и др.// В кн.: «Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов». Москва, 2002. - с. 16-17.

72. Эпидемиологическая характеристика гепатита С./ И.В.Шахгильдян, С.Н.Кузин, Е.И.Самохвалов и др.// Росс. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологпи. 1995. - №2. - с. 15-20.

73. Юзлибаева Л.Р. Структура путей передачи HBV и HCV инфекции в Республике Татарстан.// В кн.: «Гепатит В, С и D — проблемы диагностики, лечения и профилактики.». -2003. с.359-361.

74. Ющенко Г.В., Пертрухина М.И., Каира А.Н. О механизме, путях и факторах передачи при гепатитах В, С, D.// В кн.: «Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней». Москва, 2002. - Вып.5. - с.83-86.

75. Alexander G.J.M. Immunology of hepatitis В virus infection.// Br. Med. Bull. 1990. - v.46. - p.354-367.

76. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С in the West.// Seminar Liver Dis. 1995. - v.15. - №1. -p.5-14.

77. Alter M.J. To С or not to C. Thease are the question.// Blood. 1995. -v.85. - №7. - p. 1681 -1695.

78. An economic evaluation of routine vaccination against hepatitis В in Planders./ P.Beutels, G.Tormans, P. van Damme et al.// Report for the Flemish Ministery of Social Affairs. 1995. - 58 pp.

79. Antibodies against hepatitis С virus. Study in voluntary blood donors. Cuba./ E.Galban Garcia, G.Padron, E.Soler et al.// GEN. 1992. - v.46. - p. 10-14.

80. Antibodies to hepatitis С virus and hepatitis С RNA in Chinese blood donors determined by ELISA, recombinant immunoblot assay and polymerase chain reaction./ Y.Y.Zhang, L.S.Guo, L.J.Hao et al.// Clin. Med. J. 1993. -v.106. -p.171-174.

81. At least 12 genotypes of hepatitis С virus predicted by sequence analysis of the putative El gene of isolates collected worldwide./ J.Buch, R.H.Purcell, R.H.Miller et al.// Proc. Nation. Acad. Scien. USA 1993. - v.90. - p.8234-8238.

82. Attitudes, practices and preferences of pediatricians regarding initiation of hepatitis В immunization at birth./ A.Cooper, H.Yusuf, L.Rodewald et al.// Pediatrics. 2001. - v. 108. - E98.

83. Beasley R.P., Trepo C., Stevens C.E., Szmuness W. The e antigen and vertical transmission of hepatitis В surface antigen.// Amer. J. Epidem. — 1977. -v.105. №2. - p.94-98.

84. Bilgin N., Simsek H., Haberal M. Prevalence of anti-HCV positivity in hemodialysis and renal transplantant patients at our center.// Transplant. Proc. — 1993. v.25. - p.3261-3261.

85. Blumberg B.S., Alter II.J., Vismish S. A new antigen in leukemia sera.// JAMA. 1965. -№191.- p.541 -546.

86. Carman WF. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis В virus.// J. Viral. I lepatitis. 1997. - v.4 (Suppl 1). - p. 11 -20.

87. Characterization of hypervariable regions in the putative envelope protein of hepatitis С virus./ N.Kato, Y.Ootsuyama, S.Ohkoshi et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - v.l89. - p. 119-127.

88. Classification of hepatitis С virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region./ P.Simmonds, E.C.Holms, T.A.Cha et al.// J. Gen. Virol. 1993. - v.74. - Pt. 11. - p.2391 -2399.

89. Confirmation of hepatitis С virus antibody in blood donors./ B.C.Dow, I.Coote, H.Munro et al.//J. Med. Virol. 1993. - v.41. - p.215-220.

90. Van Damme P., Kane M., Mexeus A. National programme vaccination of hepatitis В infection.// Brit. Med. J. 1997. - v.314. - p. 1333-1336.

91. Dane D.S., Cameron C.H., Briggs N.M. Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis./ Lancet. 1970. - №1. -p.695-698.

92. The declining risk of post-transfusion hepatitis С virus infection./ J.G.Donahue, A.Munoz, P.M.Ness et al.// N. Engl. J. Med. 1992. - v.327. -p.369-373.

93. Dejean A., Sonogo P.,Wain-Hobson S., Tiollais P. Specific hepatitis В virusintegration in hepatocellular carcinoma DNA through a viral 11-base-pair direct repeat.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - v.81. - №17. - p.5350-5354.

94. Deinhardt F., Gust T.D. Viral Hepatitis.//Bull. WHO. 1982. - v.60. -p.661-691.

95. Detection of antibodies to hepatitis С virus in US blood donors./ G.J.Dowson, R.R.Lesniewski, J.L.Stewart et al.// J. Clin. Microbiol. 1994. -v.29.-p.551-556.

96. Detection of hepatitis В virus DNA in pancreas, kidney and skin of two human carriers of the virus./ A.Dejean, C.Lugassy, s.Zafrani et al.// J. Gen. Virol. — 1984. v.65, pt.3. - p.651-655.

97. Determination of hepatitis С virus genotypes in the United States by clevase fragment length polymorphism analysis./ D.J.Marshall, L.M.Heisler, V.Lyamichev et al.// J. Clin. Microbiol. 1997. - v.35. - №12 - р.3156-3162.

98. Distinguishing acute from symptomatic chronic hepatitis С virus (HCV) infection by site-directed serology of the IICV structural proteins./

99. Z.X.Zhang, M.Chen, A.Sonnerborg et al.// Infect Dis. 1995. - v.171. - p.1356-1359.

100. Dodd R.J., Popovsky M.A. Antibodies to hepatitis В core antigen and infectivity of the blood supple.// Transfusion. 1991. - v.31. - №5. - p.443-449.

101. Dusheiko G.M. Hepatitis С infection: from virology to management.// In: «Hepatitis С 1997: Essays and Expert Opitions on its Natural History, Epidemiology, Diagnosis and Therapy» (eds. R.Decker, H.Troonen). 1997. -p.5-25.

102. E2 and NS5: new antigens for detection of hepatitis С virus antibodies./ H.L.Zaaijer, D.S.Vallari, M.Cunningham et al.// J. Med. Virol. 1994. - v.44. -p.395-397.

103. Early antibody response against hypervariable region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus./ A.Zibert, H.Meisel, W.Kraas et al.// Hepatology. 1997. - v.25. - p. 1245-1249.

104. Effect of screening for hepatitis С virus antibody and hepatitis В virus core antibody on incidence of post-transfusion hepatitis./ K.Okochi, S.Inaba, K.Tokunaga et al.// Lancet. 1991. - v.338. - p. 1040-1041.

105. Epidemiology of hepatitis С virus: A study of male blood donors in Saudi Arabia./ M.Abdelaal, D.Rowbottom, T.Zawawi et al.// Transfusion. 1994. - v.34. - p. 135-137.

106. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention./ In: "Progress in Liver Diseases" (eds. J.L.Boyer, R.K.Ockner). Philadelphia: W.B.Saunders, 1992. - v.10. -p.253-282.

107. Evaluation of antibodies to hepatitis С virus in a study of transfusion-associated hepatitis./ J,L.Esteban, A.Gonzales, J.M.Hernandes et al.// N. Engl. J. Med. 1990.-v.323.-p.l 107-1112.

108. Evaluation of third-generation screening and confirmatory assays for HCV antibodies./ S.Uyttendaele, H.Claeys, W.Mertens et al.// Vox Sang. 1994. -v.66. - p. 122-129.

109. Fahey В.J., Henderson D.K. Minimizing risk for occupational blood-born infections.// JAMA. 1990. - v.264. - p. 1189-1190.

110. Fisman D.N., Agrawal D., Leder K. The effect of age on immunologic response to recombinant hepatitis В vaccine: a meta-analysis.// Clin. Infect. Dis. -2002. v.35. - p. 1368-1375.

111. Ganet D., Varmus I I.E. The molecular biology of the hepatitis В virus.// Annual Review of Biochemistry. 1987. - v.56. - p.651.

112. Geographical distribution of hepatitis С virus genotypes in blood donors: an international collaborative survey./ F. Mc Ornish, P.L.Yap, B.C.Dow et al.// J. Klin. Microbiol. 1994. - v.32. - p.884-892.

113. Ginsberg G.M., Shouval D. Cost-benefit analysis of a nationwide neonatal inoculation programme against hepatitis В in an area of intermediate endemicity.// J. Epid. Comm. Health. 1992. - v.46. - p.587-594.

114. Greib G., Frei P.C. Presence of low levels of anti-HBs antibody in socalled anti-HBc alone subjects.// Liver. 2001. - v.6. - p.380-383.

115. Gust J.D., Dimitrakakis M., Zimmet P. Studies on hepatitis В surface antigen and antibody in Nauru.// Am. J. Trop. Med. Hyg. 1978. - v.27. - p. 10301037.

116. Hadler S.C., Margolis II.S. Epidemiology of hepatitis В virus infection.// In: "Hepatitis В vaccines in clinical practice". Ellis R. (ed.). Marcel Dekker Inc., New-York. 1993. - p. 141-157.

117. Hepatitis В antigen and antibody: Occurrence in families of asymptomatic HBsAg carriers./ G.R.Irwin, A.M.Allen, W.H.Bankroft et al.// JAMA. 1974.- v.227.-p.l042-1043.

118. Hepatitis В antigen in saliva./ R.Shirachi, H.S.Shirachi, S.Matsumoto et al.// J. Exp. Med. 1973. - v. 109. - p.201-202.

119. Hepatitis В in Australia: Determinants of intrafamily spread./ S.Williams, P.G.Craig, A.Liddle et al.// Austr. New Zeal. J. Med. 1987. - v. 17. -№2. -p.220-227.

120. Hepatitis В vaccine: demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a high-risk population in the United States./ W.Szinuness, C.E.Stevens, E.J.Harley et al.//N. Engl. J. Med. 1980. - v.303. -p.833-841.

121. Hepatitis В virus infection in Chines families in Hong Kong./ S.-E,Sok, C.-L.Lai, P.C.Wu et al.// Amer. J. Epidem. 1987. - v. 126. - p.492-499.

122. Hepatitis С antibody and chronic liver disease in haemophilia./ M.Markis, F.Preston, D.Triger et al.// Lancet. 1990. - v.335. - p. 1117-1119.

123. Hepatitis С antibodies in patients with chronic hepatitis of unknown etiology after orthotopic liver transplantation./ J.J.Poterucha, J.Rakela, j.Ludwig et al.// Transplant. Proc. 1991. - v.23. - p. 1495-1497.

124. Hepatitis С viraemia in United Kingdom blood donors. A multicentre study./ J.A.Garson, J.P.Clewley, P.Simmonds et al.// Vox Sang. 1992. - v.62. -p.218-223.

125. Hepatitis С virus (HCV) antibodies in patients after kidney transplantation./ P.Baur, V.Daniel, S.Pomer et al.// Annals of Hematology. 1991.- v.62. -p.68-73.

126. Hepatitis С virus infection in patients with chronic liver disease or chronic renal failure and blood donors in Thailand./ P.Luengrojanakul, K.Vareesangthip, T.Chainuvati et al.// J. Med. Virol. 1994. - v.44. - p.287-292.

127. Hepatitis С virus: the major causative agent of non-A, non-B hepatitis./ Q.L.Choo, A.Weiner, L.Overby et al.// Brit. Med. Bull. 1990. - v.46. - p.423-441.

128. Hepatitis С virus genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova, and Uzbekistan)./ S.Viazov, S.Kuzin, N.Paladi et al.// J. Med. Virol. 1997. - v.53. - p.36-40.

129. Hepatitis С virus variants from Jakarta, Indonesia classifiable into novel genotypes in the second (2e and 2f), tenth (10a) and eleventh (11a) genetic groups./ H.Tokita, H.Okamoto, H.Uzuka et al.// J. Gen. Virol. 1996. - v.77, Pt.2.- p.293-301.

130. Heptonstall J., Mortimer P.P. New virus, old story.// Lancet. 1995. -v.345. - №9895. - p.599-660.

131. High proportion of false positive reactions among donors with anti-HCV antibodies in a low prevalence area./ H.Sakugawa, H.Nakasone, T.Nakayoshi et al.// J. Med. Virol. 1995. - v.46. - p.334-338.

132. High rate of infectivity and liver disease in blood donors with antibodies to hepatitis С virus./ J.l.Esteban, J.C.Lopez-Talavera, J.Genesca et al.// Ann. Intern. Med. 1991.-v. 115.-p.443-449.

133. A high risk of hepatitis С infection among Egyptian blood donors: The role of parenteral drug abuse./ S.Bassily, K.S.I Iyams, R.A.Fouad et al.// Amer. J. Trop. Med. 1995. - v.52. - p.503-505.

134. Ilollinger F. Hepatitis В virus. Virology (Fiels B. et al. eds.). New York. 1990.- p.2171-2236.

135. Hu D.J., Kane M.A., Heimann D.L. Transmission of HIV, hepatitis В virus, and other bloodborne pathogens in health care settings: a review of risk factors and guidelines for prevention.// bull. WHO. 1991. - v.69. - p.623-630.

136. Human hepatitis-B vaccine from recombinant yeast./ W.J.Mc Aleer, E.B.Buynack, R.Z.Maigetter et al.// Nature. 1984. - v.304. - p. 178-180.

137. Identification of the sequence on NS4A required for enhanced cleavage of the NS5A/5B site by hepatitis С virus NS3 protease./ Y.K.Shimizu, K.Yamaji, Y.Masuho et al.//J. virol. 1996. - v.70. - №1. - p. 127-132.

138. Inchauspe G. Protection and defence mechanisms in HCV infection.// Nephrol. Dial. Transpl. 1996. - v. VII. - p.6-8.

139. Increased detection of hepatitis С virus (HCV)-infected blood donors by a multiple antigen IICV enzyme immunoassay./ S.Kleinman, H.J.Alter, M.Busch et al.// Transfusion. 1992. - v.32. - p.805-813.

140. Infrequent vertical transmission of hepatitis С virus./ J.P.H.Lam, F.Mc Ornish, S.M.Burns et al.// J. Infect. Dis. 1993. - v.l67. - p.572-576.

141. Interferon resistance of hepatitis С virus genotype lb: relationship to nonstructural 5A gene quasispecies mutations./ J.M.Pawlotsky, G.Germanidis, A.U.Neumann et al.// J. Virol. 1998. - v.72. - №4. - p.2795-2805.

142. Intrafamilial transmission of hepatitis С virus in Japan./ K.Kiyosawa, T.Sodeyama, E.Tanaka et al.//J. med. Virol. 1991.-v.33. - p.l 14-116.

143. Kane M.A., Ghendon Y., Lambert P.H. Where are we: the WHO programme for control of viral hepatitis.// In: «Viral hepatitis and liver disease»./ F.B.Hollinger, S.M.Lemon, H.S.Margolis (eds.). Williams and Wilkins, Baltimore, 1991. p.706-708.

144. Karthigesu V.D., Allison L.M., Ferguson M., Howard C.R. A hepatitis virus variant found in the sera of immunized children in duces a conformation al change in the HBsAg 'a' determinant.// J. Med. Virol. 1999. — v.58. - p.346-352.

145. Krugman S., Giles J.P., Hammond J. Viral hepatitis, type В (MS-strain): studies on active immunization./ JAMA. 1971. - №217. -p.41-45.

146. Large surface proteins of hepatitis В virus containing the pre-s sequence./ K.H.I leermann, U.Goldmann, W.Schwartz et al.// J. Virol. 1984. -v.52. - №2. - p.396-402.

147. Limits of diagnostic accuracy of anti-hepatitis С virus antibodies detection by ELISA and immunoblot assay./ A.P.Suslov, S.N.Kuzin, T.V.Golosova et al.// Russian Journal of Immunology. — 2002. v.7. - №2. — p.175-184.

148. Liver disease in anti-hepatitis С virus-positive Norwegian blood donors./ I.Nordoy, E.Schrumpf, K.EIgjo et al.// Scand. J. Gastroenterol. 1994. -v.29. -p.77-81.

149. The low risk of hepatitis С virus transmission among sexual partners of hepatitis C-infected hemophiliac males: An international, multicenter study./ D.B.Brettler, P.M.Mannucci, A.Gringeri et al.// Blood. 1992. - v.80. - p.540-543.

150. Lunel F., Frangeul L., Perrin M., Huraux J.M. Diagnosis of acute HCV infection in immunosuppressed patients.// IX Triennal Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Roma, 1996. - С. 102. - p.230.

151. Lunel F., Pawlotsky J.M. De Virus l'hepatite C. Diagnostic, virologique.// Pathol. Biol. 1995. - v.43. - p681-690.

152. Lunel F., Rosenheim M., Duneton P. Proposition pour une strategic devaluation et d'utilisation des tests de depistage de l'hepatite С.// Transf. Clin. Biol. 1996. - v.5. - p.279-288.

153. Maertens G., Stuyver L. Genotypes and variation of hepatitis С virus.// In: "The molecular medicine of viral hepatitis", (eds. T.J.Harrison, A.J.Zuckemian) 1997. - p. 183-233.

154. Magnius L., Espmark J. New specifities in Australia antigen positive sera protein is essential for infectivity but not for virus assembly.//Virology. -1972. v.181. - p.359-363.

155. Mangtani P., Hall A.J., Normand C.E.M. Hepatitis В vaccination: the cost-effectiveness of alternative strategies in England and Wales.// J. Epidemiol. Comm. Health. 1995. - v.49. - p.238-244.

156. Markers of hepatitis С virus infection in Sardinian blood donors./ M.E.Lai, A.P.Mazzoleni, P.Farzi et al.//J. Med. Virol. 1993. v.41. -p.282-288.

157. Mondell M.U., Silini E. Clinical significans of hepatitis С virus genotypes.// J. Hepatol. 1999. - v.31 (Suppl. 1). - p.65-70.

158. Ndume P.M., Skalsky J. Hepatitis С virus infection in different populations in Cameroon.// Scand. J. Infect. Dis. 1993. - v.25. - p.689-692.

159. New genotype of hepatitis С virus in South-africa./ T.Ohno, M.Mizokami, C.J.Tibbs et al.// J. Med. Virol. 1994. - v.42. - p.409-413.

160. Nordenfelt E., Andren-Sandberg M. Dane particle-associated DNA polymerase and "e" antigen: relation to chronic hepatitis among carriers of hepatitis В surface antigen.// J. Infect. Dis. 1976. - v. 134. - p.85-89.

161. Okamoto I I., Mishiro S. Genetic heterogeneity of hepatitis С virus.// Intervirology. 1994. - v.37. - №2. - p.68-76.

162. Park Y.S., Lee K.O., Oh M.J., Chai Y.G. Distribution of genotypes in the 5'untranslated region of hepatitis С virus in Korea.// J. Med. Microbiol. 1998.- v.47. №7. - p.643-647.

163. Pawlotsky J.-M. Hepatitis С virus infection: virus/host interactions.// J. Viral. Hepatitis. 1995.-5 (Suppl. l).-p.3-8.

164. Possible role of high titer maternal viremia in perinatal transmission of hepatitis С virus./ H.H.Lin, J.H.Kao, H.Y.Hsu et al.// J. Infect. Dis. 1994. -v.169. -p.638-641.

165. Predictive value of screening tests for persistent hepatitis С virus infection evidenced by viremia. Japanese experience./ J.Watanabe, C.Matsumoto, K.Fujimura et al.// Vox Sang. 1993. - v.65. - p.l99-203.

166. Prevalence and risk factors for hepatitis С antibodies in volunteer blood donors in Brazil./ F.Patino-Sarcinelli, J.Hyman, L.A.Camacho et al.// Transfusion.- 1994. v.34.-p.l36-144.

167. Prevalence of antibodies to hepatitis С virus (HCV) in haemophiliacs./ W.Schramm, M.Roggendorf, F.Rommel et al.// Blut. 1989 - v.59. - p.390-392.

168. Prevalence of hepatitis В and С viruses in healthy Indonesian blood donors./ H.A.Sulaiman, A.Julitasari, A.Sie et al.// Trans. Roy. Soc. Trop. Med. -1995. v.89. — p.167-170.

169. The prevalence of hepatitis С virus antibodies in renal patient and blood donors and patients with chronic liver disease in Kenia./ F.M.Uako, S.O.McLigeyo, M.S.Riyat et al.// East African Med. J. 1995. - v.72. - №6. - p.362-364.

170. Prevalence of hepatitis С virus infection in Africa: anti-HCV antibodies in the general population and patients suffering from cirrhosis or primery liver cancer./ P.Corsaget, c.Bourdil, R.Kastally et al.// Res. Virol. 1990. - v. 141. -p.449-454.

171. Prince A.M. Prevalence of serum-hepatitis-related antigen (SH) in different geographic regions.// Am. J. Trop. Med. Hyg. 1970. - v. 19. - p.872-879.

172. Production and immunological analysis of recombinant hepatitis В vaccine./ E.A.Emim, R.W.Elhs, W.J.Miller et al.// J. Infect. 1986. - v. 13. -(Suppl A). - p.3-9.

173. Quer J., Esteban J.I. Epidemiology and prevention of hepatitis С virus infection.// In: «Hepatitis С 1997: Essays and Expert Opitions on its Natural History, Epidemiology, Diagnosis and Therapy» (eds. R.Decker, H.Troonen). -1997. p.26-38.

174. Rassam S.W., Dusheiko G.M. Epidemiology and transmission of hepatitis С infection.// Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 1991. - №3. - p.585-591.

175. A reappraisal of hepatitis В virus vaccination strategies using cost-effectiveness analysis./ B.S.Bloom, A.L.Hillman, A.M.Fendrick et al.// Ann. Intern. Med. 1993. - v. 118. - p.298-306.

176. Riestra S., Suares A., Rodrigo L. Transmission of hepatitis С virus.// Ann. Intern. Med. 1990.-v. 113.-p.411-412.

177. Risk factors associated with infection in Egyptian blood donors./ M.A.Darwish, T.A.Raouf, P.Rushdy et al.// Amer. J. Trop. Med. 1993. - v.49. -p.440-447.

178. Robinson W.S. The role of hepatitis В virus in the development of primary hepatocellular carcinoma: Part \.ll J. Gastroenterol. Hepatol. 1992. -v.7.- №6. p.622-638.

179. Shiraki K., Yoshihara N., Sakurai M. et al. Acute hepatitis В in infants born to carrier mothers with the antibody to hepatitis В e antigen.// J/ Pediatr. -1980. v.90. - №5. - p.768-770.

180. Seroepidemiology of hepatitis В virus in the Philippines./ A.L.Lingao, E.O.Domingo, S.West et al.// Am. J. Epidem. 1986. - v. 123. - p.473-480.

181. Seroepidemiology of infection with hepatitis A and В viruses in a isolated Pacific population./ J.D.Gust, N.I.Lehmann, M.Dimitrakakis et al.// J. Infect. Dis. — 1979. v. 139. - p.559-563.

182. Shahkildyan I.V., Mikhailov M.I., Chuchlovich P. A. et al. Postvaccination immunity in individuals from different high-risk groups vaccinated against hepatitis B.// J. Hepatology. 2000. - v.32. - №2. - p. 176.

183. The significance of immunoglobulin M antibody response to hepatitis С virus core protein in patients with chronic hepatitis C./ N.Yuki, N.Hayashi, K.Ohkawa et al.// Hepatology. 1995. - v.22. - p.402-406.

184. Simmonds P. Viral heterogeneity of the hepatitis С virus.//J. Hepatol.- 1999.-v.31 (Suppl. 1). p.54-60.

185. Soni P., Dusheiko G.M., Dhillon A.P., Harrisson T.J. Genetic diversity of hepatitis С virus: implications for pathogenesis treatment and prevention.// Lancet. 1995. - v.345. - №8949. - p.562-566.

186. Substrate determinants for cleavage in cis and trans by the hepatitis С virus NS3 proteinase./ R.Bartenschlager, L.Ahlborn, K.Iasaegil et al.// J. Virol. 1995. v.69. - №1. - p. 198-205.

187. A survey of antibodies to hepatitis С virus in Ethiopia./ D.Frommel, R.Tekle-Haimanot, N.Berhe et al.// Amer. J. Trop. Med. 1993. - v.49. - p.435-439.

188. Tanji Y., Ilijikata M., Saton S., Shimotihno K. Hepatitis С virus-encoded nonstructural protein NS4A has versatile function in viral proteinprocessing.// J. Virol. 1995. - v.69. - №3. - p. 1575-1581.

189. Transmission of hepatitis В virus by HBV-negative blood transfusion./ M.H.Elghouzzi, A.M.Courouce, L.Magnius et al.// Lancet. 1995. - v.346. -№8980. - p.964.

190. Transmission of hepatitis С virus from mothers to infants./ H.Ohto, S.Terazawa, N.Sasaki et al.// New Engl. J. Med. 1994. - v.330. - p.744-750.

191. Two hepatitis С virus glycoprotein E2 products with different C-termini./ H.Mizushima, M.Hijikata, S.Asable et al.// J. virol. 1994. - v.68. - №10. -p.6215-6222.

192. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis С virus: Clinical, biochemical, virologic and histologic features./ A.O.Shakil, C.Conry-Cantilena, H.J.Alter et al.//Ann. Intern. Med. v. 123. - p.330-337.

193. Wang J., Chenivesse X., Henglein В., Brechot C. Hepatitis В virus integration in a cyclin A gene in a hepatocellular carcinoma.// Nature. 1990. — v.343 (6258). - p.555-557.

194. Where are we: the WHO programme for control of viral hepatitis./ M.A.Kane, Y.Ghendon, P.H.Lambert et al.// In: Hollinger F.B., Lemon S.M., Margolis H.S. (eds.)./ Viral Hepatitis and Liver Disease. Williams and Wilkins,v

195. Baltimore. 1991. - p.706-708.

196. World Health Organization. Expanded Programme on Immunization, Global Advisory Group. Weekly Epidemiol. Record. — 1992. v.3. - p.l 1-16.

197. Zanetti A.R., Tanci E., Newell M.L. Mother-to-infant transmission of hepatitis С virus.//J. Hepatol. 1999. - v.31 (Suppl.l). - p.96-100.

198. Zhdanov V.M. Integration of genomes of infectious viruses.// intervirology. 1975. - v.6. - p. 129-132.

199. Virove hepatidy./ J.Helzl, V.IIanca et al.// Praha, Avicennum, 1986.134 p.