Механизмы противовоспалительных эффектов артрофона (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Качанова, Мария Владимировна

• Качанова, Мария Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Качанова, Мария Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Факторы патогенеза ревматоидного артрита и остеоартроза, роль

ФНО-а.:.

1.2. Современная концепция терапии ревматоидного артрита и остеоартроза.

1.3. Биологические эффекты фармакологически активных веществ в сверхмалых дозах.

ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

ГЛАВА 3.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ АРТРОФООНА.

3.1. Исследование анальгетических свойств артрофоона.

3.2 Исследование противовоспалительных свойств артрофоона на модели иммунного воспаления.

3.2.1. Противовоспалительное действие артрофоона на модели коллаген-индуцированного артрита у крыс.

3.2.2. Противовоспалительное действие артрофоона на модели коллаген-индуцированного артрита у мышей.

3.2.2.1. Влияние артрофоона на индекс воспалительной реакции и показатели периферической крови мышей на фоне КИА.

3.2.2.2. Влияние артрофоона на уровень ФНО-а в сыворотке крови и в супернатантах перитонеальных макрофагов мышей линии CBA/CaLac на фоне развития КИА.

3.2.2.3. Влияние артрофоона на уровень ИЛ-ip в сыворотке крови и в супернатантах перитонеальных макрофагов мышей линии CBA/CaLac на фоне развития КИА.

3.2.2.4. Влияние артрофоона на уровень ИЛ-6 в сыворотке крови и в супернатантах перитонеальных макрофагов мышей линии CBA/CaLac на фоне развития КИА.

3.2.2.5. Влияние артрофоона на уровень ИФН-у в сыворотке крови и в супернатантах лимфоцитов мышей линии CBA/CaLac на фоне развития КИА

3.2.2.6. Влияние артрофоона на уровень ИЛ-4 в сыворотке крови и в супернатантах лимфоцитов мышей линии CBA/CaLac на фоне развития КИА.

3.2.2.7. Влияние артрофоона на уровень ИЛ-10 в сыворотке крови и в супернатантах лимфоцитов мышей линии CBA/CaLac на фоне развития КИА

ГЛАВА 4.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АРТРОФООНА.

4.1. Исследование эффективности артрофоона при лечении ревматоидного артрита.

4.2. Исследование эффективности артрофоона при лечении остеоартроза.

ГЛАВА 5.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы противовоспалительных эффектов артрофона (экспериментально-клиническое исследование)»

Актуальность проблемы

Одним из важнейших достижений современной медицины является расшифровка механизмов развития воспаления, ключевым моментом которых являются цитокины. Это позволило использовать принципиально новые подходы к лечению - применение белковых антагонистов ряда провоспалительных цитокинов, прежде всего при ревматических заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играет хроническое иммунное воспаление (Агеев Ф.Т. и соавт., 2001; Nabel G.J., 2004; Насонов Е.Л., 2007).

Важное значение в патогенезе ревматоидного артрита придают дисбалансу между про- и противовоспалительными цитокинами, за счет гиперпродукции провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, прежде всего, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), который может как непосредственно способствовать воспалению, так и индуцировать (регулировать) экспрессию других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ГМ-КСФ (Feldmann М. et al., 1996; Smith J.B., Haynes M.K., 2002; Сучков C.B. и соавт., 2004; Hehlgans Т., Pfeffer К., 2005). Также значительную роль провоспалительные цитокины, в первую очередь, ИЛ-ip, ФНО-а, играют в развитии деструкции хряща при остеоартрозе, стимулируя выработку металлопротеиназ, вызывающих дегенерацию коллагена и протеогликанов хряща, и подавляя синтез протеогликанов в хрящевой ткани (Martel-Pelletier J. et al., 1999; Fernandes J.C. et al., 2002; Цветкова E.C., 2004).

Изучение роли цитокинов в развитии воспалительных и деструктивных изменений в суставах при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе (OA) актуально как для понимания патогенеза этих заболеваний, так и для создания новых препаратов для их лечения (Алексеева Л.И., 2003; Olsen N.J.,

Stein C.M., 2004; Зорин H.A. и соавт., 2005; Маколкин В.И., Меньшикова И.В., 2005; Клековкина Е.В., Немцов Б.Ф., 2006).

В настоящее время при лечении РА и OA сформировалась концепция «болезнь-модифицирующей терапии» - применение лекарственных средств, которые позволяют не только контролировать симптомы заболевания, но и приостановить его прогрессирование (Ефимцева Т.К., 2002; Яременко О.В., 2002; Бадокин В.В., 2003; Денисов JI.H. и соавт., 2007). При ревматоидном артрите в перечень таких препаратов включены биологические агенты, прежде всего, содержащие антитела к ФНО-а, которые в сочетании с другими базисными препаратами расширяют возможности терапии заболевания (Scott D.L., Kingsley G.H., 2006; Лукина Г.В. и соавт., 2007; Оловникова Н.И., Митерев Г.Ю., 2007).

В России разработаны и введены в широкую клиническую практику лекарственные препараты на основе сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам (Эпштейн О.И. и соавт., 2005). Их фармакологическая ! активность, основанная на модификации функций соответствующего регулятора, выявлена в экспериментальных исследованиях, а клиническая эффективность и безопасность доказана в контролируемых клинических испытаниях (Учайкин В.Ф., 2003; Мазо Е.Б., Петров В.И., 2004).

Цель исследования

Изучить механизмы противовоспалительных эффектов артрофоона (сверхмалые дозы антител к ФНО-а) в эксперименте и оценить клинико-лабораторную эффективность препарата при лечении ревматоидного артрита и остеоартроза.

Задачи исследования

1. Исследовать анальгетическую активность артрофоона при лечебном и профилактическом введении в эксперименте.

2. Изучить противовоспалительную активность артрофоона на экспериментальных моделях аутоиммунного воспаления.

3. Вскрыть механизмы регуляторного влияния артрофоона на аутоиммунный воспалительный процесс в эксперименте.

4. Оценить клинико-лабораторную эффективность артрофоона при лечебном введении пациентам с ревматоидным артритом и остеоартрозом, в том числе влияние на уровень провоспалительных цитокинов.

Научная новизна

В работе на моделях in vivo впервые выявлены локальные и системные противовоспалительные эффекты, а также анальгетический эффект артрофоона. Показано, что в условиях коллаген-индуцированного артрита при курсовом внутрижелудочном введении артрофоон снижает продукцию ряда провоспалительных цитокинов, при этом его действие однонаправлено с действием преднизолона.

Артрофоон эффективен в качестве средства лечения суставной формы ревматоидного артрита и остеоартроза, причем положительная клиническая динамика на фоне лечения препаратом сопровождается уменьшением системной выработки провоспалительных цитокинов. По фармакодинамическим показателям артрофоон имеет черты болезнь-модифицирующего противоревматического средства.

Практическая значимость работы

Материалы доклинических и клинических исследований артрофоона вошли в комплект документов, представленных в Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации с целью получения разрешения на медицинское применение препарата. Артрофоон разрешен к медицинскому применению на территории РФ (регистрационное удостоверение № 000373/01 от 29.12.2006 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Артрофоон оказывает анальгетическое действие как при курсовом введении на фоне иммунного воспаления, так и при профилактическом введении интактным животным перед болевым раздражением.

2. Курсовое лечебное введение животным артрофоона в условиях коллаген-индуцированного артрита (экспериментальная модель аутоиммунного воспаления) оказывает системное и локальное противовоспалительное действие.

3. В условиях коллаген-индуцированного артрита (КИА) при курсовом введении артрофоон нормализует нарушенный баланс ряда про- и противовоспалительных цитокинов, при этом его действие однонаправлено с действием преднизолона.

4. Применение артрофоона способствует уменьшению клинических и лабораторных проявлений суставной формы ревматоидного артрита и остеоартроза, в т.ч. сопровождается снижением системной выработки провоспалительных цитокинов при этих заболеваниях.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Британском конгрессе ревматологов (Эдинбург, 2004); Европейском ревматологическом конгрессе (Берлин, 2004); 8-ом Международном конгрессе клинической ревматологии и терапии (Брисбейн, 2004); 7-ом Конгрессе Европейской ассоциации по клинической фармакологии и терапии (Познань, 2005); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); IV Международном конгрессе «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2005); X Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006); 15-ом Международном конгрессе фармакологов (Биджинг, 2006); VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007); VI Национальном научно-медицинском конгрессе «Здоровье человека» (Ереван, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 40 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 45 рисунками и 26 таблицами. Библиографический указатель включает 290 источников, из них 152 - отечественных и 138 -иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Качанова, Мария Владимировна

Заключение:

Таким образом, проведенные клинические исследования показали, что артрофоон эффективно воздействует на основные признаки суставного воспаления при ревматоидном артрите и остеоартрозе. По эффективности при РА и OA артрофоон не только не уступает, но и превосходит по целому ряду клинических и лабораторных показателей нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак. Наиболее существенный и стойкий положительный эффект отмечается при длительном приеме препарата. Динамика клинических и лабораторных показателей при лечении артрофооном сочетается со снижением уровня провоспалительных цитокинов, что указывает на патогенетическое действие препарата.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

В настоящее время установлена ведущая роль цитокинов в патогенезе ревматических воспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита (Dinarello С.A., Moldawer L.L., 1999), большинство исследователей рассматривают цитокиновое взаимодействие при РА как пирамиду, на вершине которой находится ФНО-а, опосредующий основные проявления патологического процесса (Feldman М. et al., 1996). Накопленные экспериментальные и клинические данные позволили цитокинам стать одними из наиболее перспективных «мишеней» терапии этого заболевания (Goldblatt F., Isenberg D.A., 2005). В то же время в течение последнего десятилетия показана важная роль провоспалительных цитокинов в развитии синовиального воспаления и деструкции хряща при остеоартрозе (Tetlow L.C. et al., 2001).

Выработка калла) сказы и других иритсаз igggggp

СУСТАВНОЙ ХРЯЩ

Рисунок 38. Патогенез ревматоидного артрита (Яременко О.Б., 2005).

Использование в терапии РА биологических препаратов, в первую очередь ингибиторов ФНО-а, привело к значительному повышению эффективности лечения и улучшению прогноза заболевания (Breedveld F.C. et al., 2004; Ostergaard M. et al., 2005), однако и в настоящее время сохраняется ряд проблем, таких как рефрактерность к терапии части пациентов, развитие побочных эффектов и вторичной неэффективности лечения, высокая стоимость препаратов (Pincus Т. et al., 2006; Wintrop K.L., 2006; Васильева Е.А. и соавт., 2007). Также в последние годы появились данные об успешном применении антицитокиновых препаратов при лечении остеоартроза (Маколкин В.И. и соавт., 2007).

Все выше изложенное свидетельствует о целесообразности дальнейшего поиска эффективных препаратов, в том числе обеспечивающих контроль воспаления при РА и OA за счет воздействия на цитокиновую сеть.

С этой точки зрения перспективным является артрофоон — препарат, содержащий СМД аффинно очищенных антител к ФНО-а человека, цитокину, играющему ведущую роль в патогенезе РА и OA.

В основе лечебного действия препаратов на основе сверхмалых доз (СМД) антител лежит единый механизм. При введении в условиях патологического состояния антитела в СМД оказывают модифицирующее действие на соответствующий эндогенный регулятор и функционально сопряженные с ним процессы (Эпштейн О.И.и соавт., 2005). Однако тонкие механизмы действия СМД антител как на молекулярном, так и на системном уровнях изучены недостаточно.

Вероятно, главное достоинство сверхмалых доз антител проистекает из их «тропности», специфичности воздействия. Результаты проведенных исследований позволяют предполагать (с большой долей осторожности), что действие СМД антител адресовано к такой тонкой регуляторной системе, какой являются естественные антитела. В последние годы накоплены факты, демонстрирующие «стабилизирующее» воздействие естественных антител на ряд известных регуляторных молекул (Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С., 1989; Эпштейн О.И., 1999а; Эпштейн О.И. и соавт., 2000). Естественные антитела могут как повышать (например, за счет образования иммунных комплексов, защищая лабильные биологически активные молекулы от преждевременной протеолитической деградации и доставляя их к специализированным рецепторам), так и ингибировать их активность (Мягкова М.А., 2001; Полетаев А.Б. и соавт., 2002). Возможно, модулирующее влияние на активность естественных антител антителами в сверхмалых дозах и определяет их «мягкое», «щадящее», сбалансированное терапевтическое воздействие.

Использование СМД антител в терапевтической практике представляется крайне перспективным направлением по целому ряду причин. Во-первых, использование в качестве лекарственного средства антител к известным антигенам, с хорошо изученной активностью, в значительной мере облегчает процесс фармакологического скрининга. Во-вторых, исследования показали, что сверхмалые дозы антител — даже к наркотическим средствам - не вызывают привыкания и зависимости. В-третьих, антитела к эндогенным биологически активным веществам воспроизводят их активность в «позитивном», модифицированном виде, вызывая щадящий эффект, что позволяет оказывать тонкое и целостное регуляторное воздействие на те или иные патологические состояния (регуляция регуляторов) (Эпштейн О.И. и соавт., 2005).

Целью настоящей работы стало изучение механизмов противовоспалительного действия артрофоона в эксперименте и его клинико-лабораторной эффективности у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, в том числе влияния на цитокиновый статус.

При исследовании анальгетической активности артрофоона в качестве препарата сравнения был выбран нестероидный противовоспалительный препарат (индометацин). Уникальный механизм действия, связанный с блокадой ЦОГ-2, позволяет НПВП специфически влиять на развитие воспаления и болевого синдрома, и обуславливает их высокую противовоспалительную и анальгетическую активность. По данным литературы уменьшение выраженности боли и признаков воспаления по стандартизованным критериям при использовании НПВП отмечается у 6070% пациентов РА и OA (Каратеев А.Н., Насонов E.JI., 2006). В то же время эти препараты характеризуются быстрым развитием клинического эффекта.

Анальгетическую активность артрофоона изучали в моделях «уксусные корчи» и «горячая пластина», широко использующихся для оценки анальгетического потенциала лекарственных препаратов. Во втором случае воспалительная гипералгезия вызывалась субплантарным введением адъюванта Фрейнда.

60 я

50 s 40 а о 30

20 I

10 ■

Контроль

Инд омета ци н

Артрофоон - р<0,05 в сравнении с контролем

Рисунок 39. Анальгетическая активность артрофоона на модели «уксусные корчи».

В условиях модели «уксусные корчи» артрофоон достоверно (на 29%) снижал количество уксусных корчей по сравнению с контролем, не влияя на латентный период их появления (рис. 39). При этом эффект артрофоона был сравним с эффектом препарата сравнения индометацина, который снижал количество уксусных корчей на 44,2% (р<0,05) по сравнению с контролем, в

В условиях модели «горячая пластина» у животных контрольной группы в 2 раза уменьшился порог чувствительности к раздражающему фактору. Применение артрофоона привело к возрастанию латентного времени реакции, препарат повышал порог болевой чувствительности животных на 1 сутки - в 3,7 раз, на 3 сутки (разгар воспалительной реакции) - в 3 раза по сравнению с контролем (р<0,05). Эффект артрофоона был более стабилен, чем эффект индометацина, достоверно повышающего порог болевой чувствительности крыс только на 1 сутки (рис. 40). Контроль Ш Индометацин ■ Артрофоон - р<0,05 в сравнении с контролем

Рисунок 40. Анальгетическая активность артрофоона на модели «горячая пластина».

Таким образом, было показано, что артрофоон обладает анальгетической активностью как у животных с экспериментальной патологией, так и у практически здоровых животных. Эффект препарата сопоставим с эффектом индометацина у животных с иммунным воспалением и является более слабым у интактных животных.

Противовоспалительная активность артрофооона была изучена в условиях коллаген-индуцированного артрита (КИА), который является наиболее адекватной экспериментальной моделью ревматоидного артрита (постепенное развитие КИА и множественные аутоиммунные поражения суставов), позволяющей оценивать эффективность новых средств терапии РА (Bendele A. et al., 1999; Tellander А.С. et al., 2000).

На модели коллаген-индуцированного артрита у крыс курсовое введение препарата приводило к уменьшению количества животных, у которых развивался артрит, а также к снижению тяжести поражения суставов и уменьшению количества пораженных суставов при развитии КИА по сравнению с контрольной группой.

При изучении противовоспалительного действия артрофоона на модели коллаген-индуцированного артрита у мышей также оценивали влияние препарата на продукцию про- и противовоспалительных цитокинов. В качестве препарата сравнения использовали лекарственное средство из группы глюкокортикостероидов - преднизолон, так как выраженная противовоспалительная активность ГКС связана, в том числе, с подавлением синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1|3, ИЛ-6, ИЛ-8) (Moreland L.W., O^Dell J.R., 2002; Насонов Е.Л. и соавт., 2004).

Проведенное исследование показало, что применение артрофоона оказывает противовоспалительное действие несколько менее выраженное, чем у преднизолона, способствует снижению индекса воспалительной реакции и лейкоцитоза в периферической крови экспериментальных животных. Оценка изменения уровня про- и противовоспалительных цитокинов в условиях КИА и фармакологической коррекции артрофооном и преднизолоном показала: индукция коллаген-индуцированного артрита приводила к значительному повышению уровня ФНО-а и ИЛ-1|3 («ключевых» цитокинов в патогенезе РА) в сыворотке крови и супернатантах перитонеальных макрофагов животных, в то же время эффект артрофоона в отношении данных показателей был наиболее выражен.

Была выявлена способность артрофоона уменьшать системную продукцию провоспалительных цитокинов, при этом его действие было однонаправлено с действием преднизолона (рис. 41).

200 180 160 140 120 ^ юо 80 60 40 20 о J

ФНО-альфа ИЛ-1

ИЛ-6 ИФН-гамма ИЛ-4

ИЛ-1 о контроль

И артрофоон □ преднизолон - отличия от контрольной группы, р<0,05

Рисунок 41. Влияние артрофоона и преднизолона на суммарное содержание цитокинов в сыворотке крови животных на 1-21 сутки КИА.

Дополнительные данные о механизмах действия артрофоона были получены в ходе клинических исследований эффективности препарата при лечении ревматоидного артрита и остеоартроза. В настоящее время накоплено значительное количество данных о том, что артрофоон обладает существенной противовоспалительной и анальгезирующей активностью при различных воспалительных заболеваниях суставов, таких как ревматоидный артрит (Эйд Риад, 2005; Пешехонова JI.K. и соавт., 2006; Мазуров В.И., Рассохин В.В., 2007), остеоартроз (Алиханов Б.А., 2004; Шостак Н.А. и соавт., 2005; Камкина Л.Н., Соколова Л.А., 2006; Проценко Г.А. и соавт.,

2006), периартрит плечевого сустава (Хитров Н.А., 2007), анкилозирующий спондилоартрит (Кудрявцева и соавт., 2005), псориатический артрит (Бадокии В.В., Корсакова Ю.Л., 2006), а также при неспецифическом язвенном колите (Осадчук М.А., Осадчук A.M., 2006; 2007).

В нашей работе оценивалось влияние препарата на клинико-лабораторные показатели активности заболевания при РА и OA, в том числе на уровень в сыворотке крови пациентов ФНО-а и ИЛ-1 р.

Препаратом сравнения был выбран диклофенак (НПВП), который и в настоящее время сохраняет свое значение в ревматологии как препарат, обладающий высокой анальгетической и противовоспалительной активностью. В контролируемых испытаниях было показано, что назначение диклофенака больным ревматоидным артритом обеспечивает значительное уменьшение клинических симптомов и улучшение функционального статуса больных. Также показана высокая эффективность препарата при остеоартрозе (Насонова В.А., 2004; Олюнин Ю.А., 2007).

В проведенном исследовании было продемонстирировано, что противовоспалительная активность артрофоона при лечении РА не только не уступает, но и превосходит по целому ряду клинических и лабораторных показателей диклофенак.

Особенно заметной была разница по таким показателям, как общая интенсивность суставных болей, длительность утренней скованности, суставной индекс Ричи, суставной счет, индекс припухлости, число припухших суставов, уровень СОЭ, СРП (рис. 42). Эффект артрофоона развивался постепенно, достигая максимума к 6 месяцу лечения.

Сравнение эффективности препаратов с использованием критериев ACR показало, что доля пациентов, соответствовавших критериям не менее чем 20-процентного улучшения (ACR 20), в группе пациентов, получавших артрофоон, составила 58% и превысила данный показатель в группе, получавшей диклофенак (25,8%) более чем в 2,5 раза.

1-общая шггенсивпостъ су стаяных болей,

2 - длительность утренней скованности,

3 - суставной индекс Ричи;

4 - суставной счет число болезненных суставов),

5 - индекс припухлости,

6 - число припухших суставов,

7 - СОЭ,

8 - СРП. артрофоон ■ диклофенак - отличия от исходных значений достоверны (р<0,05)

Рисунок 42. Улучшение клинико-лабораторных показателей в группах через 6 месяцев терапии.

Положительная клинико-лабораторная динамика сочеталась с достоверным снижением уровня ФНО-а и ИЛ-lp в сыворотке крови (снижение у 72,2% пациентов). Тенденция изменений цитокинового профиля в группе сравнения была обратной: при исходно более низком уровне провоспалительных цитокинов наблюдался его рост через 6 месяцев от начала терапии.

Терапия артрофооном также привела к достоверному снижению основных клинических проявлений остеоартроза, улучшению функционального состояния суставов, повышению качества жизни пациентов (рис. 43). Эффект препарата нарастал при увеличении продолжительности применения, достигая максимальных значений к 6-месяцу терапии. Положительная клиническая динамика сочеталась с достоверным снижением уровня ИЛ-ip и ФНО-а.

В группе сравнения также отмечалась достоверная положительная динамика исследуемых показателей по сравнению с исходными значениями уже через месяц после начала терапии, однако дальнейшее повышение

1- общая интенсивность суставных болей,

2 - длительность утренней скованности,

3 - суставной индекс Ричи;

4 - сустав) юй счет (число болезненных суставов),

5 - индекс припухлости,

6 - число припухших суставов,

7 - СОЭ,

8 - индекс WOMAC

1 2 3 4 5 6 7 8

Г^ т-~ Т показатель артрофоон Идиклофенак - отличия от исходных значений дос товерны (р<0,05)

Рисунок 43. Улучшение клинико-лабораторных показателей в группах через 6 месяцев терапии.

Согласно литературным данным отмечается повышение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и синовиальной жидкости пациентов при РА и OA, причем уровни ее при данных заболеваниях между собой не отличаются (Клековкина Е.В., Немцов Б.Ф., 2006). Антагонист ФНО-а инфликсимаб обладает очень высокой аффинностью к ФНО-а, эффективно подавляя in vitro активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-а (Scallon B.J. et al., 1995; Chou E.H.S., Panyi G.S., 2001; Насонов E.JI., 2000a), у больных ревматоидным артритом наблюдается ингибиция синтеза ФНО-а синовиальными клетками (Urfgren А-К. et al., 2000; Насонов Е.Л., 2000а).

В проведенном нами клиническом исследовании при оценке зависимости между изменениями показателей активности заболевания с одной стороны и содержанием провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов продемонстрировано, что положительная клинико-лабораторная динамика как при ревматоидном артрите, так и при остеоартрозе коррелировала со снижением уровня изученных цитокинов о vP X х X

03 т ф с; о о Ж Ш О X X X о

IS

ZT

-5

-10

-15

-20

-25

Снижение длительности утренней скованности >30% Снижение длительности утренней скованности <30% в

ИЛ-1р ФНОа

Рисунок 44. Сравнительная динамика длительности утренней скованности и уровня провоспалительных цитокинов у больных РА на фоне лечения артрофооном. х s х о т о Ц 2" X о о s о ы: со о X 5 о

IS Г о -2 ■А -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20

Снижение суммарного балла по I Снижение суммарного балла по шкале WOMAC >70% шкале WOMAC <70% л

ФНО-а -»-ИЛ-1р

Рисунок 45. Сравнительная динамика изменения суммарного балла по шкале WOMAC и уровня провоспалительных цитокинов больных OA на фоне лечения артрофооном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Качанова, Мария Владимировна, 2008 год

1. Агеев ФЛ\, Белоусов Ю.Б., Мареев В.Ю. и др. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы РМЖ. 2001. Т 9,№ 12.-С.487-502.

2. Александрова Е.Н., Черемис Н.А., Каратеев Д.Е. и др. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите Терапевт, архив. 2004. 12. 64-68.

3. Алексеева Л.И. Новые направления терапии остеоартроза Фарматека. 2 0 0 3 5 С 20-24.

4. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Клинические подходы к лечению остеоартроза РМЖ. 2006. Т. 14, 6. 450-452.

5. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Субхондральная кость при остеоартрозе: новые возможности терапии РМЖ. 2004. Т. 12, 20. 11331136.

6. Алиханов Б.А. Артрофоон в лечении остеоартроза. Клин, геронтология. 2004. Т. 10, 12. 63-66.

7. Андрианова И.А., Амирджанова В.Н., Кричевская О.А. и др. Комплексная оценка качества жизни больных ревматоидным артритом Научно-практич. ревматол. 2006. 2. 11-17.

8. Андрианова И.А., Фаломеева О.М., Эрдес Ш. Оценка функционального статуса и определение инвалидности при ревматоидном артрите Научно-практич. ревматол. 2007. 2. 51-55.

9. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Лелекова Т.В. К вопросу о развитии проблемы эффективности сверхмалых доз биологически активных соединений Рос. хим. ж. 1999. Т. 43, 5. 21-28.

10. Ашмарин И.П., Лелекова Т.В., Санжиева Л.Ц. Об эффективности ультрамалых доз и концентраций биологически активных соединений Известия РАН. 1992. 4. 531-536.

11. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1989. T.XXV., 2. 176182.

12. Бабушкина Н.А., Островская Л.А., Рыкова В.А. и др. Моделирование эффективности действия противоопухолевых препаратов в сверхмалых дозах для оптимизации режимов их введения Пробл. управ. 2005. 4. 47-54.

13. Багирова Г.Г., Барсукова Н.А., Воеводина Т.С. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите (открытое рандомизированное контролируемое 4-недельное исследование эффективности высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем артрите: предварительные результаты РМЖ. 2006.-Т. 14, 2 5 С 1805-1809.

14. Бадокин В.В. Основные принципы терапии хронических воспалительных заболеваний суставов РМЖ. 2003. Т. 11, 7. 406-409.

15. Бадокин В.В. Пути оптимизации терапии остеоартроза РМЖ. 2006. Т. 14, 2 5 С 1824-1828.

16. Бадокин В.В. Симптом-модифицирующее и структурно-модифицирующее действие пиаскледина при остеоартрозе Фарматека. 2005. 7. 34-38.

17. Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л. Терапевтическая активность и безопасность артрофоона при псориатическом артрите Consilium Medicum. 2006. Т. 8, 8 С 14-19.

18. Баранова Э.Я., Коршунов Н.И., Луцкова Л.Н. и др. Роль воспаления и оценка хондропротективного действия Алфлутопа у больных остеоартрозом по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава РМЖ. 2003. Т. 11, 23. 1320-1223.

19. Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Эффективность препарата Терафлес у больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов РМЖ. 2005. Т. 13, 8. 525-526.

20. Блюмфельд Л.А. Понятие конструкции в биологической физике. К вопросу о механизме действия сверхмалых доз Рос. хим. ж. 1999. Т. 43, 5. 15-20.

21. Богданов А.Н., Камилова Т.А., Цыган В.Н., Цыган Е.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита (сообщение 1) Научно-практич. ревматол. 2005. 6. 56-62.

22. Богданов А.Н., Камилова Т.А., Цыган В.Н., Цыган Е.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита (сообщение 2) Научно-практич. ревматол. 2006. 1. 40-48.

23. Булатов В.В., Хохоев Т.Х., Дикий В.В. и др. Проблема малых и сверхмалых доз в токсикологии. Фундаментальные и прикладные аспекты Рос. хим. ж. 2002. Т. 46, 6. 58-62.

24. Бурлакова Е.Б. Особенность действия сверхмалых доз биологически активных веществ и физических факторов низкой интенсивности Рос. хим. ж. -1999. Т 43, 5 С 3-11.

25. Бурлакова Е.Б., Конрадов А.А., Худяков И.Б. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты Изв. АН СССР. 1 9 9 0 2 С 184-194.

26. Бурлакова Е.В., Конрадов А.А., Мальцева Е.Л. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов Проблемы регуляции в биологически активных системах под общей ред. А.Б. Рубина. М. Ижевск: НИЦ «Регуляторная и хаотическая динамика», 2006. 390-424.

27. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Везикова Н.Н., Хейфец И.В. Радиомодифицирующий эффект оксигенобаротерапии в комплексном

28. Варфоломеев Д., Гуревич К.Г. Биокинетика. М.: ФАИР Пресс, 1998. 716 с.

29. Васильева Е.А., Маслянский А.Л., Иливанова Е.П. и др. Варианты интенсификации иммуносупрессивной терапии ревматоидного артрита Научно-практич. ревматол. 2007. 2. 30-34.

30. Ватутин Н.Т, Гнилорыбов A.M., Хрещакова Т.П. Применение индуктора интерферона циклоферона в лечении больных с ревматоидным артритом Вестн. неотложной и восстановительной медицины. 2001. Т. 2, 2. 152-154.

31. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М. Экспериментальный анализ транквилизирующего действия сверхмалых доз феназепама Рос. хим. ж. 1999. Т. 43, 5. 89-96.

32. Герцог О.А., Сенников СВ., Коненкова Л.П. и др. Полиморфизм генов ПЛВ(+3953) и TNFA(-308) в патогенезе ревматоидного Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, 1. 52-57.

33. Григорьев Е.И., Хавинсов В.Х., Кочнев И.Н. и др. Изучение возможного участия водной среды в дистантной передаче сигнала иммуноактивных дипептидов. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2002. Т. 133. 5. 525-529.

34. Гуревич К.Г. Закономерности и возможные механизмы действия артрита сверхмалых доз биологически активных веществ Вестн. Моск. Ун-та. Сер.

35. Химия. 2001. Т. 42, 2. 131-134.

36. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровня цитокинов в клинической практике Цитокины и воспаление. 2003. Т. 2, 3. 20-35.

37. Денисов Л.Н., Слезина И.Г., Петрова М.С. и др. Опыт применения стопартроза у больных остеоартрозом коленных суставов Научнопрактич. ревматол. 2007. 3. 34-39.

38. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. 604 с.

39. Дубиков А.И. Ревматоидный артрит, апоптоз, оксид азота: новые аспекты патогенеза. Владивосток: Изд-во Дальневост. ун-та, 2004. 132 с.

40. Духович Ф.С., Горбатова Е.Н., Курочкин В.К., Петрунин В.А. дозы Количественный подход к определению понятия «сверхмалые лекарственных веществ и ядов» Рос. хим. ж. 1999. Т. XLIII, 5. 3-11.

41. Евсикова М.Д., Муравьев Ю.В. Неблагоприятные реакции при приеме, модифицирующих болезнь антиревматических препаратов Терапевт, архив. 2005. 5. 72-74.

42. Ефимцева Т.К. Клинические испытания противоревматических препаратов Укр. Ревматол. журнал. 2002. 4 (10). 8-11.

43. Жданов В.В., Удут Е.В., Гурьянцева Л.А. и др. Гемопоэтическая активность сверхмалых доз антител к эритропоэтину Материалы конференции «Актуальные проблемы фармакологии». Томск, 2004. 58-60.

44. Зайцев СВ., Ефанов A.M., Сазанов Л.А. Общие закономерности и возможные механизмы действия биологически активных веществ в сверхмалых дозах Рос. хим. ж. 1999. Т. 43, 5. 28-33.

45. Зборовский А.Б., Мозговая Е.Э. Алфлутоп: опыт многолетнего клинического применения Фарматека. 2006. 19. 35-40.

46. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина P.M. и др. Молекулярные механизмы иммунопатогенеза и терапии при ревматоидном артрите Терапевт, архив.-2005.-№ 1 2 С 88-91.

47. Имаметдинова Г.Р., Лукина Г.В., Насонов Е.Л. и др. Опыт лечения ревматоидного артрита препаратом Ремикейд (инфликсимаб) РМЖ. 2005.-Т. 1 3 2 4 С 1590-1594.

48. Кадагидзе З.Г. Цитокины Практическая онкология. 2003. Т. 4, 3. С 131-139.

49. Камкина Л.Н., Соколова Л.А. Эффективность лечения препаратом Артрофоон больных остеоартрозом УРМЖ. 2006. 1. 24-28.

50. Каратеев Д.Е., Иванова М.М., Балабанова P.M., Акимова Т.Ф. Анализ летальных исходов ревматоидного артрита при длительном наблюдении Росс, ревматол. 1998. 1. 17-28.

51. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации РМЖ. 2006. Т. 14, 25. 1769-1777.

52. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева СИ., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. -Ростов н/Д.: Феникс, 2001. 384 с.

53. Кетлинский А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета Иммунология. 1995. 3 С 30-44.

54. Клековкина Е.В., Немцов Б.Ф. Медиаторы иммунного воспаления в крови и синовиальной жидкости у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5, 3. 55-57.

55. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. Антитела к физиологически активным соединениям. М Медицина, 1981. 127 с.

56. Копьева Т.Н., Веникова М.С. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях. М.: РАМН, 1992. 219 с.

57. Кремлева О.В., Колотова Г.Б. Ревматоидный артрит: влияние болезни на социальные аспекты качества жизни Научно-практич. ревматол. 2 0 0 4 2 С 14-18.

58. Кудрявцева И.В., Уколова Л.А., Чижов Н.Н. и др. Опыт применения потенцированных антител к фактору некроза опухоли-ct (препарат "Артрофоон" в лечении анкилозирующего спондилоартрита) Поликлиника. 2005. №2. 20-25.

59. Кузнецов В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты Антибиотики и химиотерапия. 1998. 43 (5). 28-40.

60. Лила A.M. Социально-экономические аспекты лечения ревматических болезней РМЖ. 2001. Т. 9, 23. 1033-1038. 60. Ло Ш., Ли В. Наноструктуры в очень разбавленных водных растворах Рос. хим. ж. 1999. Т. 43, 5. 40-48.

61. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Позднякова Е.С. и др. Инфликсимаб в терапии ревматоидного артрита Научно-практич. ревматол. 2007. 4 С 60-65.

62. Лукина Г. В., Сигидин Я.А., Скуркович В., Скуркович Б.С. Двойное слепое исследование эффективности антител к интерферону-у и фактору некроза опухоли-а при ревматоидном артрите (промежуточные результаты) Терапевт, архив. 2001. Т. 73, 5. 12-15.

63. Мазо Е.Б., Петров В.И. (ред.). Применение препарата импаза в лечении эректильной дисфункции у мужчин Пособие для врачей. М., 2004. 39 с.

64. Мазуров В.И., Рассохин В.В. Артрофоон в лечении ревматоидного артрита и остеоартроза Методич. рекомендации. СПб., 2007. 36 с.

65. Маколкин В.И., Меньшикова И.В. Остеоартроз коленного сустава: современный подход к проблеме лечения Терапевт, архив. 2005. 5 С 83-86.

66. Маколкин В.И., Пак Ю.В.. Меньшикова И.В. Коксартроз вопросы этиологии, эпидемиологии, клинических проявлений и новых подходов к лечению//Терапевт, архив. 2007. 1.-С. 81-85.

67. Марьяновский А.А. Ревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: биотерапевтическая концепция комплексной терапии. Леч. Врач. 2003. 1. 3-5.

68. Молдавкин Г.М., Воронина Т.А., Чернявская Л.И., Бурлакова Е.Б. Эффекты психотропных веществ разных классов при введении в сверхмалых дозах Тезисы докладов III Международного симпозиума «Механизмы действия сверхмалых доз». Москва, 2002. 23.

69. Мягкова М.А. Естественные антитела к низкомолекулярным соединениям: Монография. М.: МГУ Л, 2001. 260 с.

70. Мягкова М.А., Абраменко Т.В., Киселев И.П., Станислав М.Л. и соавт. Определение естественных иммуноглобулинов к ангиотензин- превращающему ферменту и вазоактивным пептидам в сыворотках крови больных системными заболеваниями соединительной ткани Вестн. Моск. Ун-та. Сер.

71. Химия. 2000. Т. 41, 6. 419-422.

72. Насонова В.А. Вольтарен (диклофенак натрия) в ревматологии в начале XXI века РМЖ. 2004. Т. 12, 6. 392-395.

73. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям (The Bone and Joint Decade 2000-2010) РМЖ. 2000. Т. 8, 9 С 369-371.

74. Насонова В.А. Остеоартроз коленного сустава: причины развития, диагностика и профилактика Cosilium Med. 2003. Т. 5, 2. 9095.

75. Насонова В.А. Проблема остеоартроза в начале XXI века Cosilium Med. 2000а. Т. 2, 6. 244-248.

76. Насонова В.А. Справочник по ревматологии. М.: Мед-а, 1995. 272 с.

77. Насонова В.А., Бунчук Н.В. (ред.). Ревматические болезни. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1997. 520 с.

78. Насонова В.А., Денисов Л.Н., Беленький А.Г. и др. Циркуляция кишечной инфекции в семьях больных ревматическими заболеваниями и

79. Насонова В.А., Насонов Е.Л. (ред). Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. М.: Литера, 2003. 507 с.

80. Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. М.: «Филоматис», 2005. 196 с.

81. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. М.: «Анко», 2000. 143 с.

82. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии ревматоидного артрита Научно-практич. ревматол. 2005а. 6. 5-7.

83. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-Сити, 1996. 345 с.

84. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема Российск. мед. вести. Т. 9, 1. 2002. 67-68.

85. Насонов Е.Л. (ред.) Ревматология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 20056. 288 с.

86. Насонов Е.Л. Современные направления фармакотерапии остеоартроза Cosilium med. 2001. Т. 3, 9. 40814.

87. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита РМЖ. 2000а. Т. 8, 17. 718-722.

88. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в 21 век Клин, медицина. 2005в. 6. 8-12.

89. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генноинженерных биологических препаратов Терапевт, архив. 2007. 5 С 5-8.

90. Насонов Е.Л., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии Терапевт, архив. 1996. 5. 5-8.

91. Насонов Е.Л., Супоницкая Е.В., Чичасова Н.В. Глюкокортикоиды при ревматоидном артрите: за и против РМЖ. 2004. Т. 12, 6. 408-413.

92. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Чижова К.А. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии РМЖ. 2004а. Т. 12, 20. 11471151.

93. Насонов Е.Л., Штутман В.З., Сперанский А.И. Антиперинуклеарный фактор и антитела к кератину: новые серологические маркеры ревматоидного артрита Клин, ревматол. 1993. 2. 20-24.

94. Невинский Г.А., Канышкова Т.Г., Семенов Д.В., Бунева В.Н. Каталитически активные антитела и их возможная биологическая функция Вестн. РАМН. 2001. 2. 38-45.

95. Оловникова Н.И., Митерев Г.Ю. Терапевтические моноклональные антитела и механизмы их действия Терапевт, архив. 2007. 7. 87-96.

96. Олюнин Ю.А. Вольтарен в современной фармакотерапии РМЖ. 2007. Т. 15, 8. 657-662.

97. Осадчук A.M., Осадчук М.А. Перспективный метод терапии легких и среднетяжелых форм неспецифического язвенного колита артрофооном Материалы I национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». Москва, 2006. 163

98. Осадчук М.А., Осадчук A.M. Артрофоон перспективный препарат в лечении легких и среднетяжелых форм неспецифического язвенного колита Тез. докл. XIII Российск. национал, конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2007. 418.

99. Островская Л.А., Блюхтерова Н.В., Фомина опухолевых М.М. и др. к Чувствительность экспериментальных моделей

100. Островская Л.А., Будник М.И., Корман Д.Б. и др. эффективность совместного воздействия Противоопухолевая низкоинтенсивного электромагнитного поля и сверхмалых доз доксорубицина Тезисы докладов III Международного симпозиума «Механизмы действия сверхмалых доз». Москва, 2002 25.

101. Пальмина Н.П., Мальцева Е.Л., Пынзарь Е.И., Бурлакова Е.Б. Модификация активности протеинкиназы С лигандами в сверхмалых концентрациях. Роль протеинкиназы С и ее эффекторов в процессах перекисного окисления Рос. хим. ж. 1999. Т. 43, 5. 55-63.

102. Пешехонова Л.К., Барсукова Н.А., Скороходова Г.Н. Эффективность использования препарата артрофоон в программах медицинской, реабилитации больных ревматоидным артритом Современный взгляд на проблемы восстановительного лечения: сб. науч. тр. Воронеж, 2006.. С 92-93.

103. Подколозин А.А., Гуревич К.Г. Действие биологически активных веществ в малых дозах. М.: Изд-во КМК, 2002. 170 с. ЮЗ.Полезина А.С., Аникиенко К.А., Курочкин В.К. Разработка воздействий методологических основ обнаружения повреждающих сверхмалых количеств физиологически активных веществ на форменные элементы крови человека Рос. хим. ж. 1999. Т. 43, 5. 72-79.

104. Полетаев А.Б., Морозов Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М.: Медицина, 2002.-168 с.

105. Попов А.А., Эффективность Лесняк и О.М., Солодовников А.Г., Фоминых гидрохлорида М.И. и безопасность трамадола фиксированной комбинации трамадола с ацетаминофеном в лечении

106. Проценко Г.А., Гавриленко Т.И., Борткевич О.П., Бойчук Н.С. Применение препарата артрофоон в лечении остеоартроза коленных суставов. Укр. ревм. журнал. 2006. №3 (25). 33-37.

107. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2003. 312 с.

108. Сазанов Л.А., Зайцев СВ. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ: общие закономерности, особенности и возможные механизмы Биохимия. 1992. Т.57, 10. С 1443-1460.

109. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. Монография. Волгоград, 1999. 640 с. ПО. Сергиенко В .И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 304 с.

110. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. М.: «АНКО», 2001. -328 с.

111. Симбирцев А.С. Биология семейства Иммунология. 1998. 3. 9-17.

112. Сорока Н.Ф. Принципы базисной терапии ревматоидного артрита Рецепт. -2003. 5 (31). С 98-101.

113. Стрюк Р.И. Структурно-модифицирующая Фарматека. 2006. 9. 44-49.

114. Сучков СВ. Механизмы цитотоксичности анти-ДНК-аутоантител Бюл. экспер. биол.-2001.-Т. 131, 5 С 560-563.

115. Сучков СВ., Хитров А.Н., Наумова Т.Е. и др. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее место в клинической практике Терапевт, архив. 2004. 12. С 83-87. терапия остеоартроза интерлейкина-1 человека

116. Сюбаев Р. Д., Машковский М. Д., Шварц Г. Я., Покрышкин В. И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов Хим. фарм. журн. 1 9 8 6 1 С 33-39.

117. Терехова Ф., Греченко Т.Н. Регуляция функционального состояния нейрона сверхмалыми дозами различных биологически активных веществ неспецифический эффект Радиац. биол. Радиоэколог. 2003. Т 43, 3 С 315-319.

118. Точилкина Л.П. Феномен сверхмалых доз, гомеопатия и ФОБ Хим. и биол. Безопасность. 2007. 1. —С. 4-14.

119. Тушмалова Н.А., Прагина Л.Л., Иноземцев А.Н. и др. Влияние малых доз пирацетама на условно-рефлекторную память крыс Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1995. 7. 60-61.

120. Учайкин В.Ф. (ред.). Анаферон детский отчественный иммунокорректор с противовирусной активностью Пособие для врачей-педиатров,, инфекционистов. М., 2003 31 с.

121. Фаломеева О.М., Эрдес Ш.Ф., Насонова В.А. Тенденции в изменении показателей заболеваемости ревматическими болезнями населения Российской Федерации за 5-летний период (1999-2003 гг.) Терапевт, архив.-2005.-№5.-С. 18-22.

122. Фаломеева О.М., Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и др. Динамика показателей заболеваемости и болезненности по ревматическим заболеваниям в России и ее регионах Росс, ревматол. 1998. 5. 7-13.

123. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети Иммунология. 1995. 3. 44-48.

124. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. Руководство для врачей. СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. 113 с.

125. Хабриев Р.У. (ред.) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 832 с.

126. Хабриев Р.У., Денисов И.Н., Герасимов В.Б., Кукес В.Г. (ред.) Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств. М.: Издательский дом «Русский врач», 2005. 360 с.

127. Хитров А.Н., Ромаданова Н.Б., Огнева Е.А. и др. ДНК-абзимы при ревматоидном артрите: патогенетическая и клиническая значимость Терапевт, архив. 2005. 11. 75-80.

128. Хитров Н.А. Периартрит плечевого сустава: варианты течения и лечение артрофооном Тер. архив. 2007. Т. 79, 5. 40-46.

129. Цветкова Е.С. Современная терапия остеоартроза патогенетическое обоснование Терапевт, архив. 2004. 5. 77-79.

130. Цветкова Е.С, Иониченок П С Карусинов Ю.А. инструментальная оценка влияния и др. Клиникона течение фармакотерапии остеоартроза коленных суставов Нучно-практич. ревматол. 2007. 1. 69-74.

131. Цветкова Е.С, Панасюк Е.Ю. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза Cosilium Med. 2003. Т. 5, 2. 100-103.

132. Цурко В.В. Остеоартроз: гериатрическая проблема РМЖ. 2005. Т. 13, 2 4 С 1627-1631.

133. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза. Влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов РМЖ. 2005. Т. 13, 8.-С. 539-543.

134. Чичасова Н.В. Современные подходы к выбору терапии на ранней стадии ревматоидного артрита РМЖ. 2006. Т. 14, 25. 1820-1823.

135. Шевченко И.Н. Пути изучения механизмов действия сверхмалых доз биологически активных веществ Пробл. Харчув. 2004. 2.

136. Шерстобоев Е.Ю., Мартюшев А.В., Масная Н.В. и др. иммуномодулирующего действия Механизм систему анаферона: влияние на цитокинов Тезисы 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии». М. 2003.-Ч.П.-С.16.

137. Шерстобоев ЕЮ., Масная Н.В., Чурин А.А. и др. Механизмы иммунотропного действия сверхмалых доз антител к гамма-интерферону Материалы конференции «Актуальные проблемы фармакологии». Томск, 2004.-С. 142-143.

138. Шостак НА. Остеоартроз современные подходы к диагностике и лечению РМЖ. 2003. Т. 11, 14. 803-807.

139. Шостак НА., Павленко А.Ю., Хоменко В.В. и др. Исследование эффективности и безопасности препарата артрофоон для лечения болевого синдрома у больных остеоартрозом коленного сустава Вестник РГМУ. 2005. 8 (47) 45-48.

140. Шуба Н.М., Борткевич О.П., Белявская Ю.В. Новые данные патогенеза и определения тактики при лечении ревматоидного артрита Укр. ревматол. журнал. 2006. 3 (25). 17-26. 142. Эйд Риад. Ревматоидный артрит: фактор некроза опухоли-а при различных клинических вариантах болезни и его динамика в процессе лечения: автореферат дисс... канд. мед. наук. Ярославль, 2005. 28 с.

141. Эпштейн О.И. Возможные средств и механизмы некоторые действия вопросы потенцированных функционирования лекарственных биосистем Бюллетень СО РАМН. 1999. 1. 132-148.

142. Эпштейн О.И. Нейрофизиологические механизмы фармакологических эффектов потенцированных («гомеопатизированных») антител к мозгоспецифическому белку S-100: автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 1999а.-24 с.

143. Эпштейн О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций: автореф. дисс. доктор, мед. наук. Томск, 2003.-50 с.

144. Эпштейн О.И., Амосова Е.Н., Зуева Е.П. и др. Модифицирующие эффекты сверхмалых доз. Возможности применения в онкологии Тез. докл. I симпозиума «Перспективы использования сверхмалых лекарственных препаратов в онкологии». М., 2000. 38-43.

145. Эпштейн О.И., Воробьева Т.М., Берченко О.Г. и др. Влияние доз потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 на интегративную деятельность мозга Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1999. Т. 127. 5 547-549.

146. Эпштейн О.И., Гайнутдинов Х.Л., Штарк М.Б. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S-100 на электрические характеристики нейрональных мембран Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1999а. Т. 127, 4. 466-467.

147. Эпштейн, О.И., Штарк, М.Б., Дыгай, A.M. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.: Издательство РАМН, 2005. 225с.

148. Ямсков И.А., Ямскова В.П., Даниленко А.Н. и др. Экспериментальные доказательства роли физико-химических факторов в механизме биологического действия сверхмалых доз Рос. хим. ж. 1999. Т. 43, 5 С 34-39.

149. Яременко О.Б. Современная стратегия базисной терапии ревматоидного артрита Укр. ревматол. журнал. 2002. Т. 3, 9. 45-51.

150. Яременко О.Б. Этиология и иммунопатогенез ревматоидного артрита Клинич. иммунология. Аллергология. Инфектология. 2005. 1. 48-57.

151. Aigner Т., Vornehm S.L, Zeiler G. et al. Suppression of cartilage matrix gene expression in upper zone chondrocytes of osteoarthritic cartilage Arthritis. Rheum. 1997. Vol. 40. P. 562-569.

152. Arnett F.C., Edgeworth S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Assosiation 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis //Arthr. Rheum. 1988.-Vol. 31,N. 3. P 315-324.

153. Baier A., Meineckel I., Gay S., Pap T. Apoptosis in rheumatoid arthritis Curr. Opin. Rheumatol. 2003. Vol. 15, N. 3. P. 274-279.

154. Balandraud N., Meynerd J.B., Auger I. et al. Epstein-Barr virus load in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis: accurate quantification using real-time polymerase chain reaction Arthr. and Rheum. 2003. Vol. 48, N. 5. P 1223-1228.

155. Baugh J.A., Bucala R. Mechanisms for modulating TNF alpha in immune and inflammatory disease Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2001. Vol. 4, N. 5. P 635-650.

156. Baumann H., Gauldie J. The acute phase response Immunol. Today. 1994. -Vol. 1 5 P 74-80.

157. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 1717-1725.

158. Bellido Т., Jilka R.L., Boyce B.F. et al. Regulation of interleukin-6, osteoclastogenesis, and bone mass by androgens. The role of the androgen receptor J. Clin. Invest. 1995. Vol. 95. P. 2886-2895.

159. Bendele A., McComb J., Gould T. et al. Animal models of arthritis: relevance to human disease Toxicol. Pathol. 1999. Vol. 27, N. 1. P. 134-142.

160. Benoist С Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? Nature Immunol. 2001. Vol. 2, N. 9. P. 797-801.

161. Beutler B. The role of tumor necrosis factor in health and disease J. Rheumatol. 1999. -Vol. 26 (Suppl. 57). P 16-21.

162. Bongartz Т., Sutton A.J., Sweeting M.J. et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials JAMA. 2006. Vol. 295. P. 2275-2285.

163. Breedveld F.C., Emery P., Keystone E. et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis Ann. Rheum. Dis. 2004. Vol. 63. P. 149-155.

164. Brandt K.D. The role of analgesics in the management of osteoarthritis pain Am. J. Ther. 2000. Vol. 7. P. 75-90.

165. Brown P.D. Ongoing trials with matrix metalloproteinase inhibitors Expert. Opin. Investig. Drugs. -2000. -Vol. 9 P 2167-2177.

166. Browning J.L. В cell move to center stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment Nature Rev. 2006. Vol. 5. P. 564-576.

167. Burger D. Cell contact interactions in rheumatology Arthritis Res. 2000. Vol. 2, N. 6 P 472-476.

168. Burr D.B., Schaffler M.B. The involvement of subchondral mineralized tissues in osteoarthrosis: quantitative microscopic evidence Microsc. Res. Tech. 1997. Vol. 37, N. 4. P. 343-357.

169. Buschmann M.D., Kim Y.J., Wong M. et al. Stimulation of aggrecan synthesis in cartilage explants by cyclic loading is localized to regions of high interstitial fluid flow Arch. Biochem. Biophys. 1999. Vol. 366. P. 1-7.

170. Campo G.M., Avenoso A., Campo S. et al. Efficacy of treatment with glycosaminoglycans on experimental collagen-induced arthritis in rats Arthritis Res. 2003. Vol. 5. P. 122-131.

171. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis Drugs. 1998. Vol. 55. P. 613-620.

172. Chou E.H.S., Panyi G.S. Cytokin pathway and joint inflammation in rheumatoid arthritis New Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 906-916.

173. Cohen S., Hurd E., Cush J. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate Arthr. Reum. Vol. 46, N. 3. 2002. P. 641-624.

174. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54, N. 9. P. 2793-2806.

175. Cunnane G., Hummel K.M., Muller-Lander U. et al. Mechanism of joint destruction in rheumatoid arthritis Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). 1998.-Vol. 46, N l P 1-7.

176. Cush J.J. Biological drug use: US perspectives on indications and monitoring Ann. Rheum. Diseases. 2005. Vol. 64 (Suppl. 4). P. 18-23.

177. Davidson A., Diamond B. Autoimmune diseases N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345, N. 5 P 340-350.

178. Dayer J.M. The pivotal role of interleukin-1 in the clinical manifestations of rheumatoid arthritis Rheumanology. 2003. Vol. 42 (Suppl. 2). P. 3-10.

179. Dinarello С A., Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc., 1999. 190 p.

180. Dingle J.T., Parker M. NSAID Stimulation of Human Cartilage Matrix Synthesis Clin. Drug. Invest. 1997. Vol. 14, N. 5. P. 353-362.

181. Dougados M., Devogelaer J.P., Annefeldt M. et al. Recommendations for the registration of drugs used in the treatment of osteoarthritis Ann. Rheum. Dis. 1996. Vol. 55. P. 552-557. 185. DCruz D. Testing for autoimmunity in humans Toxicol. Lett. 2002. Vol. 127, N. 1-3.-P. 93-100.

182. Eddy N.B., Leimbach D. Synthetic analgesics. II. Dithienylbutenyl and dithienylbutylamines J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. Vol. 107, N. 3. P. 385-393.

183. Edwards C.W., Szczepanski L., Szechinski J. et al. Efficacy of B-cellTargeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis New Engl. J. Med. 2005. Vol. 350. P. 2572-2581.

184. Edworthy S.M. Morning stiffness: sharpening an old saw? J. Rheumatol. 1999. V o l 26. P 1015-1017.

185. Elliott M.J., Maini R.N., Feldman M. et al. Treatment of RA with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor Arthr. Rheumat. 1993. Vol. 36.-P. 1681-1690.

186. Feldmann M., Brennan F.M., Chu C.Q. et al. Does TNFa have a pivotal role in the cytokine network in rheumatoid arthritis? In: Tumor necrosis factor: molecular and Cellular biology and clinical relevance. Basel, Karger. 1993.-P. 144-152.

187. Feldmann M., Brennan F.M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis Annu. Rev. Immunol. 1996. Vol. 14. P. 397-440.

188. Felson D.T., Anderson J J., Boers M. et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis Arthritis Rheum. 1995. Vol. 38. P. 727-735.

189. Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis Arthr. and Rheum. 1990. Vol. 33. P. 1449-1465.

190. Fernandes J.C, Martel-Pelletier J., Pelletier J.P. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology Biorheology. 2002. Vol. 39, N. 1-2. P. 237-246.

191. Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis Nature. 2003. Vol. 423, N. 6937.-P. 356-361.

192. Fleischman R.M. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthritis J. Rheumatol. 2005. Vol. 32 (Suppl. 73). P. 3-7.

193. Fries J.F. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis Rheumatology. 2000. Vol. 39 (Suppl. 1). P. 30-35.

194. Gabay C Roux-Lombard P., de Moerloose P. et al. Absence of correlation between interleukin-6 and C-reactive protein blood levels in systemic lupus erythematosus compared with rheumatoid arthritis J. Rheumatol. 1993. Vol. 2 0 P 815-821.

195. Gartlehner G., Hansen R. A., Jonas B. L. et al. The comparative efficacy and safety of biologies for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis J. Rheumatol. 2006. Vol. 33. P. 2398-2408.

196. Genovese M.C., Becker J.C., Schiff M. et al. Abatacept for rheumatoid refractory to tumor necrosis factor inhibition New Engl. J. Rheumatol. 2005.-Vol. 3 5 3 P 1144-1123.

197. Goekoop-Ruiterman Y.P.M., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study). A randomized, controlled trial Arthr. Rheum. 2005. Vol. 52. P. 3381-3390.

198. Goldblatt F., Isenberg D.A. New therapy for rheumatoid arthritis Clin. Exp. Immunol. 2005. Vol. 140. P. 195-204.

199. Hammaker D.R., Boyle D.L., Chabaud-Riou M., Firestein G.S. Regulation of c-Jun N-terminal kinase by MEKK-2 and mitogen-activated protein kinases in rheumatoid arthritis J. Immunol. 2004. V o l 72, N. 3. P 1612-1618.

200. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy N. Engl. J. Med. 1990. Vol. 322. P. 1277-1289.

201. Hedbom E., Hauselmann H.J. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation Cell. Mol. Life Sci. 2002. Vol. 5 9 P 45-53.

202. Hehlgans Т., Pfeffer K. The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games Immunology. 2005. Vol. 115, N. 1. P. 1-20.

203. Hock J.M., Gera I. Effect of continuous and intermittent administration and inhibition of resorption on the anabolic response of bone to parathyroid hormone [abstract] J. Bone Miner. Res. 1992. Vol. 7. P. 65-72.

204. Jacobs Johannes W.G., Bijlsma Johannes WJ. An update of glucocorticoid therapy in rheumatoid arthritis: Do benefits outweigh the risks? Acta reumatol. port. 2005. -Vol. 30, N. 1. P 17-24.

205. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) Ann. Rheum. Dis. 2003. -Vol. 62, N. 1 2 P 1145-1155.

206. Kato F., Nomura M., Nakamura K. Arthritis in mice induced by a single immunization with collagen// Ann. Rheum. Dis. 1996. Vol.55, N. 8. P.535-539.

207. Keane J., Gershon S., Wise R.P. et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent New Engl. J. Med.-2001.-Vol. 345, N. 1 5 P 1098-1104.

208. Kirou K. A., Mavragani C. P. TNF antagonists in the management of early rheumatoid arthritis: an overview Int. J. Adv. Rheumatol. 2006. Vol. 4. P 49-56.

209. Koster R., Anderson M., De Beer E. J. Acetic acid for analgesic screening Fed. Proc. 1959. Vol. 18. P 412-426.

210. Kotake S., Sato K., Kim KJ. et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation J. Bone. Miner. Res. 1996. Vol. 1 1 P 88-95.

211. Kotzin B.L. The role of В cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis J. Rheumatol.-2005.-Vol. 32 (Suppl. 7 3 P 14-18.

212. Lajeunesse Subchondral D., bone Massicotte sclerosis F., in Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. osteoarthritis: not Just an innocent bystander Mod. Rheumatol. 2003. Vol. 13. P. 7-14.

213. Laufer S. Role of eicosanoids in structural degradation in osteoarthritis Curr. Opin. Rheumatol. -2003. -Vol. 15. P 623-627. 218. Lee D.M., Weinblatt M.E. Rheumatoid arthritis Lancet. 2001. Vol. 358. P 903-911.

214. Leeb B.F., Schweizer H., Montag K., Smolen J.S. Metabolism of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis J. Rheumatol. 2000. Vol. 27. P. 205-211.

215. Leguesne M., Brandt K., Bellamy N. et al. Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis J. Rheumatol. 1994. Vol. 21 (Suppl. 21). P. 6573.

216. Lippielo L., Grand D. In vivo chondroprotection of glucosamine and chondroitin sulfate in a rabbit model of OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol. 59 (Suppl. I P 266.

217. Lotz M. The role of nitric oxide in articular cartilage damage Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1999. Vol. 25. P. 269.

218. Maini R.N. Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis Internal. Zeitschrift fur arztliche Fortbildung. 1994. Vol. 23. P. 59-63.

219. Manolagos S.C., Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 332. P 305-311.

220. Martel-Pelletier J., Alaaeddine N., Pelletier J.P. Cytokines and their role in the pathophysiology of osteoarthritis Front. Biosci. 1999. Vol. 4. P. D694-D703.

221. Moreland L.W., CTDell J.R. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis. Back to the future? Arthritis Rheum. 2002. Vol. 40. P. 2553-2563.

222. Mountz J.D., Zang H.G. Regulation of apoptosis of synovial fibroblasts Curr. Dir. Autoimmun. 2001. -Vol. 3. P 216-239.

223. Muller-Ladner U., Gay R.E., Gay S. Molecular biology of cartilage and bone destruction Curr. Opin. Rheumatol. 1998. Vol. 10. P. 212-219.

224. Nabel G.J. Genetic, cellular and immune approaches to disease therapy: past and future//Nat. Med.-2004.-Vol. 1 0 P 135-141.

225. Navarro-Sarabia F., Ariza-Ariza R., Hernandez-Cruz В., Villanueva I. Adalimumab for treating rheumatoid arthritis J. Rheumatol. 2006. Vol. 3 3 P 1075-1081. 231. ODell J.R. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis New Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P.2591-2602.

226. Olsen N.J., Stein C M New drugs for rheumatoid arthritis N. Engl. J. Med. 2004.-Vol. 350, N. 2 1 P 2167-2179.

227. Omata Т., Itokasu Y., Inoue N., Segawa Y. Effects of chondroitin sulfate-C on articular cartilage destruction in murin collagen-induced arthritis Arzneimittel-Forsch. 2000. Vol. 50. P. 148-153.

228. Ostergaard M., Unkerskov J., Krogh N.S et al. Poor remission rates but long drug survival in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab or etanercept results from the nationwide Danish "danbio" database Ann. Rheum. Dis. 2005. Vol. 64. P. 59-60.

229. Paleolog E.M., Young S., Stark A.C. et al. Modulation of angiogenic vascular endothelium growth factor by tumor necrosis factor a and interleukin 1 Arthritis Rheum. 1998. -Vol. 41. P 1258-1265. 236. Pap Т., Muller-Ladner U., Gay R.E. et al. Fibroblast biology. Role of synovial fibroblasts in the pathogenesis of rheumatoid arthritis Arthr. Res. 2000. Vol. 2, N. 5 P 361-367.

230. Pelletier J.P., Caron J.P., Evans С et al. In vivo suppression of early experimental osteoarthritis by interleukin-1 receptor antagonist using gene therapy Arthritis Rheum. 1997. Vol. 40. P. 1012-1019.

231. Perlman H., Pagliari L.J., Volin M.V. Regulation of apoptosis and cell cycle activity in rheumatoid arthritis Curr. Mol. Med. 2001. Vol. 1, N. 5. P. 597-608.

232. Pinkus T. Clinical evidence for osteoarthritis as an inflammatory disease Curr. Rheumatoly. Rep. 2001. Vol. 3. P. 524-534.

233. Pincus Т., Callahan L.F. Early mortality in RS predicted by poor clinical status Bull. Rheum. Dis. 1992. Vol. 4. P.4-8.

234. Pincus Т., Yazici Y., van Vollenhoven R. Why are only 50% of courses of anti-tumor necrosis factor agents continued for only 2 years in some setting? Need for long-term observations in standard care to complement clinical trails J. Rheumatol. 2006. Vol. 33. P. 2372-2375.

235. Poli V., Balena R., Fattori E. et al. Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion EMBO J. 1994. Vol. 13. P. 1189-1196.

236. Quinn M.A., Conaghan P.G., OConnor P.J. et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal. Results from a trail Arthr. and Rheum. 2005. Vol. 52. P. 27-35.

237. Raisz L.G. Prostaglandins and bone: physiology and pathophysiology Osteoarthritis Cartilage. 1999. -Vol. 79. P 83-94.

238. Regisnter J.V., Deroisy R., Paul J. et al. Long-term effects of glucosamin sulfate in osteoarthritis progression, a randomized, placebo-controlled clinical trial Lancet. 2001. Vol. 375. P 251-256.

239. Rifas L. Bone and cytokines: beyond IL-1, IL-6 and TNF-a Calcif. Tissue Int.-1999.-Vol. 6 4 P 1-7.

240. Rintelen В., Neumann K., Leeb B.F. A Meta-analysis of Controlled Clinical Studies With Diacerein in the Treatment of Osteoarthritis Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166.-P. 1899-1906.

241. Romas E., Gillespie M.T., Martin T.J. Involvement of receptor activator of NFkappaB ligand and tumor necrosis factor-alpha in bone destruction in rheumatoid arthritis Bone. 2002. Vol. 30, N. 2. P. 340-346.

242. Saag K.G. Resolved: low-dose glucocorticoids are neither safe nor effective for long-term treatment of rheumatoid arthritis Arthritis Care and Res. 2001.-Vol. 4 5 P 468-471.

243. Sauerland K., Plaas A.H., Raiss R.X. et al. The sulfation pattern of chondroitin sulfate from articular cartilage explants in response to mechanical loading Biochim. Biophys. Acta. 2003. Vol. 1638 (3). P. 241-248.

244. Scallon B.J., Moore M.A., Trinh H., et al. Chimeric anti-TNF-cc antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-a and activates immune effector function Cytokine. 1995. Vol. 7. P. 251-259.

245. Schuerwegh A.J., Dombrecht E.J., Stevens proinflammatory inflammatory W.J. et al. Influence of (IL-1-alpha, IL-6, TNF-alpha, IFN-gamma) and anti(IL-4) cytokines on chondrocyte function Osteoarthr. Cartilage. 2003. Vol. 11, N. 9. P. 681-687.

246. Scott D.L., Kingsley G.H. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355, N. 7. P. 704-712.

247. Sharp J.T., Wolfe F., Mitchell D.M., Bloch D.A. The progression of erosion and joint space narrowing scores in rheumatoid arthritis during the first twenty-five years of disease Arthritis Rheum. 1991. Vol. 34. P. 660667.

248. Shmerting R.H., Delbanco T.L. The rheumatoid factor an analysis of clinical utility Am. J. Med. 1991. Vol. 91. P. 528-534.

249. Smith J.B., Haynes M.K. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 136, N. 12. P. 908-922.

250. Smolen J.S., Aletaha D., Keystoun E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis Arthr. Rheum. 2005. Vol. 52. P. 29752983.

251. Smolen J.S., Aletaha D., Machold K.P. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2005. Vol. 19. P. 163-177.

252. Tellander A.C., Michalsson E., Brunmark C Andersson M. J. Potent adjuvant effect by anti-CD40 in collagen-induced arthritis. Enhanced disease is accompanied by increased production of collagen type-II reactive IgG2a and IFN-gamma Autoimmun. 2000. Vol. 14, N. 4. P. 295-302.

253. Tanabe M., Ochi Т., Tomita Т. et al. Remarkable elevation of interleukin-6 and interleukin-8 levels in the bone marrow serum of patients with rheumatoid arthritis J. Rheumatol. 1994. Vol. 21. P. 830-835.

254. Taylor P.C. Anti-cytokines and cytokines in the treatment of rheumatoid arthritis Curr. Pharm. Des. 2003. Vol. 9, N. 14. P. 1095-1106.

255. Tellander A.C., Michalsson E., Brunmark C Andersson M. J. Potent adjuvant effect by anti-CD40 in collagen-induced arthritis. Enhanced disease is accompanied by increased production of collagen type-II reactive IgG2a and IFN-gamma Autoimmun. 2000. Vol.14, N. 4. P. 295-302.

256. Tetlow L.C., Adlam D.J., Woolley D.E. Matrix metalloproteinase and proinflammatory cytokine production by chondrocytes of human osteoarthritis cartilage: associations with degenerative changes Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. P. 585-594.

257. Trentham D.E., Townes A.S., Kang A.H. Autoimmunity to type II collagen an experimental model of arthritis J. Exp. Med. 1977. Vol. 146. P. 857-868.

258. Tsuboi M., Kawakami A., Nakashima T. et al. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-lbeta increase the Fas-mediated apoptosis of human osteoblasts J. Lab. Clin. Med. 1999. Vol. 134, N. 3. P. 222-231.

259. Udagawa N., Horwood N.J., Elliott J. et al. Interleukin-18 (interferon-[ gamma]-inducing via factor) is produced by osteoblasts factor and and not acts via granulocyte/macrophage colony-stimulating interferon-[gamma] to inhibit osteoclast formation J. Exp. Med. 1997. Vol. 185.-P. 1005-1012.

260. Urfgren A-K., Anderson U., Engstrom M., et al. Systemic anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis down-regulate synovial tumor necrosis factor alpha synthesis Arthritis Rheum. 2000. Vol. 11. P. 2391-2396.

261. Verstappen S.M.M., Jacobs J.W.G., Bijlsma J.W.J, et al. Five-year follow-up of rheumatoid arthritis patients after early treatment with disease-modifying antirheumatic drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year Arthritis Rheum. 2003. Vol. 49. P. 1797-1807.

262. Verzijl N., Bank R.A., TeKoppele J.M. et al. AGEing and osteoarthritis: a different perspective Curr. Opin. Rheumatol. 2003. Vol. 15. P. 616622.

263. Vincenti M.P., Clark I.M., Brickerhoff C.E. Using inhibitors of metalloproteinases to treat arthritis. Easier said than done? [Rewiew] Arthritis Rheum. 1994. Vol. 37. P. 1115-1126.

264. Wakisaka S., Suzuki N., Takeba Y. et al. Modulation by proinflammatory cytokines of Fas/Fas ligand-mediated apoptotic cell death of synovial cells in patients with rheumatoid arthritis (RA) Clin. Exp. Immunol. 1998. Vol. 114 (Suppl. 1 P 119-128.

265. Walport M.J., OUier W.R., Silman A.J. Immunogenetics of RA and the Arthritis and Rheumatism Councits National Repository Brit. J. Rheumat. 1992.-Vol. 31. P 701-705.

266. Westacott C.I., Webb G.R., Warnock M.G., et al. Alteration of cartilage metabolism by cells from osteoarthritic bone Arthritis Rheum. 1997. Vol. 4 0 P 1282-1291.

267. Wilder R.L. Adrenal and gonadal steroid hormone deficiency in the etiopathogenesis of rheumatoid arthritis J. Rheumatol. 1996. Vol. 23. P. 10-12.

268. Wilder R.L. Neuroendocrine-immune system interactions and autoimmunity Annu. Rev. Immunol. 1995. Vol. 13. P. 307-338.

269. Wilder R.L. Rheumatoid Arthritis: epidemiology, pathology and pathogenesis. In: Primer on Rheumatic Diseases. X Ed. Atlanta, Georgia, 1993.-P. 86-89.

270. Wintrop K.L. Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2006. Vol. 2. P. 602-610.

271. Wolf F., Mitchell D.M., Sibley J.T. et al. The mortality of arthritis Arthritis Rheum. 1994. Vol. 37. P. 2529-2533.

272. Yaron I., Shirasi R., Judovich R., Yaron M. Chondroitin sulfate inhibits prostaglandin E2 production in synovial cell cultures and reverses IL-1 inhibition of cartilage synthesis Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol. 59 (Suppl. I P 265.

273. Youn J., Kim H.Y., Park J.H. et al. Regulation of TNF-alfa-mediated hyperplasia through TNF receptors, TRAFs, and NF-kappaB in synoviocytes obtained from patient with rheumatoid arthritis Immunol. Lett. 2002. Vol. 83, N. 2 P 85-93.

274. Zhang M., Tracey K J Tumor necrosis factor In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York: Academic press, 1998. P. 515548.

275. Ziolkowska M., Kurowska M., Radzikowska A. et al. High levels of osteoprotegerin and soluble receptor activator of nuclear factor кВ ligand in rheumatoid

276. Ziolkowska M., Maslinski W. Laboratory changes on antitumor necrosis factor treatment in rheumatoid arthritis Curr. Opin. Rheumatol. 2003. Vol. 15,N. 3 P 267-273.