Экспериментальное исследование возможности коррекции глицином кардиотоксических эффектов противоопухолевых антибиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Брынских, Галина Тимофеевна

• Брынских, Галина Тимофеевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Брынских, Галина Тимофеевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Влияние глицина на динамику биоэлектрической активности миокарда при совместном применении с антрациклиновыми антибиотиками.

Глава 4. Исследование влияния глицина на морфологические показатели тканей печени и сердца при совместном применении с противоопухолевы ми препаратами.

Глава 5. Влияние глицина на оксидативный стресс, вызванный применением антрациклиновых антибиотиков.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное исследование возможности коррекции глицином кардиотоксических эффектов противоопухолевых антибиотиков»

Актуальность темы: В России, как и в большинстве развитых стран мира, отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них (Семиглазов В.Ф., 1993; Чисов В.И. и др., 2000; 2002). Одним из направлений, позволяющих надеяться на улучшение отдаленных результатов лечения, является интенсификация химиотерапии. Однако высокая эффективность цитостатических средств всегда сочетается с большим риском развития токсических эффектов и лимитирована целым рядом тяжелых осложнений (Кулик А.Г. и др., 1999).

Антибиотики из группы антрациклинов (доксорубицин, даунорубицин и др.) широко применяются при лечении гемобластозов и злокачественных опухолей разной локализации (Verhoef V. et al., 1990). Кардиотоксическое действие антра-циклиновых антибиотиков, обнаруженное в 70 годы прошлого столетия широко освещено в литературе (Гершанович M.J1. и др., 1996, 2001, 2004; Орлова Р.В., 1995; Ватутин Н.Т. и др., 2001; Непомнящих Л.М. и др., 2001; Lefrak Е. et al., 1973; Gillandiga A. et al., 1976; Ferrans V., 1978; Bristow M. et al., 1981). Отмечается, что антрациклиновая кардиотоксичность кумулятивна и необратима (Гершанович M.J1. и др., 1996; Семиглазов В.Ф., 1997; Степанов В.А. и др., 1999; Steinhertz L.J. et al., 1993; Hochster H. et al., 1995).

Существует несколько объяснений цитотоксичности данных препаратов, среди них: генерирование свободных радикалов (Powis G. 1989; Davies K.J., Doro-show J.H., 1986), ингибирование ферментов репликации ДНК, ингибирование клеточных ферментов доксорубицинолом (веществом, образующимся в результате биохимических превращений доксорубицина в клетке) (Forrest G.L. et al., 1991), влияние на механизм гомеостаза железа (Minotti G. et al., 1999), нарущение энергетического обмена (Капелько В.И., 1997) и внутриклеточной концентрации кальция, понижение проницаемости клеточной мембраны, снижение сократимости и растяжимости миокарда (Lewis W. et al., 1986; Radkin S.W., Bose D., 1981). Однако, по мнению большинства исследователей цитотоксичность антрациклиновых антибиотиков связана, преимущественно, с образованием в клетке активных форм кислорода и влиянием на механизм гомеостаза железа, что в итоге приводит к внутриклеточному оксидативному стрессу (Гершанович M.JL, 2001; Варфоломеев С.Р., Добреньков К.В., 2004; Doroshow J.H., 1983; Dames К.J.A. et al., 1986; Dorr R.T., 1996; Minotti G. et al., 1999; Kotamraju S. et al., 2000) и далее к апоптозу (Kim Y. et al., 2003; Wang S. et al., 2004).

В настоящее время в лекарственной терапии опухолей перспективным направлением является поиск способов снижения токсического действия специфического противоопухолевого лечения (Мальцева E.JI. и др., 1989; Дзюба К.В., Ма-нойлов С.Е., 1998; Якубовская Р.И., 2000).

Имеются сообщения о высокой эффективности кардиоксана (Гершанович М.Л. и др., 1996; Гершанович М.Л., 2001, 2004; Курмашов В.И. и др., 1997; Бухарова И.В. и др., 1999; Ганцева Х.Х., Аббасова P.P., 1999; Степанов В.А., 1999; Speyer J.L. et al., 1988; 1992; Green M.D. et al., 1990; Hensley M.L. et al., 1999). Применение антиоксидантов - витамина E и N-ацетилцистеина и пробукола демонстрировало обнадеживающие результаты на лабораторных животных (Dorr R.T., 1996; Siveski-Iliskovic N. et al., 1995), но оказалось недостаточно эффективным при использовании в клинике (Legha S.S. et al., 1982; Myers С. et al., 1983).

Механизмы противоопухолевого и кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков различны, что создает предпосылки для применения патогенетически действующих протекторов кардиотоксического эффекта без ущерба для противоопухолевого действия (Гершанович M.JL, 2004). Известно, что в основе осложнений цитостатической терапии лежит мембранотоксическое действие противоопухолевых препаратов, вследствие большого сродства к липидам в частности, к кардиолипину, входящему в состав внутренней мембраны митохондрий (Непомнящих JI.M. и др., 2001). Это взаимодействие имеет наименьшее значение для цитотоксического действия на опухоль, и, наоборот, наибольшее для кардио-токсических эффектов (Гершанович M.JL, 2004). Поэтому логично провести поиск средств профилактики побочного действия химиотерапии среди препаратов с мембранопротекторным и антиоксидантным действием.

Интересными в этом отношении являются аминокислоты, пептиды, витамины, коферменты, ферменты, минеральные (макро- и микроэлементы) и многие органические вещества.

Некоторые аминокислоты способны оказывать кардиопротекторное действие при нарушениях энергетического обмена (Фетисова Т.В., Фролькис Р.А., 1976; Гацура В.В., 1993; Алекперов М.А., Мамедов В.В., 1990; Дворников В.Э., Яковлев П.В., 1993; Напалкова С.М., 1999; Sakaida I. et al., 1996), а аналоги и производные аминокислот уменьшают зону некроза и положительно влияют на кардиогемоди-намику при экспериментальном инфаркте миокарда (Напалкова С.М., 1999; Ног-wits L.D. et. al., 1994; Jacob T et al., 2003).

Аминокислота глицин участвует в промежуточном обмене веществ и синтезе глутатиона, активация данного процесса приводит к увеличению компенсаторных возможностей клетки в период окислительного стресса, а также модулирует работу иммунной системы и миокарда (Lu S.C., 1999). Глицин участвует также в синтезе компонентов биологических мембран, поскольку сдвиг метаболического равновесия в сторону серина, приводит к усилению синтеза фосфолипидов, в частности фосфатидилсерина. Глицин можно отнести к веществам, которые, препятствуют развитию оксидативного стресса, в частности, активируют внутриклеточную антиоксидантную защиту (Shaikh et al., 1999).

J1.H. Скоробогатовой (1998) на экспериментальной модели длительного ограничения подвижности установлено, что глицин предупреждает рост уровня малонового диальдегида и повышает активность каталазы в плазме и эритроцитах, предупреждает биоэлектрическую нестабильность миокарда.

Таким образом, терапевтический эффект глицина как препарата из класса регуляторов метаболизма, это следствие одновременной активации нескольких процессов. Возможность снижения глицином токсичности противоопухолевых препаратов не изучена, что послужило предпосылкой для проведения данного исследования.

Цель исследования - изучить возможность коррекции глицином кард-иотоксических эффектов противоопухолевых антибиотиков доксорубицина и дау-норубицина.

Основные задачи исследования.

1. Изучить влияние глицина на показатели электрической стабильности миокарда при совместном применении с противоопухолевыми препаратами.

2. Исследовать влияние глицина на интенсивность оксидативного стресса и состояние антиоксидантной защиты при совместном применении с доксору-бицином и даунорубицином.

3. Оценить структурные изменения в миокарде и печени при введении доксорубицина и возможности глицина в качестве протектора возникающих нарушений.

4. Сравнить эффективность профилактического и совместного введения глицина с доксорубицином с целью определения наиболее рациональной схемы его применения.

Научная новизна.

Впервые обнаружены кардио- и гепатопротекторные свойства глицина при токсическом действии доксорубицина.

Экспериментально установлено, что глицин предупреждает возникновение морфофункциональных изменений в сердце и печени при различных способах введения с доксорубицином, и вследствии этого оказывает корригирующее влияние на биоэлектрическую активность миокарда.

Практическая значимость.

В эксперименте показана перспективность использования глицина для коррекции кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков. Полученные результаты расширяют представления о фармакологических эффектах глицина, используются в учебном процессе по курсу фармакологии в Ульяновском государственном университете.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Глицин способен уменьшать деструктивные изменения и биоэлектрическую нестабильность миокарда, вызванные доксорубицином.

2. Глицин оказывает цитопротекторное действие, предупреждая снижение активности каталазы и повышение активности ферментов цитолиза, вызванные применением доксорубицина и даунорубицина.

3. Кардиопротекторный эффект глицина более выражен в отношении доксорубицина.

Апробация работы.

Материалы, представленные в работе, докладывались на VII Международном форуме «Новые технологии восстановительной медицины и курортологии» (Москва, 2002), на научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2002, 2003, 2004), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологии» (Уфа, 2004), международной конференции нефрологов (International Society of Nephrology, Дрезден, 2004),

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», 3 глав с изложением полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературных источников. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, включает 13 таблиц, 29 рисунков, 278 источника литературы, в том числе 146 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Брынских, Галина Тимофеевна

ВЫВОДЫ

1. Глицин в дозах 10 и 50 мг/кг не влияет на параметры электрокардиограммы интактных крыс, но предупреждает нарушения электрической стабильности миокарда, вызванные доксорубицином: нивелирует изменение дисперсии интервала QT и корригированного показателя QT, удлинение интервалов PQ и QT.

2. Глицин в дозах 10 и 50 мг/кг не вызывает изменение электрофизиологических показателей, вызванных введением даунорубицина.

3. Глицин (50 мг/кг) нормализует процессы перекисного окисления ли-пидов в миокарде и печени, предупреждает развитие оксидативного стресса, вызванного воздействием доксорубицина, что подтверждается нормализацией уровня восстановленного глутатиона, снижением концентрации белковых карбонильных групп.

4. Глицин (50 мг/кг) повышает активность глутатионредуктазы в сыворотке крови, предупреждает снижение активности каталазы и повышение активности ферментов цитолиза, вызванные введением доксорубицина и даунорубицина.

5. Глицин (50 мг/кг) предупреждает выраженные полиморфные изменения в миокарде и печени, вызванные введением доксорубицина.

6. Глицин оказывает кардиопротекторное действие как при ежедневном введении в течении 6 дней до применения противоопухолевого препарата доксорубицин, так и при совместном однократном введении с доксорубицином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании полученных результатов можно рекомендовать дальнейшее изучение возможностей использования глицина при лечении онкологических больных совместно с доксорубицином с целью уменьшения электрической нестабильности миокарда.

Для выявления случаев повреждения миокарда и нарушений сердечной деятельности при использовании доксорубицина, наряду с применением методов не-инвазивной регистрации предикторов нарушений ритма сердца, рекомендуется проводить определение активности каталазы в сыворотке крови, снижение которой уже на ранних стадиях может свидетельствовать о развитии оксидативного стресса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Брынских, Галина Тимофеевна, 2005 год

1. Абидова С.С., Овчинникова И.В., Шамирзаев Б.И., Ишанкулова Г.Ф. Влияние а-токоферола на перекисное окисление липидов крови у больных с эхинокок-козом печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - № 3. -С. 41-42.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М., Медициан. 1990.

3. Алекперов М.А., Мамедов И.И. Ишемическая болезнь сердца. Азернегир. Баку. -1990. -142 с.

4. Андреева Л.Б., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой //Лабораторное дело. 1988. - №11. - С.41-43.

5. Артишевский А.А., Леонтюк А.С., Слука Б.А. Гистология с техникой гистологических исследований. Минск. - 1999. - 236 с.

6. Асатиани B.C. Ферментные методы анализа. М.: Наука. - 1969. - 740 с.

7. Бабаян Т.О., Родионова Г.М. Применение антиоксидантов в комплексном лечении онкологических больных //Фармация. 1998. - №3. - С.39-40.

8. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. Санкт-Петербург. - 1992. - 256 с.

9. Бельченко Д.М. Механизмы нарушений липидного обмена миокарда при ИБС. //Тезисы докладов. I Российский конгресс по патофизиологии. — Москва. -1996.-С.60.

10. Ю.Бобышев В.Н., Почерняев В.Ф., Стародубцев С.Г. и др. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей — основа дифференцированной терапии антиоксидантами //Экспериментальная и клиническая фармакология. -1994.- №1. С.45-54.

11. Богуш Т.А., Доненко Ф.В., Гордеев С.А. и др. //Биоорганическая химия. 1985.-T.ll. №6. - С.853-855.

12. Болис Л., Хоффман Д.Ф., Лиф А. Мембраны и болезнь. Пер. с англ. М.: Медицина. - 1980.-408 с.

13. З.Боровская Т.Г., Гольдберг Е.Д. Влияние антибиотиков антрациклинового ряда на функциональное состояние репродуктивной системы крыс //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2000. Т.130. - №11. - С.527-530.

14. Н.Бракш Т. А. О роли некоторых аминокислот в клинической практике //Советская медицина. 1969. -№11.- С.33-37.

15. Бурлакова Е.Б., Крашков С.А., Храпов Н.Г. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов. Черниголовка. - 1992. - 56 с.

16. Бурлакова Е.Б., Сторожок Н.М., Храпова М.Г. О взаимосвязи антиоксидантов и окисляемости субстратов в липидах природного происхождения //Биофизика. -T.XXXIII. вып.5. - 1988. - С. 781-786.

17. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В. Проблема антрациклиновой кардиотоксичности в детской онкологии //Клиническая фармакология и фармакотерапия. -2004.-№3.-С.81-86.

18. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Столика О.И., Гриценко П.В. Изменения функционального состояния левого желудочка при воздействии ан-трациклиновых антибиотиков //Кардиология. 2001. - №2. - С.46.

19. Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Гольдберг В.Е. Ранние и отдаленные последствия токсического действия на печень противоопухолевого препарата платины //Экспериментально клиническая фармакология. 1997. - Т.60. - №4. - С.55-59.

20. Витуллина Г.Г., Алексеева Л.В., Жданова Е.А., Прокофьева И.А., Толстых Е.И.,

21. Краснова В.П. Синтез и радиозащитные свойства производных 4бис (2-хлорэтил)амино. фенилаланил L-глутаминовой кислоты //Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - 20(9). -С. 1078-1083.

22. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты //Вестник РАМН. -1998. №7.-С. 43-51.

23. Галанц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика.-1999.

24. Ганцева Х.Х., Аббасова P.P. Терапевтические аспекты реабилитации онкологических больных IIПалиативная медицина и реабилитация. 1999. -№2. - С.45.

25. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики. М.: Медицина. -1987.-265 с.

26. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизи-рованного миокарда. М.: Антекс. - 1993. - 254 с.

27. Гершанович M.JL Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М. - 1982.

28. Гершанович M.JI. Кардиоксан как протектор кардиотоксичности антрацикли-нов //Вопросы онкологии. 1996. - Т.42. - №1. - С. 98-99.

29. Гершанович M.JI. Кардиотоксичность противоопухолевых препаратов антрациклиновых антибиотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном (декстразоксаном) в онкологической практике //Вопросы онкологии. 2001. -Т.47.-№1.-С.119-122.

30. Гершанович M.JI. Кардиоксан: профилактика кардиотоксичности антрацикли-нов //Вопросы онкологии. 2004. -Т.50. - №4. - С.482-491.

31. Голубев А.Г. Биохимия. 1996. - №4. - С.2018-2039.

32. Горожанская Э.Г., Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекции нарушений перекисного окисления липидов больных со злокачественными опухолями печени //Вопросы онкологии. 1995. - №1. - С. 47-51.

33. Дарская Е.И., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Опыт применения липосо-мального препарата Dauxonome у больных прогностически неблагоприятными формами рака молочной железы //Вопросы онкологии. 1999. - Т.45. - №4. - С. 440-444.

34. Дворников В.Э., Яковлев П.В. Профилактика ишемической и реперфузионнойэлектромеханической диссоциации оксибутиратом натрия в комбинации с глю-таминовой кислотой при остром коронарном синдроме //Тезисы доклада симпозиума. Омск. - 1993.-С. 13-14.

35. Деримедведь JI.B. Антиоксиданты в кардиологии: характеристика наиболее применяемых средств//Провизор. 1998. - №7. - С.5-7.

36. Дзюба К.В., Миронычев Г.Н. Психосоматические аспекты диагностики и лечения онкологических больных различных возрастных групп //Военно-медицинский журнал. 1998. - Т.319. - №6. - С. 40-43.

37. Довганский А.П., Курцер Б.М., Зорькина Т.А. Печень при экстремальных состояниях. Кишинев.: Штиинца. - 1989. - 136 с.

38. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментной антиоксидантной защиты плазмы крови человека //Биохимия. 1993.- Т.58. - Выпуск 3.-С. 268-273.

39. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей в состояниях окислительного стресса //Вопросы медицинской химии. 2001. - Т.47. - №6. - С.561-581.

40. Дубовик Б.В., Кравченко Е.В., Шадыро О.И., Михасько Т.А., Кевра М.К. Перспективность клинического использования антиоксидантов как ноотропных средств //Тезисы доклада конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии». Москва. - 1998. - С.25.

41. Жданов Г.Г., Нодель M.JI. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории //Анестезиология и реанимация. 1995. -№1. - С.53-61.

42. Журавлев Ф.И. Биоантиокислители и регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Наука. - 1982. - С.310-312.

43. Закс Л. Статистическое оценивание. М.: Статистика. - 1976. - 598 с.

44. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине. Киев.: Здоровье. - 1982. - 193 с.

45. Збровская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты //Вестник РАМН. 1995. - №6. -С.53-60.

46. Зинчук В.В., Борисюк М.В. Роль кислородсвязующих свойств крови в поддержании прооксидантно-антиоксидантного равновесия организма //Успехи физиологических наук. 1999. - Т.ЗО. - №3. - С.38-48.

47. Ибрагимова Е.И., Василец JI.M. Перекисное окисление липидов: роль в арит-могенезе. //Тезисы докладов. II Межд. слав, конгр. по электростим. и электрофизиол. сердца. СПб. - 1995. - С.95.

48. Калинкин М.И. Метаболические предпосылки к внезапной коронарной смерти //Тезисы докладов. I конгресс патофизиологов России. Москва. - 1996 г. -С.168.

49. Капелько В.И., Хаткевич А.Н., Дворянцев С.Н. Сократительная функция и энергетический метаболизм сердца на ранней стадии адриамициновой кардио-патии //Кардиол. -1997. -№2. С. 65-67.

50. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б., Владимиров Ю.А. Антиоксидантная активность сыворотки крови //Вестник РАМН. 1999. -№2.-С. 15-22.

51. Коваленко Н.Я. Морфофункциональная организация и регуляции микроцирку-ляторной системы печени //Пат. физиология и экспериментальная терапия. -1978. №1. - С.86-91.

52. Коваленко Н.Я. Функциональный элемент печени в норме и патологии //Пат.физиология и экспериментальная терапия. 1984. - №1. - С.83-88.

53. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Николаев С.М. Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии М. - 1986. - С.68-71.

54. Козлов В.И., Герман О.А., Лихачева Л.М. Микроциркуляторное русло печени при лазерном воздействии //Морфология. 1992. - №2. - С.78-82.

55. Колганов А.С. Экспериментальная химиотерапия злокачественных опухолей в сочетании с кратковременной общей гипоксией //Вопросы онкологии. 2001. -Т.47. - №1 - С.81-83.

56. Колчинская А.З., Абазова З.Х., Хацуков Б.Х. Основные вехи развития науки о гипоксии //Проблемы социальной гигиены здравоохранения и истории медицины. 2002. - №2. - С.52-54.

57. Комаров Ф.И. Руководство по гастроэнтерологии в 3-х томах. Под ред. акад. РАМН Ф.И.Комарова, 1995.

58. Комиссарова И.А., Нарциссов Я.Р. Молекулярные механизмы действия лекарственного препарата «Глицин» //Терра Медика Нова 2001. №1

59. Кормош Н.Г., Лактионов К.П., Чеснокова А.А. Уровень перекисного окисления липидов как фактор прогноза у больных распространенным раком яичников //Экспериментальная онкология. 2000. - №3. - С. 15-17.

60. Корнеев А.А., Комиссарова И.А. О механизме повреждающего действия гипоксии на дыхательную цепь и способы ее фармакологической коррекции //Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. - №1. - С.45-47.

61. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарева В.Е. Метод определения активности каталазы //Лабораторное дело. 1988. - №1 - С. 16-18.

62. Косолапое В.А., Островский О.В., Спасов А.А. Антиоксидантная защита и пе-рекисное окисление липидов крыс после гипобарической гипоксии //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. - Т. 126. - №11. - С. 519-521.

63. Кулик Г.И., Король В.И., Белкин Ф.Р. Изучение токсико-фармакологических свойств липосомальной формы противоопухолевого препарата доксорубицина (липодокса) //VI Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство» М. - 1999. - с.429.

64. Курмашов В.И., Гаврилова И.Е., Малкова С.А. и др. Кардиоксан в детской гематологии //Вопросы онкологии. 1997. - Т.43. - С.456-459.

65. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции //Бюллетень эксперименатльной биологии и медицины. 1997. — Т. 124. - №9. - С.244- 255.

66. Любимова Н.В., Кумыкова Ж.Х., Кушлинский Н.Е., Касумов Ч.М., Дурнов Л.А. Биохимические показатели в диагностике нефротоксичности противоопухолевой химиотерапии у детей //Вопросы онкологии. 1997. - Т.43. - №4. -С.448-453.

67. Мальцева Е.Л., Пальмина Н.П., Голощапов А.Н. Влияние облучения на микровязкость ядерной мембраны клеток опухоли в печени опухоленосителя //Биофизика. 1989.- №5. С.851-857.

68. Малышев В.В., Ощепков О.М., Семинский И.Ж., Нефедова Т.В., Морозова Т.П.

69. Ограничение гиперпероксидации липидов и предупреждение стрессорных повреждений сердца производными глицина //Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996. - Т.59. - №5. - С.23-25.

70. Манойлов С.Е. К истории и эволюции взглядов на теоретические основы процесса канцерогенеза //Вопросы онкологии. 1998. - №3. - С.357-359.

71. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков.: «Торсинг». - 1997. -Т.2. - 590 с.

72. Медведев Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма. М.: ООО «Терра-Календер и Промоушн».- 2000. 232 с.

73. Меерсон Ф.З., Салтыкова В.А., Диденко В.В. и др. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе аритмий и аритмогенное действие антиоксидантов //Кардиология. 1984. - №5. - С.61-68.

74. Меерсон Ф.З. Первичное стрессорное повреждение миокарда и аритмическая болезнь сердца //Кардиология. -1993. Т.ЗЗ. - №4. - С.50-59.

75. Меньшиков В.В. Справочник. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина.-1987.-С.364.

76. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М.: Медицина. - 1987. - 345 с.

77. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Эффективность современной химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы, резистентным к антрацик-линовым антибиотикам //Вопросы онкологии. 1999. - Т.45. - №4. - С.445-448.

78. Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. Влияние лекарственных средств на свободнора-дикальное окисление //Экспериментальная и клиничекая фармакология. 2000.- №1. С.71-75.

79. Мусил Я. (Musil J.). Основы биохимии патологических процессов. Пер. с чеш. -М.: Медицина. 1985. - 432 с.

80. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. —М.: Медицина.- 2000.

81. Напалкова С.М. Аминокислоты и их производные как потенциальные средства фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма и острой ишемии миокарда//Автореф. дисс. докт. биолог, наук. Купавна.- 1999.

82. Непомнящих JI.M. Регенераторно-пластическая недостаточность кардиомиоцитов при нарушении синтеза белков //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2001. Т.131. - №1. - С.11-21.

83. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктура сократительного аппарата кардиомиоцитов при регенераторно-пластической недостаточности миокарда //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2001. Т.131. - №3. - С.347-352.

84. Орлова Р.В. Оценка кардиотоксического действия противоопухолевых антибиотиков и возможности его предупреждения. Методические рекомендации. -Санкт- Петербург. 1995. - 28 с.

85. Пархоменко А.Н., Шумаков А.В., Иркин О.И. Интервал QT ЭКГ: значение его дисперсии в качестве маркера аритмогенеза //Кардиология. 2001. - №4.1. С.35-37.

86. Пескин А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК //Биохимия. 1997. -Т.62. - №12. - С.1572-1578.

87. Петров В.И., Григорьев И.А.,Возбуждающие аминокислоты: нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ГАМК-ергических средств. Волгоград. 1997.- 168 с.

88. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологи-ческие и нейрохимические аспекты. М. - 1986. - 239 с.

89. Розенко Л.Я., Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М. Особенности изменения параметров антиокислительного статуса крови больных раком шейки матки в динамике противоопухолевого лечения //Вопросы онкологии. 1999. - №6. -С.630-635.

90. Савельева И.В., Бакалов С.А., Голицин С.П. Стратификация больных с желудочковыми аритмиями по группам риска внезапной смерти //Кардиология. -1997. Т.37. - №8. - С.82-96.

91. Сафонова С.А., Пуханов Ю.А., Дедух В.М., Колыгин Б.А. Опыт применения кардиоксана при химиотерапии злокачественных новообразований у детей //Вопросы онкологии. 1997. - Т.43. - №4. - С.459-461.

92. Семенова Л.А., Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца. Новосибирск. - 1985. - 241 с.

93. Семиглазов В.Ф. Лечение рака молочной железы. Санкт-Петербург. - 1993. -39 с.

94. Семиглазов В.Ф. Предупреждение кардиотоксического действия антрациклинов с помощью кардиоксана //Вопросы онкологии. 1997. - Т.43. - №6. -С.569-574.

95. Скоробогатова JI.H. Влияние деманола, глицина и глютаминовой кислоты на биоэлектрическую нестабильность миокарда //Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Саранск.- 1998.

96. Скороход А.А., Витвицкий В.М., Кульман Р.А., Атауллаханов Ф.А. Повреждающее воздействие рубомицина и доксорубицина на эритроциты человека in vitro //Вопросы онкологии. 1999. - Т.45. - №4. - С.374-379.

97. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М. - 1989. - 256 с.

98. Спасов А.А., Цибанёв А.В., Островский О.В. Антиоксидантные вещества -радикальная основа для поиска актопротекторных средств //IV конференция «Биоантиоксидант». 1998.-С.2-3.

99. Ставровская А.А. Клеточные механизмы множественней лекарственной устойчивости опухолевых клеток //Биохимия. 2000. - Т.65. - №1. - С.112-126.

100. Степанов В.А., Витикова М.А., Крыжановский С.А. Снижение кардиотоксичности адриамицина в присутствии экзогенного фосфоркреатинина //V Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство" М. - 1999. - С.69.

101. Степура О.Б., Остроумова О.Д., Курильченко И.Т., Ромек Н.А. Клиническая значимость изучения вариабельности процессов реполяризации по данным электрокардиографии //Кардиология. 1997. - Т.37. - №7. - С.73-76.

102. Столярова В.В. Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью //Автореф. дисс. докт. мед.наук. Москва. -2004.

103. Сумароков А.В., Моисеев B.C. Болезни миокарда М.: Медицина. - 1978. -363 с.

104. Сыркин А.Б., Герасимова Г.К., Барышников Ю.А. и др. Экспериментальная химиотерапия злокачественных опухолей на современном этапе //Вопросы онкологии. 1995. - №2. - С.41-45.

105. Такунов В.П. Влияние глицина и ГАМК на вестибюлярные рефлексы в эксперименте. Волгоград. - 1985. - с.80-92.

106. Тиманов A.M., Тиманова М.В., Беликова Л.Ю., Кудряшова Ю.С. Кардиоток-сическое действие противоопухолевых препаратов антрациклинового ряда //Бюллетень экпериментальной биологии и медицины. 1995. - №1. — С.28-30.

107. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты //Вестник РАМН. 1995. - №3. - С .9-13.

108. Утешев Д.Б., Сергеев А.В., Утешев Б.С. Апоптоз. Фармакологические аспекты //Экспериментальная и клиническая фармакология. -1 998. №4. - С.57-65.

109. Фетисов Т.В., Фролькис Р.А. Биохимия инфаркта миокарда. Киев: Здоровье. 1976.- 163 с.

110. Хазанов В.А., Бородина С.А., Смирнова Н.Б. Влияние доксорубицина на окислительное фосфорилирование в митохондриях головного мозга //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 128. - №10. -С.445-447.

111. Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А. Гистология очаговых метаболических повреждений миокарда. Новосибирск. - 1972. - 142 с.

112. Чисов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., Какорина Е.П. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 году //Российский онкологический журнал. 2002. - №1. - С.35-39.

113. Шевченко Ю.А., Сафронов Г.А., Новик А.А., Белохвостова А.С. Возможности молекулярно-генетической диагностики в военной медицине //Военно медицинский журнал. 1998. - Т.319. - №4. - С.25-33.

114. Шепелев А.И., Корниенко И.В., Шестопалов А.В., Антипов А.Ю. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней //Вопросы медицинской химии. 2000. - Т.46. - №2. - С. 110-116.

115. Шпарык Я.В. Таксены: надежда клинической онкологии 90-х годов //Вопросы онкологии. 1995. - №1 - С.7-12.

116. Шугалей И.В., Целинский И.В. Генерация, реакционная способность активных форм кислорода и их деструктивная роль в процессах жизнедеятельности //Журнал общей химии. 2000. - Т.70. - Вып.7. - С. 1057-1070.

117. Яковлева Л.В., Ивахненко А.К., Бунятон Н.Д. Защитное действие эллаговой кислоты при экспериментальном миокардите //Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - №3. - С.32-34.

118. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессиии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований. //Российский онкологический журнал. 2000. - №6. - С.42-49.

119. Aggellacos S., Dritsas A., Michalaidis A. QT dispersion: a predictor of ventricular arrhythmia induced by exereise in patients with coronary artery disease //J.Heart Failure. 1995.-2:805-815.

120. Adderley S.R., Fitzgerald D.J. Jxidative damade of cardimyocytes is limited by extracellular regulated kinases '/^-mediated induction of cyclooxygenase-2 //J. Biol. Chem. 1999. - 274(8):5038-5046.

121. Allen R., Tresini M. Oxidative stress and gene regulation //Free Rad. Biol. Med. -2000. -20:463-499.

122. Anwar A., Dehn D., Siegel D., Kera J.K., Tang L.J., Rietenpol J.A., Ross D. Interaction of human nad(p)h:quinone oxidoreductase 1 (nqol) with the tumor suppressor protein p53 in cells and cell-free systems //J. Biol. Chem. 2003.-278(12): 1036810373.

123. Ames B.N. Endogenous DNA damage is related to cancer and aging. //Mital. Res. 1989.-214:41-46.

124. Arola O.J., Saraste A., Pulkki L.-M. Acute doxorubicin cardiotoxicity involves cardiomyocyte apoptosis //Cancer Res., -2000. -60:1789-1792.

125. Beckman J.S., Koppenol W.U., Morena J.J. Peroxynitrite, a choaked oxidant formed di nitrooxide and superoxide //Chem. Res. Toxikol. 1992. - 5 :834-842.

126. Berdari E.J., Scherlog B.J., Hope R., Lazzara R. Recording from the surfase of arrhythmogenic ventricular activity during the S-T segment //Am. J. Cardiol. 1978. -41:697-702.

127. Bertrang Y. Oxigen-free radicals lipid peroxidation in adult respiratory distress syndrome //Intensive care med. 1985. - 11(2):56-60.

128. Bexton R.S., Vallin H.O., Camm A.J. Diurnal variation of the autonomic nevrous sustem //Br. Heart J. 1986. - 55:253-258.

129. Bristow M., Mason J., Billingham R. et al. Dose-effekt and strukture-function relationships in doxorubicin cardiomyopathy //Am Heart. J. 1981. - 102:709-718.

130. Buiatti E., Munoz N., Наката M., Beral V. Chemoprevention in Cancer Control //Lyon. 1996.- 136:35-39.

131. Burgess M., Garson A., Margaret O., DeGruchy G.C. Daunorubicin in the treatment of adult acute leukemia //Med. J. Aust. 1970. - 1:629-635.

132. Bulkleu G.B. The role of oxigen free radikals in human disease processes //Surgery. 1983. - 94:407-412.

133. Buttke T.M. and Sandstrom P.F. Oxidative stress as a mediator of apoptosis //Immunol. Today.-1994. -17:7-10.

134. Casado A., Delatore R., Lopez M. Superoxide dismutase and catalase in blood levels in patient with malignant disease //Cancer. 1998. - .2:187-192.

135. Carrol M.P., Zera R.I., Roberts J.L., Shclafmann S.E., Feeney D.A., Johnston G.R., West M.A., Bubrick M.p. efficacy of radioprotective agents in preventing small and bowel radiation injury //Dis. Colon. Rectum. -1995. -Jul. -38(7).

136. Coutel P., Leclercq J.F., Lucel V. Possible mechanisms of the long QT syndrome //Eur. Heart J. 1985. - 6:111-129.

137. Day C.P., McComb J.M., Campbell R.W.F. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals //Br. Heart J. 1990. - 63:342-344.

138. Dames KJ.H, Doroskow J.H. //J. Biol. Chem. 1986. - 261:3060-3062.

139. Davies K.J. and Doroshow J.H. Redox cycling of anthracyclines by cardiac mitochondria. Anthracycline radical formation by nadh dehydrogenase //J. Biol. Chem. -1986.-261:3060-3067.

140. Doroshow J.H., Locker G.Y., Myers C.E. Enzymatic defenses of the mouse heart against reactive oxygen metabolites // J Clin Invest -1977. 65:128-137.

141. Doroshow J.H. Effect of anthracycline antibiotics on oxygen radical formation in rat heart //Cancer Res. 1983. - 43:460-473.

142. Doroshow J.H., Burke Т., Van Balgooy C. Celluar pharmacologi of ICRF -187 in beating, doxorubicintreated adult rat heart myocytes //Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1990.-31:442-455.

143. Dorr R.T. Cytoprotective agents for anthraceclines //Semin.Onkol. 1996. -23(8) :23-34.

144. Drecher D., Junod A.F. Role of oxigen free radikals in cancer development //Eur. J. Cancer. 1996. - 32:30-38.

145. Earley C.J., Leonard W.F. Consequence of reward, non reward conditions, runwag behation, neuro trasmitte us and physiological indications of stress //Pharm. Bioch. And Behav. 1989. - 11 (2):251 -220.

146. Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups //Arch. Biochem. Biophys. -1972. 82:7077.

147. Fagg G.E., Foster A.C. //Neurosci. -1983. -9:701-719/

148. Fei L., Statters D.J., Gill G.S. Alteration of the QT/RR relationship in patients with idiopathic ventricular tachycardia //Pacing Clin. Electrophysiol. 1994. -17:199-206.

149. Ferrans V. Overview of cardiac pathology in relation to anthracicline cardiotoxic-ity //Cancer Treat. Rep. 1978. -62:995-961.

150. Finkel Т., Holbrook N.I. Oxidants, Oxidative Stress and the Biology of Ageing //Nature. 2000.-408:239-247.

151. Forrest G.L., Akman S., Doroshow J.H., Rivera H. and Kaplan D.W. Genomis sequence and expression of a cloned human carbonyl reductase gene with daunorubicin reductase activity //Mol.Pharmacol. -1991.-40:502-510.

152. Fuchs D., Baier-Bitterlich G., Wede I., Wachter H. Oxidative Stress and the Molekular Biology of Antioxidant Defenses /CSHL Press. 1997. - P.139-167.

153. Fuller W., Waring M.J. Molecular model for interaction of ethidium bromide with DNA //Ber. Bunsenges. Physik. Chem. 1964. - 68:805-808.

154. Gerder M., Astre C., Segala C. Oxidant -antioxidant statys alterations in cancer patients: relationship to tumor progression //J. Nutrition. 1996. - 126:1201-1207.

155. Gilladoga A.C., Tan C., Wolner N. Adriamycin cardiomyopathy: diagnosis and management, case reports //Proc. Am. Assoc. Cancer res. 1973. - 14:95-105.

156. Gillandiga A., Manuel C., Tan C. The cardiotoxicity of adriamicin and daunomi-cin in children //Cancer (Philad.). 1976. - 37:1070-1078.

157. Girault I., Fort S., Cadet J. //Free Radic. Res. 1997. - 26:257-266.

158. Green M.D., Alderton P., Gross J., Muggia F.M. and Speyer J.L. Evidence of theselective alteration of anthracycline activity due to modulation by icr-187 (adr-529) //Pharmacol. Ther. -1990. -48:61-69.

159. Halzum J., Wagner H., Caeta J. et al. Daunorubicin cardias toxicity in children with acute lymphocytic leukemia //Ibid. 1974. - 33:545-553.

160. Hasinoff B.B., Yalowich J.C., Ling Y. and Buss J.L. The effect of dexrazoxane (icrf-187) on doxorubicin- and daunorubicin-mediated growth inhibition of Chinese hamster ovary cells //Anticancer Drugs. 1996. - 7:558-567.

161. Haupt S., Berger M., Goldberg Z. and Haupt Y. Apoptosis -the p53 network //J.Cell. Science. 2003. - 116:4077-4085.

162. Heen D.L. Pathophysiologie des Schocks //Therapie woche. - 1978. -28(9): 1742-1752.

163. Hensley M.L., Schuchter L.M., Lindley C., Meropol N.J., Cohen G.I. and Broder G. American society of clinical oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants //J. Clin. Oncology. -1999. -17(10):3333-3355.

164. Herman E., Ardalan В., Bier C. et al. Reduction of daunorubicin lethality and myocardial cellular alterations by pretreatments with ICRF-187 in Synan golden hamsters //Cancer Treat. Rep. 1979. - 63:89-92.

165. Herman E., Ferrans V., Young R. et al. Effects of pretreatment with ICRF-187 on the total comulative dos of doxorubicin tolerated by beagle dog //Cancer. (Philad.). -1988.-48:6918-6925.

166. Herman E., Ferrans V. Pharmacological prevention of anthracycline cardiotoxic-ity. The role of clinical pharmacology in pediatric onkology //San Francisco. 1993. - P.134-139.

167. Higman P.D., Campbel R.W.F. QT dispersion //Br. Heart J. 1994. - 71:508-510.

168. Hochster H., Wasserheit C., Speyer J. Cardiotoxicity and cardioprotection during chemotherapy //Current Opinion in onkology. 1995. - 7:304-309.

169. Ноек Т.V., Becker L., Shao Z. Reactive oxygen species released from mitochondria during induce preconditioning in cardiomyocytes //J. Biol. Chem. -1998. -272:18092-18098.

170. Hortodagyi G.N., Frye D., Buzdar A. Decreased cardias toxicity of doxorubicin administered by continuous intravenous infusion in combination chemotherapy (FAC) for metastatic breast carcinoma //Cancer (Fhilad). 1989. - 63:37-45.

171. Horwitz L.D., Femessey P.W., Shikes R.M., Kong Y. Marked reduktion in myo-kardial infarct size due to prolonged infusion of antioxidant during reperfusion //Circulation. 1994. - 89:1772-1784.

172. Jacob Т., Ascher E., Hingorani A. and Kallakuri S. Glycine prevents the induction of apoptosis attributed to mesenteric ischemia/reperfusion injury in a rat model //Surgery. 2003. -134(3):457-466.

173. Jeyaseelan R., Poizat C., Mu H. Y., Kedes L. //J. Biol. Chem. - 1977. -272(9):5828-5832.

174. Kadota R.P., Burgert E.O., Driscoll D.J. et al. Cardiopulmonary function in longterm surviors of childhood Hodgkins limphoma: a pilot study //Mayo Clin. Proc. 1988.-63:362-367.

175. Kang Y.J., Chen Y., and Epstein P.N. Suppression of doxorubicin cardiotoxicity by overexpression of catalase in the heart of transgenic mice //J. Biol. Chem. 1996. -271:12610-12616.

176. Kang Y.J., Chen Y., Yu A., Yoss-McCowan M. and Epstein P.N. Overexpression of metallothionein in the heart of transgenic mice suppresses doxorubicin cardiotoxicity //J.Clin.Invest. 1997. -100:1501-1506.

177. Kautzner J., Malik M. QT interval dispersion and is clinical utility //PACE. -1997.-20:2625-2640.

178. Kim Y., Ma A.G., Kitta K., Fitch S.N., and Ikeda T. Anthracycline-induced suppression of gata-4 transcription factor: Implication in the regulation of cardiac myocyte apoptosis //Mol. Pharmacol. 2003. - 63:368-377.

179. Kotamraju S., Konorev E.A., Joseph J., and Kalyanaraman B. Doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes is ameliorated by nitrone spin traps and ebselen //J. Biol. Chem. 2000. - 275:33585-33592.

180. Kuo C.S., Munakata K., Reddy C.P., Surawitz B. Charaderistics and possible mechanisms of ventricularrhytmia dependent onn the dispersion of action potential durations //Circulation. 1983.-67:1356-1357.

181. Kusama Y., Bember M., Hearse D.J. Enhancing oxidant stress during the early moments of reperfusion exacerbates vulnerability to reperfusion arrhythmias //J. Mol. Cell. Cardiol. 1990. -22(3):569-576.

182. Lamson D.W., Brignal M.S. Antioxidants in cancer therapy //Alternative Medicine Reviev. -2000.-4:152-163.

183. Lawton P.A., Spittle M.F., Ostrowcki M.J. et al. A comparison of doxorubicin, epirubicin and mitozantrone as single agents in abvenced breast canzer. //Clin. Oncol. -1993.-5:80-84.

184. Lefrak E.A., Pitha J., Rosenheim S. and Gottlieb J.A. A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity //Cancer (Philad.). 1973. - 32:302-314.

185. Legha S.S., Benjamin R.S., Maskay B. et al. Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged intrvenous infusion //Ann. Int. Med. -1982. 96:133-139.

186. Legha S.S., Wang Y.M., Mackay В., Ewer M., Hortobagy G.N., Benjamin S.R., and АН M.K. Clinical and pharmacologic investigation of the effects of alpha-tocopherol on adriamycin cardiotoxicity //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1982. - 393:411418.

187. Lerman L.S. Structural considerations in the interaction of DNA and acridines Hi. Mol. Biol.-1961.-3:18-30.

188. Levin R.L., Garland D., Oliver C.N., Amici A. and Climent I. Determination car-bonyl content in oxidatively modified proteins //Methods Enzym. 1990.- 186:464478.

189. Lewis W. and Gonzales B. Anthracycline effects on actin and actin-containing thin filaments in cultured neonatal rat myocardial cells //Lab. Investig. -1986. -54:416:423-432.

190. Lie X., Kim C.N., Yang J., Jemmerson R., and Yang X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: Requirement for datp and cytochrome С //Exp. Cell. Res.-1996. -86:147-157.

191. Lipschultz S., Conlan S., Sanders S. et al. Late myocardial growth impairment in children trated with adriamycin //Am. J. Cardiol. -1989. -64:P.416-427.

192. Lipschultz S., Colan S., Walsh E. et al. Ventricular tachycardia and sudden unexplained cardia death in late survivors of childhood malignancy treated with doxorubicin //Pediatr. Res. -1990. 27:125-136.

193. Lipschultz S.E., Colan S.D. The use of echocardiography and holter monitoring in the assesstent of anthracycline treated patients //Cardias toxicity alter treatment for Childhood Canzer. New York.: Wiley - Liss. -1993. - P. 45-62.

194. Lu S.C. Regulation of hepatic glutathione synthesis: current concepts and controversies //FASEB J. -1999. -13:1168-1183.

195. Mansel L. Selen -ein essen tielles Spurenelement //AJ - 1999. - 10:24-28.

196. Mauriz J.L., Matilla В., Culebras J.M., Gonzales P., and Gonzales-Gallego J. Dietary glycine inhibits activation of nuclear factor kappa b and prevents liver injury in hemorrhagic stock in the rat //Free Radic. Biol. Med. -2001. -31 (10): 1236-1244.

197. McCord J.M. Superoxide radikal: controversies, contradictions, and paradoxes //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. - 209(2): 112-117.

198. Meldrum B.S. excitotoxicity in ischemia: An overview //Cerebrovascular disease.th- 16 research conference. New York. 1989.-p.47-60.

199. Meyerfeldt U., Schirdewan A., Wiedemann M. et al. QT dispersion a specific indikator for trigger mechanisms of monomorphis ventricular tachycardias //Eur. Heart. J. - 1996. - 17:278-286.

200. Minotti G. Sources and role of iron in lipid peroxidation //Chem. Res. Toxicol. -1993.-6:134-146.

201. Minoti G., Aust S.D. The requirement for iron (III) in the initiation of lipid peroxidation by iron (II) and hidrogen peroxide //J Biol. Chem -1987. 262:1098-1104.

202. Minotti G., Cairo G. and Monti E. Role of iron in anthracycline cardiotoxicity: new tunes for an olg song? //FASEB J. -1999. -13:199-212.

203. Molkentin L.D. The zinc finger-containing transcription factors gata-4, -5 and -6. ubiquitously expressed regulators of tissue-specific gene expression //J. Biol. Chem., -2000.-275:38949-38952.

204. Moss A.J., Schwartz P.J., Crampton R.S. et al. The long QT syndrome: a prospective international study //Circulation. 1985. - 71:17-21.

205. Muhlebach S., Steger P., Conen D., Wyss P.A. Successful therapy of salicylate poisoning using glycine and activated charcoal //Schweiz. Med. Wochenschr. 1996. Dec. 7.-126:2127-2129.

206. Myers G., Gianni I., Simone C. et al. Oxidative distruction of erithrocyte ghostmembranes catalyzed by the doxorubiciniron complex //Biochemistry. 1982. -21:1707-1713.

207. Myers C., Bonow R., Palmieri S., Jenkins J., Corden В., Locker G., Doroshow J., and Epstein S.A. A randomized controlled trial assessing the prevention of doxorubicin cardiomyopathy by n-acetylcysteine //Semin. Oncol. -1983. -10:53-55.

208. Myers G., Gianni I., Zweiez J. et al. Role of iron in Adriamicin biochemistry //Fed. Proc. 1986.-45:2796-2797.

209. Myers C., Chabner B. Anthracyclines //Philadelphia. J.B. Lippincott 1990. -P.356-381.

210. Niinikoski J. Tissue oxigenation in hypovolaemic shoch //Ann. Clin. Res. 1977. - 9(3): 151-156.

211. Nohl H. and Hegner D. Do mitochondria produce oxygen radicals in vivo? //Eur. J. Biochem. -1978. -82:563-567.

212. Olson R.D., Boerth R.C., Gerber J.G., Nies A.S. Mechanism of adriamicin cardi-otoxicity: evidence for oxidative stress //Life Sci. -1981. 29:1393-1401.

213. Olson R.D., Mushlin P.S., Brenner D.E., Fleischer S., Chang B.K., Cusack B.J. and Boucek R.J. Doxorubicin cardiotoxicity may que to its metabolite, doxorubicinol //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. -85:3585-3589.

214. Prada C., Beretta G., Vigo P. et al. Adriamycin cardiotoxicity: A survey of 1273 patients //Cancer Treat. Rep. 1979. - 63:827-834.

215. Powis G. Free radical formation by antitumor quinones //Free Rad. Biol. Med. -1989.-6:63-101.

216. Pye M., Quinn A.C., Cobbe S.M. QT interval dispersion: a noninvasive marker of susceptibility to arrhythmia in patients with sustained vertricular arrhythmias? //Br. Heart G.- 1994.-71:511-514.

217. Quigley G.J., Wang A.H.-J., Ugnetto G. et al. Molecular structure of an anticancer drug -DNA complex: daunomycin plus d(CpGpTpApCpG) //Proc. Nat. Acad. Sci.

218. USA. 1980. - 77:7204-7208.

219. Radkin S.W., Bose D. Adriamicin induces alterations in canine Purkinje fiber action potential //Res. Commun. Pathol. Pharmacol. -1981.-34:55-67.

220. Rawling J.S., Rosier K.M. and Harrison D.A. The jak/stat signaling pathway //J.Cell Sci. 2004. -117:1281-1283.

221. Read J.C. Mechanism of apoptosis //Am. J. Pathol. -2000. -157:1415-1430.

222. Rissi J.E., Gottlieb R.A. and Green D.R. Caspase-mediated loss of mitochondrial function and generation of reactive oxygen species during apoptosis //J.Cell Biol. -2003.-160:65-75.

223. Rice-Evance C., Diplock A. and Symons M. Thechniqyes in free radical research //Elsevier, Amsterdam. -1991.

224. Rinehart J., lewis R.P., Balcerzak S.P. Adriamycin cardiotoxicity in man //Ann. Intern. Med. 1974. - 81:475-478.

225. Robert I., Iliadis A., Hoerni B. et al. Pharmacokinetics of adriamycin in patients with breast cancer: corelation between pharmacokinetic parameters and clinical short term response //Europ. J. Cancer. -1982. 18:739-745.

226. Ruff G. Vitamine gegen Radikale helfen sie wirklich //AJ. 1992. - 3:20-26.

227. Sakaida I., Nagatomi A., Qkita K. Protection by glycine against chemical ischemia producted by Cyanide in cultured hepatocyte //J. Castroenterol. 1996. - 31(5). - P.684-690.

228. Sawyer D.B., Fukasawa R., Arstall M.A. and Kelly R.A. Daunorubicin-induced apoptosis in rat cardias myocytes is inhibited by dexrazoxane //Cirs. Res. -1999. -84:257-265.

229. Schachinger V. and Zeiher A. Atherogenesis-recent insights into basis mechanisms and their clinical impact //Nephrol. Dial. Transplant. 2002. -17:2055-2064.

230. Shaikh Z.A., Vu T.T. and Zaman K. Oxidative stress as a mechanism of chronic cadmium-induced hepatotoxicity and renal toxicity and protection by antioxidants //Toxicol. Appl. Pharmacol. -1999. -154(3):256-263.

231. Siveski-Iliskovic N., Hill M., Chow D.A. and Singal R. Probucol protects against adriamycin cardiomyopathy without interfering with its antitumor effect //Circulation. 1995.-91:10-15.

232. Smith I.E., Henderson I.V. New tratments for breast cancer //Sem. Oncol. 1996. -23:506-528.

233. Snyder S.H. The glycine synaptic receptor in the mammalian central nervous system //Br. J. Pharmacol. 2000.-131:109-114.

234. Souba W.W. Glutamine and cancer//Ann. Surg. 1993. Dec. - 218:715-728.

235. Speyer J., Green M., Kramer E. et al. Protective effect of the hispiperazinedione ICRF- 187 against doxorubicin induced cardias toxicity in woten with advanced breast cancer //NCW. Engl. J. Med. 1988. - 319:745-752.

236. Speyer J.L., Green M.D., Zeleniuch-jacquotte A., Wernz J., Rey M. and Sanger J.J. Icrf-187 permits longer treatment with doxorubicin in women with breast cancer //J.Clin. Oncol. -1992. -10:117-127.

237. Statters D.J., Malik M., Ward D.E., Camm J.A. QT dispersion: problems of methodology and clinical significance Hi. Cardiovase Electrophysiol. 1994. -5:672-685.

238. Steinhertz L., Steinhertz P., Tan C. et al. Cardias toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy //J. Am. Med. Assoc. 1991. - 266:1672-1677.

239. Steinhertz L.J., Steinhertz P.G., Heller G. Anthracycline related cardias damage //New York.: Wiley-Liss. - 1993. - P.63-73.

240. Stefano G.D., Derenzini M., Kratz F., Lanza M., and Fiume L. Liver-targeted doxorubicin:effects on rat regenerating hepatocytes//Liver Int. 2004 -24(3):246-252.

241. Tanaka H., Matsumura I., Nakajima K., Daino H. and Sonoyams J. Gata-1 blocks in-6-induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustained expression of cyclin bl and bcl-2 in a murine myeloid cell line ml //Blood. -2000. -95:1264-1273.

242. Tonetti M., Bartolini A., Sobrero A. et al. Organ distribution of glutaraldehyde treated erytrocytes in patients vith hapatis metastases //Advan. Biochiences. 1994. -92:169-176.

243. Tosaki A., Das D.K. Reperfusion induced arrhythmias are caused by generation of free radicals //Cardiov. Res. 1994. - 28(3):422-426.

244. Trudeau M. First line treatment of metastatic breast cancer //J. Anti-Cancer Drugs. - 1996.-7(2):7-12.

245. Truch M.A., Kensier T.W. An overwiew of the relationship between oxidative stress and chemikal carcinogenesis. //Free Rad. Biol. Med. 1991. - 10:201-209.

246. Tsuda H., Iemura A., Sata M., Uchida M., Yamana К., Нага H. Inhibitory effects of antineoplaston A10 and AS2-1 on human hepatocellular // Kurume. Med. J. -1996.-42:137-147/

247. Vats Т., Kamen В., Krischer J. Phase I trial of ICRF-187 in children with solid tumours and acute leukemia //Invest. New. Druds. 1991. - 9:333-337.

248. Verhoef V., Colbum D., Bell V. et al. Cardioprotective activity of ADR-529 for daunorubicin and idarubicin //Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1990. - 31:404-408.

249. Vleet J.F., Ferrans J.V. and Weirich W.E. Cardiac Disease induced by chronic adriamycin administration in dogs and an elevation of vitamin e and selenium and cfrdioprotectants //Am. J. Pathol. -1980. -99:13-22.

250. Von Hoff D., Laeard M., Basa P. et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. //Ann. Intern. Med. 1979. - 91:710-717.

251. Wadler S., Green M., Myggia F. Synergistis activity of doxorubicin and the disdi-oxopiperazine, (+)-l,2 -bis (3,5-doxopiperaziny-l-l-yl) propane (ICRF-187),agianst the murine sarcoma S 180 cell line //Cancer Res. 1986. - 46:1176-1181.

252. Wang X. The expanding role of mitochondria in apoptosis //Genes Dev. -2001. -15:2922-2933.

253. Wasserman K., Markovits V., Iaxel C., Capranico G., Kohn V.W., and Pommiea. Effect of morpholinyl chox orobicins, doxorubicin and actinomycin D on mammalian DNA topoisomerases I and II //Mol. Pharmacol. 1990. - 38:38-45.

254. Weiss R.B., Bruno S. Daunorubicin treatment of adult solid tumours //Cancer Treat. Rep. 1981. - 65(4):25-32.

255. Wexler L.H., Andrich M.P., Venson D., Berg S.L. Randomized trial of the cardioprotective agent ICRF 187 in pediatris sarcoma patients //J. Clin. Oncol. - 1996. -14:362-372.

256. Zaleska M.M., Floud R.A. Regional lipid peroxidation in rad brain in vitro: Posible role obendogenous iron //Neurochem. Res. 1985. - 10(3):397-410.

257. Zhang Y., Honda H., Kitamura Т., Takei Y. and Sato N., Glycine prevents apoptosis of sinusoidal endothelial cells caused by deprivation of vascular endothelial growth factor //Hepatology. 2000. -32(3):542-546.

258. Zhao Y., Wang C. and Xu J.X. Effect of cytochrome С on the generation and elimination of 02~and H202 in mitochondria //J. Biol. Chem. -2003.- 278:2356-2360.

259. Zunino F., Gambetta R., Di Marco A. //Biochem. Biophys. Asta. 1972. -277:489-498.

260. Zuo H., Henzel W.J., Liu X., Lutschg A. and Wsng X. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegance ced-4, participates in cytochrom c-dependent activation of caspase-3. //Cell. -1997. -90:405-413.