Исследование эффективности комбинированного применения производных 3-гидроксипиридина и пиримидина в снижении кардиотоксичности противоопухолевой химиотерапии в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Костина, Юлия Александровна

• Костина, Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Костина, Юлия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на проблему токсических поражений сердца и печени при химиотерапии злокачественных опухолей

1.2. Перспективы использования антиоксидантов как средств снижения кардиотоксичности и гепатотокичности противоопухолевой химиотерапии 24 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика лабораторных методов исследования

2.2. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА И ПИРИМИДИНА -МЕКСИДОЛА И КСИМЕДОНА НА ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ СЕРДЦА И ПОКАЗАТЕЛИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У КРЫС С КАРЦИНОМОЙ УОКЕРА-256 ПРИ ТЕРАПИИ

ДОКСОРУБИЦИНОМ И ПАКЛИТАКСЕЛОМ

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА И ПИРИМИДИНА -МЕКСИДОЛА И КСИМЕДОНА НА ИЗМЕНЕНИЯ ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОГО СТАТУСА У КРЫС С КАРЦИНОМОЙ УОКЕРА-256 ПРИ ТЕРАПИИ ДОКСОРУБИЦИНОМ И ПАКЛИТАКСЕЛОМ

4.1. Изменения в процессах перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в сыворотке крови у крыс с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом в сочетании с мексидолом и ксимедоном

4.2. Изменения в процессах перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в тканях сердца крыс с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом в сочетании с мексидолом и ксимедоном

4.3. Изменения в процессах перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в тканях печени крыс с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом в сочетании с мексидолом и

ксимедоном

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ МЕКСИДОЛА И КСИМЕДОНА НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЦА И ПЕЧЕНИ У КРЫС С КАРЦИНОМОЙ УОКЕРА-256 ПРИ ТЕРАПИИ ДОКСОРУБИЦИНОМ И ПАКЛИТАКСЕЛОМ

5.1. Морфологические изменения в сердце крыс с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом в сочетании с мексидолом и ксимедоном

5.2. Морфологические изменения в печени крыс с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом в сочетании с мексидолом и ксимедоном

5.3. Показатели функционального состояния печени и активность МВ-изоформы креатинфосфокиназы в сыворотке крови крыс с карциномой Уокера-256 при сочетанном введении доксорубицина и паклитаксела с

мексидолом и ксимедоном

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT - аланиновая аминотрансфераза; АМК - активные метаболиты кислорода; ACT - аспарагиновая аминотрансфераза; ВГ - восстановленный глутатион; Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза; ГР - глутатионредуктаза;

ДАД - диастолическое артериальное давление; ДК - диеновые коньюгаты; Д - доксорубицин;

КФК-МВ - креатинфосфокиназа МВ-фракции;

ЛДГ - лактатдегидрогеназа;

МДА - малоновый диальдегид;

ОТ - окисленный глутатион;

ОШ - основания Шиффа;

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

П - паклитаксел;

ПХТ - полихимиотерапия;

САД - систолическое артериальное давление;

СОД - супероксиддисмутаза;

ТБК - тиобарбитуровая кислота;

ТК - триеновые коньюгаты;

ФНОа - фактор некроза опухоли-а;

ЦНС - центральная нервная система;

ЧСС - частота сердечных сокращений;

ЩФ - щелочная фосфатаза;

ЭКГ - электрокардиограмма;

SH-группа - сульфгидрильная (тиоловая) группа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эффективности комбинированного применения производных 3-гидроксипиридина и пиримидина в снижении кардиотоксичности противоопухолевой химиотерапии в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Современные достижения в антибластомной химиотерапии позволили добиться определенных успехов в лечении некоторых злокачественных опухолей, ранее считавшихся фатальными. Повышение эффективности лечения связано с интенсификацией режимов химиотерапии. Однако побочные реакции противоопухолевых препаратов, обусловленные низкой избирательностью действия большинства цитостатиков, являются существенным ограничением в реализации максимального терапевтического эффекта (Бабанина Н.В., 2013).

Кардиотоксичность современных антибластомных средств является одним из многочисленных и наиболее значимых нежелательных эффектов терапии, часто определяющим не только качество жизни пациентов, находящихся в ремиссии, но и прогноз заболевания (Johnson S.A., 2006; Jensen B.V., 2006). Возрастающее число пациентов с длительной выживаемостью, получавших лечение по поводу детских злокачественных опухолей, так же как использование трастузумаба, таксанов и антрациклинов в адъювантном лечении рака молочной железы, делает проблему кардиотоксичности все более актуальной (Nag R. et al., 2006).

Из антибластомных препаратов антрациклиновые антибиотики характеризуются наиболее выраженной кардиотоксичностыо (Вершинина С.Ф. и др., 2010), обусловленной во многом образованием свободных радикалов (Матяш М.Г. и др., 2008; Кашуро В.А., 2009; Даниленко A.A., Шахтарина C.B., 2011; Yanti Octavia et al., 2012; Azhar Rashikh et al., 2012).

Существенным фактором увеличения риска кардиотоксичности антрациклинов является комбинированная химиотерапия с другими цитостатическими средствами, прежде всего, с таксанами (Гершанович M.JL, 2004; Семенова А.И., 2009).

Предпосылкой для усиления проявлений токсичности, в том числе и

кардиальных осложнений цитостатической терапии, может явиться

нарушение функций печени - системное специфическое побочное действие

5

многих противоопухолевых препаратов. Это особенно актуально в связи с появлением в практике новых высокоэффективных противоопухолевых агентов, а также вследствие повышения доз антибластомных средств при проведении химиотерапии (Богуш Е.А. и др., 2007).

В настоящее время активно развивается направление по поиску модификаторов биологических реакций, улучшающих переносимость традиционной противоопухолевой терапии. Наиболее перспективными представляются модификаторы, одновременно уменьшающие разные проявления нежелательных эффектов цитостатиков. Однако большинство применяемых в клинической практике средств для уменьшения токсичности противоопухолевых препаратов на «здоровые» клетки и ткани способно снизить проявления какого-то одного вида побочных эффектов. В частности, для уменьшения кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков используют кардиоксан (Вершинина С.Ф. и др., 2010), однако и для него нет четких показаний и схем назначения (Фандеев O.A. и др., 2011). Кроме того, применение кардиоксана может быть ассоциировано с серьезной миелодепрессией (Takemura G., Fujiwara Н., 2007). Существенным фактором, ограничивающим применение кардиоксана, является его высокая стоимость.

Несмотря на наличие большого количества гепатопротекторов, на фармацевтическом рынке отсутствуют отечественные лекарственные средства, максимально удовлетворяющие требованиям для препаратов данной фармакологической группы (Выштакалюк А.Б. и др., 2013).

В связи с этим изыскание и использование лекарственных средств, уменьшающих токсичность противоопухолевых средств на «здоровые» клетки и ткани без уменьшения их противоопухолевого эффекта, является актуальной проблемой.

В ранее проведенных исследованиях установлено, что производные 3-

гидроксипиридина оказывают кардиопротекторный эффект при развитии

доксорубицин-инициированной кардиотоксичности (Сипров A.B., 2006), а

их совместное использование с химиотерапией в эксперименте на различных

6

моделях опухолевого роста не только не снижает, но и может повысить терапевтическую эффективность антибластомных средств (Микуляк Н.И. и др., 2007; Сипров A.B. и др., 2012; Скопин П.И., Зорькина A.B., 2012; Миннигалеева С.Д. и др., 2014).

Производное пиримидина - ксимедон - оказывает антиоксидантное, апоптозрегулирующее. действие, обладает противоишемической активностью (Кадыров Р.К., 2012), нейропротекторным (Рагинов И.С. и др., 2006), а также гепатопротекторным эффектом при токсическом гепатите, вызванном тетрахлорметаном (Выштакалюк А.Б. и др., 2013), улучшает региональную микроциркуляцию (Хафизьянова З.Х., Ларионов М.В., 2011). Вместе с тем проявления кардиопротекторных свойств ксимедона в условиях антибластомной терапии остаются малоизученными, не изучена кардиопротекторная и гепатопротекторная эффективность сочетанного применения производных 3-гидроксипиридина и пиримидина.

Цель работы: изучить кардиопротекторную эффективность раздельного и сочетанного применения мексидола и ксимедона по сравнению с кардиоксаном с оценкой функционального состояния печени у крыс с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом.

Задачи исследования. Для достижения вышеуказанной цели определены следующие задачи:

1. Исследовать влияние раздельного и комбинированного применения мексидола и ксимедона по сравнению с кардиоксаном на электрокардиографические параметры сердца и показатели артериального давления у крыс с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом.

2. Провести сравнительную оценку влияния раздельного и комбинированного применения мексидола с ксимедоном и кардиоксана на состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в сыворотке крови, сердце и печени у крыс с карциномой Уокера-

256 при терапии доксорубицином и паклитакселом.

7

3. Изучить влияние раздельного и сочетанного применения мексидола и ксимедона по сравнению с кардиоксаном на морфологические проявления кардиотоксичности у крыс с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом.

4. Оценить морфофункциональное состояние печени крыс с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом в сочетании с раздельным и комбинированным применением мексидола и ксимедона.

Научная новизна работы.

Показано, что мексидол и ксимедон при раздельном использовании уступают кардиоксану в снижении дисперсии интервала С)Т, корригированной по частоте сердечных сокращений, у животных с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом. Комбинированное применение мексидола в дозе 50 мг/кг и ксимедона в дозе 100 мг/кг сопоставимо с кардиоксаном ограничивает развитие электрической нестабильности миокарда, что проявлялось уменьшением дисперсии интервала ОТ, корригированной по частоте сердечных сокращений, но более эффективно препятствует развитию метаболических нарушений в миокарде по ишемическому типу.

Установлено, что мексидол и ксимедон уступают кардиоксану в торможении активации процессов липопероксидации в сердце в ранние сроки после проведения химиотерапии (на 14-е сутки эксперимента), а в конце опыта (на 22-е сутки) мексидол и комбинация мексидола и ксимедона превосходят кардиоксан по способности ингибировать свободнорадикальное окисление с сохранением концентрации восстановленного глутатиона в миокарде на исходном уровне.

Мексидол сопоставимо с кардиоксаном оптимизирует состояние

ферментного и неферментного (тиолового) звеньев антиоксидантной

системы в сердце. Комбинированное использование мексидола и ксимедона

увеличивает защитный потенциал неферментного тиолового

8

антиоксидантного звена эффективнее, чем применение их по отдельности или кардиоксана, как на организменном (в сыворотке крови), так и органном уровне (в сердце и печени) у крыс с карциномой Уокера-256 на фоне терапии доксорубицином и паклитакселом.

Комбинация мексидола и ксимедона эффективнее их раздельного применения и кардиоксана снижает активацию процессов липопероксидации в сыворотке крови и печени.

Комбинированное использование мексидола и ксимедона препятствует

развитию негативных гистологических изменений в сердце эффективнее

*

раздельного их применения или кардиоксана, а также более эффективно уменьшает застойные явления в печени у животных с карциномой Уокера-256 при терапии доксорубицином и паклитакселом. Комбинация мексидола и ксимедона эффективнее их раздельного применения уменьшает патоморфологические изменения в печени. При этом ксимедон эффективнее мексидола повышает альбуминсинтетическую функцию печени.

Практическая значимость исследования.

Полученные результаты расширяют представление о фармакодинамике ксимедона и мексидола и являются экспериментальным обоснованием для дальнейшего изучения кардио- и гепатопротекторной эффективности комбинации мексидола и ксимедона с оценкой их влияния на терапевтический (антибластомный) эффект противоопухолевой полихимиотерапии с потенциально высокой кардио- и гепатотоксичностыо.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, а также используются в системе послевузовского профессионального образования при подготовке клинических ординаторов и аспирантов по фармакологии в ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Положения, выносимые на защиту:

1. Сочетанное использование мексидола и ксимедона эффективнее их раздельного применения, а также кардиоксана снижает кардиотоксичность противоопухолевой терапии доксорубицином и паклитакселом с уменьшением патоморфологических изменений в миокарде.

2. Комбинированное использование мексидола и ксимедона стабильнее кардиоксана снижает интенсивность процессов липопероксидации в сердце в динамике, увеличивает защитный потенциал неферментного (тиолового) звена антиоксидантной системы и восстанавливает изменения в системе глутатиона.

3. Комбинация мексидола и ксимедона эффективнее их раздельного применения, а также кардиоксана снижает интенсивность процессов перекисного окисления липидов и увеличивает защитный потенциал неферментного (тиолового) антиоксидантного звена в сыворотке крови и печени.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на XVII, XVIII Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Пермь, 2013, 2014); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Саранск, 2014); X Международной научно-практической конференции «Ключевые вопросы в современной науке» (София, 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 4 научные работы в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 153 источника (103 отечественных и 50 зарубежных авторов). Работа

иллюстрирована 29 рисунками и 17 таблицами.

10

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на проблему токсических поражений сердца и печени при химиотерапии злокачественных опухолей.

В современном обществе актуальной проблемой являются онкологические заболевания. По данным статистики, за последние 100 лет уровень заболеваемости и смертности от онкопатологии с 10-го места поднялся на 2-е, уступая только заболеваниям сердечно-сосудистой системы. По предварительным оценкам Всемирной Организации Здравоохранения, заболеваемость и смертность от онкопатологии в мире возрастет в 2 раза за период с 1999 по 2020 гг.: с 10 до 20 млн новых случаев заболеваний и с 6 до 12 млн регистрируемых смертельных исходов. В современных стандартах лечения онкозаболеваний ведущее место занимает химиотерапия. Наиболее распространенным методом лечения является полихимиотерапия (ПХТ) (Бабанина Н.В., 2013), однако проблема повреждения клеток здоровых тканей вследствие низкой селективности антибластомных средств препятствует реализации максимальной терапевтической эффективности (Колотова О.В. и др., 2009).

Побочные эффекты, вызванные применением противоопухолевых средств, ухудшают качество жизни больных и имеют дозолимитирующий характер. Поэтому во многих случаях требуются модификация доз цитостатиков, изменение режима их введения или прерывание лечения (Семенова А.И., 2009; Абдулоева Н.Х и др., 2011).

Существующие в настоящее время противоопухолевые препараты могут поразить практически любой орган, любую систему организма. Особую тревогу среди побочных эффектов вызывает их неблагоприятное действие на сердечно-сосудистую систему (Вершинина С.Ф. и др., 2010). Несмотря на то, что клетки миокарда обладают ограниченным пролиферативным и регенераторным потенциалом, они являются восприимчивыми к продолжительному или преходящему действию

химиотерапевтических агентов (Floyd J.D. et al., 2005).

11

В течение долгих лет кардиотоксичность была практически синонимом антрациклиновых антибиотиков (Menna P., Salvatorelli Е., Minotti G., 2008). Однако и алкилирующие препараты, такие как цисплатин, циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, митомицин и хлорметин, также обладают кардиотоксичностыо. Кроме того, кардиальные нарушения могут инициировать этопозид, тенипозид, паклитаксел, винкалкалоиды, иринотекан, фторурацил, капецитабин, цитарабин, кладрибин, аспарагиназа, третиноин и пентостатин (Матяш М.Г. и др., 2009). Наряду с конвенциональными цитостатиками, средства таргетной терапии (трастузумаб, бевацизумаб и др.) оказывают кардиотоксическое действие (Drimal J. et al., 2006; Routledge H.C. et al., 2006; Anderson В., Sawyer D.B., 2008; Sereno M. et al., 2008).

Наибольшим повреждающим воздействием на сердечно-сосудистую систему обладают антрациклиновые антибиотики, алкилрующие агенты, таксаны, фторпиримидины, трастузумаб. Возникающие осложнения в большинстве случаев дозозависимы и характеризуются способностью к потенцированию при назначении нескольких кардиотоксичных препаратов (Floyd J.D. et al., 2008).

Из антрациклиновых антибиотиков наиболее широко используются в

качестве препаратов выбора в лечении многих злокачественных

новообразований доксорубицин, эпирубицин, идарубицин (Семенова А.И.,

2009; Вершинина С.Ф. и др., 2010). Проблема развития кардиотоксичности,

связанная с применением антрациклинов, стоит наиболее остро для больных

с такими факторами риска, лица старше 65 лет, детский возраст,

сопутствующие заболевания сердца, повышенное артериальное давление,

поражения печени, диабет, предшествующая радиотерапия на область

средостения, женский пол. У женщин риск кардиотоксичности

антрациклинов вдвое больше, чем у мужчин. Это объясняется разницей в

количестве жировой ткани. Доксорубицин плохо растворяется в жирах и

поэтому его концентрация в других тканях, включая миокард, оказывается

12

выше. Очень чувствительны к токсическому действию антрациклинов дети. У детей в возрасте до 5 лет высок риск кардиотоксичности даже при дозе доксорубицина менее 200 мг/м2 (Вершинина С.Ф. и др., 2010).

Известно два основных механизма цитотоксичности доксорубицина в отношении здоровых клеток. Первый механизм связан с его редокс-циклической активностью внутри клетки. Флавиновые редуктазы (цитохром Р-450 редуктаза, НАДН-дегидрогеназа, ксантиноксидаза) способны восстанавливать доксорубицин из формы хинона до семихинона, то есть осуществлять одновалентное восстановление. В форме семихинона доксорубицин является свободным радикалом и способен восстанавливать кислород до супероксид-анион радикала, окисляясь до исходной хиноидной формы. Это вызывает внутриклеточный оксидативный стресс, который приводит к снижению концентрации глутатиона восстановленного и снижению окислительно-восстановительного потенциала (Саенко Ю.В. и др., 2007). Второй механизм цитотоксичности связан с влиянием на обмен железа: доксорубицин связывается с ионами Fe2+, что приводит к образованию гидроксильного радикала. Антрациклины могут способствовать высвобождению ионов Fe2+ из ферритина в результате взаимодействия с этим белком либо опосредованно, через генерацию суперокид-анион радикала и тем самым еще больше усугублять оксидативный стресс.

Проведенные ранее исследования показывают, что наибольшее негативное влияние оказывают не сами антрациклиновые антибиотики, а их вторичные алкогольные метаболиты (например, доксорубицинол и даунорубицинол) (Sacco G. et al., 2003; Simbre Y.C. et al., 2005). Кроме того, путем дегликозилирования образуются и другие метаболиты -доксорубицина деоксиагликон и доксорубицинол гидроксиагликон соответственно. К метаболитам доксорубицина относятся также реактивные оксигенные образования (ROS), которые через воздействие на мембранные липиды приводят к прямому повреждению мембраны кардиомиоцитов (Berthiaume J.M. et al., 2005).

Антрациклиновые метаболиты могут вызывать повреждение миокарда как путем нарушения гомеостаза железа, так и через индукцию океидантного стресса. Предполагают, острая антрациклиновая токсичность может быть обусловлена оксидантной активностью агликонов, в то время как угрожающая жизни хроническая токсичность, возможно, связана с изменением гомеостаза железа под воздействием доксорубицинола (Матяш М.Г. и др., 2008).

Однако отсроченные кардиотоксические эффекты действия доксорубицина не могут быть объяснены только активацией процессов ПОЛ в первые часы после введения препарата. В эксперименте на крысах выявлено наличие повторного достоверного повышения концентрации МДА в тканях сердца через семь суток после однократного внутривенного введения доксорубицина в дозе 7,5 мг/кг. Повторное накопление МДА в сердечной мышце через 7 суток после введения доксорубицина совпадало со сроками максимального падения содержания восстановленного глутатиона. Это указывает на патогенетическую значимость снижения уровня восстановленного глутатиона в реализации кардиотоксического эффекта доксорубицина (Глушков С.И. и др., 2005).

В настоящее время в патогенезе повреждения сердца установлено важное значение апоптоза, играющего ключевую роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы (Eltyeb A, Graham S., 2007). Морфологические признаки апоптоза обнаружены в миокарде в условиях гипоксии, окислительного стресса и постинфарктных изменений (Бершова Т.В. и др., 2010).

В основе негативного влияния антрациклинов на миокард лежит

прямое повреждение миоцитов, лизис миофибрилл (Urbanova D. et al., 2006),

одновременное разрушение клеток эндотелия и гибель кардиомиоцитов

(Королева И.А., 2010; Jing Xiao et al., 2012). Предполагается, что

антрациклины обладают способностью повреждать непосредственно

кардиомиоциты путем повышения уровня свободных радикалов и гистамина,

14

стимулирования высвобождения фактора некроза опухоли-a (ФНОа) (Даниленко A.A., Шахтарина C.B., 2011). Так, повышение уровня ФНОа у больных с дисфункцией левого желудочка ведет к увеличению содержания его клеточного рецептора и готовности к апоптическому стимулу (Бойчук C.B., Мустафин И.Г., 2001). Вместе с тем, ФНОа через повышение активных форм кислорода активирует ядерные факторы гибели клетки (Nakano К, Vousden К.Н., 2001). Кроме того, в высоких концентрациях ФНОа проявляет свои иммуносупрессивные свойства, оказывает системное воздействие на организм с развитием интоксикационного синдрома и может усиливать цитотоксические эффекты химиотерапии в отношении нормальных тканей за счет развития окислительного стресса (Коптев В.Д. и др., 2010).

Не менее важными для апоптоза внутриклеточными факторами являются изменения трансмембранного потенциала митохондрий и перестройка плазматических мембран, что характеризует митохондриальный и мембранный пути программированной клеточной гибели. Метаболические изменения в митохондриях и нарушение их структуры ассоциируются с рилизингом апоптогенных факторов, в т. ч. цитохрома С и аннексина-V. Высвобождение цитохрома С может быть следствием свободпорадикального и перекисного окисления кардиолипина в митохондриях, причиной которого является накопление Са2+ в цитозоле кардиомиоцитов, вызванное уменьшением АТФ-азной активности (Демин Е.М. и др., 2008).

Вместе с тем снижение АТФ-азной активности ведет к гиперфосфорилированию актин-миозинового комплекса и повреждениям кардиомиоцитов, что способствует нарушению диастолического расслабления, увеличению конечного диастолического объема левого желудочка. Местно синтезированный ФНОа (в противовес системному) способствует также гипоксической миокардиальной дисфункции путем прямой депрессии контрактильности и индукции апоптоза кардиомиоцитов (Бойчук C.B., Мустафин И.Г., 2001). При этом основным активатором

локальной продукции ФНОа является NO (Бершова Т.В. и др., 2010).

15

Важным событием митохондриального пути гибели клетки являются изменения трансмембранного потенциала митохондрий и перестройка плазматической мембраны. Митохондрии, являясь своеобразными сенсорами кислородного обеспечения клеток, реагируют при различных гипоксических состояниях. Считается, что одним из факторов апоптического эффекта митохондрий является митохондриальный N0, высокая концентрация которого необратимо ингибирует респирацию митохондрий и повреждает ряд их компонентов. При этом физиологический уровень N0 ингибирует открытие поры временной проницаемости (тРТР), а высокий - способствует их появлению. Изменение трансмембранного потенциала митохондрий, открытие тРТР митохондрий ведут к перестройке плазматической мембраны, в т.ч. потере асимметрии ее внешнего и внутреннего слоев. Утечка электронов и образование активных метаболитов кислорода (АМК) индуцируют также экспрессию определенных генов, ответственных за повреждение кардиомиоцитов, таких как внутриклеточная адгезивная молекула-1, свободнорадикальная активация факторов транскрипции апоптоза. Имеются данные о способности Са2+ напрямую активировать протеинкиназу С, которая задействована во внутриклеточном каскаде трансдукции апоптического сигнала на ДНК (Бершова Т.В. и др., 2010).

В целом патогенез антрациклиновой кардиотоксичности включает прямое повреждающее действие, компонентами которого являются нарушение концентрации внутриклеточного кальция, связывание антрациклинов с липидами мембран, гибель клеток эндотелия, апоптоз кардиомиоцитов, и непрямое, обусловленое образованием свободных радикалов, индуцирующих повреждение клеточной мембраны, и, как следствие, - миокардиальный отек и диастолическую альтерацию (Вгиупгее1 А.М. ег а1., 2006).

Каждый антрациклинсодержащий цикл способен вызывать

определенное и во многом необратимое повреждение миокарда на

молекулярном и ультраструктурном уровне, проявляющееся при

16

аккумулировании повреждений после нескольких курсов лечения (Лгкоуэку Е. & а1., 2013).

Повреждения кардиомиоцитов, вызванные применением доксорубицина, на микроскопическом уровне характеризуются сочетанием изменений их ультраструктуры, которые можно рассматривать как маркеры развития регенераторно-пластической недостаточности, определяющей характер ремоделирования сердца по дилатационному варианту (Лушникова Е.Л. и соавт., 2004). К этим маркерам можно отнести триаду изменений: деформацию ядер и реорганизацию ядрышкового аппарата, расширение агранулярного саркоплазматического ретикулума и связанного с ним межмембранного околоядерного пространства; диффузный или мелкоочаговый лизис миофибрилл (в основном тонких филаментов). Терминальные стадии этих нарушений - атрофия части кардиомиоцитов, их апоптотическая гибель и резорбирование мононуклеарными клетками (Лушникова Е.Л. и соавт., 2005).

В зависимости от сроков возникновения различают острую и хроническую кардиотоксичность.

Острая кардиотоксичность, проявляющаяся в перикардит-миокардит-синдроме у больных, не имевших до этого сердечной патологии, может развиваться в момент введения препарата или через несколько часов после. Она характеризуется появлением изменений на ЭКГ (депрессия сегмента БТ, уплощение зубца Т, удлинение интервала С)Т, снижение вольтажа зубцов, суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия, синдромом тахибрадикардии), симптомов острого перикардита, снижением сократимости миокарда и падением артериального давления. Эти изменения, определяемые у 30 % больных, являются обратимыми и могут исчезнуть в течение месяца (Казюлин А.Н., 2010).

Хроническая кардиотоксичность подразделяется на раннюю (подострую), диагностируемую в течение 1-го года (от 1 - 3 месяцев до 1

года), и позднюю, определяемую в период от 1-го года до 30 лет (пик 7—10 лет) (Матяш М.Г. и др., 2008; Казюлин А.Н. и др., 2010).

Поздняя ■ кардиотоксичность имеет кумулятивный, дозозависимый характер и проявляется левожелудочковой систолической дисфункцией. Проявлением кардиомиопатии является существенное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), симптомы застойной сердечной недостаточности (ЗСН), бессимптомное снижение ФВЛЖ >10% при уровне ФВЛЖ <55% (Тап-СЫи Е а1., 2005).

На основании ранее проведенных исследований было доказано, что риск появления кардиотоксичности значительно увеличивается при кумулятивных дозах антрациклинов: доксорубицин - 550 мг/м2, эпирубицип - 1000 мг/м2 (Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой, 2005), идарубицин - 150 мг/м2, рубомицин - 470700 мг/м2 (для детей - 300-350 мг/м2) (Матяш М.Г. и др., 2008). Тем не менее, клинические проявления могут возникать и при кумулятивной дозе доксорубицина в 200-300 мг/м2 (Феоктистов Р.И. и др., 2012).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Костина, Юлия Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулоева Н.Х. Предклиническая оценка влияния препарата метроп ГП на острую токсичность и гепатотоксичность химиотерапии / Н.Х. Абдулоева, С.Е. Колбасов, А.Н. Стуков, В.М. Моисеенко // Вопросы онкологии.-2011.-Т. 57, № 1.-С. 71-74.

2. Абдурахманов Д.Т. Лекарственные поражения печени / Д.Т. Абдурахманов, C.B. Моисеев // Фарматека. - 2011. - №17. - С. 67-73.

3. Алесенко A.B. Современное состояние исследований, диагностики и терапии нейродегенеративных заболеваний / A.B. Алесенко, А.Е. Бугрова, Л.Б. Дудник, М.А. Щупик // М.: изд-во Российск. ун-та Дружбы народов, 2005. С. 48-54.

4. Андронова Н.В. Обоснование клинического изучения предоперационной термохимиотерапии сарком мягких тканей с помощью локальной ультразвуковой гипертермии и химиотерапии цисплатином и/или доксорубицином / Н.В. Андронова, Б.Ю. Бохян, А.Л. Николаев и др. // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. -2011.-№1.-С. 28-33.

5. Аюшиева С.Ц. Основные группы гепатопротекторных препаратов // Сибирское медицинское обозрение. - 2006. - Т.41, №4. - С. 10-16.

6. Бабанина Н.В. Опыт применения адеметионина у онкологических пациентов, получающих противоопухолевой лечение // Лечащий врач. 2013. №2. С. 62-63.

7. Бабицкая C.B. Инкапсулирование доксорубицина в липосомы, содержащие фосфатидилэтанол. Влияние на токсичность и накопление антибиотика в миокарде / C.B. Бабицкая, М.В. Жукова, М.А. Кисель и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40, №3. - С. 3638.

8. Балыкова, JI. А. Влияние мексидола на эффективность традиционной терапии синдрома слабости синусового узла у подростков / Л. А. Балыкова // Эксперим. и клин, фармакология. — 2003. - №5. — С. 25-27.

9. Безруков Д.А. Технологии получения комбинированных липосомальных препаратов доксорубицина: автореф. дисс. канд. хим. наук /Д. А. Безруков. - М., 2007. - 25 с.

Ю.Бершова Т.В. Возможные механизмы и патофизиологическая значимость апоптоза в патогенезе хронической сердечной недостаточности у детей и подростков / Т.В. Бершова, А.Г. Гасанов, C.B. Монаенкова и др. // Педиатрия. - 2010. - Т.89, №3. - С. 22-27.

11 .Бессергенева Е.П. Коррекция лекарственно-индуцированной гепатотоксичности новыми тритерпеновыми производными (экспериментальные исследования) / Е.П. Бессергенева, H.A. Жукова, Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина // Сибирский онкологический журнал. -2011.-№6(48).-С. 41-46.

12.Бесчастнов В.В. Антиоксидантная активность пиримидиновых производных при местном лечении гнойных ран мягких тканей (в эксперименте) / В.В. Бесчастнов, С.Г. Измайлов, A.A. Ботяков и др. // Современные технологии в медицине. - 2011. - №3. - С. 21-26.

13.Богуш Е.А. Снижение гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии путем регуляции метаболической активности печени: от эксперимента - в клинику / Е.А. Богуш, Ю.А. Кинзирская, В.Ю. Кирсанов, Т.А. Богуш // М.: Изд-во Моск. ун-та, 2007. - 172 с.

14.Бойчук C.B., Мустафин И.Г. Fas-рецептор и его роль при атопических заболеваниях// Иммунология. - 2001. - №3. - С. 24-29.

15.Боровская Т.Г. Состояние сперматогенеза крыс после введения противоопухолевого препарата паклитаксела / Т.Г. Боровская, В.Е. Гольдберг, O.A. Румпель и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, №6. - С. 655-658.

16.Верлан H.B. Клинико-фармакологический анализ состояния системы глутатиона при церебральной ишемии: Афтореф. дисс. д-ра мед. наук. -Москва, 2008.-37 с.

П.Вершинина С.Ф., Гершанович M.JL, Махнова Е.В. и др. Токсическое действие противоопухолевой терапии на сердечно-сосудистую систему // Вопросы онкологии. - 2010. - Т.56, №2. - С. 234-239.

18.Власов А.П. Регенераторный эффект мембранопротекторов / А.П. Власов, A.A. Дурнов, А.Г. Захаркин и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - Т.121, №7. - С. 47-50.

19.Волчегорский И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, O.J1. Колесников, В.Э. Цейликман // Челябинск: Изд-во Челябинского государственного педагогического ун-та, 2000. - 167 с.

20.Воронина Т.А. Ноотропные и нейропротекторные средства / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т.70, №4. - С. 44-58.

21.Воронина, Т. А. Изучение антистрессорного и анальгетического эффектов мексидола, диазепама, парацетамола и их комбинаций / Т. А. Воронина, Г. М. Молодавкин, И. И. Бабаев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. - Т.69. - №4. -С. 6-9.

22.Выштакалюк А.Б. Исследование гепатопротективных свойств «ксимедона» / А.Б. Выштакалюк, Н.Г. Назаров, И.В. Зуева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, №3. - С. 595-598.

23.Газизов P.M. Иммунная система у больных хронической ревматической болезнью сердца при стандартной терапии с одновременным назначением ксимедона // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91, №6. - С. 740-745.

24.Гендлин Г.Е. Острые сердечно-сосудистые события во время применения противоопухолевых химиопрепаратов: клинические наблюдения / Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков, К.В. Шуйкова и др. // Клиническая онкогематология. - 2011. - Т.4, №2. - С. 155-164.

25.Герасимова, Н. Г. Морфофункциональная характеристика миокарда при экспериментальной патологии и коррекции препаратами метаболического типа действия: автореф. дисс. д-ра мед. наук / Н. Г. Герасимова. - Саранск, 2008. - 32 с.

26.Гершанович M.JI. Кардиоксан: профилактика кардиотоксичности антрациклинов // Вопросы онкологии. - 2004. - Т.50, №4. - С. 482-488.

27.Глушков, С. И. Состояние системы глутатиона в тканях сердца крыс при острых отравлениях доксорубицином / С. И. Глушков, С. А. Куценко, Т. М. Новикова // Вопросы онкологии. - 2005. - Т.51. - №1. -С. 108-112.

28.Грек O.P. Протективное действие энтеросгеля на лизосомы печени крыс при введении комплекса цитостатических препаратов / O.P. Грек, C.B. Мишенина, А.Б. Пупышев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Т. 134, №10. - С. 413-417.

29.Григорьева Т.И. Мембранопротекторная терапия дисметаболических явлений в миокарде при эндотоксинемии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - 7 (6). - Приложение 1. - С. 100.

30.Даниленко A.A. Кардиальная патология у больных лимфомой Ходжкина после лечения / A.A. Данилепко, C.B. Шахтарина // Вопросы онкологии. -2011. -Т.57, №1. - С. 119-125.

31.Демин Е.М., Проскурнина Е.В., Владимиров Ю.А. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина и рутина в пероксидазных реакциях, катализируемых цитохромом С // Химия. - 2008. - Т.49, №5. - С. 354360.

32.Доброквашин C.B. Лечебно-диагностическая тактика при язвенных гастродуоденальных кровотечениях / C.B. Доброквашин, Д.Е. Волков, А.Г. Измайлов // Практическая медицина. - 2013. - №2 (67). - С. 21-26.

33.Дубинина Е.Е., Сальникова Л.А., Ефимова Л.Ф. Активность и изоферментный спектр супероксиддисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека// Лаб. дело. 1983. №10. С. 30-33.

34.Емелина Е.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 2007.- 19 с.

35.Ермолаева Л.А. Токсическое действие противоопухолевого препарата паклитаксела на морфофункциональное состояние печени крыс / Л.А. Ермолаева, Т.Ю. Дубская, Т.И. Фомина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145, №2. - С. 225-228.

Зб.Зайниддинов O.A. Эффективность цитопротекторной терапии в комплексном лечении больных острым инфарктом миокарда, осложнившимся кардиогенным шоком. Автореф. дисс. канд. мед. наук.

- Душанбе, 2014. - 24 с.

37.Зорькина A.B., Просвирина О.Н. Влияние рубомицина, мексидола и эмоксипина на некоторые метаболические показатели и процесс спонтанного метастазирования в условиях экспериментальной неоплазии // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007.

- Т.70, №1. - С. 57-59.

38.Зорькина A.B., Скопин П.И. Модификация противоопухолевой химиотерапии антиоксидантными препаратами в эксперименте // Сибирский онкологический журнал. -2011. - №1 (43). - С. 34-39.

39.Измайлов С.Г., Паршиков В.В. Ксимедон: настоящее и будущее // Нижегородский медицинский журнал. - 2002. - №3. - С. 25-30.

40.Измайлова А.Х. Оценка эффективности пиримидиновых производных у детей школьного возраста с внебольничной пневмонией / А.Х. Измайлова, О.И. Пикуза, P.C. Гараев и др. // Медицинский альманах. -2012. - №5 (24). - С. 201-203.

41.Инчина В.И. Сравнительная оценка некоторых эффектов производных 3-оксипиридина и пиримидина в эксперименте / В.И. Инчина, А.Б. Коршунова, И.А. Просвиркина и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. XVII, №3. - С. 158-160.

42.Кадыров Р.К. Влияние ксимедона на деструктивные изменения в поджелудочной железе, вызванные ишемией // Вестник современной клинической медицины. -2012. -Т.5, №3. - С. 15-18.

43.Казюлин А.Н. Кардиотоксичность при проведении химиотерапии онкологических заболеваний / А.Н. Казюлин, JI.3. Вельшер, И.А. Королева, Ю.А. Кучерявый // Медицина критических состояний. -2010., №1.- С. 62-70.

44. Казюлин А.Н. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции / А.Н. Казюлин, Л.З. Вельшер, H.H. Данилевская, Е.А. Маевская // Фарматека. - 2012. - №8. - С. 37-43.

45.Карпова Г.В. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов / Г.В. Карпова, Т.И. Фомина, Т.В. Ветошкина и др. // Вестник Российской АМН. - 2009. - № 11. - С. 17-20.

46.Кашуро В.А. Патогенетическое и диагностическое значение системы глутатиона в оценке цитотоксического действия противоопухолевых препаратов. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. - Санкт-Петербург, 2009. -44 с.

47.Колотова О.В. Токсические эффекты паклитаксела и пути их снижения / О.В. Колотова, Е.П. Федорова, Л.А. Ермолаева // Сибирский онкологический журнал. - 2009. Приложение №1. - С. 100-101.

48.Конюхова С. Г. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липо-пероксидации в биологических средах / С. Г. Конюхова, С. Г. Маркин, А. А. Конюхова, Т. Н. Федорова // Лабораторное дело. - 1989. - № 9. - С. 40-46.

49.Коптев В.Д. Функциональное состояние эндотелия сосудов у больных гемобластозами до и после полихимиотерапии / В.Д. Коптев, Т.И. Поспелова, Д.Д. Цырендоржиев // Сибирский онкологический журнал. -2010.-№4(40).-С. 20-24.

50.Королева И.А. Кардиотоксичность противоопухолевой химиотерапии // Материалы XIV Российского онкологического конгресса. - М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2010. С. 42-48.

51.Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, А.И. Иванова, И.Г. Майорова [и др.] // Лаб. дело. 1988. №1. С. 16-18.

52.Кравченко И.Э. Клинико-иммунологический статус при ангине и его коррекция препаратом ксимедоном / И.Э. Кравченко, В.Х. Фазылов, О.Д. Зинкевич и др. // Казанский медицинский журннал. - 2004. - Т.85, №3. - С. 168-174.

53.Кравченко И.Э. Оценка метаболических систем ацетилирования и окисления у больных стрептококковыми ангинами и их терапевтическая коррекция ксимедоном / И.Э. Кравченко, С.Ю. Гармонов, Зарипова Р.Г. и др. // Казанский медицинский журнал. -2008. - Т.89, №4. - С. 452-457.

54.Крыжановская Н.Р. Морфологические изменения в органах мышей при использовании этоксидола на фоне химиотерапии адриабластином и вепезидом. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Саранск, 2010. - 15 с.

55.Кудыкин М.Н. Новые возможности в лечении хронической артериальной недостаточности нижних конечностей / М.Н. Кудыкин, С.Г. Измайлов, А.Э. Клецкин и др. // Новости хирургии. - 2010. - Т. 18, №5.-С. 160-165.

56.Кулева С.А., Колыгин Б.А. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии у детей // Вопросы онкологии. - 2012. -Т.58, №4. - С. 454-463.

57.Лутфуллин М.Х. Оценка острой токсичности и кумулятивных свойств ксимедон гидрохлорида / М.Х. Лутфуллин, Т.В. Гарипов, Е.В. Шабалина // Российский паразитологический журнал. - 2008. - №2. - С. 1-4.

58.Лушникова Е.Л. Морфологические проявления ремоделирования сердца при дилатационной кардиомиопатии антрациклинового генеза / Е. Л. Лушникова, М. Г. Клинникова, О. П. Молодых, Л. М. Непомнящих // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2004. - Т. 138. - №12. -С. 684-689.

5 9. Лушникова Е.Л. Ультраструктурные критерии регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов при антрациклиновой ,( кардиомиопатии / Е. Л. Лушникова, М. Г. Клинникова, О. П. Молодых,

Л. М. Непомнящих // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2005. - Т.139. -№4.-С. 470-475.

60.Лушникова Е.Л. Численность кардиомиоцитов в миокарде крыс при воздействии на организм агентов с противоопухолевой активностью -циклофосфана и тритерпеноидов / Е. Л. Лушникова, Т. Г. Толстикова, Л. М. Непомнящих [и др.] // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2007. -Т. 144. - №9. - С. 331-337.

61.Малышев, К.В. Антиоксидантная терапия ксимедоном у больных хроническим остеомиелитом / К.В. Малышев // Вестник хирургии. -2000. - № 159(4). - С. 59-63.

62.Мальцев Г.Ю. Методы определения содержания глутатиона и активности глутатионпероксидазы в эритроцитах / Г.Ю. Мальцев, Тышко Н.В. // Гигиена и санитария. - 2002. - №2. - С. 69-72.

63.Матяш М.Г. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность:

механизмы развития и клинические проявления / М.Г. Матяш, Т.Л.

137

Кравчук, В.В. Высоцкая и др. // Сибирский онкологический журнал. -2008.-№6 (30).-С. 66-75.

64.Матяш М.Г., Кравук Т.Д., Высоцкая В.В. и др. Не-антрациклиновая кардиотоксичность // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - №5 (35).-С. 73-82.

65.Мацишевская И.В. Опыт использования орнитокса (L-орнитин-Ь-аспартата) в практике отделения химиотерапии Винницкого областного клинического онкологического диспансера для оптимизации проведения химиотерапии // Клиническая онкология. 2011. №4 (4). С. 1-3.

66.Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Прооксидантны и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др.// М.: «Слово», 2006. - С. 576.

67.Микуляк Н.И. Изучение влияния мексидола и этилметилгидрокси-пиридина гемисукцината как антитоксических модификаторов / Н.И. Микуляк, JI.B. Ионичева, И.Н. Кустикова, А.И. Микуляк // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - T.XIV, №4. - С. 135-137.

68.Миннигалеева С.Д. Оценка терапевтической эффективности совместного применения некоторых антрациклиновых антибиотиков и антиоксидантов / С.Д. Миннигалеева, Н.И. Микуляк, P.P. Магдеев и др. // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2014., №2 (30). - С. 23-33.

69.Молодавкин, Г. М. Изучение комбинированного действия мексидола и ненаркотических анальгетиков на поведение в условиях эмоционального стресса и на болевые пороги / Г. М. Молодавкин, Т. А. Воронина, Л. И. Ларенцова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т.70. - №2. - С. 16-19.

70.Непомнящих JI.M. Влияние препаратов с противоопухолевой активностью - доксорубицина и циклофосфана - на структурную реорганизацию миокарда крыс и численность кардиомиоцитов / Л.М. Непомнящих, Е.Л. Лушникова, М.Г. Клинникова, О.П. Молодых // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - №4 (46). - С. 30-35. 71.Орел Н. Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления / Н. Ф. Орел // Современная онкология. - 2004. - Т.6. -№3. - С. 121-123.

72.Паршиков В.В. Ультраструктурные и иммунологические изменения печени при механической желтухе и гнойном холангите. Выбор хирургического лечения / В.В. Паршиков, С.Г. Измайлов, Е.И. Яковлева и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - Т. 14, №3. - С. 48-55.

73.Погорельцев В.И. Антиоксидантная активность ксимедона в комплексном лечении хирургических инфекций / В.И. Погорельцев, В.Ю. Терещенко, A.A. Чиркин и др. // Казанский медицинский журнал. - 2005. - Т.86, №4. - С. 346-347.

74.Погорельцев В.И. Фармакокинетические исследования лекарственного препарата ксимедона / В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, A.B. Яковлева, B.C. Резник // Вестник Казанского технологического университета. - 2006. - №4. - С. 23-29.

75.Поддубная И.В., Орел Н.Ф., Егоров Т.Н. Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии // Под ред. Н.И. Переводчиковой. - М.: Практическая медицина. - 2005. - 697 с.

76. Поляков В.Г. Применение кардиоксана в детской практике / В.Г. Поляков, Т.В. Горбунова, Т.Л. Ушакова // Детская онкология. - 2004. -№4. - С. 62-67.

77. Правдивцева Е.В. Профилактика кардиотоксического действия

антрациклинового антибиотика доксорубицина: роль ингибитора

ангиотензинпревращающего фермента периндоприла / Е.В.

139

правдивцева, Н.Г. Потешкина, А.М. Сванадзе, Д.С. Рыльский // Клиницист. - 2011. - №3. - С. 55-60.

78. Ратинов И.С. Влияние ксимедона на потенциал-зависимые Са2+токи в пирамидных нейронах энторенального кортекса / И.С. Ратинов, Г.В. Черепнев, P.C. Гараев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. - Т. 69, №1. - С. 18-20.

79. Радюкова И.М. Эндотелиальная дисфункция как патогенетический фактор повреждения внутренних органов при полихимиотерапии рака молочной железы / И.М. Радюкова // Сибирский онкологический журнал. - 2012.-Т.27,№1.-С. 85-89.

80. Радюкова И.М. Перспективы применения статинов при раке молочной железы / И.М. Радюкова, И.В. Друк, Г.И. Нечаева и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - №2 (50). - С. 73-78.

81.Рукевич С.Г. Применение ксимедона в комплексном лечении химических ожогов пищевода и желудка в эксперименте / С.Г. Рукевич, В.В. Паршиков, Л.Б. Снопова и др. // Современные технологии в медицине. - 2014. - Т. 6, №1. - С. 28-33.

82. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2005. 698 с.

83.Сапожникова Т. А. Гепатопротекторная активность 2-дезметоксикарбонил 2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола / Т.А. Сапожникова, Ф.С. Зарудий, Н.Ж. Басченко и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т.70, №4. - С. 30-31.

84.Сафонова С.А. Профилактика кардиотоксичности антрациклинов в онкопедиатрической практике / С.А. Сафонова, М.Л. Гершанович, Ю.А. Пунанов // Вопросы онкологии. - 2006. - Т.52, №5. - С. 590-592.

85. Сафонова С.А. Профилактика кардиотоксичности антрациклинов в онкопедиатрической практике / С.А. Сафонова, М.Л. Гершанович, Ю.А. Пунанов // Вопросы онкологии. - 2006. - Т.52, №5. - С. 590-592.

86.Свистунов A.A. Активация процессов липопероксидации - типовой процесс дестабилизации биомембран клеток при неоплазиях различной локализации / A.A. Свистунов, Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т.6, № 2, С. 267270.

87.Семенова А.И. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение) // Практическая онкология. - 2009. - Т.10, №3. - С. 168-176.

88.Сипров A.B. Антиоксиданты как средства снижения гематотоксичности химио- и лучевой терапии злокачественных опухолей / A.B. Сипров, Н.И. Микуляк, Ю.А. Кинзирская // Пенза: изд-во ПГУ, 2012.-298 с.

89.Сипров A.B. Оптимизация химиотерапии злокачественных новообразований некоторыми антиоксидантами - производными 3-оксипиридина (экспериментальное исследование): автореф. дисс. д-ра мед. наук / A.B. Сипров. - Саранск, 2009. - 38 с.

90.Сипров A.B. Перспективы использования производных 3-оксипиридина как средств, обеспечивающих протекторный эффект против кардиотоксичности антрациклинов // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2006, №1. - С. 58-64.

91.Скопин П.И. Производные 3-оксипиридина оптимизируют применение этопозида на модели карциномы легких Льюис / П.И. Скопин, A.B. Зорькина // Современные проблемы науки и образования. - 2012., №6. - С. 272

92.Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показатель состояния неспецифической резистентности организма. -СПб., 1996.-С. 30.

93.Столярова В.В. Коррекция электрической нестабильности миокарда

препаратами с антиоксидантной активностью. Саранск, 2004. - 100 с.

141

94.Трещалина Е.М. Противоопухолевая активность веществ природного происхождения / Е.М. Трещалина // М.: Практическая медицина, 2005. - 272 с.

95.Топчий Н.В. Гепатотоксичность - наиболее вероятные причины и возможности оптимальной коррекции гептралом / Н.В. Топчий, A.C. Топорков // Русский медицинский журнал. - 2013. - №5. - С. 249-257.

96.Фаломеев В.Ф. Фотоколориметрический ультрамикрометод количесвтенного определения сульфгидрильных групп белка и небелковых соединений / В.Ф. Фаломеев // Лаб. Дело. - 1981. - № 1. -С. 33.

97.Фандеев O.A. Клиническое значение кардиотоксичности антрациклинов: современные подходы к диагностике, профилактике и лечению / O.A. Фандеев, С.С. Васечкин, М.Н. Алехин // Кардиология. -2011. - №7. - С. 40-46.

98.Феоктистов Р.И. Кардиотоксичность химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков / Р.И. Феоктистов, O.A. Щурова, Ю.Г. Абугова и др. // Детская больница. - 2012. - №4. - С. 11-16.

99.Хафизьянова Р.Х. 1,2-дигидро-4,6-диметил->1-/р-оксиэтил/-пиримидон 2 (ксимедон) не проявляет эмбриотоксические свойства / Р.Х. Хафизьянова, Р.Ф. Гайнетдинов, Т.Н. Алеева, И.М. Бурыкин // Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2010. - Т. 204, №1. - С. 314-322.

100. Хафизьянова, P. X. Лимфотропное действие мексидола при лихорадочной реакции / P. X. Хафизьянова, Д. А. Мухутдинов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2005. - Т. 140. - №10. - С. 433-435.

101. Хафизьянова, P. X. Лечение больных с венозными трофическими язвами с применением ксимедона / P. X. Хафизьянова, М.В. Ларионов // Флебология. - 2011. - №2. - С. 43-46.

102. Хышиктуев Б.С. Методы определения продуктов перекисного окисления липидов в конденсате выдыхаемого воздуха и их клиническое значение / Б.С. Хышиктуев, Н.А. Хышиктуева, В.Н. Иванов // Клиническая лабораторная диагностика. - 1996. - №3. - С. 13-15.

103. Юсупова JI.A. Иммуномодулирующее действие ксимедона у больных токсикодермией / JI.A. Юсупова, Р.Х. Хафизьянова // медицинская иммунология. - 2005. - Т.7, №4. - С. 433-436.

104. Albini A. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardiooncology and cardiooncological prevention // JNCI. - 2010. -Vol.102.-P. 14-25.

105. Alter P., Herzum M., Soufi M. et al. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. - 2006. - Vol. 4 (1). - P. 1-5.

106. Anderson В., Sawyer D.B. Predicting and preventing the cardiotoxicity of cancer therapy // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2008. -Vol. 6 (7).-P. 1023-1033.

107. Azhar Rashikh, Shibli Jameel Ahmad, Krishna Kolappa Pillai et al. Aliskiren attenuates myocardial apoptosis and oxidative stress in chronic murine model of cardiomyopathy // Biomedicine & Pharmacotherapy. -2012. T.66.-P. 138-143.

108. Balbi G., Visconti S., Monteverde A. et al. Liposomal doxorubicin: a phase II trial // Acta Biomed. 2007. Vol.78. P.210-213.

109. Berthiaume J.M., Oliveira P.J., Fariss M.W., Wallace K.B. Dietary vitamin E decreases doxorubicin-induced oxidative stress without preventing mitochondrial dysfunction // Cardiovasc. Toxicol. - 2005. - Vol. 5. - №3. - P. 257-267.

110. Bruynzeel A.M., Mul P.P., Berkhof J. et al. The influence of the time interval between monoHER and doxorubicin administration on the

protection against doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2006. - Vol. 58, №5. - P. 699-702.

111. Bryant J. Use of cardiac markers to assess the toxic effects of anthracyclines given to children with cancer: A systematic review / J. Bryant, J. Picot, L. Baxter [et al.] // European journal of cancer. 43 (2007). P. 1959-1966.

112.Chen Y., Jungsuwadee P., Vore M. et al. Collateral damage in cancer chemotherapy: oxidative stress in nontargeted tissues // Mol. Interv. - 2007. -Vol. 7(3).-P. 147-156.

113.Chu T.F., Rupnick M.A., Kerkela R. et al. Cardiotoxicity associated with tirosine kinase ingibitor sunitinib // Lancet. - 2007. - Vol. 370 (9604). - P. 2011-2019.

114. Conklin K.A. Chemotherapy-associated oxidative stress: impact on chemotherapeutic effectiveness // Integr. Cancer Ther. - 2004; 3:294-300.

115. Drimal J., Zurova-Nedelcevova J., Knezl V. et al. Cardiovascular cardiotoxicity of the first line cancer chemotherapeutic agents: doxorubicin, cyclophosphamide, streptozotocin and bevacizumab // Neur. Endocrinol. Lett. - 2006. - Vol. 27. - Suppl. 2. - P. 176-179.

116. Eltyeb A, Graham S. Apoptosis in chronic heart failure // Cardiology. -2007; 114 (3): 375-379.

117. Ewer M.S., Martin F.J., Henderson C. et al. Cardiac safety of liposomal anthracyclines // Semin. Oncol. - 2004. - Vol. 31. - №6. - Suppl. 13.-P. 161-181.

118. Floyd J.D., Nguyen D.T., Lobins R.L. et al. Cardiotoxicity of cancer therapy // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - №30. - P. 7685-7696.

119. Floyd J.D., Perry M.C. Cardiotoxicity of Cancer Therapy, Chapter 19 // In Perry M.C. ed. The chemotherapy source book, 4th ed. Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins. - 2008. - P. 179-191.

120.Force T., Krause D.S., Van Etten R.A. Molecular mechanisms of cardiotoxicity of tirosine kinase ingibitor 11 Nat. Rev. Cancer. - 2007. - Vol. 7 (5).-P. 332-344.

121.Hensley M.L., Hagerty K.L., Kewalramani T. et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants // J. Clin. Oncol. - 2009. -Vol. 27.-P. 127-145.

122. Iarussi D., Indolfi P., Casale F. et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity in children with cancer: strategies for prevention and management // Paediatr. Drugs. - 2005. - Vol. 7. - №2. - P. 67-76.

123. Jensen B. V. Cardiotoxic consequences of anthracyclinecontaining therapy in patients with breast cancer // Semin. Oncol. - 2006. - Vol. 33, № 3, Suppl. 8.-P. 15-21.

124. Jing Xiao, Gui-Bo Sun, Bing Sun et al. Kaempferol protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity in vivo and in vitro // Toxicology. -2012.-Vol. 292.-P. 53-62.

125. Jirkovsky E, Lencova-Popelova O, Hroch M, et al. Early and delayed cardioprotective intervention with dexrazoxane each show different potential for prevention of chronic anthracycline cardiotoxicity in rabbits. Toxicilogy 2013; (311): 191-204.

126. Johnson S.A. Anthracycline-induced cardiotoxicity in adult hematologic malignancies // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33, № 3. Suppl. 8. S. 22-27.

127.Khakoo A.Y., Kassiotis C.M., TannirN. et al. Heart failure associated with sunitinib malate: a multitarget receptor tyrosine kinase ingibitor // Cancer. -2008. - Vol. 112 (11). - P. 2500-2508.

128. Kosmas C., Kallistratos M.S., Kopterides P. et al. Cardiotoxicity of fluoropyrimidines in different schedules of administration: a prospective study//J. Cancer Res. Clin. Oncol.-2008.-Vol. 134 (l).-P. 75-82.

129. Loriot Y, Perlemuter G, Malka D, et al. Drug insight: gastrointestinal and hepatic adverse effects of molecular-targeted agents in cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol 2008; 5(5):268-78.

130. Menna P., Salvatorelli E., Minotti G. Cardiotoxicity of antitumor drug // Chem. Res. Toxicol. - 2008. - Vol. 21(5). - 978-989.

131. Meydan N., Kundak I., Yavuzsen T. et al. Cardiotoxicity of de Gramont's regimen: incidence, clinical characteristics and long-term follow-up // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 35 (5). - P. 265-270.

132. Moreira A., Lobato R., Morais J. et al. Influence of the interval between the administration of doxorubicin and paclitaxel on the pharmacokinetics of these drugs in patients with locally advanced breast cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2001. - Vol. 48 (4). - P. 333-337.

133. Nag R., Better N., Green M.D. Anticancer agents and cardiotoxicity // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33, № 1. P. 2-14.

134. Nakano K, Vousden KH. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by P53 // Mol. Cell. - 2001. - Vol. 7. - P. 683-694.

135.Pan H., Mukhopadhyay P., Rajesh M. et al. Cannabidiol attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity by decreasing oxidative/nitrosative stress, inflammation and cell death // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - №12. - P. 24-28.

136. Petit E, Langouet S, Akhdar H, et al. Differential toxic effects of azathioprine, 6-mercaptopurine and 6-thioguanine on human hepatocytes. Toxicol In Vitro 2008;22(3):632-42.

137. Routledge H.C., Rea D.W., Steeds R.P. Monitoring the introduction of new drugs - Herceptin to cardiotoxicity // Clin. Med. - 2006. - Vol. 6 (5). -P. 478-481.

138. Saad S.Y., Najjar T.A., Alashari M. Cardiotoxicity of doxorubicin/paclitaxel combination in rats: effect of sequence and timing of administration // J. Biochem. Mol. Toxicol. - 2004. - Vol. 18 (2). - P. 7886.

139. Sacco G., Giampietro R., Salvatorelli E. et al. Chronic cardiotoxicity of anticancer anthracyclines in the rat: role of secondary metabolites and reduced toxicity by a novel anthracycline with impaired metabolite formation and reactivity // Br. J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 139. - №3. - P. 641-651.

140. Salvatorelli E., Menna P., Cascegna S. et al. Paclitaxel and docetaxel stimulation of doxorubicinol formation in the human heart: implications for cardiotoxicity of doxorubicin-taxane chemotherapies // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 318 (1). - P. 424-433.

141. Salvatorelli E., Menna P., Gianni L., Minotti G. Defective taxane stimulation of epirubicinol formation in the human heart: Insights into the cardiac torelability of epirubicin-taxane chemotherapies // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007. - Vol. 320 (2). - P. 790-800.

142. Sereno M., Brunello A., Chiappori A. et al. Cardiac toxicity: old and new issues in anticancer drugs // Clin. Transl. Oncol. - 2008. - Vol. 10 (1). -P. 35-46.

143. Sevelda P, Mayerhofer K, Obermair A, Stolzlechner J, Kurz C: Thrombosis with pa-clitaxel. Lancet 1994, 343:727-731.

144. Shuykova K.V., Storozhakov G.I., Gendlin G.E. et al. The case of acute anthracyclines cardiotoxicity. Abstracts of XXXIII World Congress of the ISH, Jerusalem, Israel. October 10-13. 2010: 54

145. Simbre V.C., Duffy S.A., Dadlani G.H. et al. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: implications for children // Paediatr. Drugs. - 2005. - Vol. 7 (3).-P. 187-202.

146. Takemura G. Doxorubicin-induced cardiomyopathy from the cardiotoxic mechanisms to management / G. Takemura, H. Fujiwara // Progress in cardiovascular diseases. - 2007. - Vol.49, №5. - P. 330-352.

147. Takemura G., Fujiwara H. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from the cardiotoxic mechanisms to management // Progress in

Cardiovascular Diseases. - 2007. - Vol. 49, №5. - P. 330-352.

147

148. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, Geyer CE Jr et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. Clin Oncol 2005;23:7811-7819.

149. Tannapfel A, Reinacher-Schick A. Chemotherapy Associated Hepatotoxicity in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer. Z Gastroenterol 2008;46(5)435-40.

150. Tebbi C.K., et al. Dexrazoxane_associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrom and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease // J Clinical Oncology. - 2007; 25 (5):493-500.

151.Todorova V., Vanderpool D., Blossom S. et al. Oral glutamine protects against cyclophosphamide-induced cardiotoxicity in experimental rats through increase of cardiac glutathione // Nutrition. - 2009. - Vol. 25. - P.

152. Urbanova D., Urban 1., Carter A. et al. Cardiac troponins -biochemical markers of cardiac toxicity after cytostatic therapy // Neoplasma. 2006. Vol. 53, № 3. P. 183-190.

153. Yanti Octavia, Carlo G. Tocchetti, Kathleen L. Gabrielson et al. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. -2012. T.52.-P. 1213-1225.

812-817.