Ультраструктурная реорганизация и стереологический анализ кардиомиоцитов при доксорубициновом повреждении миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Молодых, Наталья Анатольевна

• Молодых, Наталья Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Молодых, Наталья Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ КАРДИОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ

1.1. Медико-биологические и кардиотоксические эффекты антрациклиновых антибиотиков

1.2.0сновиые механизмы кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков

1.3. Особенности кардиотоксических эффектов антрациклиновых антибиотиков в разные периоды онтогенеза

1.4. Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика экспериментального материала

2.2. Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования *

2.3. Методы морфометрического и стереологического анализа и количественной оценки популяции кардиомиоцитов

2.4. Резюме

Глава П1. ТКАНЕВАЯ И УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ МИОКАРДА КРЫС В ФАЗЕ ПРОГРЕССИВНОГО РОСТА ПРИ ДЕЙСТВИИ ДОКСОРУБИЦИНА

3.1. Характеристика общетоксических и кардиотоксических эффектов доксорубицина

3.2. Тканевая реорганизация миокарда крыс при действии доксорубицина

3.3. Стереологический анализ миокарда крыс после введения доксорубицина

3.4. Ультраструктурная реорганизация миокарда крыс при действии доксорубицина

3.5. Резюме

Глава IV. ТКАНЕВАЯ И УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ МИОКАРДА КРЫС В ФАЗЕ РЕГРЕССИВНОГО РОСТА

ПРИ ДЕЙСТВИИ ДОКСОРУБИЦИНА

4.1. Характеристика общетоксических и кардиотоксических эффектов доксорубицина

4.2. Тканевая реорганизация миокарда крыс при действии доксорубицина

4.3. Стереологический анализ миокарда крыс после введения доксорубицина

4.4. Ультраструктурная реорганизация миокарда крыс при действии доксорубицина

4.5. Резюме

ГЛАВА V. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

СТРУКТУРНОЙ РЕОРГАНИЗАЦИИ МИОКАРДА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ДЕЙСТВИИ ДОКСОРУБИЦИНА В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ) ^

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ультраструктурная реорганизация и стереологический анализ кардиомиоцитов при доксорубициновом повреждении миокарда»

Актуальность темы. Антрациклиновые антибиотики, одним из которых является доксорубицин, являются высокоэффективными противоопухолевыми препаратами, применяющимися в терапии многих злокачественных новообразований (Arcamone F. et al., 1969; Bonadonna G. et al., 1975; Rai K.R. et al., 1981; Bonadonna G. et al., 1995; De Beer E.L. et al., 2001). Помимо терапевтического действия, все противоопухолевые антрациклиновые антибиотики вызывают ряд побочных эффектов, обусловленных низкой избирательностью действия. Среди этих эффектов отмечаются эмбриотоксичность, мутагенность и тератогенность, но главным является потенциально необратимая кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность, ведущая к развитию кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности в различные периI оды после лечения (Чернова В.А., 1982; Лушникова E.JI. и др., 2004; Chle-bowski R.T., 1979; Doroshow J.H., 1991; Gille L., Nohl H., 1997; Yeh E.T., Bickford C.L., 2009).

Использование антрациклиновых антибиотиков в лечении детей с онкологическими заболеваниями позволило существенно увеличить продолжительность жизни таких пациентов, однако кардиотоксическое действие лечебных препаратов завершалось развитием заболеваний сердечнососудистой системы в отдаленные сроки после завершения лечения (Oeffinger К.С. et al., 2005; Curry H.L. et al., 2006; Franco V.I. et al., 2011). Отменаi ется также, что повреждения сердечно-сосудистой системы усиливались с течением времени после завершения лечения (Iarussi D. et al., 2000). По данным одних исследователей, у детей риск развития сердечной недостаточности после применения антрациклиновых антибиотиков выше, чем у взрослых пациентов (Lipshultz S.E., et al., 2002; Lakatta E.G., Levy D., 2003; Lip-shultz S.E., Adams M.J., 2010; Van der Pal H.J. et al., 2010). По данным других авторов, риск развития сердечной недостаточности после химиотерапевти-ческих воздействий значительно увеличивается с возрастом, поскольку у пожилых онкобольных часто наблюдаются предсуществующие заболевания сердечно-сосудистой системы (Albini A. et al., 2010). По этим причинам применение многих схем химиотерапии в пожилом возрасте существенно ограничено или невозможно. Важно отметить, что в любой возрастной группе риск развития кардиомиопатии и сердечной недостаточности в значительной степени индивидуализирован и определяется многими внешними и внутренними факторами (генетическими и эпигенетическими);

Процесс старения у животных и человека проявляется морфофункци-ональными изменениями в органах и системах, приводящими к ухудшению адаптивных и гомеостатических реакций организма. Старение живых организмов является естественным онтогенетическим процессом, обусловленным истощением внутренних ресурсов организма и прогрессивной дегенерацией его транскриптома - транскрибируемой частью генома (Баранов B.C., Баранова Е.В, 2007; Graham Е., et al., 2004). Изменения в стареющем сердце вызваны тремя основными причинами - общим процессом старения; старением эндокринной системы и старением сосудов (Swynghedauw В., 1999). При исследовании основных тканевых и клеточных детерминант ре-моделирования миокарда в процессе геронтогенеза ранее было показано (Непомнящих JIM. и др., 1986; Лушникова E.JI. и др., 2001), что реорганизация миокарда в процессе старения определяется общим процессом адаптации к изменяющимся условиям функционирования — гипертрофией кар-диомиоцитов и сердца в целом, усилением склеротических процессов и относительной стабилизацией численности кардиомиоцитов в поздние периоды онтогенеза. При этом чаще всего отмечается дилатационный вариант ре-моделирования сердца.

Несмотря на большое количество исследований, посвященных проблеме кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков и других цито-статиков (Swain S.M. et al.,2003; Minotti G. et al.,2004), до сих пор остаются недостаточно изученными механизмы и структурные основы поражения сердечной мышцы такими препаратами в разные возрастные периоды. Системных исследований по выявлению закономерностей структурной реорганизации миокарда и оценке его регенераторных возможностей при развитии регенераторно-пластической недостаточности в разные периоды онтогенеза не проводилось. Отсутствуют сравнительные исследования динамики ультраструктурных изменений кардиомиоцитов при цитотоксических воздействиях в разные периоды онтогенеза. Поскольку исследования в клинике на мышце сердца существенно ограничены, основная информация о характере структурных изменений и молекулярно-биологических реакциях кардио-миоцитов при действии цитостатиков может быть получена исключительно в экспериментальных исследованиях.

Для выяснения механизмов доксорубицинового поражения кардио-миоцитов в возрастном аспекте необходимо изучение их ультраструктурных изменений с оценкой выраженности внутриклеточных регенераторных реакций, а также выяснение закономерностей и особенностей ремоделирова-ния миокарда в таких условиях.

Цель исследования - изучить возрастные особенности тканевой и ультраструктурной реорганизации миокарда и выраженность клеточных и внутриклеточных форм регенерации кардиомиоцитов крыс при доксоруби-циновом повреждении.

Для достижения данной цели были поставлены и реализованы следующие задачи:

1. Изучить особенности морфофункциональных изменений и характер пространственной реорганизации миокарда крыс в фазе прогрессивного и регрессивного роста при моделировании доксорубицинового повреждения.

2. Установить основные типы доксорубициновых повреждений кардиомиоцитов у животных обеих возрастных групп.

3. Изучить особенности внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов в фазе прогрессивного и регрессивного роста при доксорубициновых повреждениях.

4. Оценить выраженность клеточной и внутриклеточной форм регенерации кардиомиоцитов при доксорубицином повреждении в возрастном аспекте.

Научная новизна. Впервые ггр>и проведении комплексного морфологического исследования миокарда крыс при действии доксорубицина в возрастном аспекте установлены закономерности и особенности структурной реорганизации миокарда, клеточных и внутриклеточных форм регенерации кардиомиоцитов. Впервые показано, что однократное введение доксорубицина вызывает более выраженные морфофункциональные изменения миокарда (некробиотические повреждения кардиомиоцитов, нарушения гемодинамики) у животных старших возрастных групп. Установлено, что в разные периоды онтогенеза развитие регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов антрациклинового генеза вызывает дилатационное ремоделирование сердца у крыс.

1 Впервые показано, что введение доксорубицина вызывает разнонаправленные изменения общей численности кардиомиоцитов у молодых и старых животных. Установлено, что сохранение пролиферативной активно сти кардиомиоцитов у молодых животных обусловливает не только сохра

5' нение общей численности паренхиматозных клеток в острый период эксперимента, но периодическое увеличение этого показателя в динамике опыта. Одновременно у молодых животных отмечается гипертрофический рост кардиомиоцитов, который впоследствии обусловливает у них выраженное увеличение массы. Впервые установлено, что введение доксорубицина у стареющих животных сопровождается снижением общей численности кардиомиоцитов в сердце и вызывает уменьшение массы сердца.

Впервые установлено, что закономерностью тканевой реорганизации миокарда после введения доксорубицина в разные периоды онтогенеза является снижение поверхностной плотности кардиомиоцитов, их поверхностно-объемного отношения и поверхностно-объемного отношения ядер кардиомиоцитов. Особенностью доксорубицинового повреждения миокарда у молодых животных является снижение структурных плотностей капилляров, эндотелиальных клеток и поверхностно-объемных и объемных отношений капилляров к кардиомиоцитам, что свидетельствует о более выраженных нарушениях регенерации эндотелиоцитов по сравнению с кардиомио-цитами. Особенность реорганизации миокарда старых крыс заключается в сохранении/увеличении объемной и поверхностной плотностей эндотелиоцитов и капилляров и объемного и поверхностно-объемного отношений капилляров к кардиомиоцитам.

Впервые показано, что внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов у молодых и старых животных после введения доксорубицина заключается в выраженных изменениях ядерного аппарата, очаговом и диффузном лизисе миофиламентов, расширении везикул агранулярной саркоплазмати-ческой сети и межмембранного околоядерного пространства, наиболее выраженных в кардиомиоцитах старых животных. Для пространственной реорганизации кардиомиоцитов обеих групп животных после воздействия доксорубицина характерно увеличение структурных плотностей митохондрий и агранулярной саркоплазматической сети. Показано, что у молодых животных после воздействия доксорубицина происходит снижение структурных плотностей миофибрилл, у старых животных - увеличение поверхностной плотности миофибрилл.

Впервые установлено, что у молодых животных в большей степени индуцируются процессы внутриклеточной регенерации (гиперплазия элементов комплекса Гольджи, образование в кардиомиоцитах многочисленных полисом и новых миофиламентов в очагах лизиса миофибрилл). Сохранение регенераторных потенций кардиомиоцитов у молодых животных (клеточных и внутриклеточных форм регенерации) способствует сохранению/увеличению их общей численности в сердце, более быстрому восстановлению ультраструктуры и гипертрофическому росту. Впервые постулируется, что интенсификация гиперплазии и гипертрофии кардиомиоцитов I после доксорубицинового повреждения способствует преждевременному возрастному ремоделированию сердца.

Впервые установлено, что после однократного введения доксорубицина у молодых животных в ранние сроки происходят выраженные некробио-тические изменения эндотелиоцитов с одновременным появлением признаI ков активации пролиферативной активности (появление центриолей). Пока) зано, что в отличие от молодых крыс, у старых животных эндотелиоциты не подвергаются существенным повреждениям.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о возрастных особенностях тканевой и внутриклеточной реорганизации миокарда при доксорубициновом повреждении, в том числе об основных регенераторных стратегиях кардиомиоцитов, что вносит существенный вклад в развитие представлений о механизмах развития сердечной недостаточности при антрациклиновых кардиомиопатиях.

Ультраструктурная характеристика и данные о количественных изменениях кардиомиоцитов в динамике доксорубицинового повреждения у животных в стадии прогрессивного и регрессивного роста и могут быть использованы при разработке диагностических и прогностических критериев их состояния при проведении противоопухолевой терапии. Выявление доксорубицин-индуцированных гиперплазии и гипертрофии кардиомиоцитов, а

I* также дилатационного ремоделирования сердца у молодых животных обос1 новывают необходимость разработки режимов химиотерапии в зависимости

I от возраста пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кардиотоксические эффекты доксорубицина проявляются у моло-I дых животных в транзиторном снижении диаметра кардиомиоцитов и их последующей компенсаторной гипертрофии, у старых животных - в снижении диаметра кардиомиоцитов, их общей численности кардиомиоцитов и уменьшении массы сердца. У животных обеих возрастных групп развивают* ся однотипные повреждения миокарда.

2. К основным видам ультраструктурных доксорубициновых повреждений кардиомиоцитов у молодых и старых животных относятся очаговый и диффузный лизис миофиламентов, нарушение плотных контактов в области вставочных дисков, расширение везикул агранулярной саркоплазмати-ческой сети и межмембранного околоядерного пространства, деструкция митохондрий с образованием миелиноподобных остаточных телец. У молодьрс животных развиваются более выраженные и распространенные повре

I ждения эндотелиоцитов.

3. Регенераторные стратегии кардиомиоцитов после доксору бицино-вого повреждения у молодых животных заключаются в активации их прог лиферации и интенсификации процессов внутриклеточной регенерации, у

I : . : старых животных доминируют процессы внутриклеточной регенерации кардиомиоцитов. У молодых особей одновременно индуцируются^ клеточные и внутриклеточные формы регенерации эндотелиальных клеток.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на 4-й Все-„российской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), межлабораторной научной конференции в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 - в рецензируемых журналах по списку ВАК:

1. Непомнящих JI.M., Молодых H.A., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Регенераторные реакции миокарда при развитии пластической недостаточности кардиомиоцитов в онтогенезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009i - Т. 148, № 12. - С. 693-699.

2. Молодых H.A., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г. Количественная оценка .популяции кардиомиоцитов при антрациклиновой кардиомиопа-тии в возрастном аспекте // Четвертая Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск, 2009. - С. 154 -155.

3. Молодых H.A., Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л. Внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов крыс при регенераторно-пластической недостаточности антрациклинового генеза в возрастном аспекте // Четвертая Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск, 2009. - С. 155 - 156.

4. Nepomnyashchikh L.M., Molodykh N.A., Lushnikova E.L., Klinnikova M.G., Molodykh O.P. Regenerative reactions of myocardium in development of cardiomyocyte plastic insufficiency during ontogenesis // Bull. Exper. Biol. Med. - 2009. - Vol. 148 (12). - P. 580 - 587.

5. Непомнящих Л.М., Молодых H.A., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Возрастные особенности регенерации миокарда при развитии пластической недостаточности // Сибирский научный вестник. -2010.-Вып. 13.-С. 66-70.

6. Клинникова М.Г., Свиридов Е.А., Молодых H.A. Ультраструктура кардиомиоцитов при кардиотоксическом воздействии в онтогенезе // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. Москва, 12 - 16 апреля 2010 г. - С. 636 - 637.

7. Непомнящих Л.М., Молодых H.A., Клинникова М.Г. Влияние док-сорубицина на кардиомиогенез в онтогенезе // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. Москва, 12-16 апреля 2010 г. - С. 690.

8. Непомнящих Л.М., Лушникова EJL, Молодых H.A., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Ультраструктура и стереология кардиомиоцитов при развитии регенераторно-пластической недостаточности миокарда в онтогенезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, №1.- С. 100-106.

9. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Молодых H.A., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Структурная реорганизация миокарда крыс и численность кардиомиоцитов при действии доксорубицина и тритерпеноидов // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 6. - С. 98 -102.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Молодых, Наталья Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Кардиотоксические эффекты доксорубицина (в дозе 5 мг/кг) проявляются у молодых животных в снижении- диаметра кардиомиоцитов в ранние сроки после введения и в их гипертрофическом росте - в более поздние сроки. У старых животных кардиотоксические эффекты доксорубицина проявляются в снижении диаметра кардиомиоцитов в ранние сроки, снижении общей численности кардиомиоцитов и уменьшении массы сердца на протяжении всего эксперимента.

2. Однократное введение доксорубицина вызывает выраженные мор-фофункциональные изменения миокарда как у молодых, так и у старых животных (контрактурные и литические повреждения кардиомиоцитов, разрывы мышечных волокон по вставочным дискам, диффузная мононуклеарная инфильтрация стромы), развивающиеся на фоне нарушений кровообращения« (интерстициальный отек, лимфостаз). Структурные изменения миокарда нарастают по мере увеличения срока эксперимента. Важными особенностями доксорубицинового поражения миокарда у старых животных являются более выраженные литические и некробиотические изменения кардиомиоцитов, очаговый характер мононуклеарной инфильтрации и очагово-диффузный кардиосклероз.

3. Пространственная реорганизация миокарда после введения доксорубицина у животных обеих групп заключается в снижении поверхностной плотности' кардиомиоцитов, их поверхностно-объемного отношения и поверхностно-объемного отношения ядер кардиомиоцитов. Особенностью тканевой реорганизации миокарда молодых животных является снижение структурных плотностей капилляров, эндотелиальных клеток и поверхностно-объемных и объемных отношений капилляров к кардиомиоцитам, что свидетельствует о замедлении регенерации эндотелиоцитов по сравнению с мышечными клетками. Особенностью тканевой реорганизации миокарда старых крыс является сохранение/увеличение объемной и поверхностной плотностей эндотелиоцитов и капилляров, сохранение/увеличение объемного и поверхностно-объемного отношений капилляров к кардиомиоцитам и объемного отношения-стромы к паренхиме.

4. Возрастная внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов крыс определяется снижением количества гранул гликогена, утолщением мио-фибриллярных пучков, увеличением размеров митохондрий, визуализацией трубочек Т-системы, образованием в саркоплазме большего числа крупных вторичных лизосом с осмиофильными включениями. Для пространственной возрастной реорганизации кардиомиоцитов характерно значительное снижение структурной плотности митохондрий, поверхностной плотности миофибрилл, двукратное снижение структурных плотностей Т-системы и агранулярной саркоплазматической сети.

5. Внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов молодых и старых животных после однократного введения доксорубицина заключается в выраженных изменениях ядерного аппарата (кольцевидной трансформации и сегрегации ядрышек), миофибриллярного компартмента (очаговом и диффузном лизисе миофиламентов), агранулярной саркоплазматической сети (расширении везикул и межмембранного околоядерного пространства), Т-системы (визуализации трубочек), митохондрий (слиянии, уплотнении, лизисе, везикулярных расширениях крист). Ультраструктурные изменения кардиомиоцитов нарастают по мере увеличения срока эксперимента.

6. Для пространственной реорганизации кардиомиоцитов животных обеих групп после воздействия доксорубицина характерно увеличение структурных плотностей митохондрий и агранулярной саркоплазматической сети. Особенностью структурной реорганизации кардиомиоцитов молодых животных после воздействия доксорубицина является значительное снижение структурных плотностей миофибрилл, у старых животных - увеличение поверхностной плотности миофибрилл.

7. Регенерация миокарда после доксорубицинового повреждения у молодых животных реализуется через активацию пролиферативной активности кардиомиоцитов (увеличение общей численности клеток в сердце), их гипертрофию и интенсификацию процессов внутриклеточной регенерации. У старых животных доминируют процессы внутриклеточной регенерации кардиомиоцитов. Интенсификация процессов внутриклеточной регенерации кардиомиоцитов (появление многочисленных полисом и новых миофиламентов в очагах лизиса миофибрилл) у молодых особей происходит в более ранние сроки и приводит к гипертрофии клеток. Доксорубицин-индуцированные дилатационное ремоделирование и гипертрофия сердца у молодых особей относятся к негативным побочным эффектам и отражают преждевременную возрастную реорганизацию органа.

8. Цитотоксические эффекты доксорубицина проявляются у молодых животных также во внутриклеточной реорганизация эндотелиоцитов, их некробиозе. Одновременно регистрируются процессы активации пролифе-ративной активности эндотелиальных клеток (появление центриолей). В более поздние сроки в эндотелиоцитах миокарда молодых животных появляются признаки активной регенерации (увеличение числа профилей гранулярной цитоплазматической сети, полисом, формирование многочисленных выростов на люминальной поверхности). В отличие от молодых крыс, у старых животных эндотелиоциты не подвергаются существенным повреждениям.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Молодых, Наталья Анатольевна, 2011 год

1. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. М.: Медицина, 1981. -192 с.

2. Баранов B.C., Баранова Е.В. Генетические аспекты старения // Успехи геронтол. 2007. - Т. 20, № 2. - С. 26 - 34.

3. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Жданюк Ю.И., Кетинг Е.В. Оценка электрокардиографических изменений при применении антрациклиновых антибиотиков // Укр. кардюл. журн. 1999. - № 5. - С. 48 - 51.

4. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. Антрациклиновая кар-диомиопатия. Донецк: ДИИИ, 2001. - 236 с.

5. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. и др. Изменения функционального состояния левого желудочка при воздействии антрациклиновых антибиотиков // Кардиология. 2001. - № 6. - С. 46.

6. Гершанович M.JI. Пунанов Ю.А., Сафонова С.А. Профилактика кардиотоксичности антрациклинов в онкопедиатрической практике // Вопросы онкологии. 2006. - № 5. - С.590 - 592.

7. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г., Фомина Т.И. и др. Отдаленные эффекты повреждающего действия антибиотиков антрациклинового ряда на репродуктивную систему крыс // Бюл. экспер. биол. 1996. - Т. 121, № 1. -С. 55-58.

8. Дудниченко A.C., Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Липосомаль-ные лекарственные препараты в эксперименте и клинике. Харьков: РА-Каравелла, 2001. - 144 с.

9. Ефимов В.А., Федюнин С.В., Чахмахчева О.Г. Поперечно-сшитые нуклеиновые кислоты: образование, структура и биологическая роль // Биоорганическая химия. 2010. - Т. 36, № 1. - С. 56 - 80.

10. Калинкина Н.В. Патогенез антрациклиновых повреждений сердца // Архив клин, эксперим. мед. 1999. - Т. 8, № 1. - С. 100 - 103.

11. Калинкина Н.В. Патогенез антрациклиновых повреждений сердца (обзор литературы и собственных исследований) // Журн. АМН Украши. -2005. Т. 11, № 2. - С. 238 - 251.

12. Капелькин В.И., Лакомкин В.Л., Цыпленкова В.Г. Функциональные и структурные изменения миокарда в ранней стадии действия адриами-цина // Кардиол. вестн. 2006. - Т. 1, № 2. - С. 14 - 21.

13. Луценко C.B., Фельдман Н.Б., Туманов С.Г., Северин С.Е. Молекулярные механизмы противоопухолевой активности антибиотиков антра-циклинового ряда // Вопр. биол. мед. фарм. химии. 2001. - № 2. - С. 3 - 9.

14. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Морфологические проявления ремоделированйя сердца при дилатаци-онной кардиомиопатии антрациклинового генеза // Бюл. экспер. биол. -2004. Т. 138, № 12. - С. 684 - 689.

15. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Ультраструктурные критерии регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов при антрациклиновой кардиомиопатии // Бюл. экспер. биол. 2005. - Т. 139, № 4. - С. 470 - 475.

16. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г. Морфологическая характеристика ремоделирования миокарда стареющих крыс Ви-стар при компенсаторной гипертрофии // Бюл. экспер. биол. 2001. - Т. 132, № 11.-С. 685-692.

17. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Ультраструктурные проявления нарушений регенерации кардиомиоцитов при действии доксорубицина // Морфология. 2005. - № 4. - С. 81 - 84.

18. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Розенберг В.Д. Морфологические и молекулярно-генетические основы дилатационной кардиомиопатии. М.: Изд-во РАМН, 2004. - 192 с.

19. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Альтеративная и пластическая недостаточность кардиомиоцитов: Новодриновые повреждения миокарда в условиях антрациклиновой кардиомиопатии // Бюл. экспер. биол. 2001. - Т. 131, № 6. - С. 697 - 702.

20. Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В. и др. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления // Сиб. онкол. журн. 2008. - № 6. - С. 66-75.

21. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность кардиомиоцитов при нарушении синтеза белков // Бюл. экспер. биол. 2001. -Т. 131, № 1. - С. 11 -21.

22. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточностьсердца: Молекулярно-биологические механизмы и морфологические основы // Арх. патол. 2007. - № 1. - С. 3 - 12.

23. Непомнящих Л^М., Лушникова Е.Л., Колесникова Л:В. и др. Морфометрический и стереологический анализ миокарда: Тканевая и ультраструктурная организация. Новосибирск, 1984. - 160 с.

24. Непомнящих Л. М., Лушникова Е. Л., Ларионов П. М., Шурыгин М. Г. Регенерация миокарда: пролиферативный потенциал кардиомиоцитов и индукция кардиомиогенеза при альтеративной и пластической недостаточности сердца // Вестник РАМН. -2010. № 5. - С. 3 - 11.

25. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Г.И. Морфо-метрия и стереология гипертрофии сердца. Новосибирск: Наука, 1986. -304 с.

26. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Регенератор-но-пластическая недостаточность сердца: Морфологические основы и молекулярные механизмы. М.: Изд-во РАМН, 2003. - 255 с.

27. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктурные изменения митохондрий в кардиомиоцитах при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. 2001. -Т.131, № 2. - С. 218-222.

28. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктура ядерного компартмента кардиомиоцитов1 при- регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. 2000. - Т.130,№12.-С. 681-687.

29. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктура сократительного аппарата кардиомиоцитов при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. 2001. - Т.131, №3.-С. 347-352.

30. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Паренхима-тозно-стромальные отношения в миокарде: Регенераторно-пластическая недостаточность кардиомиоцитов и развитие диффузного кардиосклероза // Бюл. экспер.биол. 2001. - Т. 132, № 7. - С. 103 - 109.

31. Непомнящих Л.М., Молодых H.A., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Регенераторные реакции миокарда при развитии пластической недостаточности кардиомиоцитов в онтогенезе // Бюл. экспер.биол. 2009. - Т. 148, № 12. - С. 693 - 699.

32. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления // Современная онкология. 2004. - № 3. - С. 121 - 124.

33. Победимский Д.Д., Степанов А.Е., Каплун А.П. и др. Разработка технологии производства препарата липодокс — липосомной формы доксо-рубицина // Химия и рынок. 2004. - № 3. - С. 13 - 22.

34. Семенова JI.A., Непомнящих JI.M., Семенов Д.Е. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца. — Новосибирск: Наука, 1985.-241 с.

35. Чернова В.А. Лекарственные и диагностические средства, применяемые в онкологической практике. М.: Медицина, 1982. - 216 с.

36. Adams V., Jiang Н., Yu J. et al. Apoptosis in skeletal myocytes of patients with chronic heart failure is associated with exercise intolerance // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 959 - 965.

37. Akimoto H., Bruno N.A., Slate D.L. et al. Effect of verapamil on doxorubicin cardiotoxicity: altered muscle gene expression in cultured neonatal rat cardiomyocytes // Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P. 4658 - 4664.

38. Albini A., Pennesi G., Donatelli F. at al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: The need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention // J. Natl. Cancer. Inst. 2010. - Vol. 102, № 1. - P. 14 - 25.

39. Anversa P., Kajstura J. Ventricular myocytes are not terminally differentiated in the adult mammalian heart // Circ. Res. 1998. - Vol. 83. - P. 1 — 14.

40. Arai M., Tomaru K., Takizawa T. et al. Sarcoplasmic reticulum genes are selectively down-regulated in cardiomyopathy produced by doxorubicin in rabbits // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30, № 2. - P.243 - 254.

41. Arai M., Yoguchi A., Takizawa T. et al. Mechanism of doxorubicin-induced inhibition of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase gene transcription // Circ. Res. 2000. - Vol. 86. - P. 8 - 14.

42. Arcamone F., Cassinelli G., Fantini G. et al. Adriamycin, 14-hydroxydaunomycin, a new antitumor antibiotic from S. peucetius var. caesius // Biotechnol. Bioeng. 1969. - Vol. 11.-P. 1101 - 1110.

43. Arola O J., Saraste A., Pulkki K. et al. Acute doxorubicin cardiotoxi-city involves cardiomiocyte apoptosis // Cancer Res. 2000. - Vol.60; - P. 1789 -1792.

44. Asmis R., Qiao M., Rossi R.R. et al. Adriamycin promotes macrophage dysfunction in mice // Free Radic. Biol. Med. 2006. - Vol. 41(1). - P. 165-174.

45. Asmis R., Wang Y., Xu L. et al. A novel thiol oxidation-based mechanism for adriamycin-induced cell injury in human macrophages // FASEB J. -2005.- Vol. 19 (13).-P. 1866-1868.

46. Aubel-Sadron G., Londos-Gagliardi D. Daunorubicin and doxorubicin,. anthracycline antibiotics, a physicochemical and biological review // Biochimie. -1984. Vol. 66, №N 5. - P. 333 - 352.

47. Bachur N.R. Adriamycin-daunomycin cellular pharmacodynamics // Biochem. Pharmacol. 1974. - Suppl. 2. - P. 207 - 216.

48. Bachur N.R., Riggs C.E., Green M.R. et al. Plasma Adriamycin and daunorubicin levels by fluorescence and radioimmunoassay // Clin. Pharmacol. Ther. 1977. - Vol. 21. - P. 70 - 77.

49. Balducci L., Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach // Oncologist. 2000. - Vol. 5. — P. 224 - 237.

50. Balducci L., Yates J. General guidelines for management of older patients with cancer // Oncology. 2000. - Vol. 14. - P. 221 - 227.

51. Beltrami A.P., Barlucchi L., Torella D. et al. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration // Cell. 2003. - Vol. 114.-P. 763 - 776.

52. Benjamin R.S. Clinical pharmacology of Adriamycin (NSC-123127) // Cancer Chemother. Rep. 1975. - Vol. 6. - P. 183 - 185.

53. Benjamin R.S., Riggs C.E., Bachur N.R. Pharmacokinetics and metabolism of adriamycin in man // Clin Pharmacol. Ther. 1973. - Vol. 14. - P. 592-600.

54. Besse S., Assayag P., Delcayre C. et al. Normal and hypertrophied senescent rat heart: mechanical and molecular characteristics // Am. J. Physiol. -1993. Vol. 265, Pt. 2. - P. H183 - 190.

55. Billingham M;E., Mason J.W., Bristow M.R., Daniels J.R. Anthracy-cline cardiomyopathy monitored by morphological changes // Cancer Treat. Rep. 1978. - Vol. 62. - P. 865 - 872.

56. Blum R.H. An overview of studies with adriamycin (NSC-123127) in the United States // Cancer Chemother. Rep. 1975. - Vol. 6, Pt. 3. - P. 247 -251.

57. Bonadonna G., Beretta G., Tancini G. et al. Adriamycin studies at the Instituto Nazionalé Tumori, Milan // Cancer Chemother. Rep. 1975. - Vol. 6. -P. 231-245.

58. Bonadonna G., Zambetti M., Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three, positive lymph nodes. Ten-year results // JAMA. 1995. - Vol. 273. - P. 542 - 547.

59. Bottone A.E., De Beer E.L., Voest E.E. Anthracyclines enhance tension development in cardiac muscle by direct interaction with the contractile system // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 1001 - 1008.

60. Bottone A.E., Voest E.E., De Beer E.L. Impairment of the actin-myosin interaction in permeabilized cardiac trabecular after chronic doxorubicin treatment // Clin Cancer Res. 1998. - Vol. 4. - P. 1031 - 1037.

61. Boucek R.J., Buck S.H., Scott F. et al. Anthracycline-induced tension in permeabilized cardiac fibers: evidence for the activation of the calcium release channel of sarcoplasmic reticulum // J. Mol. Cell. Cardiol. 1993. - Vol. 25. - P.249.259.

62. Boucek R.J., Dodd D.A., Atkinson J.B. et al. Contractile failure in chronic doxorubicin-induced cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. -Vol. 29.- P. 2631 -2640.

63. Breed J.G., Zimmermann A.N., Dormans J.A., Pinedo H.M. Failure of the antioxidant vitamin E to protect against adriamycin-induced cardiotoxicity in the rabbit // Cancer Res. 1980. - Vol. 40. - P. 2033 - 2038.

64. Bristow M.R. Anthracycline cardiotoxicity // Drug-induced heart desease / M.R.Bristow, ed. -N.Y.: Elsevier, 1980. P. 191 - 215.

65. Bristow M.R. Toxic cardiomyopathy due to doxorubicin // Hosp. Pract.- 1982.-Vol. 17.-P. 101-108.

66. Burgess D.H., Svensson M., Dandrea T. etal. Human skeletal muscle cytosols are refractory to cytochrome c-dependent activation of type-II caspases and lack APAF-1 // Cell. Death. Differ. 1999. - Vol. 6(3). -P. 256 - 261.

67. Cardinale D., Sandri M.T. Role of biomarkers in chemotherapy-induced cardiotoxicity // Prog. Cardiovasc. Dis. 2010. - Vol. 53, № 2. - P. 121 -129.

68. Cardinale D., Sandri M.T., Colombo A. et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy // Circulation. 2004. - Vol. 109, № 22. - P. 2749 - 2754.

69. Caroni P., Villani F., Carafoli E. The cardiotoxic antibiotic doxorubicin^ inhibits the Na+/Ca2+ exchanger of dog heart sarcolemmal vesicles // FEBS Lett. 1981. -Vol. 130.-P. 184 - 186;

70. Carré F., Rannou F., Sainte Beuve C. et al. Arrhythmogenicity of the hypertrophied and senescent heart and relationship to membrane proteins involved in the altered calcium handling // Cardiovasc. Res. — 19931 Vol. 27. - P. 1784 -1789;

71. Chan K.K., Cohen J.L., Gross J.F. etal. Prediction of adriamycin disposition in cancer patient using a physiologic, pharmacokinetic model // Cancer Treat. Rep. 1978. - Vol. 62, № 8. - P. 1161 - 1171,

72. Chen S., Garami M., Gardner D.G. Doxorubicin selectively inhibits brain versus atrial natriuretic peptide gene expression in cultured neonatal rat myocytes // Hypertension. 1999. - Vol. 34. - P. 1223 - 1231.

73. Chen Y., Saari J.T., Kang Y.J. Weak antioxidant defenses make theheart a target for damage in copper-deficient rats // Free Radic. Biol. Med. 1994. -Vol. 17.-P. 529-536.

74. Chlebowski R.T. Adriamycin (doxorubicin) cardiotoxicity: a rewiew // West J. Med. 1979. - Vol. 131, № 5. - P. 364 - 368.

75. Collins I., Weber A., Levrns D. Transcriptional consequences of topoisomerase inhibition // Mol. Cell. Biol. 2001. Vol. 21. - P. 8437 - 8451.

76. Creutzig U., Diekamp S., Zimmermann M., Reinhardt D. Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML // Pediatr. Blood Cancer. 2006. - Vol. 43. - P. 12.

77. Cruz-Orive L.M., Weibel E.R. Recent stereological methods for cell biology: a brief survey // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 258, N 4 (Pt 1). - P. 148 -156.

78. Curigliano G., Mayer E.L., Burstein H.J. et al. Cardiac toxicity from systemic cancer therapy: a comprehensive review // Prog. Cardiovasc. Dis. -2010. Vol. 53, № 2. - P. 94 - 104.

79. Curry H.L., Parkes S.E., Powell J.E., Mann J.R. Caring for survivors of childhood cancers: the size of the problem // Eur. J. Cancer. — 2006.* — Vol. 42, №4.-P. 501-508.

80. Cusack B.J., Mushlin P.S., Johnson C.J., Vestal R.E., Olson R.D. Aging increases the cardiotoxicity of daunorubicin and daunorubicinol in the rat // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 1996. - Vol. 51, № 5. - P. 376 - 384.

81. Cusack B.J., Musser B., Gambliel H., Hadjokas N.E., Olson R.D. Effect of dexrazoxane on doxorubicin pharmacokinetics in young and old rats // Cancer. Chemother. Pharmacol. 2003. - Vol. 51(2). - P. 139 - 146.

82. Cusack B.J., Young S.P., Gabliel H., Olson R.D. Effect of aging on cardiac contractility in a rat model of chronic daunorubicin cardiotoxicity // Cardiovasc. Toxicol. 2002. - Vol. 2, N 2. - P. 99 - 109.

83. Cusack B.J., Young S.P., Vestal R.E., Olson R.D. Age-related pharmacokinetics of daunorubicin and daunorubicinol following intravenous bolus daunorubicin administration in the rat // Cancer Chem. Pharmacol. 1997. - Vol.39,№6.-P. 505-512.

84. Danz E.D., Skramsted J., Henry N. et al. Resveratrol prevents doxorubicin cardiotoxicity through mitochondrial stabilization and the Sirtl pathway // Free. Radic. Biol. Med. 2009. - Vol. 46, № 12: - P. 1589 - 1597.

85. Daosukho C., Chen Y., Noel T. et al. Phenylbutyrate, a histone deacetylase inhibitor, protects against adriamycin-induced cardiac injury // Free. Radic. Biol. Med. 2007. - Vol. 42, № 12. - P.1818 - 1825.

86. Daosukho C., Ittarat W., Lin S.M., Induction of manganese superoxide dismutase (MnSOD) mediates cardioprotective effect of tamoxifen (TAM) // J. Mol. Cell Cardiol. 2005. - Vol. 39, № 5. - P.792 - 803.

87. De Beer E.L., Bottone A.E., van der Velde J., Voest E.E. Doxorubicin impairs crossbridge turnover in skinned trabeculae after acute and chronic treatment // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol. 57. - P. 1152 - 1157.

88. De Beer E.L., Bottone A.E., Voest E.E. Doxorubicin and mechanical performance of cardiac trabeculae after acute and chronic treatment: A rewiew // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 415. - P. 1 - 11.

89. De Beer E.L., Finkle H., Voest E.E., Van Hejst B.G.V., Schiereck P. Doxorubicin interacts directly with skinned single skeletal muscle fibers // Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 214. - P. 97 - 100.

90. Di Fronzo G., Lenaz L., Bonadonna G. Distribution and excretion of a adriamycin in man//Biomedicine. 1973.-Vol. 19.-P. 169-171.

91. DiMarco A., Gaetani M., Scarpinato B. Adriamycin (NSC-123127): A new antibiotic with antitumor activity // Cancer Chemother. Rep. Part 1. 1969. -Vol. 53.-P. 33-37.

92. Dolci A., Dominici R., Cardinale D. et al. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for use // Am. J. Clin. Pathol. 2008. - Vol. 130, № 5.-P. 688 -695.

93. Doroshow J.H. Doxorubicin-induced cardiac toxicity // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 843 - 845.

94. Dranitsaris G., Rayson D., Vincent M. et al. The development of a predictive model to estimate cardiotoxic risk for patients with metastatic breast cancer receiving anthracyclines // Breast Cancer Res. Treat. 2008. - Vol. 107, №3*.-P. 443-450.

95. Drummond R.M., Fay F.S. Mitochondria contribute to Ca2+ removal in smooth muscle cells // Eur. J. Physiol. 1996. - Vol. 431. - P. 473 - 482.

96. Dudka J., Burdan F., Korga A. et al. The diagnosis of anthracycline-induced cardiac damage and heart failure // Postery Hig. Med. Dosw. 2009. -Vol. 63.-P. 225-233.

97. Duquaine D., Hirsch G.A., Chakrabarti A. et al. Rapid-onset endothelial dysfunction with adriamycin: evidence for a dysfunctional nitric oxide synthase // Vase. Med. 2003. - Vol. 8(2). P. 101 - 107.

98. Elliott P. Pathogenesis of cardiotoxicity induced by anthracyclines // Semin. Oncol. 2006. - Vol. 33, Suppl. 8. - S. 2 - 7.

99. Ewer M.S., Ewer S.M. Long-term cardiac safety of dose-dense an-thracycline therapy cannot be predicted from early ejection fraction data // J. Clin. Oncol 2009. - Vol. 27, № 36. - P.6073 - 6075.

100. Ewer M.S., Martin F.J., Henderson C. et al. Cardiac safety of liposomal anthracyclines // Semin. Oncol. 2004. - Vol. 31, № 6. - P. 161 - 181.

101. Ferrans V.J., Clark J.R., Zhang J. et al. Pathogenesis and prevention of doxorubicin cardiomyopathy // Tsitologiia. 1997. - Vol. 39, № 10. - P.928 -937.

102. Franco V.I., Henkel J.M., Miller T.L., Lipshultz S.E. Cardiovascular effects in childhood cancer survivors treated with anthracyclines // Cardiol. Res. Pract. 2011. - Vol. 2011. - P. 134679.

103. Fu X.Q., Yu J.P. Luo H.S., Yu H.G. The expression and role of PTEN in doxorubicin induced gastric cancer cell apoptosis // Zhonghua. Nei. Ke. Za. Zhi. 2010; - Vol. 49, № 5. - P.422 - 425.

104. Fujita K., Shinpo K., Yamada K. et al. Reduction of adriamycin toxicity by ascorbate in mice and guinea pigs // Cancer Res. — 1982. — Vol. 42. P. 309-316.

105. Fukuda F., Kitada M., Horie T., Awazu S. Fluorescent substances and high molecular weight protein aggregates formed in rat heart mitochondria upon doxorubicin-induced lipid peroxidation // J. Pharm. Pharmacol. 1995. - Vol.47(3).-P. 246-249.

106. Gewirtz D.A. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin // Biochem. Pharmacol. 1999. - Vol. 57, № 7. - P. 727 - 741.

107. Gille L., Nohl H. Analyses of the molecular mechanism of Adriamy-cin-induced cardiotoxicity // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol. 23, № 5. - P. 775-782.

108. Goldberg A.L. ATP-dependent proteases in prokaryotic and eukaryot-ic cells // Semin. Cell Biol. 1990. - Vol. 1. - P. 423 - 432.

109. Graham E., Rodwell J., Sonu R. et al. The transcriptional profile of aging in the human kidney // PLOSBiology. 2004. - Vol. 2, № 12. - P. 1 - 23.

110. Gunz W.I., Sridhar K.S., Ganz S.S. et al. Rewiew of tests for monitoring doxorubicin-induced cardiomyopathy // Oncology. 1996. - Vol. 53. - P. 461 -470.

111. Goormaghtigh E., Ruysschaert J.M. Anthracycline glycoside-membrane interactions // Biochim. Biophys. Acta. 1984. - Vol. 779. - P. 271 -288.

112. Hardouin S., Mansier P., Bertin B. et al. beta-Adrenergic and muscarinic receptor expression are regulated in opposite ways during senescence in rat left ventricle // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 309 - 319.

113. Harrison DiT., Sanders L.A. Pericarditis in a case of early daunorubicin cardiomyopathy // Ann. Intern. Med. 1976. - Vol. 85. - P. 339 - 341.

114. Hershko C., Pinson A., Link G. Prevention of anthracycline cardiotoxicity by iron chelation // Acta Haematol. 1996. - Vol. 95(1). - P. 87 - 92.

115. Hierlihy A.M., Seale P., Lobe C.G. et al. The post-natal heart contains a myocardial stem cell population // FEBS Lett. 2002. - Vol. 530. - P. 239 -243.

116. Hrelia S., Fiorentini D., Maraldi T. et al. Doxorubicin induces early lipid peroxidation associated with changes in glucose transport in cultured cardio-myocytes // Biochem Biophys. Acta. 2002. - Vol. 1567. - P. 150 - 156.

117. Iarussi D., Indolfi P., Galderisi M., Bossone E. Cardiac toxicity after anthracycline chemotherapy in childhood // Herz. 2000. - Vol. 25, № 7. - P. 676-688.

118. Ischiropoulos H. Biological tyrosine nitration: A pathophysiological function of nitric oxide and reactive oxygen species // Arch. Biochem. Biophys. -1998.-Vol. 356.-P. 1-11.

119. Ito H., Miller S.C., Billingham M.E. et al. Doxorubicin selectively inhibits muscle gene expression in cardiac muscle cells in vivo and in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 4275 - 4279.

120. Jeyaseelan R., Poizat C., Baker R.K. et al. A novel cardiac-restricted target for doxorubicin. CARP, a nuclear modulator of gene expression in cardiac progenitor cells and cardiomyocytes // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272(36). - P. 22800-22808.

121. Johnson S.A., Richardson D.S. Anthracyclines in haematology: phar-macocinetics and clinical studies // Blood Rev. 1998. - Vol. 12 (1). - P. 52 - 71.

122. Jones R.L., Swanton C., Ewer M.S. Anthracycline cardiotoxicity // Expert Opin. Drug. Saf. 2006. - Vol. 5. - P. 791 - 809.

123. Kang Y.J., Chen Y., Epstein P. Suppression of doxorubicin cardiotoxicity by overexpression of catalase in the heart of transgenic mice // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 12610- 12616.

124. Kang Y.J., Zhou Z.-X., Wang G.-W., Buridi A., Klein J.B. Supression by metallothionein of doxorubicin-induced cardiomyocyte apoptosis through inhibition of p38 mitogen-activated protein kinases // J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275.-P. 13690 -13698.

125. Keltai K., Cervenak L., Mako V. et al. Doxorubicin selectively suppresses mRNA expression and production of endothelin-1 in endothelial cells // Vascul. Pharmacol. 2010. - Vol. 53 (5-6). - P. 209 - 214.

126. Kenis Y., Michel J., Rimoldi R. et al. Results of a clinical trial with intermittent doses of adriamycin in lung cancer // Eur. J. Cancer. 1972. - Vol. 8, N5.-P. 485-489.

127. Kim Y.D., Lees D.E., Lake C.R. et al. Hyperthermia potentiates doxo-rubicin-related cardiotoxic effects // JAMA. 1979. - Vol. 241. - P. 1816 - 1817.

128. Kiyomiya K.-I., Matsuo S., Kurebe M. Proteasome is a carrier to translocate doxorubicin from cytoplasm into nucleus // Life Sci. 1998. - Vol. 62.-P. 1853- 1860.

129. Kiyomiya K.-L, Matsuo S., Kurebe M. Mechanism of specific nuclear transport of adriamycin: The mode of nuclear translocation of adriamycin-proteasome complex // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - P. 2467 - 2471.

130. Kiyomiya K.-I., Satoh J., Horie H. et al. Correlation between nuclear action of anthracycline anticancer agents and their binding affinity to the proteasome // Int. J. Oncol. 2002. - Vol. 21, № 5. p. 1081 - 1085.

131. Konorev E.A., Vanamala S., Kalyanaraman B. Differences in doxorubicin-induced apoptotic signaling in adult and immature cardiomyocytes // Free Radic. Biol. Med. 2008. - Vol. 45(12). - P. 1723 - 1728.

132. Kotamraju S., Konorev E.A.,. Joseph J., Kalyanaraman B. Doxorubi-cin-induced apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes is ameliorated by nitrone spin traps and ebselen // J. Biol. Chem. — 2000. Vol. 275. - P. 33585 -33592.

133. Kumar D., Kirshenbaum L., Li T. et al. Apoptosis in isolated adultcardiomyocytes exposed to adriamycin // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 874.-P. 156-168.

134. Lakatta E. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age // Physiol. Rev. 1993. - Vol. 73. -P. 413 -467.

135. Lakatta E.G. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part III: cellular and molecular clues to heart and arterial aging // Circulation. 2003. - Vol. 107, № 3. - P. 490 - 497.

136. Lakatta E.G., Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part II: The aging heart in health: links to heart disease //Circulation. 2003. - Vol. 107.-P. 346 - 354.

137. Lebrecht D., Setzer B., Cetelsen U-P. et: al. . Time-dependent and tissue-specific accumulation of mtDNA . and respiratory chain defects in chronic doxorubicin cardiomyopathy // Circulation. 2003. - Vol. 108. -P.2423- 2429;

138. Lebrecht D., Walker U.A. Role of mtDNA lesions in anthracycline ardiotoxicity // Cardiovasc. Toxicol. 2007. - Vol. 7(2). - P. 108?- 113.

139. Lee J.Y., Choi Y.S., Suh J.S. et al. Cell penetrating chi-tosan/doxorubicin/TAT conjugates for efficient cancer therapy // Int. J. Cancer -2011. Vol. 128, № 10. - P. 2470 - 2480.

140. Lefrak E,A., Pitha j., Rosenheim S., Gottlieb J.A. A clinic-pathologic analysis of adriamycin cardibtoxicity // Cancer. — 1973. — Vol. 32. — P. 302 — 314.

141. Legha S.S., Benjamin R.S., Mackay B. et al. Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenous infusion // Ann. Intern. Med.- 1982. Vol. 96. - P. 133 - 139.

142. Leonard R.C., Williams S., Tulpule A. et al. Improving the therapeutic index of anthracycline chemotherapy: focus on liposomal doxorubicin (Myocet) // Breast. 2009. - Vol. 18, № 4. - P.218 - 224.

143. Levkau B., Schafers M"., Wohlschlaeger J. et al. Survivin determines cardiac function by controlling total cardiomyocyte number // Circulation. 2008. - Vol. 117(12).- P. 1583-1593.

144. Lewis W., Kleinerman J., Puszkin S. Interaction of adriamycin in vitro with cardiac myofibrillar proteins // Circ Res. 1982. - Vol. 50(4). - P. 547 -553.

145. Li J., Gwilt P.R. The effect of age on the early disposition of doxorubicin // Cancer Chemother. Pharmacol. 2003. - Vol. 51, № 5. - P. 395 - 402.

146. Li P., Nijihawan D., Budihardjo I. et al. Cytochrome c and dATP-dependent formation of apaf-l/caspase-9 complex initiations an apoptotic protease cascade // Cell. 1997. - Vol. 91. - P. 479 - 489.

147. Li P.Y., Lai P.S., Hung W.C., Syu W.J. Poly (1-lactide) vitamin E NPGS nanoparticles enhanced the cytotoxicity of doxorubicin in drug-resistant MCF-7 breast cancer cells // Biomacromolecules. - 2010. - Vol. 11(10). - P. 2576-2582.

148. Li T., Singal P.K. Adriamycin-induced early changes in myocardial antioxidant enzymes and their modulation by probucol // Circulation. 2000. -Vol. 102.-P. 2105-2110.

149. Li W., Nie S., Xie M. et al. A major green tea component, (-)-epigallocatechin-3-gallate, ameliorates doxorubicin-mediated cardiotoxicity in cardiomyocytes of neonatal rats // J. Agric. Food. Chem. 2010. - Vol. 28.

150. Licata S., Saponiero A., Mordente A., Minotti G. Doxorubicin metabolism and toxicity in human myocardium: role of cytoplasmic deglycosidation and carbonyl reduction // Chem. Res. Toxicol 2000. - Vol. 13. - P.414 - 420.

151. Lipshultz S.E., Colan S.D., Gelber R.D. et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 808 - 815.

152. Lipshultz S.E., Lipsitz S.R., Mone S. et al. Female sex and higher drug dose as risk factors for late cardiotoxic affects of doxorubicin therapy for childhood cancer // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 1738 - 1743.

153. Lori J.C., Stein T.J., Thamm D.H. Doxorubicin and cyclophosphamidefor the treatment of canine lymphoma: a randomized, placebo-controlled study // Vet. Comp. Oncol. -2010. Vol. 8, № 3. -P.188 - 195.

154. Lown J.W. Discovery and development of anthracycline antitumour antibiotics // Chem. Soc. Rev. 1993. - Vol. 22. - P. 165 - 176.

155. Lown J.W. Anthracycline and anthraquinone anticancer agents: current status and recent developments // Pharmacol. Ther. 1993. - Vol. 60, № 2. -P.185 -214.

156. Lubgun D., Marczak A., Walczak M. Pharmacological mechanisms of doxorubicin activity (DOX) current state of knowledge // Przegl. Lek. - 2006. -Vol. 63, N9.-P. 782-788.

157. Madden S.D., Donovan M., Cotter T.G. Key apoptosis regulating proteins are down-regulated during postnatal tissue development // Int. J. Dev. Biol. -2007. Vol. 51 (5). - P. 415 - 423.

158. Maejima Y., Adachi S., Ito H., Hirao K., Isobe M. Induction'of premature senescence in cardiomyocytes by doxorubicin as a novel mechanism of myocardial damage // Aging Cell. 2008. - Vol. 7(2). - P. 125 - 136.

159. Meacham L.R., Chow E.J., Ness K.K. et al Cardiovascular risk factors in adult survivors of pediatric cancer: a report from the childhood cancer survivor study // Cancer Epidemiol. Biomarcers Prev. 2010. - Vol. 19, № 1. - P.170 -181.

160. Menna P., Salvatorelli E., Minotti G. Doxorubicin degradation in cardiomyocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. - Vol. 322, № 1. - P. 408 - 419.

161. Mertens A.C. Cause of mortality in 5-year survivors of childhood cancer // Pediatr. Blood. Cancer. 2007. - Vol. 48, № 7. - P.723 - 726.

162. Mertens A.C., Yasui Y., Neglia J.P. et al. Late mortality experience in five-year survivors of childhood and adolescent cancer: the childhood cancer survivor study//J. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 19,№ 13.-P.3163-3172.

163. Mhatre R.M., Herman E.H., Waravdekar V.S., Lee I.P. Distribution and metabolism of daunomycin, adriamycin, and N-acetyldaunomycin in the Syrian golden hamster // Biochem. Med. 1972. - Vol. 6, № 5. - P. 445 - 453.

164. Mihm M.J., Yu F., Weinstein D.M. et al. Intracellular distribution of peroxynitrite during doxorubicin cardiomyopathy: Evidence for selective impairment of myofibrillar creatine kinase // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135. - P. 581-588.

165. Minotti G., Cairo G., Monti E. Role of iron anthracycline cardiotoxici-ty: New tunes for an old song? // FASEB J. 1999. - Vol. 13. - P. 199 - 212

166. Minotti G., Recalcati S., Mordente A. et al. The secondary alcohol metabolite of doxorubicin irreversibly inactivates aconitase/iron regulatory protein-1 in cytosolic fractions from human myocardium // FASEB J. 1998. - Vol. 12. -P. 541 -552.

167. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E. et al. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic development in antitumor activity and cardiotoxicity // Pharmacol. Rev. 2004. - Vol. 56. - P. 185 - 229.'

168. Minow R.A., Benjamin R.S., Lee E.F., Gottlieb J.A. Adriamycin cardiomyopathy risk factors // Cancer. - 1977. - Vol. 39. - P. 1397 - 1402.

169. Mordente A., Minotti G., Martorana G.E. et al. Anthracycline secondary alcohol metabolite formation in human or rabbit heart: biochemical aspects and pharmacologic implications // Biochem. Pharmacol. 2003. - Vol. 66, № 6. -P.989 - 998.

170. Mori Y., Kondo C., Tonomura Y., Torii M., Uehara T. Identificationof potential genomic biomarkers for early detection of chemically induced cardio-toxicity in rats // Toxicology. 2010. - Vol. 271 (1 - 2). - P. 36 - 44.

171. Myers C. The role of iron in doxorubicin-induced* cardiomyopathy // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25, 4 Suppl. 10. - P. 10 - 14.

172. Nakamura T., Ueda Y., Juan Y. et al. Fas-mediated apoptosis in adri-amycin-induced cardiomyopathy in rats // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 572 - 578.

173. Nithipongvanitch R., Ittarat W., Cole M.P. et al. Mitochondrial and nuclear p53 localization in cardiomyocytes: redox modulation by doxorubicin (adriamycin)? // Antioxid. Redox. Signal. 2007. - Vol. 9, № 7. - P. 1001 - 1008.

174. Oeffinger K.C., Mertens A.C., Sklar C.A. et al. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer // New Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355, №15.-P. 1572-1582.

175. Ogura R., Sugiyama M., Haramaki N., Hidaka T. Electron spin resonance studies on the mechanism of adriamycin-induced heart mitochondrial damages // Cancer Res. 1991. - Vol. 51. - P. 3555-3558.

176. Olson H.M., Young D.M., Prieur D.J., LeRoy A.F., Reagan R.L. Electrolyte and morphologic alterations of myocardium in adriamycin-treated rabbits // Am. J. Pathol. 1974. - Vol. 77. - P. 439 - 454.

177. Olson R.D., Gambliel H.A., Vestal R.E. et al. Doxorubicin cardiac dysfunction: effects on calcium regulatory proteins, sarcoplasmic reticulum, and triiodothyronine // Cardiovasc. Toxicol. 2005. - Vol. 5, № 3. - P.269 - 283.

178. Ondrias K., Borgatta L., Kim D:H., Ehrlich B:E. Biphasic effects of doxorubicin on the calcium release channel from sarcoplasmic reticulum of cardiac muscle // Circ. Res. 1990. - Vol. 67. - P. 1167 - 1174.

179. Pai V.B., Nahata M.C. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: Incidence, treatment and prevention // Drug Saf. 2000. - Vol. 22. - P. 263 - 302.

180. Palmer A., Rivett A.J., Thomson S. et al. Subpopulations of pro-teasomes in rat liver nuclei, microsomes and cytosol // Biochem. J. 1996. - Vol. 316.-P. 401-407.

181. Pacher P., Liaudet L., Bai P. et al. Activation of poly (ADP-ribose) polymerase contributes to development of doxorubicin-induced heart failure // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol. 300, № 3. - P. 862 - 867.

182. Pacher P., Liaudet L.L., Bai P., Mabley J.G. et al. Potent metalloporphyrin peroxynitrite decomposition catalyst protects against the development of doxorubicin-induced cardiac dysfunction // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 896 - 904.

183. Papoian T., Lewis W. Adriamycin cardiotoxicity in vivo. Selective alterations in rat cardiac mRNA // Am. J. Pathol. 1990. - Vol. 136. - P. 1201 -1207.

184. Peng X., Chen B., Lim C.C., Sawyer D.B. The cardiotoxicology of an-thracyline chemotherapeutics: translating molecular mechanism into preventative medicine // Mol. Interv. 2005. - Vol. 5, № 3. - P. 163 - 171.

185. Perego P., Corna E., De Cesare M. et al. Role of apoptosis and apopto-sis-related genes in cellular response and antitumor efficacy of anthracyclines // Curr. Med. Chem. 2001. - Vol. 8. - P. 31 - 37.

186. Peters K., Unger R.E., Brunner J., Kirkpatrick C.J. Molecular basis of endothelial dysfunction in sepsis // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 60 (1). - P. 49 -57.

187. Pointon A.V., Walker T.M., Phillips K.M. et al., Doxorubicin in vivo rapidly alters expression and translation of myocardial', electron transport chains genes, lead to ATP loss and caspase 3 activation // PLos. One. 2010. - Vol. 5, № 9. - P. el2733.

188. Praga C., Beretta G., Vigo P.L. et al. Adriamycin cardiotoxicity: A survey of 1273 patients // Cancer Treat. Rep. 1979. - Vol. 63. - P. 827 - 834.

189. Rabelo E., De Angelis K., Bock P. et al. Baroreflex sensitivity and oxidative stress in adriamycin-induced heart failure // Hypertension. 2001. - Vol. 38, Pt. 2.-P. 576-580.

190. Rai K.R., Holland J.F., Glidewell OJ. et al. Treatment of acute myelocytic leukemia: a study by Cancer and Leukemia Group B // Blood. 1981. Vol. 58.-P. 1203-1212.

191. Rivett A.J., Palmer A., Knecht E. Electron microscopic localization of the multicatalytic proteinase complex in rat liver and in cultured cells // J. Histo-chem. Cytochem. 1992. - Vol. 40. - P. 1165 - 1172.

192. Rossini L., Monti L., Cova D., Piccinini F. Determination of doxorubicin and doxorubicin-3-ol in rat heart // Arch. Noxicol. 1986. - Suppl. 9. - P. 474-478.

193. Saad S.Y., Najjar T.A., Alashari M. Cardiotoxicity of doxorubi-cin/paclitaxel combination in rats: effect of sequence and timing of administration // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2004. - Vol. 18. - P. 78 - 86.

194. Samaras S.E, Shi Y., Davidson J.M. CARP: fishing for novel mechanisms of neovascularization // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2006. - Vol. 11(1).-P. 124-131.

195. Sanchis D., Mayorga M., Ballester M., Cornelia JLX. Lack of Apaf-1 expression confers resistance to cytochrome c-driven apoptosis in cardiomyocytes // Cell. Death. Differ. 2003. - Vol. 10(9). - P. 977 - 986.

196. Santos R.V. Caperuto E.C. Mello M.T., Rosa L.F. Effect of doxorubicin on cytokine production by lymphocytes and the Thl/Th2 balance // Biomed. Pharmacother. 2010

197. Shapira J., Gotfried M., Lishner M., Ravid M. Reduced cardiotoxicity of doxorubicin by a 6-hour infusion regimen: A prospective randomized evaluation // Cancer. 1990. - Vol. 65. - P. 870 - 873.

198. Shioji K., Kishimoto C., Nakamura H. et al. Overexpression of thiore-doxin-1 in transgenic mice attenuates adriamycin-induced cardiotoxicity // Circulation. 2002. - Vol. 106 - P. 1403 - 1409.

199. Simpson C., Herr H., Courville K.A. Concurrent therapies that protect against doxorubicin-induced cardiomyopathy // Clin. J. Oncol. Nurs. 2004. -Vol. 8, № 5. — P.497 — 501.

200. Simunek T., Sterba M., Popelova O. et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron // Pharmacological Reports. 2009. - Vol. 61. - P:154 - 171.

201. Singal P.K., Deally C.M., Weinberg L.E. Subcellular effects- of adri-amycin in the heart: a concise review // J. Mol. Cell. Cardiol. 1987. - Vol. 19. -P. 817-828.

202. Singal P.K., Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 900 - 905.

203. Singh A.K., Manns M.P., Seidler U. Cytoprotective effects of acidosis via heat shock protein against the anticancer drug doxorubicin // Cell. Mol. Life. Sci. -2010.

204. Siveski-Iliskovic N., Hill M., Chow D.A., Singal P.K. Probucol protects against adriamycin cardiomyopathy without interfering with its antitumor effect // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 10 - 15.

205. Smith L.A., Cornelius V.R., Plummer C.J. et al. Cardiotoxicity of an-thracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // BMC Cancer. 2010. - Vol. 29, № 10. -P. 337.

206. Steinberg J.S., Cohen A.J., Wasserman A.G. et al. Acute a rhythmo-genicity of doxorubicin administration // Cancer. 1987. - Vol. 60. - P. 1213 -1218.

207. Steinherz L.J., Steinherz P.G., Tan C.T. et al. Cardiac toxicicty 4 to 20 years after completing anthracycline therapy // JAMA. 1991. - Vol. 266. - P. 1672-1677.

208. Sun X., Zhou Z., Kang Y.J. Attenuation of doxorubicin chronic toxicity in metallothionein-overexpressing transgenic mouse heart // Cancer Res. -2001.-Vol. 61.-P. 3382-3387.

209. Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials // Cancer. -2003. Vol. 97, № 11. - p. 2869 - 2879.

210. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79. - P. 215 - 262.

211. Swystun L.L., Shin L.Y., Beaudin S., Liaw P.C. Chemotherapeutic agents doxorubicin and epirubicin induce a procoagulant phenotype on endothelial cells and blood monocytes // J. Thromb. Haemost. 2009. - Vol. 7(4). - P. 619-626.

212. Takase B., Uehata A., Akima T. et al. Endothelium-dependent flowmediated vasodilatation in coronary and brachial arteries in suspected coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82 (12). - P. 1535 - 1539.

213. Tafani M., Schneider T.G., Pastorino J.G., Farber J.L. Cytochrome c-dependent activation of caspase-3 by tumor necrosis factor requires induction of the mitochondrial permeability transition // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156. - P. 2111-2121.

214. Thorburn A., Frankel A.E. Apoptosis and anthracycline cardiotoxicity // Mol. Cancer Ther. 2006. - Vol. 5, P. 197 - 199.

215. Tian R.H., Zhang Yan C.H., Dai Y.R. Involvement of poly (ADP-ribose) polymerase and activation of caspase-3-like protease in heat shock-induced apoptosis in tobacco suspension cells // FEBS Lett. 2000. - Vol. 474. -P. 11-15.

216. Todorova V.K., Kaufmann Y., Hennings L., Klimberg V.S. Oral glu-tamine protects against acute doxorubicin-induced cardiotoxicity of tumor-bearing rats // J. Nutr. 2010. - Vol. 140, № l. - P.44 - 48.

217. Tokarska-Schlattner M., Zaugg M., Zuppenger C. et al. New insights into doxorubicin-induced cardiotoxicity: the critical role of cellular energetics // J. Mol. Cell". Cardiol. 2006. - Vol. 41, № 3. - P. 389 - 405.

218. Torella D., Rota M., Nurzynska D. et al. Cardiac stem cell and myocyte aging, heart failure, and insulin-like growth factor-1 overexpression // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. - P. 514 - 524.

219. Turko I., Murad F. Protein nitration in cardiovascular diseases // Pharmacol. Rev. 2002. - Vol. 54. - P. 619 - 634.

220. Van Dalen E.C., Michiels E.M., Caron H.N., Kremer L.C. Different anthracycline derivates for reducing cardiotoxicity in cancer patients // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. - Vol. 5. - P. CD005006.

221. Van der Pal H.J., van Dalen E.C., Hauptmann M. et al. Cardiac function in 5-year survivors of childhood cancer: a long-term follow-up study // Arch. Intern. Med.-2010.-Vol. 170, N14.-P. 1247- 1255.

222. Vargas-Munar D.S., Sarria-Perea J.A., Duarte J.M. Different responses to doxorubicin-induced chromosome aberration in Brazilian deer species // Genet. Mol. Res. 2010. - Vol. 9, № 3. - P. 1545 - 1549.

223. Vejlstrup N.G., Bouloumie A., Boesgaard S. et al. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human heart: Expression and localization in congestive heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P. 1215 - 1223.

224. Von Hoff D.D., Rozencweig M., Layard M., Slavik M., Muggia F.M. Daunomycin-induced cardiotoxicity in children and adults. A review of 110 cases // Am. J. Med. 1977. - Vol. 62(2). - P. 200 - 208.

225. Wang G.-W., Klein J.B., Kang Y.J. Metallothionein inhibits doxorubicin-induced mitochondrial cytochrome c release and caspase-3 activation in car-diomyocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 298. - P. 461 - 468.

226. Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. Cardiac peroxynitrite formation and left ventricular dysfunction following doxorubicin treatment in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 294. - P. 396 - 401.

227. Wolf M.B., Baynes J.W. The anti-cancer drug, doxorubicin, causes oxidant,stress-induced endothelial dysfunction // Biochim. Biophys. Acta. 2006. -Vol. 1760(2).-P. 267-271.

228. Wosilait W.D., Ryan M.P. Drug interactions affecting the elimination of doxorubicin in the rat // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1987. -Vol. 56, №3.-P. 335-348.

229. Yamag D., Elmas C., Ozogul C., Keskil Z., Dursun A. Ultrastructural damage in vascular endothelium in rats treated with paclitaxel and doxorubicin // Ultrastruct. Pathol. 2006.-Vol. 30(1).-P. 103-110.

230. Yamaoka M., Yamaguchi S., Suzuki T., Okuyama M. et al. Apoptosis in rat cardiac myocytes induced by Fas ligand: priming for Fas-mediated apoptosis with-doxorubicin // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 881 - 889.

231. Yarmolenko P.S., Zhao Y., Landon C. et al. Comparative effects of thermosensitive doxorubicin-containing liposomes and hyperthermia in human and murine tumours // Int. J. Hyperthermia. 2010. - Vol. 26, № 5. - P.485 -498.

232. Zhang Y.W., Shi J., Li Y.J., Wei L. Cardiomyocyte death in doxorubi-cin-induced cardiotoxicity // Arch. Immunol. Ther. Exp. 2009. - Vol. 57, № 6. -P.435 -445.

233. Zhou S., Palmeira C.M., Wallace K.B. Doxorubicin-induced persistent oxidative stress to cardiac myocytes // Toxicol. Lett. 2001. - Vol. 121. - P. 151 -157.

234. Zhu W., Shou W., Payne R.M., Caldwell R., Field L J. A mouse model:for juvenile doxorubicin-induced cardiac dysfunction // Pediatr Res. -2008. Vol. 64(5). - P. 488 - 494.

235. Zhu W., Zou Y., Aikawa R. et al. MAPK superfamily plays an important role, in daunomycin-induced apoptosis of cardiac myocytes // Circulation: -1999.-Vol. 100.-P. 2100-2107.

236. Zima T., Tesar V., Mantle D. et al. Acute doxorubicin (adriamycin) Dosage does not reduce cardiac protein synthesis in vivo, but decreases dia-minopeptidasa I and proline endopeptidase activities // Exp. Mol. Pathol. 2001. -Vol. 70. - P. 154-161.

237. Zunino F., Gambetta R., Di Marco A., Zaccara A. Interaction of daunomycin and its derivatives with DNA // Biochim. Biophys. Acta. 1972. -Vol. 277.-P. 489-498.

238. Zunino F., Pratesi G., Perego P. Role of the sugar moiety in the pharmacological activity of anthracyclines: development of a novel series of disaccha-ride analogs//Biochem. Pharmacol.-2001.-Vol. 61.-P. 933-938.