Ранняя диагностика кардиотоксичности противоопухолевой химиотерапии у больных со злокачественными новообразованиями с использованием радионуклидных методов исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Кравчук, Татьяна Леонидовна

• Кравчук, Татьяна Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кравчук, Татьяна Леонидовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Антрациклиноваякардиотоксичность

1.2. Не-антрациклиновая кардиотоксичность

1.3. Пути профилактики и возможности уменьшения кардиотоксично-сти

1.4. Кардиотоксичность лучевой терапии

1.5. Методы исследования в определении кардиотоксичности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1. Равновесная радионуклидная вентрикулография в оценке острой и кумулятивной кардиотоксичности

3.2. Изучение возможности применения ЭКГ-синхронизированной перфу-зионной томосцинтиграфии миокарда для диагностики антрацикли-новой кардиотоксичности

3.3. Исследование возможности использования ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для оценки лекарственной профилактики развития острой антрациклиновой кардиотоксичности пропионатом триметилгидразиния

3.4. Клинические проявления острой и кумулятивной кардиотоксичности

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

98

выводы

111

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

114

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика кардиотоксичности противоопухолевой химиотерапии у больных со злокачественными новообразованиями с использованием радионуклидных методов исследования»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Противоопухолевая химиотерапия прочно вошла в практику лечения большинства онкологических заболеваний. Она используется как самостоятельный метод цитостатической терапии, а также в качестве одного из этапов комбинированного лечения, что позволяет добиться полного излечения или удлинить продолжительность жизни онкологических больных.

Хорошо известно, что противоопухолевые препараты могут оказывать побочные эффекты в отношении различных органов и нормальных тканей. Большинство ассоциированных с цитостатиками видов токсичности связано с быстро пролиферирующими клеточными системами. Несмотря на то, что клетки миокарда имеют ограниченную регенеративную способность, они могут быть восприимчивыми к перманентному или преходящему воздействию химиотерапевтических агентов [Floyd J е.а., 2005]. Увеличивающееся число пациентов с длительной выживаемостью, леченных по поводу детских злокачественных опухолей, гемобластозов, так же как использование трастузумаба, таксанов и антрациклинов в адъювантном лечении рака молочной железы, делает проблему кардиотоксичности все более актуальной [Ng R е.а., 2006].

Кардиотоксичность включает в себя гетерогенную группу нарушений от относительно благоприятных аритмий до потенциально летальных состояний, таких как инфаркт миокарда и кардиомиопатия [Floyd J е.а., 2005]. Кардиальные эффекты противоопухолевых препаратов включают бессимптомные электрокардиографические нарушения, изменение артериального давления, аритмии, миокардиты, перикардиты, тампонаду сердца, окклюзию и спазм сосудов сердца, ишемию и острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность (левожелудочковую) и

застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и длительно текущую кардиомиопатию [Pai V, Nahata M, 2000; Suzuki Y, Tokuda Y, 2003; Simbre V e.a., 2005; Drimal J e.a., 2006; Yeh E, 2006].

Спектр кардиальных эффектов варьирует в зависимости от цитостатического агента, дозы и используемого режима [Chanan-Khan А е.а., 2004; Yeh Е е.а., 2004]. Кардиотоксичность возникает, в основном, при лечении антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин, рубомицин), однако может развиться и при использовании других цитостатиков [Schimmel К е.а., 2004; Jones R, Ewer M, 2006; Yeh E, 2006], при этом каждый цитостатик имеет свой собственный профиль кардиотоксичности [de Forni M, Armand J, 1994]. Существует несколько предсказывающих факторов: кумулятивная доза (антрациклины, митомицин), общая доза, введенная за день или курс (циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, фторурацил, цитарабин), скорость введения (антрациклины, фторурацил), порядок введения (антрациклины), облучение средостения, возраст, женский пол, конкурентное введение кардиотоксических препаратов, предшествующая терапия антрациклинами, анамнестические или текущие кардиоваскулярные нарушения, дисбаланс электролитов (гипокалиемия, гипомагнезиемия) [Pai V, Nahata M, 2000; Yeh E e.a., 2004; Chaladze T e.a., 2005].

На основании проведенных ранее многочисленных исследований было показано, что риск развития кардиотоксичности резко возрастает при

следующих кумулятивных дозах антрациклиновых препаратов:

2 2 доксорубицин - 550 мг/м , эпирубицин - 1000 мг/м [Переводчикова Н.И.,

2 2 2000], митоксантрон - 110 мг/м , идарубицин - 150 мг/м , рубомицин -

470-700 мг/м [Ewer M, Benjamin R, 1997]. Однако кумулятивная

кардиотоксичность может развиться и в более ранние сроки при

комбинации антрациклинов с другими цитостатиками. Так, показано, что

при сочетанном введении доксорубицина с паклитакселом или

трастузумабом кардиотоксичность развивается на более низких дозах доксорубицина [Singal Р, Iliskovic N, 1998; Slamon D е.а., 2001]. Многие исследователи указывают на настоятельную необходимость исследования отсроченной, или поздней кардиотоксичности у пациентов, получающих таксаны в сочетании с доксорубицином [Valero V е.а., 2001; Magne N е.а., 2005].

Исходя из вышесказанного, понятен интерес ученых к поискам возможностей диагностирования антрациклиновой кардиомиопатии на раннем этапе ее развития для проведения превентивного лечения. С целью контроля функции миокарда у больных, получающих лечение антрациклинами, используют кроме клинического осмотра динамическое исследование ЭКГ, эхокардиографию, а также радиоизотопное исследование сердца [Орел Н.Ф., 2004].

Эхокардиография является безвредным и безболезненным методом, позволяющим оценить общую и регионарную сократимость сердца, а также визуализировать клапанный аппарат и стенки миокарда. Однако данный метод признан достаточно субъективным: вариабельность измерения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при его использовании составляет 15% [Himelman R е.а., 1988].

Равновесная радионуклидная вентрикулография (РРВГ) является существенно более надежным и точным методом определения фракции выброса и, кроме того, позволяет определять локальную сократимость желудочков и скорость изменений объема крови в полостях сердца. Данные параметры могут успешно использоваться для определения риска кардиотоксических осложнений при планировании противоопухолевой химиотерапии доксорубицином у онкологических больных [Чернов В.И., 2004]. В тоже время с помощью РРВГ невозможно оценить состояние перфузии миокарда. Такая оценка чрезвычайно важна для динамического наблюдения за состоянием левого желудочка у больных, которые помимо

химиопрепаратов, получают лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований грудной клетки.

В последние годы в клинической практике все шире используется ЭКГ-синхронизированная перфузионная томосцинтиграфиия миокарда (ЭКГ-ПСМ), которая позволяет не только диагностировать нарушения перфузии сердца, но и оценивать общую и локальную сократимость. Доказано, что данный метод может использоваться для динамического наблюдения за коронарным кровотоком в процессе лучевой терапии онкологических заболеваний с локализацией в грудной клетке [Prosnitz R е.а., 2005]. Вместе с тем, возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфиии миокарда для оценки кардиотоксичности режимов химиотерапии остается неизученной.

Цель исследования. Изучить возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда (ЭКГ-ПСМ) для диагностики и прогноза антрациклиновой кардиотоксичности, а также для оценки эффективности лекарственных препаратов, обладающих кардиопротекторным действием.

Задачи исследования:

1. В сравнительном аспекте исследовать возможность применения равновесной радионуклидной вентрикулографии и ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для оценки влияния цитостатической химиотерапии на функцию сердечной мышцы у больных злокачественными новообразованиями.

2. Разработать критерии оценки острой и кумулятивной кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями с помощью ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии.

3. Изучить возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для прогноза кумулятивной кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями.

4. Исследовать возможность применения пропионата триметилгидразина для профилактики развития острой антрациклиновой кардиотоксичности.

5. Изучить частоту возникновения клинических проявлений кардиотоксичности в группах с антрациклин-индуцированным угнетением контрактильной функции сердца и без изменения сократимости сердца.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые в сравнительном аспекте проведена комплексная оценка антрациклиновой кардиотоксичности с помощью двух радионуклидных методов исследования сердца. С помощью ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда изучено влияние противоопухолевых препаратов (главным образом, антрациклинового антибиотика доксорубицина) на перфузию и функцию миокарда у больных, получающих цитостатическую химиотерапию. Показано, что оба метода обладают равной информативностью.

Разработаны методические подходы для оценки острой кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями с помощью радионуклидных методов исследования. Определены ранние признаки обусловленной антрациклинами кумулятивной кардиотоксичности. Установлено, что регистрируемое снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10% и более непосредственно после введения первой дозы доксорубицина

позволяет отнести пациента к группе риска по развитию кумулятивной кардиотоксичности.

На основании полученных данных рекомендовано при снижении ФВЛЖ на 10% и более после первого введения доксорубицина либо превентивно переводить больных на альтернативные режимы химиотерапии, либо профилактически применять препараты, обладающие кардиопротекторным действием.

Апробация работы. Результаты научных исследований доложены и обсуждены на конференции НИИ фармакологии СО РАМН «Проблемы онкофармакологии» (Томск, 2008), заседании Томского областного общества онкологов (Томск, 2010), научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (Санкт-Петербург, 2011), VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Астана, 2012).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 статьи - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками, 8 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов, указателя литературы из 177 источников (9 отечественных и 168 иностранных авторов).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Антрациклиновая кардиотоксичность

Хорошо известено, что антрациклины и близкие к ним антраценоны вызывают угнетение активности миокарда, приводящее к развитию кар-диомиопатии, [Орел Н.Ф., 2004]. Доксорубицин является высоко эффективным цитостатиком и наиболее широко используемым агентом из этой группы препаратов. В основе повреждающего действия антрацикли-нов на миокард лежит прямое повреждение миоцита [Ferrans V, 1978; Urbanova D е.а., 2006]. Доксорубицин способен связываться с сократительными белками миоцитов, что в дополнение к лизису миофибрилл может значительно снижать сократимость миокарда [Lewis W е.а., 1982]. Наряду с этим антрациклины повреждают митохондрии [Chaiswing L е.а., 2004], что приводит к нарушению энергетических обменов в клетке. Именно эти органеллы многие авторы считают основным фактором при адриамицино-вой кардиотоксичности [Chaiswing L е.а., 2004; Berthiaume J, Wallace К, 2007]. Нарушение внутриклеточной концентрации кальция, связывание ан-трациклинов с мембранными липидами, гибель эндотелиальных клеток, апоптоз кардиомиоцитов - это компоненты сложного прямого токсического действия [Ewer М, Benjamin R, 1997; Olson R е.а., 1988; Salvatorelli Е е.а., 2006]. Нарушения клеточных структур и функций приводят к снижению сократимости и растяжимости миокарда, что усиливается при увеличении длительности действия препаратов. Патогенез развития антрацикли-новой токсичности до конца не изучен, однако известно, что это сложный механизм, состоящий не только из прямого, но и из непрямого повреждающего действия, которое обусловлено образованием свободных радикалов [Shan К е.а., 1996; Schimmel К е.а., 2004; Simbre V е.а., 2005; Bruynzeel

А е.а., 2006], индуцирующих, как известно, повреждение клеточной мембраны и, как следствие, - миокардиальный отек и диастолическую альтерацию [Cottin Y е.а., 1998].

Имеются данные, что наибольшее повреждающее действие оказывают не сами антрациклины, а их вторичные алкогольные метаболиты (например, доксорубицинол и даунорубицинол) [Olson R е.а., 1988; Minotti G е.а., 2000; Sacco G е.а., 2003; Salvatorelli Е е.а., 2006], образующиеся вследствие двух-эквивалентной редукции карбониловых групп в боковой цепи антрациклинового антибиотика под воздействием различных редуктаз [Mordente А е.а., 2003]. Кроме того, путем дегликозилирования (редуктаз-ный тип и гидролазный тип с последующей карбониловой редукцией) образуются и другие метаболиты - доксорубицина деоксиагликон и доксорубицинол гидроксиагликон соответственно [Licata S е.а., 2000]. К метаболитам доксорубицина относятся также так называемые реактивные оксиген-ные образования (ROS) [Minotti G е.а., 2001; Wold L е.а., 2005; Berthiaume J, Wallace К, 2007], которые через воздействие на мембранные липиды приводят к прямому повреждению мембраны кардиомиоцитов [Horenstein MS е.а., 2000; Berthiaume J е.а., 2005].

Антрациклиновые метаболиты могут приводить к нарушению гомео-стаза железа и кальция [Zucchi R, Danesi R, 2003], а также могут вызывать повреждение миокарда как путем нарушения гомеостаза железа, так и через индукцию оксидантного стресса [Licata S е.а., 2000]. S Licata с коллегами (2000) предполагают, что острая антрациклиновая токсичность может быть обусловлена оксидантной активностью агликонов, в то время как угрожающая жизни хроническая токсичность, возможно, связана с изменением гомеостаза железа под воздействием доксорубицинола [Licata S е.а.,

2000]. Доксорубицинол и ROS могут вносить свой вклад в кардиотоксич-ность путем инактивации железо-регуляторных протеинов [Minotti G е.а.,

2001], играющих жизненно важную роль в регуляции метаболизма внутри-

клеточного железа [Kwok J, Richardson D, 2002; Xu X e.a., 2005]. Образование комплексов антрациклин-железо и антрациклин-медь также может затрагивать метаболизм внутриклеточного железа [Kwok J, Richardson D, 2002]. Исследования Kwok и Richardson (2004) выявили важную роль ли-зосом и протеасом в мобилизации железа из ферритина, и показали, что этот путь основан на метаболической энергии и протеиновом синтезе. При этом авторы полагают, что, поскольку антрациклины накапливаются в ли-зосомах, данные органеллы могут являться мишенью антрациклиновых антибиотиков, ингибирующих мобилизацию железа из ферритина [Kwok J, Richardson D, 2004]. Corna и соавторы (2004) полагают, что роль железа и ROS в индуцированной антрациклинами кардиотоксичности может оказаться более комплексной, чем считалось ранее [Corna G е.а., 2004].

Таким образом, по мнению Mordente et al (2001), существуют три гипотезы антрациклиновой кардиотоксичности. Так, гипотеза «железо и свободные радикалы» может объяснить некоторые аспекты острой антрациклиновой кардиотоксичности, однако, как уже было сказано, существует альтернативная т.н. «метаболическая» гипотеза, в которой алкогольные метаболиты антрациклинов выступают как медиаторы миокардиальной сократительной дисфункции. Кроме того, хроническая кардиотоксичность, индуцированная алкогольными метаболитами антрациклинов, может быть объяснена «объединяющей» гипотезой, основанной на оксидантном стрессе, развивающимся под воздействием фармакодинамических преобразований антрациклинов [Mordente А е.а., 2001].

Исследования, касающиеся патогенеза антрациклиновой кардиотоксичности, продолжаются. Известно, что ген р53 является важным регулятором рождения и гибели клетки. Недавними исследованиями было показано, что р53-передающие сигналы, по всей вероятности, играют значимую роль в индуцированной доксорубицином кардиотоксичности и могут модулировать обусловленный введением антрациклина оксидантный стресс

[Shizukuda Y e.a., 2005]. Так, установлено, что химическое ингибирование р53 предупреждает индуцированную доксорубицином гибель клетки и потерю митохондриального мембранного потенциала [L'Ecuyer Т е.а., 2006]. Флюоресцентным методом выявлено, что доксорубицин индуцирует потерю мембранного потенциала митохондрий после активации р53. Повреждение ДНК играет важную раннюю роль в индуцированных антрацикли-ном летальных миокардиальных нарушениях через вовлечение р53 и митохондрий [L'Ecuyer Т е.а., 2006]; специфическими участками повреждения ДНК при этом являются окисленные пиримидины и 8-гидроксигуанин.

Известно, что транскрипционный фактор GATA-4 является важным регулятором миокардиоцитов, играет значимую роль в развитии гипертрофии сердца и сердечной недостаточности [Clement S е.а., 2002; Kim Y е.а., 2003; Suzuki Y, 2003]. Проведенные исследования продемонстрировали, что антрациклины могут снижать активность GATA-4 путем значительного снижения уровня протеина GATA-4 и mRNA, воздействовать напрямую на транскрипцию гена GATA-4 [Kim Y е.а., 2003]. Эти результаты свидетельствуют, по мнению Kim с соавторами, о том, что механизм антрацик-линовой кардиотоксичности может включать в себя снижение GATA-4 и индукцию апоптоза.

Достаточно важную роль в развитии кардиомиопатии, обусловленной лечением антрациклинами, некоторые исследователи отводят ангио-тензину II [Toko Н е.а., 2002].

Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность является потенциально фатальной и может значимо ухудшать качество жизни пациентов, а также существенно повышать стоимость медицинской помощи [Johnson S, 2006].

Кардиальные эффекты могут развиваться непосредственно после введения антрациклинового антибиотика, а могут проявляться через месяцы и годы после лечения [Yeh Е е.а., 2004; Simbre V е.а., 2005; Jones R, Ew-

er M, 2006]. В зависимости от сроков развития и механизма повреждающего действия кардиотоксичность может быть острая и хроническая (кумулятивная) [Lacko А е.а., 2002]. Некоторые исследователи выделяют три типа антрациклиновой кардиотоксичности - острую, хроническую и с поздним началом (late-onset) [Nakamae Н е.а., 2005].

Острая кардиотоксичность может развиваться в момент введения доксорубицина или непосредственно после него (через несколько часов) и характеризуется появлением неспецифических изменений на ЭКГ, аритмиями, острым перикардитом и снижением сократимости миокарда (изменения интервала S-T, уплощение зубца Т, удлинение интервала Q-T, снижение вольтажа). Обычно эти изменения, определяемые у 30% больных, получающих антрациклины, являются обратимыми и регрессируют в течение 1 месяца [Von Hoff D е.а., 1979; Allen А, 1992]. Острая кардиотоксичность вследствие введения антрациклинового антибиотика является редким, но угрожающим жизни осложнением и предшествует развитию сердечной недостаточности [Dazzi Н е.а., 2001].

Хроническая кумулятивная кардиотоксичность развивается в период от 1 мес. до 30 лет; подразделяется она на раннюю, диагностируемую в течение первого года, и позднюю - в период от 1-го года до 30 лет (пик 7-10 лет). Основным проявлением кумулятивной токсичности является нарушение сократительной способности миокарда, развитие дегенеративной кар-диомиопатии с левожелудочковой недостаточностью, вплоть до дилята-ционной застойной кардиомиопатии. Наиболее значимыми проявлениями антрациклиновой кардиотоксичности являются кардиомиопатии и застойная сердечная недостаточность [Doyle J е.а., 2005].

Кардиомиопатия - это наиболее известный побочный эффект доксорубицина, она может развиваться через годы после прекращения лечения и зависит от кумулятивной дозы антрациклина. Другой формой доксоруби-циновой кардиотоксичности является аритмия, которая может развиться в

любое время и после любой дозы препарата. В частности, описано возникновение полного атриовентрикулярного блока [Kilickap S е.а., 2005].

Быстро увеличивающееся число людей, излечившихся от злокачественных новообразований, будут иметь значимую заболеваемость и смертность вследствие развития антрациклин-обусловленных сердечных заболеваний [Shan К е.а., 1996]. Показано, что более чем у 65% детей, получивших лечение по поводу лейкоза, в будущем разовьются кардиальные изменения [Elliott Р, 2006]. В связи с этим, многие исследователи указывают на необходимость длительного кардиологического мониторинга после лечения антрациклиновыми антибиотиками [Eibl L е.а., 2006; Pai V, Nahata М, 2000].

Группа французских ученых в течение более 8 лет наблюдала 85 женщин, получивших 6 курсов адъювантной химиотерапии FEC с курсовой дозой эпирубицина 100 мг/м [Bonneterre J е.а., 2005]. У 2-х из 85 в столь отдаленный срок на кумулятивной дозе 600 мг/м отмечалась контролируемая застойная сердечная недостаточность, а у 18-ти - бессимптомная дисфункция левого желудочка.

Поражение левого желудочка при лечении антрациклинами обычно характеризуется частичной обратимой сократительной дисфункцией (ранние нарушения) или прогрессирующей сократительной дисфункцией (поздние нарушения) [Eibl L е.а., 2002].

Интересные данные получены в исследовании, проведенном нидерландскими исследователями [Postma А е.а.,1996]. В течение 2,3-14,1 лет (медиана - 8,9 года) ими наблюдался 31 пациент в возрасте 10-45 лет (с

медианой 17,8 лет), которые получали в прошлом доксорубицин в кумуля-

2 2 тивной дозе 225-550 мг/м (медиана - 360 мг/м ). У 18-ти пациентов (58%)

была выявлена кардиотоксичность, проявляющаяся одним или несколькими отклонениями, такими как: поздние потенциалы, комплекс желудочковых аритмий, дилятация левого желудочка, снижение укороченной(?)

фракции, уменьшение фракции выброса. Однако ни один из этих параметров не продемонстрировал корреляционной зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина, за исключением одного показателя - вариабельности сердечного ритма. Кроме того, у всех этих пациентов определялось уменьшение толщины задней стенки левого желудочка (индекс ЬУР\\0. Результаты этого исследования, по мнению авторов, свидетельствуют о том, что вариабельность сердечного ритма и индекс ЬУР\¥ могут быть чувствительными индикаторами кардиотоксичности.

Поздние кардиотоксические эффекты, вызванные применением ан-трациклинов при лечении злокачественных опухолей у детей, являются острой проблемой онкологии [ЫрзЬикг 8 е.а., 1995; 8кпЬге V е.а., 2005]. Показано, что поздняя клиническая кардиомиопатия развивается главным образом у тех детей, у которых наблюдалась острая кардиотоксичность [СгеиЫ§ и е.а., 2006].

Антрациклин-индуцированная кардиотоксичность у пациентов с длительной выживаемостью, леченных по поводу рака в детском возрасте, характеризуются редукцией плотности и массы стенки левого желудочка, которые служат индикатором уменьшения сердечной мышцы и подавленной сократимости левого желудочка, свидетельствующей о патологии миокарда [ЫрзЬиН^ Б е.а., 2005; ЫрзИиИг 8, 2006].

Необходимо помнить, что антрациклиновые антибиотики могут усиливать кардиотоксичность других лекарственных средств. Так, установлено, что предшествующее лечение антрациклинами может изменять мио-кардиальный депрессивный эффект анестетиков даже у детей и подростков с нормальной функцией сердца в покое [НиеИетапп Е е.а., 2004].

Неадекватная масса желудочка с хронической избыточной постнагрузкой ассоциированы с прогрессирующим дефицитом сократимости и возможной редукцией сердечной продуктивности и рестриктивной кар-диомиопатией (ТлрзЬи^ 8 е.а., 2005]. Систолическое и диастолическое

давление оставались ниже нормальных значений более чем 9 лет спустя после лечения [Lipshultz S e.a., 2005]. Даже у пациентов, получивших низкие дозы доксорубицина, наблюдалось уменьшение массы и размеров желудочков.

В Бостонском детском госпитале были обследованы клинически и методом эхокардиографии в среднем через 6,4 года после окончания лечения 97 детей, получивших кумулятивную дозу доксорубицина от 228 до 550 мг/м по поводу OJIJ1: у 11-ти из них наблюдалась застойная сердечная недостаточность в течение первого года лечения, пятеро имели рецидивную сердечную недостаточность через 3,7-10,3 лет после завершения ци-тостатического лечения, а двое нуждались в трансплантации сердца [Lipshultz S e.a., 1991]. По мнению Lipshultz et al (1991), потеря миоцитов вследствие терапии доксорубицином у детей приводит к неадекватной массе левого желудочка и клинически значимым сердечным заболеваниям в более поздние годы.

Терапия доксорубицином у детей приводит к ухудшению роста миокарда, а также к прогрессирующему увеличению постнагрузки левого желудочка, иногда в сочетании со сниженной сократимостью [Lipshultz S e.a., 1991]. В когорте больных, леченных антрациклинами по поводу опухоли Вильмса, методом эхокардиографии был выявлен значительный процент пациентов с увеличением конечного систолического стресса стенки [Iarussi D e.a., 2003].

У детей кардиотоксичность может манифестировать снижением сократимости левого желудочка и увеличением постнагрузки вследствие истончения его стенок [Grenier M, Lipshultz S, 1998], a y взрослых антрациклины влияют на сократимость левого желудочка.

Американские исследователи методом радионуклидной MUGA провели исследование кардиотоксичности индукционной химиотерапии доксорубицином и паклитакселом у 105 больных РМЖ [Klein J e.a., 2000]. Па-

циентки с неблагоприятным прогностическим риском первичного процесса получали по 3 курса химиотерапии (доксорубицин - 60 мг/м , паклитак-сел - 175 мг/м на курс), а больные с метастатическим РМЖ - 4 аналогичных курса с 3-недельными интервалами. В последующем пациенткам проводилась высокодозная химиотерапия циклофосфамидом, цисплатином и кармустином с трансплантацией периферических стволовых клеток. В течение индукционной химиотерапии у 40 женщин (38%) наблюдалось снижение ФВЛЖ, при этом у 14-ти отмечалось уменьшение ФВЛЖ на 20% и более, а двое имели место незначительные симптомы застойной сердечной недостаточности. После проведения высокодозной химиотерапии у больных наблюдалось дальнейшее снижение ФВЛЖ, а у 10-ти пациенток появилась клиника застойной сердечной недостаточности.

При проведении 3-х курсов адъювантной химиотерапии больным с плохим прогнозом РМЖ было установлено, что риск развития кардиаль-ной дисфункции не увеличивается при проведении лучевой терапии на грудную клетку и не различается между когортами больных, получавших эпирубицин в составе режима ЕС и в высоких разовых дозах (200 мг/м2) с интервалом 3 или 4 недели [Basser R е.а., 1999]. В этом же исследовании показано, что при длительном наблюдении за этими пациентками с периодичностью 3 раза в год после завершения лечения, снижение ФВЛЖ ниже нормальных значений отмечается у каждой третьей женщины, но более чем у половины из них со временем она восстанавливается до нормы.

У 10-26% пациенток с диагнозом рака молочной железы, получивших антрациклины в кумулятивной дозе выше рекомендованной (> или =

2 2 500 мг/м для доксорубицина и 1000 мг/м для эпирубицина), было выявлено развитие застойной сердечной недостаточности, а у более чем 50% из них отмечалось измеримое снижение функции сердца через месяцы и годы после окончания лечения [Jensen В, 2006].

В исследовании Ь1р8Ьикг и др. (1995) были выделены причинно-следственные отношения между факторами риска и изменениями миокарда при применении антрациклиновых антибиотиков. Изучены эхокардио-граммы 120 детей и взрослых, которые получили 244-550мг/м доксоруби-цина по поводу ОЛЛ и остеогенной саркомы в детском возрасте (медиана -8,1 года). При мультивариантном анализе установлено, что женский пол и высокая кумулятивная доза доксорубицина ассоциированы с подавленной сократимостью. Независимая и значимая связь была отмечена между высокой скоростью введения доксорубицина и увеличенной постнагрузкой, дилятацией левого желудочка и подавленной функцией левого желудочка; высокой кумулятивной дозой и подавленной функцией левого желудочка; молодым возрастом на момент установки диагноза и уменьшением плотности и массы стенки левого желудочка и увеличенной постнагрузкой; длительным временем с момента завершения лечения доксорубицином, уменьшением плотности стенки левого желудочка и увеличенной постнагрузкой (Р < или = 0,001). Таким образом, по заключению исследователей, женский пол и высокая скорость введения доксорубицина являются независимыми факторами риска для кардиальных нарушений после лечения доксорубицином в детском возрасте; преобладание и степень выраженности нарушений увеличиваются с длительностью наблюдения [ЫрБЬиИг 8 е.а., 1995].

К факторам риска развития антрациклиновой кардиотоксичности относятся: возраст старше 65 лет, наличие сердечно-сосудистой патологии (ИБС, гипертоническая болезнь) на момент проведения лечения или в анамнезе, предшествующее облучение области средостения или левой половины грудной клетки (молочная железа, легкое и др.), проведение ранее химиотерапии с использованием препаратов, обладающих кардиотоксич-ностью. В основном, антрациклиновая кардиотоксичность коррелирует с

кумулятивной дозой (с большой индивидуальной вариабельностью) и значительно увеличивается с возрастом [Jensen В е.а., 2002].

Возраст является основным фактором риска [Grenier M, Lipshultz S, 1998; Eibl L е.а., 1999; Jensen В, 2006]. Факторы риска, более специфичные для развития ранней кардиотоксичности у детей, включают в себя черную расу, трисомию 21, использование терапии амсакрином после лечения антрациклинами.

Факторы риска, которые способны потенцировать кардиотоксич-ность, должны быть проанализированы до начала химиотерапии и в последующем перед каждым циклом химиотерапии путем проведения ультрасо-нографии и/или изотопным исследованием фракции выброса [Brestescher С е.а, 1995].

Ряд исследователей считают, что кумулятивная доза 200 мг/м является критической для выявления кардиотоксичности [Chaladze Т е.а,

2005]. Даже на низких кумулятивных дозах антрациклинов у значительного числа пациентов может развиваться дисфункция сердца [Aggarwal S е.а,

2006]. Исследователи из клиники Mayo (США) при проведении стандартного режима химиотерапии АС при раке молочной железы установили, что часто наблюдаемое снижение ФВЛЖ регистрируется у больных через 3 недели после завершения 4-го курса химиотерапии [Perez Е е.а, 2004], т.е. при достижении уже упоминавшейся дозы 200 мг/м .

Снижение ФВЛЖ более чем на 4% после достижения кумулятивной дозы препарата 200 мг/м считается предсказывающим фактором для развития кардиотоксичности при лечении доксорубицином [Nousiainen Т е.а, 2002]. Данный фактор имеет 90% чувствительности и 72% специфичности в прогнозировании поздней кардиотоксичности и может быть использован в идентификации пациентов, как имеющих высокий и низкий риск развития антрациклиновой кардиотоксичности.

При мультивариантном анализе данных пациентов, получивших как минимум 228 мг/м доксорубицина, были выявлены следующие значимые предсказывающие факторы: высокая кумулятивная доза (Р=0,01), которая предсказывает снижение сократимости; возраст менее чем 4 года на момент лечения (Р=0,003), который предсказывает увеличение постнагрузки [Lipshultz S е.а., 1991]. Было показано, что у 71% пациентов постнагрузка увеличивается прогрессивно при динамическом наблюдении.

С целью выявления «безопасной» дозы доксорубицина были обследованы 101 пациент с OJ1JI (через 6,2-6,7 лет после завершения лечения) и 83 пациента с опухолью Вильмса (через 10,3-11,1 лет после завершения лечения антрациклинами) [Sorensen К е.а., 2003]. На большом клиническом материале было показано, что наиболее значимым предсказывающим фактором поздней кардиотоксичности является кумулятивная доза. В группе детей, получивших дозу доксорубицина менее 240 мг/м , не отмечалось изменений функции левого желудочка и систолического стресса. На основании полученных данных авторы заключают, что в случае хорошего прогноза опухоли кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 250 мг/м .

По мнению Gianni с коллегами (2001), риск развития застойной сердечной недостаточности не превышает 5% при кумулятивной дозе доксо-рубицина менее или равной 380 мг/м и выше 25% при кумулятивной дозе 440 мг/м . Eibl с коллегами (1999) было выполнено исследование эхокар-диографических изменений функции левого желудочка у 79 пациентов с HXJI и JITM, леченных химиотерапией, основанной на доксорубицине. У 22% больных были диагностированы значительные изменения фракции

выброса левого желудочка после кумулятивной дозы доксорубицина

2 2 185+/-52 мг/м (медиана - 200 мг/м ). Изменения фракции выброса проявлялись увеличением конечного систолического объема левого желудочка [Eibl L е.а., 1999]. Данные изменения коррелировали с увеличением конеч-

ного систолического стресса стенки левого желудочка. После введения кумулятивной дозы доксорубицина 100мг/м определялось значимое ухудшение индикаторов диастолического наполнения левого желудочка -периода изоволюмической релаксации и времени торможения.

Аналоги доксорубицина, такие как идарубицин и эпирубицин, имеют схожую с доксорубициновой кардиотоксичность, когда вводятся в дозах, вызывающих эквивалентную миелотоксичность [Iarussi D е.а., 2005]. Кумулятивная доза даунорубицина (рубомицина) в пределах 90-270 мг/м2 не вызывает развития поздней кардиотоксичности у детей, леченных по поводу острого лимфобластного лейкоза [Sorensen К е.а., 1997].

Было проведено сравнительное исследование между двумя группами пациентов, получивших равнозначные кумулятивные дозы даунорубицина (180 мг/м ),

вводимого либо болюсно, либо инфузионно [Levitt G е.а., 2004]. В обеих группах были выявлены схожие незначительные отклонения сердечной деятельности, проявляющиеся увеличением конечного систолического стресса левого желудочка и ослабленной функцией левого желудочка. Авторы заключают, что они не смогли продемонстрировать преимуществ использования антрациклинового препарата в виде 6-часовой инфузии перед болюсным введением в развитии поздней кардиотоксичности при вышеозначенной кумулятивной дозе. L Rammeloo с коллегами

-л

(2000) показали, что даунорубицин в дозе 100 мг/м (4 еженедельных введения по 25 мг/м ), применяемый при OJ1JI с индукционной целью, не вызывает проявлений поздней кардиотоксичности.

В последние годы были получены данные, опровергающие существующее ранее мнение о меньшей кардиотоксичности антрациклинового антибиотика эпирубицина. Так, было показано, что с задержкой на 3 месяца и более эпирубицин индуцирует угрозу медленно прогрессирующего ухудшения функции сердца, продолжающегося годы после завершения лечения. Установлено, что у 59% пациентов, получивших кумулятивную до-

-242

зу эпирубицина 850-1000 мг/м , через 3 года после лечения выявляется уменьшение ФВЛЖ на 25%, а у 20% отмечается застойная сердечная недостаточность [Jensen В е.а., 2002].

Определение ФВЛЖ в динамике проведения противоопухолевой химиотерапии антрациклиновыми антибиотиками больным с распространенным РМЖ позволило установить соотношение между кардиотоксичными кумулятивными дозами доксорубицина и эпирубицина [Perez D е.а., 1991]. У 7-ми пациенток из 41, получавшей монотерапию доксорубицином, было зафиксировано снижение ФВЛЖ на 10% и более, а у одной пациентки развилась застойная сердечная недостаточность на кумулятивной дозе препарата 489 мг/м . При лечении эпирубицином у 5-ти женщин из 39-ти было отмечено снижение ФВЛЖ на 10% и более на кумулятивной дозе данного цитостатика от 178 до 833 мг/м , при этом у 2-х пациенток развилась застойная сердечная недостаточность. Авторами сделан вывод о том, что эпирубицин в дозе 90 мг/м вызывает кардиотоксичность, эквивалентную индуцированной доксорубицином в дозе 60 мг/м .

Превышение рекомендуемой кумулятивной дозы может иметь весьма печальные последствия. Так, из 20 пациенток с распространенным РМЖ, которые получили эпирубицин в кумулятивной дозе от 1000 до 1563 мг/м2, у 7 развилась застойная сердечная недостаточность, а четверо умерли вследствие кардиотоксичности [Nielsen D е.а., 1990]. Риск развития сердечной недостаточности на дозах 500-1000 мг/м уменьшается, а при дозе менее 500 мг/м он незначителен [Nielsen D е.а., 1990].

Риск развития застойной сердечной недостаточности равен 7,7% при

2 2 кумулятивной дозе эпирубицина 720 мг/м и 48,7% - при дозе 1080 мг/м

[Gennari А е.а., 1999]. Авторы считают, что «критической» для развития застойной сердечной недостаточности для эпирубицина является кумулятивная доза 990 мг/м .

Таким образом, на основании проведенных многочисленных исследований было показано, что риск развития кардиотоксичности резко возрастает при следующих кумулятивных дозах антрациклиновых препара-

2 2 тов: доксорубицин - 550 мг/м , эпирубицин - 1000 мг/м [Переводчикова

2 2 Н.И., 2000], митоксантрон - 110 мг/м , идарубицин - 150 мг/м , рубомицин

- 470-700 мг/м2 (для детей - 300-350 мг/м2) [Ewer M, Benjamin R, 1997;

Nysom К е. а., 1998; Creutzig U e.a., 2006].

Однако кумулятивная кардиотоксичность может развиться и в более ранние сроки при комбинации антрациклинов с другими цитостатиками. Так, показано, что при сочетанном введении доксорубицина с паклитаксе-лом (таксол) или герцептином (трастузумаб) кардиотоксичность развивается на более низких дозах доксорубицина [Slamon D e.a., 2001; Singal Р, Iliskovic N, 1998].

Показано, что паклитаксел может синергично отягощать обусловленную доксорубицином кардиотоксичность, при этом играет роль и последовательность применения данных цитостатиков [Platel D e.a., 2000; Saad S e.a., 2004; Salvatorelli E e.a., 2006]. Так, в случае введения паклитак-села перед доксорубицином изменяется фармакокинетика последнего и повышается его кардиотоксичность. При введении паклитаксела после доксорубицина фармакокинетика антрациклинового антибиотика также может изменяться: за счет более высокой концентрации в плазме доксорубицина и доксорубицинола повышается их системная экспозиция [Moreira А е.а., 2001]. Важную роль при этом играет также и интервал между введениями данных цитостатиков. Установлено, что введение паклитаксела даже через 24 часа после доксорубицина вызывает повышение до 240% концентрации доксорубицинола в плазме крови. В связи с этим, паклитаксел должен вводиться не ранее чем через 4 часа после введения антрациклинового препарата [Поддубная И.В. и др., 2005]. Аналогичные данные получены и для доцетаксела [Salvatorelli E е.а., 2006].

Усиление доксорубициновой кардиотоксичности таксанами связывают с тем, что таксаны способны стимулировать превращение доксоруби-цина в его токсический вторичный алкогольный метаболит доксорубици-нол [МтоШ в е.а., 2001]. Показано, что аллостерическое взаимодействие с цитоплазматическими альдегидредуктазами дает возможность паклитаксе-лу или доцетакселу стимулировать образование доксорубицинола в сердце человека [8а1уа1:огеШ Е е.а., 2006].

1.2. Не-антрациклиновая кардиотоксичность

В течение многих лет кардиотоксичность была практически синонимом с антрациклиновыми антибиотиками [Menna Р е.а., 2008]. Однако, и алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, цис-платин, кармустин, бусульфан, хлорметин и митомицин также обладают кардиотоксичностью. Другие агенты, которые могут индуцировать карди-альные нарушения, включают паклитаксел, этопозид, тенипозид, винкал-калоиды, фторурацил, капецитабин, иринотекан, цитарабин, кладрибин, аспарагиназу, третиноин и пентостатин [Pai V, Nahata М, 2000; Saintigny Р е.а., 2004; Simbre V е.а., 2005; Jensen S, Sorensen J, 2006]. Наряду с конвенциональными цитостатиками, и препараты таргетной терапии оказывают кардиотоксические эффекты (трастузумаб, бевацизумаб и др.) [Anderson В, Sawyer D, 2008; Drimal J е.а., 2006; Routledge Н е.а., 2006; Sereno М е.а., 2008]. Тромбоэмболические и кардиоваскулярные осложнения могут развиваться под воздействием гормональных препаратов, применяемых в онкологии, таких как эстрогены, синтетические прогестины и тамоксифен [Saintigny Р е.а., 2004]. Кардиотоксичность, обусловленная данными цитостатиками, развивается реже, чем при применении антрациклиновых антибиотиков, однако она так же может быть фатальной.

Японскими исследователями с помощью радионуклидных методов исследования было показано, что фракция выброса под действием такса-нов в сочетании с карбоплатином у больных HMPJI значимо снижается [Saito К е.а., 2003]. Гистопатологическое исследование миокарда при этом выявило наличие интерстициального отека и «неупорядоченных» миокар-диоцитов. Таким образом, было установлено, что таксаны ослабляют метаболизм миокардиальных жирных кислот. Многие исследователи указывают на настоятельную необходимость исследования отсроченной, или поздней кардиотоксичности у пациентов, получающих таксаны в сочетании с доксорубицином [Valero V е.а., 2001; Magne N е.а., 2005].

Клиническая кардиотоксичность 5-фторурацила, фторпиримидино-вого антиметаболита, впервые была описана в 1975 году [Timour Q е.а., 2002]. Кардиотоксичность 5-фторурацила отличается от хорошо известных эффектов других цитостатиков, например, антрациклинов [de Forni M, Armand JP, 1994; Alter P е.а., 2006]; является дозо- и режим-зависимой [Meydan N е.а., 2005]. Как правило, она объясняется теорией коронарного спазма, основанной на клинических симптомах, таких как боли в грудной клетке, ассоциированные с ишемическими признаками на ЭКГ [Brestescher С е.а., 1995; Tsibiribi Р е.а., 2006]. Однако экспериментальными исследованиями выявлены такие потенциальные механизмы кардиотоксичности, как прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов, коронароспазм и независимая эндотелиальная вазоконстрикция - через протеинкиназу С [Alter Р е.а., 2006]. В дополнение, должны быть учтены и реологические побочные эффекты. Встречаемость этой токсичности достаточно невысокая - от 1,5% до 18%, но может быть фатальной, поскольку в случае развитии симптомной кардиотоксичности смертность составляет 2,2-13% [Teixeira L е.а., 2004]. Развитие кардиотоксичности при применении 5-фторурацила зависит от дозы и режима введения препарата. Так, при бо-люсном введении частота кардиотоксичности составляет 1,6-3%, при ре-

жиме de Gramont - 3,9%, а при пролонгированных инфузиях (96-120 часов) она повышается до 7,6-18% [Meydan N е.а., 2005]. Показано, что более кардиотоксичными являются пролонгированные инфузии в сочетании с лейковорином, чем пролонгированные инфузии без лейковорина (р<0,027) или короткие инфузии с лейковорином (р=0,024) [Tsavaris N е.а., 2002]. По мнению Meydan с коллегами (2005), пациенты, получающие инфузионно 5-фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением, особенно в течение первого цикла лечения и в ночное время. Клинические проявления фторурациловой кардиотоксичности включают в себя боли в грудной клетке, сердечные аритмии, инфаркт миокарда или общую сердечную недостаточность; возможно развитие внезапной кардиальной смерти [Alter Р е.а., 2006; Teixeira L е.а., 2004]. Описаны также развитие кардиогенного шока (в частности, необратимого) [Bakouboula В е.а., 2005], перикардитов [de Forni М е.а., 1990], серьезной вентрикулярной аритмии [Hrovatin Е е.а., 2006], гипо- и гипертензий, кардиоваскулярных коллапсов (в том числе необратимых), отека легких, нестабильной стенокардии [de Forni М е.а., 1992]. ЭКГ-изменения обычно неспецифичны, свидетельствуют о наличии ишемии миокарда [Teixeira L е.а., 2004]. Положительным моментом является тот факт, что большинство случаев вызванной 5-фторурацилом кар-диотоксических проявлений, в том числе аритмии, являются обратимыми [Alter Р е.а., 2006]. Факторами риска для развития кардиотоксичности при применении 5-фторурацила являются сопутствующая патология сердца и почек [Jensen S, Sorensen J, 2006], прием блокаторов кальциевых каналов и нитратов, совместное введение с этопозидом [Meyer С е.а., 1997].

Селективный фтопиримидин капецитабин также обладает кардио-токсичностью. Так, при использовании капецитабина с оксалиплатином при лечении колоректального рака, кардиальные эффекты были отмечены у 6,5 % пациентов [Ng М е.а., 2005]. Выявлены такие осложнения как вен-

трикулярная тахикардия и фибрилляция желудочков, ангинозное состояние, сердечная недостаточность, внезапная смерть.

Исключительные примеры включают в себя кардиотоксичность, индуцированную большими дозами циклофосфана, проявляющуюся развитием острого геморрагического миокардита, а также потенцирование кардио-токсического эффекта антрациклинов дакарбазином. Среди различных ци-токинов, используемых в онкологии, интерферон может вызывать развитие сердечной недостаточности, обратимой при прекращении лечения, но вместе с тем, он может индуцировать развитие вентрикулярных аритмий и даже внезапную смерть, патофизиология которой до сих пор остается неясной [Brestescher С е.а, 1995].

Нарушение функции миокарда является наиболее клинически значимым побочным действием трастузумаба, описанным при его применении как в монотерапии, так и в комбинации с химиопрепаратами (в частности -с антрациклинами и паклитакселом), причем в последнем случае частота кардиомиопатии выше, чем при использовании тех же режимов без трастузумаба [Campone М е.а, 2004; Jones R, Smith I, 2004; Tripathy D е.а, 2004; Youssef G, Links M, 2005; Bengala С е.а, 2006]. Например, частота кардиотоксичности при введении циклофосфана и доксорубицина (комбинация АС) составила 4-8%, тогда как при сочетании этого же режима с трастузу-мабом - 27% [Keefe D, 2002]. При назначении паклитаксела в монотерапии и в сочетании с трастузумабом повреждение функции миокарда выявлено у 1% и 12-13% больных соответственно [McKeage К, Perry С, 2002; Slamon D е.а, 2001; Sparano J, 2001], при этом частота симптоматических и асим-птомных кардиальных дисфункций при применении одного трастузумаба составляет 4,7% [McKeage К, Perry С, 2002]. Совместное применение трастузумаба и паклитаксела после режима АС увеличивает частоту застойной сердечной недостаточности и, в меньшей степени, - сердечной дисфункции [Tan-Chiu Е е.а, 2005]. Sparano с коллегами (2001) продемонст-

рировано, что при совместном применении трастузумаба и доксорубицина риск развития кардиальной дисфункции составляет 29%. Установлено, что снижение ФВЛЖ на 16-й неделе лечения трастузумабом идентифицирует высокий риск развития кардиотоксичности [Burstein Н е.а., 2003].

Кардиотоксичность при лечении трастузумабом отличается от «антрациклиновой» кардиотоксичность и зачастую является обратимой [Horton J, 2002; Guarneri V е.а., 2006; Klein Р, Dybdal N, 2003; Suter T e.a., 2004]. Большинство описанных кардиальных эффектов трастузумаба являются легкими или средней тяжести, неспецифическими и контролируемыми медикаментозно [Keefe D, 2002; Perez E, Rodeheffer R, 2004]. Механизм повреждающего действия трастузумаба на миокард не совсем ясен. Он отличается от такового при воздействии антрациклинов, в частности, отсутствием ультраструктурных изменений [Ewer М е.а., 2005]. По мнению М.Б. Стениной (2006), в настоящее время нет убедительных доказательств его прямого кардиотоксического влияния, однако в англоязычной литературе имеются экспериментальные работы, свидетельствующие о наличии у трастузумаба прямого действия на человеческие кардиомиоциты [Schneider J е.а., 2001]. Возможно, препарат усиливает действие антрациклинов, оказывая синергичный или аддитивный эффект [Schneider J е.а., 2002]. Кроме того, предполагается, что в основе его кардитоксичности могут лежать перекрестные антигенные реакции, обусловленные экспрессией Нег2 на кар-диомиоцитах [Behr Т е.а., 2001; Schneider J е.а., 2001]. В эксперименте показано, что сигналы от егЬВ2-рецепторов, которыми богаты Т-трубочки в кардиомиоцитах, являются решающими для функции сердца [Ozcelik С е.а., 2002]. Сердечные егЬВ2 играют важную роль в нормальной физиологии сердца, а их потеря может вызывать дилятационную кардиомиопатию у взрослых мышей [Garratt А е.а., 2003]. Установлено, что Her2/erbB2-дефицитные кардиомиоциты являются более восприимчивыми к антра-циклин-индуцированной цитотоксичности [Negro А е.а.,2004]. Немецкие

исследователи показали, что изменения сердца при применении герцепти-на не ассоциированы с сильным увеличением уровней Нег2 и Нег4, однако, по мнению авторов, эти данные не исключают роль ингибирования экспрессии кардиальных Нег2 в развитии сердечной недостаточности у леченных трастузумабом больных [Fuchs I е.а., 2003]. В связи с существенным усилением кардиотоксичности при совместном применении трастузу-маба и антрациклинов, такого рода режимы не разрешены к применению FDA.

Изучается кардиотоксичность и других таргетных препаратов. Так, показано, что ингибитор эндотелиального фактора роста бевацизумаб вызывает неожиданно высокую гиперэкспрессию воспалительных цитокинов и моноцитарного хемоаттрактантного протеина как в плазме крови, так и в миокарде [Drimal J е.а., 2006]. Внезапное повышение и одновременная экспрессия воспалительных цитокинов, нейрогормонов и хемоаттрактан-тов в плазме в течение противоопухолевой химиотерапии могут быть маркерами неминуемой (приближающейся) кардиотоксичности [Drimal J е.а., 2006].

1.3. Пути профилактики и возможности уменьшения кардиотоксичности

Первичная профилактика кардиотоксичности очень важна [Simbre V е.а., 2005]. Пациенты должны быть оповещены о потенциальном риске ее развития и нуждаются в длительном кардиальном мониторинге до начала химиотерапии. Кардиотоксичность может быть предупреждена скринингом факторов риска, мониторированием знаков и симптомов в течение химиотерапии и продолжающимся наблюдением, которое может включать в себя электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования, ангиографию, измерение биохимических маркеров кардиальной патологии [Simbre V е.а., 2005].

Вторичная профилактика должна быть нацелена на минимизацию прогрессирования дисфункции левого желудочка и предупреждение сердечной недостаточности [Simbre V е.а., 2005]. Подходы включают в себя: изменение дозы, режима введения препарата и пути его доставки; использование аналогов или новых форм цитостатика с меньшими кардиотокси-ческими эффектами; применение кардиопротекторов и веществ, редуцирующих оксидантный стресс в течение химиотерапии; коррекцию вызванных проведением химиотерапии метаболических нарушений, которые могут потенцировать кардиотоксические эффекты цитостатиков; сердечный мониторинг в течение и после противоопухолевого лечения [Simbre V е.а., 2005].

Попытаться снизить антрациклиновую кардиотоксичность, по мнению других исследователей [Iarussi D е.а., 2005], можно тремя вариантами: снижением концентрации антрациклинов и их метаболитов в миокарде путем ограничения дозы или изменением режима введения; создавая менее кардиотоксичные аналоги; конкурирующим введением кардиопротектив-ных препаратов, ослабляющих эффекты, оказываемые антрациклинами на миокард.

Что касается модификации режима, то отсутствие пиковых концентраций антрациклинов может редуцировать патологическую и клиническую кардиотоксичность, хотя это наблюдается не во всех случаях [Iarussi D е.а., 2005].

Липосомальные антрациклины являются новым классом препаратов, которые оказывают более специфическое таргетное органное воздействие, вследствие чего обладают меньшей системной и кардиальной токсичностью [Iarussi D е.а., 2005]. Так, показано, что Миоцет (липосомально-инкапсулированный доксорубицин) в комбинации с циклофосфамидом при равной эффективности с известным режимом АС обладает значимо меньшей кардиотоксичностью (6% и 21% соответственно) [Batist G е.а.,

2001]. Пегилированный липосомальный доксорубицин (Доксил/Келикс) имеет значимо меньшую кардиотоксичность, чем конвенциональный доксорубицин, при равной их эффективности [Safra Т, 2003; Ewer M e.a., 2004]. Ни в ретроспективных, ни в проспективных исследованиях не удалось идентифицировать максимальную «безопасную для сердца» дозу Доксила (Келикса), несмотря на то, что у некоторых пациентов она превосходила 2.000 мг/м [Ewer M e.a., 2004]. Вместе с тем, некоторые авторы полагают, что липосомальные антрациклины все еще требуют определения преимуществ перед классическими антрациклинами [Ewer M e.a., 2004; Iarussi D e.a., 2005].

Пациенты, получающие кардиотоксичные цитостатики, могут не иметь клинических симптомов, а только изменения на ЭКГ [Pai V, Nahata M, 2000]. Длительный кардиомониторинг до лечения, регулярные электрокардиографические и эхокардиографические исследования, радионуклид-ная ангиография и измерение сывороточных электролитов и кардиальных энзимов могут быть предложены у пациентов с высокими факторами риска. Кардиотоксичность может быть предупреждена скринингом и оценкой факторов риска, агрессивным мониторингом знаков и симптомов как во время проведения химиотерапии, так и после ее завершения. Коррекция противоопухолевого лечения должна выполняться до появления симптомов кардиотоксичности. Лечение предполагает назначение диуретиков, антагонистов бета-адренорецепторов, улучшение сократимости миокарда [Simbre V e.a., 2005].

Рядом исследований было показано, что прогрессирование кардио-миопатии может быть отсрочено у взрослых применением ингибиторов ангиотензин-конвертируемых энзимов, таких как эналаприл [Lipshultz S, 2006]. Кардиоксан является высоко эффективным препаратом, оказывающим кардиопротективное действие в течение короткого времени [Iarussi D e.a., 2005]. Вместе с тем, на сегодняшний день ни один из предложенных

препаратов не обладает способностью полностью элиминировать кардиотоксичность цитостатиков [Lu Р, 2005].

1.4. Кардиотоксичность лучевой терапии

Облучение области сердца при различных злокачественных опухолях может вызвать целый спектр кардиоваскулярных осложнений: перикардиты, фиброз миокарда, мышечную дисфункцию, изменения клапанов и нарушения проводимости [Adams М е.а., 2003].

Необходимо отметить, что облучение области средостения и как самостоятельный метод, и в сочетании с противоопухолевой химиотерапией оказывает кардиотоксическое действие [Lacko А е.а., 2002]. Так, при проведении лучевой терапии на средостение при раке дистального отдела пищевода развивается, как было установлено методом GMPI, ишемия нижней части левого желудочка. Наибольшие перфузионные повреждения были отмечены при СОД более или равной 45 Гр [Gayed I е.а., 2006].

Факторы риска для антрациклин-индуцированной кардиотоксично-сти включают высокие кумулятивные дозы антрациклинов, высокую интенсивность дозирования препаратов и радиотерапию. Радиотерапия у пациентов со злокачественными опухолями, леченных антрациклинами, может усугублять повреждение миокардиальных тканей [Lipshultz S, 2006].

Патофизиология и характеристики кардиомиопатии, ассоциированной с радио-терапией и антрациклиновой терапией отличаются [Adams М, Lipshultz S, 2005]. При проведении лучевой терапии могут повреждаться все компоненты сердца, включая сосудистый, тогда как антрациклиновая токсичность ограничена миокардом [Berry G, Jorden М, 2005].

Риск фатальных кардиоваскулярных заболеваний, вызванных лучевой терапией, увеличивается при проведении лечения в молодом возрасте,

при длительном наблюдении и высокой дозе на незащищенный объем миокарда [Adams M е.а., 2003].

Кардиотоксические эффекты лучевой терапии были обстоятельно задокументированы у пациентов с длительным наблюдением после лечения РМЖ и J1TM, однако их развитие связывают со старыми методиками проведения облучения грудной клетки [Prosnitz R е.а., 2005; Raj К е.а., 20052006]. Вместе с тем, некоторые авторы считают, что, несмотря на появление современных методик, при проведении лучевой терапии на грудную клетку риск развития кардиоваскулярных осложнений все же увеличивается [Adams M е.а., 2003].

Считается, что адъювантная лучевая терапия при раке молочной железы увеличивает риск кардиальных осложнений [Gyenes G, 1998; Raj К е.а., 2005-2006], в частности, - риск смерти от ишемической болезни сердца [Giordano S е.а., 2005]. Пациентки с локализацией РМЖ в левой молочной железе получают более высокие дозы облучения на сердце, чем с поражением правой молочной железы. Однако в связи с улучшением методики проведения лучевой терапии, риск кардиальных осложнений значительно снизился в последние годы [Nixon А е.а., 1998], что подтверждается анализом данных регистра 1973-2000 годов Национального института рака (США) по программе выживаемости, эпидемиологии и конечным результатам [Giordano S е.а., 2005]. Так, для женщин, у которых РМЖ был диагностирован в 1973-1979 годах, отмечалось статистически значимое различие в 15-летней смертности от ИБС при левосторонней (13,1%, доверительный интервал 11,6-14,6) и правосторонней (10,2%, доверительный интервал 8,9-10,6) локализации РМЖ. Подобные отличия не были отмечены для женщин, у которых РМЖ был диагностирован в 1980-1984 годах -9,4% (8,1-10,6) при поражении левой молочной железы и 8,7% (7,4-10,0) при поражении правой молочной железы, и в 1985-1989 годах - 5,8% (4,86,8) и 5,2% (4,4-5,9%)), соответственно. Хазард-соотношение для риска

смертности от ИБС для женщин с левосторонним и правосторонним РМЖ в 1979 году было 1,5 (1,19-1,87), с каждым последующим годом оно снижалось на 6% и к 1989 году составило 0,94 (0,91-0,98) [Giordano S е.а., 2005].

В исследовании Nixon с соавторами (1998) убедительно доказано, что современная лучевая терапия не ассоциирована с увеличением риска связанной с сердечной патологией смертности в течение как минимум первых 12 лет после адъювантной лучевой терапии. Аналогичные данные получены при наблюдении в течение 10,2 лет [Vallis К е.а., 2002] и 15 лет [Patt D е.а., 2005] и другими исследователями. Более длительные наблюдения показали, что лучевая терапия на левую молочную железу не ассоциирована с высоким риском кардиальной смерти в течение 20 лет после лечения, но связана с увеличенной степенью диагнозов коронарной болезни и инфарктов миокарда в сравнении с лечением правой молочной железы [Harris Е е.а., 2006].

Вместе с тем, некоторые исследователи считают необходимым оценку частоты и выраженности кардиальных нарушений при проведении современных методик лучевой терапии на грудную клетку [Prosnitz R е.а., 2005], так как считается, что данные нарушения могут иметь прогрессирующее течение [Adams M е.а., 2003].

1.5. Методы изучения кардиотоксичности

Исходя из вышесказанного, понятен интерес ученых к поискам возможностей диагностирования антрациклиновой кардиомиопатии на раннем этапе ее развития для проведения превентивного лечения.

Для контроля за больными, получающими лечение антрациклинами, используют кроме клинического осмотра динамическое исследование ЭКГ, эхокардиографию, а также радиоизотопное исследование сердца

[Орел Н.Ф, 2004]. Измерение фракции выброса левого желудочка при двухмерной эхокардиографии или радионуклидной вентрикулографии многими исследователями признается наиболее прагматически обоснованной методикой для мониторинга кардиотоксичности [Lu Р, 2005; Ng R е.а, 2006; Villani F е.а, 2006].

Применение диагностических методов до или в процессе проведения химиотерапии показано в тех случаях, когда планируется введение высоких доз антрациклинов; когда у пациента имеется совокупность факторов риска либо развились симптомы кардиотоксичности [Eibl L е.а, 2002]. Использование диагностических методов после завершения лечения является ценным для раннего выявления кардиотоксичности. Для рутинной диагностики авторы предпочитают наблюдение за состоянием левого желудочка путем измерения фракции выброса методом эхокардиографии или радио-нуклидным исследованием. В педиатрической клинике они наблюдают за систолической функцией левого желудочка в отношении к изменениям постнагрузки [Eibl L е.а, 2002].

Эхокардиография является безвредным и безболезненным методом, позволяющим оценить общую и регионарную сократимость сердца, а также визуализировать клапанный аппарат и стенки миокарда. Однако данный метод является достаточно субъективным: вариабельность измерения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при его использовании составляет 15% [Himelman R е.а, 1988]. Кроме того, примерно у 10% пациентов ультразвуковые исследования сердца трудно выполнимы (например, с патологией легких, а в 30% случаев получаемые изображения далеки от идеальных в связи с конституциональными особенностями пациентов или неточным лоцированием датчиков). К недостаткам эхокардиографии относят также сложности оценки подвижности нижней стенки левого желудочка, невозможность точного количественного определения сократимости

сердца при изменении его геометрической формы и недостаточно высокая воспроизводимость метода [Васюк Ю.А., 2003].

Радиокардиография (РГК) явилась первой радионуклидной методикой, которая стала использоваться для оценки центральной гемодинамики. Она позволяет оценить такие параметры, как: минутный объем, ударный объем, сердечный и ударный индексы, которые отражают функцию сердечно-сосудистой системы в целом и позволяют контролировать процессы повреждения и восстановления функции сердца при ряде патологических состояний [Чернов В.И., 2004]. Существует также ряд дополнительных показателей РГК, отражающих состояние легочной гемодинамики, являющихся наиболее чувствительными параметрами недостаточности кровообращения, которые изменяются на ранних стадиях заболевания.

Равновесная радионуклидная вентрикулография (РРВГ) является существенно более надежным и точным методом определения фракции выброса и, кроме того, позволяет определять локальную сократимость желудочков и скорость изменений объема крови в полостях сердца. Данные параметры могут успешно использоваться для определения риска кардиоток-сических осложнений при планировании противоопухолевой химиотерапии адриамицином у онкологических больных [Чернов В.И., 2004]. Вариабельность измерения ФВЛЖ не превышает 2 % [Wackers F е.а., 1979; Hecht Н е.а., 1982], то есть данный метод в значительно меньшей степени зависит от квалификации врача, чем эхокардиография.

Таким образом, во многих ситуациях (например, в ходе исследования инотропных эффектов фармакологических средств) предпочтение отдается радионуклидной вентрикулографии [Чернов В.И., 2004].

В тоже время с помощью РРВГ невозможно оценить состояние перфузии миокарда. Такая оценка чрезвычайно важна для динамического наблюдения за состоянием левого желудочка у больных, которые помимо химиопрепаратов, получают лучевую терапию по поводу злокачественных

новообразований грудной клетки. По данным ряда авторов, радиационное воздействие на сердце сопровождается локальными нарушениями микроциркуляции миокарда, определяемой с помощью перфузионной сцинти-графии. Внедряемая в последние годы в клиническую практику ЭКГ-синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) позволяет не только диагностировать нарушения перфузии сердца, но и оценивать общую и локальную сократимость. Доказано, что данный метод может использоваться для динамического наблюдения за коронарным кровотоком в процессе лучевой терапии онкологических заболеваний грудной клетки. Вместе с тем, возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда для оценки кардиотоксичности режимов химиотерапии остается неизученной.

Для оценки повреждения миокардиоцитов используется сцинтигра-фия с индиум-111-антимиозином, а для измерения сердечной адренэргиче-ской иннервации - сцинтиграфия с иод-123-метаиодбензилгуанидином (MIBG) [Nousiainen Т е.а., 2001]. Миокардиальная перфузия и утилизация жирных кислот могут быть оценены с помощью иод-123-парафенил пента-деканоидной кислоты (рРРА) и однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии [Nousiainen Т е.а., 2001].

В исследовании Valdes Olmos с коллегами (1994) методом сцинти-графии с индиум-111 антимиозином было выполнено обследование 27 пациентов с бессимптомным снижением ФВЛЖ (медиана ФВЛЖ - 47%, в интервале 38-50%) в процессе проведения химиотерапии антрациклинами (доза - 100-700 мг/м доксорубицина или эквивалентная). Было показано, что данный метод может быть полезен для дифференциальной диагностики дисфункции миокарда, вызванной выраженным повреждением миокарда от временного снижения ФВЛЖ без выраженного сопутствующего повреждения миоцитов, которое может развиваться в течение терапии антра-

циклинами. На основании полученных результатов авторы доказали, что интенсивность миокардиального потребления индиума-111 антимиозина может быть использована в качестве важного подтверждающего критерия для решения вопроса о прекращении лечения антрациклинами.

Кгешег и др. (1999) полагают, что сцинтиграфия с индиум-111 антимиозином подходит для выявления ранних миокардиальных повреждений после достижения кумулятивной дозы доксорубицина 150 мг/м у детей и может быть полезной для идентификации детей, имеющих высокий риск развития кардиальных осложнений.

Итальянскими исследователями показано, что измерение ФВЛЖ методом радионуклидной ангиографии более информативно после достижения кумулятивной дозы эпирубицина и в более поздние сроки наблюдения [Мат1 С е.а., 1997], в то время как для ранней диагностики кардиомиопатии ими предложено использовать метод антимиозин иммуносцинтигра-фии с определением сердечно-легочного соотношения (НЬЯ). Установлено, что повышение уровня НЬЯ более 1,85 на «промежуточных» дозах эпирубицина показывает чувствительность 95% и специфичность 57% в качестве предсказывающего фактора для снижения в последующем ФВЛЖ.

Помимо инструментальных методов исследования, разрабатываются и методы лабораторной диагностики кардиотоксичности. Существует мнение, что кардиальные тропонины, новые неконвенциональные маркеры, показывают обещающие результаты в измерении и мониторинге как ранней, так и поздней кардиотоксичности, клинических и субклинических повреждений миокарда после химиотерапии [ИгЬапоуа Б е.а., 2006].

Так, известно, что уровни сывороточного сердечного тропонина-Т (сТпТ) и тропонина I повышаются при повреждении миокарда [Ыш I е.а., 2003; КШскар Э е.а., 2005]. Установлено, что повышение уровня сывороточного сТпТ может выявляться на ранних стадиях терапии антрацикли-

нами и ассоциировано с диастолической дисфункцией левого желудочка. В связи с этим, уровень сывороточного сТпТ может быть важным показателем для раннего выявления индуцированной антрациклинами кардио-токсичности [Aimer H е.а., 2003; Kilickap S е.а., 2005; Sterba M е.а., 2006]. По мнению Ishii с коллегами (2003), повышение уровней сТпТ и мозгового натрийуретического пептида (BNP) является предсказывающим фактором для развития кардиальных осложнений, и определение комбинации 2-х вышеназванных параметров после начала противоопухолевого лечения может быть высокоэффективным для выявления риска застойной сердечной недостаточности. Однако данные, полученные нидерланскими исследователями, показывают, что измерение уровня сТпТ в течение 24 часов после введения цитостатика не имеет высокой чувствительности для идентификации пациентов с последующей субклинической кардиотоксично-стью [Kremer L е.а., 2002].

Выделены эхокардиографические индикаторы субклинических мио-кардиальных повреждений при поздней кардиотоксичности, вызванной применением антрациклинов в детском возрасте. Это повышение постнагрузки (конечного систолического стресса), ухудшение релаксации и увеличение показателя индекса Допплера функции левого желудочка в целом [Eibl L е.а., 2003].

Более чувствительным методом для выявления субклинических мио-кардиальных нарушений считается эхокардиография с добутаминовым стрессом. Так, снижение митрального соотношения E/A (соотношение максимальных скоростей потока крови в начале и в конце диастолы) было продемонстрировано у леченных антрациклинами пациентов только в течение добутаминовой инфузии (р<0,01) [Lenk M е.а., 1998].

Однако другими исследователями при проведении эхокардиографии на фоне фармакологического стресса (низкие и промежуточные дозы добу-тамина) не было выявлено четкой корреляции между факторами риска

поздней кардиотоксичности и стрессовыми изменениями параметров функции левого желудочка [Eibl L e.a., 2003; Lanzarini L e.a., 2000].

Некоторые исследователи считают, что измерение ФВЛЖ не может быть предсказывающим фактором для развития застойной сердечной недостаточности [Nielsen D e.a., 1990]. Jensen (2006) указывает на неэффективность мониторинга ФВЛЖ как отправной точки при лечении антрацик-линовыми антибиотиками и, в связи с этим, - на необходимость разработки новых методов идентификации пациентов, имеющих высокий риск застойной сердечной недостаточности еще до того, как сердечная патология развилась [Jensen В, 2006]. Вместе с тем, Pinarli с коллегами (2005) показали, что в то время как электрокардиографически могут регистрироваться только минимальные нарушения незначительного клинического значения, проведение серийных эхокардиографических исследований и определение BNP в плазме может оказаться перспективным для идентификации пациентов с высоким риском кардиотоксичности [Pinarli F e.a., 2005].

По мнению других исследователей, спироэргометрия (с упражнениями) и стресс-эхокардиография являются чувствительными методами для диагностики субклинических поздних кардиомиопатий после завершения химиотерапии [Hauser M e.a., 2001]. Доплеровское исследование сердца помогает выявить диастолическую дисфункцию, развивающуюся вследствие цитостатического воздействия, и может стать регулярным и наиболее широко используемым неинвазивным методом в идентификации субклинической кардиотоксичности химиотерапии [Nagy А е.а., 2006].

Shaadt и Kelbaek (1997) доказали, что возраст и определение ФВЛЖ методом радионуклидной ангиографии перед началом лечения помогают выделить группу пациентов с высоким риском развития индуцированной эпирубицином сердечной недостаточности. Было установлено, что снижение ФВЛЖ на 7% (интервал - 3-13%) по сравнению с популяционными показателями до противоопухолевой химиотерапии может быть предска-

зывающим фактором для развития сердечной недостаточности. Кроме этого, показано, что радиоизотопный мониторинг ФВЛЖ в течение терапии антрациклинами является оптимальным по соотношению цена-эффективность подходом для предсказания и предупреждения застойной сердечной недостаточности [Mitani I е.а., 2003].

Таким образом, необходимо дальнейшее проведение исследований по определению предсказывающих факторов в развитии поздней кардиотоксичности, обусловленной антрациклинами [Eibl L е.а., 2003], а также ранней диагностики субклинических миокардиальных повреждений для идентификации пациентов с высоким риском [Dazzi Н е.а., 2001].

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кравчук, Татьяна Леонидовна

выводы

1. Методы равновесной радионуклидной вентрикулографии и ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфнии миокарда могут с равной информативностью применяться для оценки влияния цитостатиче-ской химиотерапии на функцию сердечной мышцы у больных злокачественными новообразованиями. При этом по данным равновесной радионуклидной вентрикулографии острая кардиотоксичность наблюдается у 35%, хроническая - у 20% больных. По данным ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфнии миокарда угнетение инотропной функции сердца после 1-го введения доксорубицина возникает у 40%, после 4-го курса полихимиотерапии - у 22% пациентов.

2. Критерием ранней и поздней хронической кумулятивной кардио-ток-сичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными но-вообразованиями является установленное с помощью радионуклидной вентрикулографии и/или ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфнии снижение фракции выброса левого желудочка на 10 и более процентов.

3. Метод ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфнии с чувствительностью 50% и специфичностью 92% может быть использован для прогноза развития кумулятивной кардиотоксичности. Для радионуклидной вентрикулографии чувствительность и специфичность прогноза хронической кардиотоксичности составила 43% и 85%, соответственно. Регистрируемое при этом снижение фракции выброса левого желудочка на 10 и более процентов непосредственно после введения первой дозы доксорубицина позволяет отнести пациента к группе риска по развитию хронической кардиотоксичности.

4. Применение пропионата триметилгидразина в дозе 1000 мг в/венно 1 раз/день в течение трех дней до первого введения доксорубицина, а затем ежедневно до завершения курса в 10 инъекций, позволяет уменьшить частоту встречаемости острой антрациклиновой кардиотоксичности на 22,5%.

5. Клинические проявления кардиотоксичности (кардиалгия, тахикардия, нарушение ритма) чаще наблюдаются у пациентов с острым и хроническим антрациклин-индуцированным угнетением контрактильной функции сердца (50%) и 63% соответственно) по сравнению с больными без изменения сократимости левого желудочка в ответ на введение доксорубицина (20%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методы ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинти-графии миокарда и равновесной радионуклидной вентрикулографии, выполненные до и после химиотерапии позволяют оценить ее влияние на функцию сердца. Критерием ранней и поздней кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями является снижение фракции выброса левого желудочка на 10 и более процентов.

2. Снижение фракции выброса левого желудочка (на 10%) и более) у больных после первого введения доксорубицина позволяет отнести их к группе риска по развитию кумулятивной кардиотоксичности.

3. Профилактическое применения пропионата триметилгидразина (Милдроната) предупреждает негативное влияние доксорубицина в дозе 50 мг/м на систолическую функцию левого желудочка.

4. При назначении антрациклиновых антибиотиков для лечения злокачественных новообразований рекомендуется использовать следующий алгоритм оценки и коррекции антрациклиновой кардиотоксичности (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм оценки и коррекции антрациклиновой кардиотоксичности при противоопухолевой химиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кравчук, Татьяна Леонидовна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. ВарфоломееваС.В., Добреньков К.В. Проблема антрациклиновой ккардиотоксичности в детской онкологии // вопр. гематол., онкол. И иммунолпатол. в педиатрии. 2004. Т.З, №2. С. 107-110.

2. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4, № 2. С. 107-110.

3. Гершанович М.Л. Кардиотоксично.сть противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном в онкологической практике. // Вопр. Онкол. 2001. Т. 47, № 1. С. 119-122.

4. Дмитриев В.Д., Важенин A.B., Волкова Э.Г., Супрончук Н.В., Банина И.Л. Механизмы развития антрациклиновой кардиомиопатии и радиационно-индуцированной болезни сердца // В кн.: Кардиомиопатия при химиолучевой терапии больных раком молочной железы. Издательство РАМН, Москва, 2009. - С.38-43.

5. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Радонуклеидная диагностика в кардилогии // В кн.: Национальное руководство по радионуклеидной диагностике. Под ред. Лишманова Ю.Б. и Чернова В.И. Томск, 2010. - Т.2. - С.12 - 289.

6. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления // Современная онкология, 2004. - Т.6. - №3. - С. 121124.

7. Поддубная И.В., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н. Кардиотоксичность химиотерапии // В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Переводчиковой Н.И. М., 2005. - 698 с.

8. Стенина М.Б. Трастузумаб в лечении рака молочной железы: от теории к практике // В кн.: Этюды химиотерапии. Под ред. Проф. В.А. Горбуновой. Москва, 2006. - 376 с.

9. Чернов В.И. Радионуклидные методы исследования в оценке центральной гемодинамики и сократительной функции сердца // В кн.: Радионуклидная диагностика для врачей. Под ред. Лишманова Ю.Б. и Чернова В.И. Томск, 2004. - 387 с.

10. Adams М, Lipshultz S. Pathophysiology of anthracycline- and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention // Pediatr Blood Cancer. 2005 Jun 15;44(7):600-6.

11. Adams M, Lipshultz S, Schwartz С e.a. Radiation-associated cardiovascular disease: manifestations and management.// Semin Radiat Oncol. 2003 Jul;13(3):346-56.

12. Aggarwal S, Pettersen M, Bhambhani К e.a. B-type natriuretic peptide as a marker for cardiac dysfunction in anthracycline-treated children // Pediatr Blood Cancer. 2006 Dec 14.

13. Allen A. The cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs // Semin Oncol 1992; 19:529-42.

14. Alter P, Herzum M, Soufi M, Schaefer J, Maisch B. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2006 Jan;4(l):l-5.

15. Auner H, Tinchon C, Linkesch W e.a. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies // Ann Hematol. 2003 Apr; 82(4):218-22.

16. Bakouboula B, Morel O, Douchet M, Chauvin M. Reversible cardiogenic shok under 5-fluorouracil treatment // Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2005 Aug;54(4):216-9.

17. Basser R, Abraham R, To L e.a. Cardiac effects of high-dose epirubicin and cyclophosphamide in women with poor prognosis breast cancer // Ann Oncol. 1999 Jan; 10(l):53-8.

18. Batist G, Ramakrishnan G, Rao C e.a. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast cancer//J Clin Oncol. 2001 Mar 1; 19(5): 1444-54.

19. Behr T, Behe M, Wormann B. Trastuzumab and breast cancer // N Engl J Med. 2001 Sep 27; 345(13):995-6.

20. Bengala C, Zamagni C, Pedrazzoli P e.a. Cardiac toxicity of trastuzumab in metastatic breast cancer patients previously treated with high-dose chemotherapy: a retrospective study // Br J Cancer. 2006 Apr 10; 94(7): 1016-20.

21. Berry G, Jorden M. Pathology of radiation and anthracycline cardiotoxicity // Pediatr Blood Cancer. 2005 Jun 15;44(7):630-7.

- 11722. Berthiaume J, Oliveira P, Fariss M, Wallace K. Dietary vitamin E decreases doxorubicin-induced oxidative stress without preventing mitochondrial dysfunction // Cardiovasc Toxicol. 2005;5(3):257-67.

23. Berthiaume J, Wallace K. Adriamycin-induced oxidative mitochondrial cardiotoxicity // Cell Biol Toxicol. 2007 Jan; 23(1): 15-25.

24. Bonneterre J, Roche H, Kerbrat P e.a. Long-term cardiac follow-up in relapse-free patients after six courses of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide, with either 50 or 100 mg of epirubicin, as adjuvant therapy for node-positive breast cancer: French adjuvant study group // J Clin Oncol. 2004 Aug l;22(15):3070-9.

25. Brestescher C, Pautier P, Farge D. Chemotherapy and cardiotoxicity // Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1995 Oct;44(8):443-7.

26. Bruynzeel A, Mul P, Berkhof J e.a. The influence of the time interval between monoHER and doxorubicin administration on the protection against doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice // Cancer Chemother Pharmacol. 2006 Nov;58(5):699-702.

27. Burstein H, Harris L, Marcom P e.a. Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm // J Clin Oncol. 2003 Aug l;21(15):2889-95.

28. Campone M, Bourbouloux E, Fumoleau P. Cardiac dysfunction induced by trastuzumab // Bull Cancer. 2004 nov 1;91 Suppl 3:166-73.

29. Chaiswing L, Cole M, St Clair D e.a. Oxidative damage precedes nitrative damage in adriamycin-induced cardiac mitochondrial injury // Toxicol Pathol. 2004 Sep-Oct;32(5):536-47.

30. Chaladze T, Megreladze I, Zodelava M. Early cardiotoxicity induced by treatment of hematologic malignancies and the risk-factors of its manifestation // Georgian Med News. 2005 dec; 129:117-9.

31. Chanan-Khan A, Srinivasan S, Czuczman M. Prevention and management of cardiotoxicity from antineoplastic therapy // J Support Oncol. 2004 May-Jun;2(3):251 -6.

32. Clement S, Tan C, Guo J, Kitta K, Suzuki Y. Roles of protein kinase C and alpha-tocopherol in regulation of signal transduction for GATA-4 phosphorylation in HL-1 cardiac muscle cells // Free Radic Biol Med. 2002 Feb 15;32(4):341-9.

33. Corna G, Santambrogio P, Minotti G, Cairo G. Doxorubicin paradoxally protects cardiomyocytes against iron-mediated toxicity: role of reactive oxygen species and ferritin // J Biol Chem. 2004 Apr 2;279(14): 1373845.

34. Cottin Y, Touzery C, Dalloz F e.a. Comparison of epirubicin and doxorubicin cardiotoxicity induced by low doses: evolution of the diastolic and systolic parameters studied by radionuclide angiography // Clin Cardiol. 1998 Sep;21(9):665-70.

35. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, Reinhardt D. Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML // Pediatr Blood Cancer. 2006 Dec 20;

36. Dazzi H, Kaufmann K, Follath F. Anthracycline-induced acute cardiotoxicity in adults treated for leukaemia. Analysis of the clinico-pathological aspects of documented acute anthracycline-induced cardiotoxicity in patients treated for acute leukaemia at the Uneversity Hospital of Zurich, Switzerland, between 1990 and 1996 // Ann Oncol. 2001 Jul;12(7):963-6.

37. de Forni M, Armand J. Cardiotoxicity of chemotherapy // Curr Opin Oncol. 1994 Jul;6(4):340-4.

38. de Forni M, Bugat R, Sorbette F e.a. Cardiotoxicity of continuous intravenous infusion of 5-fluorouracil: clinical study, prevention and physiopathology. Apropos of 13 cases // Bull Cancer. 1990;77(5):429-38.

39. de Forni M, Malet-Martino M, Jaillais P e.a. Cardiotoxicity of high-dose continuous infusion fluorouracil: a prospective clinical study // J Clin Oncol. 1992 Nov; 10(11): 1795-801.

40. Doyle J, Neugut A, Jacobson J e.a. Chemotherapy and cardiotoxicity in older breast cancer patients: a population-based study // J Clin Oncol. 2005 Dec l;23(34):8597-605.

41. Drimal J, Zurova-Nedelcevova J, Knezl V e.a. Cardiovascular toxicity of the first line cancer chemotherapeutic agents: doxorubicin, cyclophosphamide, streptozotocin and bevacizumab // Neuro Endocrinol Lett. 2006 Dec 22;27(suppl2): 176-9.

42. Elbl L, Chaloupka V, Vasova I e.a. Changes in left ventricular function during chemotherapy with doxorubicin // Vnitr Lek. 1999 Jul;45(7):395-402.

43. Elbl L, Hrstkova H, Chaloupka V, Novotny J. Diagnostic possibilities of late cardiotoxic sequelae of chemotherapy with anthracyclines // Vnitr Lek. 2002 Oct;48(10):981-8.

44. Elbl L, Hrstkova H, Chaloupka V. The late consequences of anthracycline treatment on left ventricular function after treatment for childhood cancer // Eur J Pediatr. 2003 Oct;162(10):690-6.

45. Elbl L, Hrstkova H, Chaloupka V et al. The evaluation of left ventricular function in childhood cancer survivors by pharmacological stress echocardiography // Neoplasma. 2003;50(3): 191-7.

46. Elbl L, Vasova I, Navratil M e.a. Late cardiotoxicity in patients with malignant lymphoma treated with doxorubicin chemotherapy // Vnitr Lek. 2006 Apr;52(4):328-38.

47. Elliott P. Pathogenesis of cardiotoxicity induced by anthracyclines // Semin Oncol. 2006 Jun;33(3 Suppl 8):S2-7.

48. Ewer M, Benjamin R. Cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs // In: The Chemotherapy source book. Ed. M.C.Perry. 1997; p.649-63.

49. Ewer MS, Martin FJ, Henderson C et al. Cardiac safety of liposomal anthracyclines // Semin Oncol. 2004 Dec;31(6 Suppl 13): 161-81.

50. Ewer M, Vooletich M, Durand J e.a. Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment // J Clin Oncol. 2005 Nov l;23(31):7820-6.

51. Ferrans V. Overview of cardiac pathology in relation to anthracycline cardiac toxicity // Cane Treat Rep 1978;62:955-61.

52. Floyd J, Nguyen D, Lobins R e.al. Cardiotoxicity of cancer therapy // J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7685-96.

53. Fuchs I, Landt S, bueler H e.a. Analysis of HER2 and HER4 in human myocardium to clarify the cardiotoxicity Of trastuzumab (Herceptin) // Breast cancer Res Treat. 2003 Nov;82(l):23-8.

54. Garratt A, Ozcelik C, Birchmeier C. ErbB2 pathways in heart and neural desease // Trends Cardiovasc Med. 2003 Feb;13(2):80-6.

55. Gayed I, Liu H, Yusuf S e.a. The Prevalence of Myocardial Ischemia After Concurrent Chemoradiation Therapy as Detected by Gated Myocardial Perfusion Imaging in Patients with Esophageal Cancer // J Nucl Med. 2006 Nov;47(l 1): 1756-61.

56. Gennari A, Salvadori B, Donati S e.a. Cardiotoxicity of epirubicin/paclitaxel-containing regimens: role of cardiac risk factors // J Clin Oncol. 1999 Nov;17(10):3596-602.

57. Gianni L, Dombernowsky P, Sledge G e.a. Cardiac function following combination therapy with paclitaxel and doxorubicin: an analysis of 657 women with advanced breast cancer // Ann Oncol. 2001 Aug; 12(8): 1067-73.

58. Giordano S, Kuo Y, Freeman J e.a. Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer // J Natl Cancer Inst. 2005 Mar 16;97(6):419-24.

59. Grenier M, Lipshultz S. Epidemiology of anthracycline cardiotoxicity in children and adults // Semin Oncol. 1998 Aug; 25(4 Suppl 10):72-85.

60. Guarneri V, Lenihan D, Valero V e.a. Long-term cardiac tolerability of trastuzumab in metastatic breast cancer: the M.D. Anderson Cancer Center experience // J Clin Oncol. 2006 Sep 1;24(25):4107-15.

61. Gyenes G. Radiation-induced ischemic heart disease in breast cancer - a review // Acta Oncol. 1998;37(3):241-6.

62. Harris E, Correa C, Hwang W e.a. Late cardiac mortality and morbidity in early-stage breast cancer patients after breast-conservation treatment // J Clin Oncol. 2006 Sep 1;24(25):4100-6.

63. Hauser M, Gibson B, Wilson N. Diagnosis of anthracycline-induced late cardiomyopathy by exercise-spiroergometry and stress-echocardiography // Eur J Pediatr. 2001 0ct;160(10):607-10.

64. Hecht H, Josephson M, Hopkins J e.a. Reproducibility of equilibrium radionuclide ventriculography in patients with coronary artery disease: response of left ventricular ejection fraction and regional wall motion to supine bicycle exercise // Am Heart J 1982;104:567-74.

65. Himelman R, Cassidy M, Landzberg J, Schiller N. Reproducibility of quantitative two-dimensional echocardiography // Am Heart J 1988; 115:425-31.

66. Horenstein M, Vander Heide R, L'Ecuyer T. Molecular basis of anthracycline-induced cardiotoxicity and its prevention // Mol Genet Metab. 2000 Sep-Oct;71 (1 -2):436-44.

67. Horton J. Trastuzumab use in breast cancer: clinical issues // Cancer Control. 2002 Nov-Dec;9(6):499-507.

68. Hrovatin E, Viel E, Lestuzzi C e.a. Severe ventricular dysrhythmias and silent ischemia during infusion of the antimetabolite 5-fluorouracil and cis-platin // J Cardiovasc Med (Hagerstone). 2006 Aug;7(8):637-40.

69. Huettemann E, Junker T, Chatzinikolaou K e.a. The influence of anthracycline therapy on cardiac function during anesthesia // Anesth Analg. 2004 Apr;98(4):941-7.

70. Iarussi D, Indolfi P, Pisacane C e.a. Comparison of left ventricular function by echocardiogram in patients with Wilms' tumor treated with anthracyclines versus those not so treated // Am J Cardiol. 2003 Aug 1;92(3):359-61.

71. Iarussi D, Indolfi P, Casale F e.a. Anthracycline-induced cardiotoxicity in children with cancer: strategies for prevention and management // Paediatr Drugs. 2005;7(2):67-76.

72. Ishii J, Cui W, Kitagawa F e.a. Prognostic value of combination of cardiac troponin T and B-type natriuretic peptide after initiation of treatment in patients with chronic heart failure // Clin Chem. 2003 Dec;49(12):2020-6.

73. Jensen B, Skovsgaard T, Nielsen S. Functional monitoring of anthracycline cardiotoxicity: a prospective, blinded, long-term observational study of outcome in 120 patients // Ann Oncol. 2002 May; 13(5):699-709.

74. Jensen B. Cardiotoxic consequences of anthracycline-containing therapy in patients with breast cancer // Semin Oncol. 2006 Jun;33(3 Suppl 8):S 15-21.

75. Jensen S, Sorensen J. Risk factors and prevention of cardiotoxicity induced by 5-fluorouracil or capecitabine // Cancer Chemother Pharmacol. 2006 Oct;58(4):487-93.

76. Johnson S. Anthracycline-induced cardiotoxicity in adult hematologic malignancies // Semin Oncol. 2006 Jun;33(3 Suppl 8):S22-7.

77. Jones R, Smith I. Efficacy and safety of trastuzumab // Expert Opin Drug Saf. 2004 Jul;3(4):317-27.

78. Jones R, Ewer M. Cardiac and cardiovascular toxicity of nonanthracycline anticancer drugs // Expert Rev Anticancer Ther. 2006 Sep;6(9): 1249-69.

79. Keefe D. Trastuzumab-associated cardiotoxicity // Cancer. 2002 Oct 1;95(7): 1592-600.

80. Kilickap S, Barista I, Akgul E e.a. cTnT can be a useful marker for early detection of anthracycline cardiotoxicity // Ann Oncol. 2005 May; 16(5):798-804.

81. Kilickap S, Akgul E, Aksoy S, Aytemir K, Barista I. Doxorubicin-induced second degree and complete atrioventricular block // Europace. 2005 May;7(3):227-30.

82. Kim Y, Ma A, Kitta K e.a. Anthracycline-induced suppression of GATA-4 transcription factor: implication in the regulation of cardiac myocyte apoptosis // Mol Pharmacol. 2003 Feb;63(2):368-77.

83. Klein J, Rey P, Dansey R e.a. Cardiac sequelae of doxorubicin and paclitaxel as induction chemotherapy prior to high-dose chemotherapy and peripheral blood progenitor cell transplantation in women with high-

risk primary or metastatic breast cancer // Bone Marrow Transplant. 2000 May;25(10): 1047-52.

84. Klein P, Dybdal N. Trastuzumab and cardiac dysfunction: update on preclinical studies // Semin Oncol. 2003 0ct;30(5 Suppl 16):49-53.

85. Kremer L, Tiel-van Buul M, Ubbink M e.a. Indium-111-antimyosin scintigraphy in the early detection of heart damage after anthracycline therapy in children // J Clin Oncol. 1999 Apr; 17(4): 1208.

86. Kremer L, Bastiaansen B, Offringa M e.a. Troponin T in the first 24 hours after the administration of chemotherapy and the detection of myocardial damage in children // Eur J Cancer. 2002 Mar;38(5):686-9.

87. Kwok J, Richardson D. Unexpected anthracycline-mediated alterations in iron-regulatory protein-RNA-binding activity: the iron and copper complexes of anthracyclines decrease RNA-binding activity // Mol Pharmacol. 2002 0ct;62(4):888-900.

88. Kwok J, Richardson D. Examination of the mechanisms involved in doxorubicin-mediated iron accumulation in ferritin: studies using metabolic inhibitors, protein synthesis inhibitors, and lysosomotropic agents // Mol Pharmacol. 2004 Jan;65(l):181-95.

89. Lacko A, Wlodarska I, Zymlinski R e.a. Cardiac toxicity in cancer therapy // Pol Merkur Lekarski. 2002 Jul;13(73):79-85.

90. Lanzarini L, Bossi G, Laudisa M e.a. Lack of clinically significant cardiac dysfunction during intermediate dobutamine doses in long-term childhood cancer survivors exposed to anthracyclines // Am Heart J. 2000 Aug; 140(2):315-23.

91. L'Ecuyer T, Sanjeev S, Thomas R e.a. DNA damage is an early event in doxorubicin-induced cardiac myocyte death // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006 Sep;291(3):H1273-80.

92. Lenk M, Zeybek C, Okutan V e.a. Detection of early anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood cancer with dobutamine stress echocardiography // Turk J Pediatr. 1998 Jul-Sep;40(3):373-83.

93. Levitt G, Dorup I, Sorensen K, Sullivan I. Does anthracycline administration by infusion in children affect late cardiotoxicity? // Br J Haematol. 2004 Feb;124(4):463-8.

94. Lewis W, Kleinerman J, Puszkin S. Interaction of adriamycin in vitro with cardiac myofibril proteins // Cane Res 1982;50:547-53.

95. Licata S, Saponiero A, Mordente A, Minotti G. Doxorubicin metabolism and toxicity in human myocardium: role of cytoplasmic deglycosidation and carbonyl reduction // Chem Res Toxicol. 2000 May; 13(5):414-20.

96. Lipshultz S. Exposure to anthracyclines during childhood causes cardiac injury // Semin Oncol. 2006 Jun;33(3 Suppl 8):S8-14.

97. Lipshultz S, Colan S, Gelver R e.a. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood // N Engl Med. 1991 Mar 21;324(12):808-15.

98. Lipshultz S, Lipsitz S, Mone S e.a. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer // N Engl J Med. 1995 Jun 29;332(26): 1738-43.

- 12799. Lipshultz S, Lipsitz S, Sallan S e.a. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia // J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2629-36.

100. Lu P. Monitoring cardiac function in patients receiving doxorubicin // Semin Nucl Med. 2005 Jul;35(3): 197-201.

101. Magne N, Largillier R, Marcy P e.a. Cardiac toxicity assessment in locally advanced breast cancer treated neoadjuvantly with doxorubicin/paclitaxel regimen // Support Care Cancer, 2005 Oct; 13(10):819-25.

102. Maini C, Sciuto R, Ferraironi A e.a. Clinical relevance of radionuclide angiography and antimyosin immunoscintigraphy for risk assessment in epirubicin cardiotoxicity // J nucl Cardiol. 1997 Nov-Dec;4(6):502-8.

103. McKeage K, Perry C. Trastuzumab: a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2 // Drugs. 2002;62( 1) :209-43.

104. Meydan N, Kundak I, Yavuzsen T e.a. Cardiotoxicity of de Gramont's regimen: incidence, clinical characteristics and long-term follow-up // Jpn J Clin Oncol. 2005 May;35(5):265-70.

105. Meyer C, Calis K, Burke L, Walawander C, Grasela T. Symptomatic cardiotoxicity associated with 5-fluorouracil // Pharmacotherapy. 1997 Jul-Aug; 17(4):729-36.

106. Minotti G, Licata S, Saponiero A e.a. Anthracycline metabolism and toxicity in human myocardium: comparisons between doxorubicin, epirubicin, and a novel disaccharide analogue with a reduced level of

formation and [4Fe-4S] reactivity of its secondary alcohol metabolite // Chem Res Toxicol. 2000 Dec;13(12):1336-41.

107. Minotti G, Ronchi R, Salvatorelli E, Merma P, Cairo G. Doxorubicin irreversibly inactivates iron regulatory proteins 1 and 2 in cardiomyocytes: evidence for distinct metabolic pathways and implications for iron-mediated cardiotoxicity of antitumor therapy // Cancer Res. 2001 Dec l;61(23):8422-8.

108. Minotti G, Saponiero A, Licata S e.a. Paclitaxel and docetaxel enchance the metabolism of doxorubicin to toxic species in human myocardium // Clin Cancer Res. 2001 Jun;7(6):1511-5.

109. Mitani I, Jain D, Joska T e.a. Doxorubicin cardiotoxicity: prevention of congestive heart failure with serial cardiac function monitoring with equilibrium radionuclide angiography in the current era // J Nucl Cardiol. 2003 Mar-Apr; 10(2): 132-9.

110. Mordente A, Meucci E, Martorana G e.a. Human heart cytosolic reductases and anthracycline cardiotoxicity // IUBMB Life. 2001 Jul;52(l-2):83-8.

111. Mordente A, Minotti G, Martorana G e.a. Anthracycline secondary alcohol metabolite formation in human or rabbit heart: biochemical aspects and pharmacologic implications // Biochem Pharmacol. 2003 Sep 15;66(6):898-98.

112. Moreira A, Lobato R, Morais J e.a. Influence of the interval between the administration of doxorubicin and paclitaxel on the

pharmacokinetics of these drugs in patients with locally advanced breast cancer // Cancer Chemother Pharmacol. 2001 Oct;48(4):333-7.

113.Nagy A, Tolnay E, Nagykalnai T, Forster T. Cardiotoxicity of antgracyclines in young breast cancer female patients: the possibility of detection of early cardiotoxicity by TDI // Neoplasma. 2006;53(6):511-7.

114. Nakamae H, Tsumura K, Terada Y e.a. Notable effects of angiotensin II receptor blocker, valsartan, on acute cardiotoxic changes after standart chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone // Cancer. 2005 Dec 1; 104(11):2492-8.

115. Negro A, Brar B, Lee K. Essential riles of Her2/erbB2 in cardiac development and function // Recent Prog Horm Res. 2004;59:1-12.

116. Ng R, Better N, Green M. Anticancer agents and cardiotoxicity // Semin Oncol. 2006 Feb;33(l):2-14.

117. Ng M, Cunningham D, Norman A. The frequency and pattern of cardiotoxicity observed with capecitabine used in conjunction with oxaliplatin in patients treated for advanced colorectal cancer (CRC) // Eur J Cancer. 2005 Jul;41(l 1): 1542-6.

118. Nielsen D, Jensen J, Dombernowsky P e.a. Epirubicin cardiotoxicity: a study of 135 patients with advanced breast cancer // J Clin Oncol. 1990 Nov;8(ll):1806-10.

119. Nixon A, Manola J, Gelman R e.a. No long-term increase in cardiac-related mortality after breast-conserving surgery and radiation therapy using modern techniques // J Clin Oncol. 1998 Apr; 16(4): 1374-9.

120. Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, Hartikainen J. Early decline in left ventricular ejection fraction predicts doxorubicin cardiotoxicity in lymphoma patient // Br J Cancer. 2002 Jun 5;86(11):1697-700.

121. Nousiainen T, Vanninen E, Jantunen E e.a. Anthracycline-induced cardiomyopathy: long-term effects on myocardial cell integrity, cardiac adrenergic innervation and fatty acid uptake // Clin Physiol. 2001 Jan;21(l):123-8.

122. Nysom K, Holm K, Lipsitz S e.a. Relationship between cumulative anthracycline dose and late cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia // J Clin Oncol. 1998 Feb;16(2):545-50.

123. Olson R, Mushlin P, Breuner D e.a. Doxorubicin cardiotoxicity may be due to its metabolite, doxorubicinol // Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:3585-9.

124. Ozcelik C, Erdmann B, Pilz B e.a. Conditional mutation of the Erb2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy // Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Jun 25;99(13):8880-5.

125. Pai V, Nahata M. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention // Drug Saf. 2000 Apr;22(4):263-302.

126. Patt D, Goodwin J, Kuo Y e.a. Cardiac morbidity of adjuvant radiotherapy for breast cancer // J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7475-82.

127. Perez D, Harvey V, Robinson B e.a. A randomized comparison of single-agent doxorubicin and epirubicin as first-line cytotoxic therapy in advanced breast cancer // J Clin Oncol. 1991 Dec;9(12):2148-52.

128. Perez E, Rodeheffer R. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab // J Clin Oncol. 2004 Jan 15;22(2):322-9.

129. Perez E, Suman V, Davidson N e.a. Effect of doxorubicin plus cyclophosphamide on left ventricular ejection fraction in patients with breast cancer in the North Central Cancer Treatment Group N9831 Intergroup Adjuvant Trial // J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22(18):3700-4.

130. Pinarli F, Oguz A, Tunaoglu F e.a. Late cardiac evaluation of children with solid tumors after anthracycline chemotherapy // Pediatr Blood cancer. 2005 Apr;44(4):370-7.

131. Platel D, Pouna P, Bonoron-Adele S, Robert J. Preclinical evaluation of the cardiotoxicity of taxane-anthracycline combination using the model of isolated perfused rat heart // Toxicol Appl Pharmacol. 2000 Mar 1; 163(2): 135-40.

132. Postma A, Bink-Boelkens M, Beaufort-Krol G e.a. Late cardiotoxicity after treatment for a malignant bone tumor // Med Pediatr Oncol. 1996 Apr;26(4):230-7.

133. Prosnitz R, Chen Y, Marks L. Cardiac toxicity following thoracic radiation // Semin Oncol. 2005 Apr;32(2 Suppl 3):S71-80.

134. Raj K, Marks L, Prosnitz R. Late effects of breast radiotherapy in young women // Breast Dis. 2005-2006;23:53-65.

135. Rammeloo L, Postma A, Sobotka-Plojhar M e.a. Low-dose daunorubicin in induction treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: no long-term cardiac damage in a randomized study of the Dutch Childhood Leukemia Study Group // Med Pediatr Oncol. 2000 Jul;35(l):13-9.

136. Saad S, Najjar T, Alashari M. Cardiotoxicity of doxorubicin/paclitaxel combination in rats: effect of sequence and timing of administration // J Biochem Mol Toxicol. 2004;18(2):78-86.

137. Sacco G, Giampietro R, Salvatorelli E e.a. Chronic cardiotoxicity of anticancer anthracyclines in the rat: role of secondary metabolites and reduced toxicity by a novel anthracycline with impaired metabolite formation and reactivity // Br J Pharmacol. 2003 Jun;139(3):641-51.

138. Safra T. Cardiac safety of liposomal anthracyclines // Oncologist. 2003;8 Suppl 2:17-24.

139. Saintigny P, Chouahnia K, Charniot J, Breau J. Cardiovascular toxicity of some cancer agents (other than anthracyclines, fluoropyrimidines and trastuzumab) // Bull Cancer. 2004 Nov 1;91 Suppl 3:174-84.

140. Saito K, Takeda K, Imanaka-Yoshida K e.a. Assessment of fatty acid metabolism in taxan-induced myocardial damage with iodine-123 BMIPP SPECT: comparative study with myocardial perfusion, left ventricular function, and histopathological findings // Ann Nucl Med. 2003 Sep;17(6):481-8.

141. Salvatorelli E, Menna P, Cascegna S e.a. Paclitaxel and docetaxel stimulation of doxorubicinol formation in the human heart: implications for cardiotoxicity of doxorubicin-taxane chemotherapies // J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jul;318(l):424-33.

142. Salvatorelli E, Menna P, Gianni L, Minotti G. Defective taxane stimulation of epirubicinol formation in the human heart: Insights into the cardiac tolerability of epirubicin-taxane chemotherapies // J Pharmacol Exp Ther. 2006 Nov 29.

143. Schaadt B, Kelbaek H. Age and Left ventricular ejection fraction identify patients with advanced breast cancer at high risk for development of epirubicin-induced heart failure // J Nucl Cardiol. 1997 Nov-Dec;4(6):494-501.

144. Schimmel K, Richel D, van den Brink R, Guchealaar H. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs // Cancer Treat Rev. 2004 Apr;30(2): 181-91.

145. Schneider J, Chang A, Rocco T. Cardiotoxicity in signal transduction therapeutics: erbB2 antibodies and the heart // Semin Oncol. 2001 Oct;28(5 Suppl 16): 18-26.

146. Schneider J, Chang A, Garratt A. Trastuzumab cardiotoxicity: Speculations regarding pathophysiology and targets for further study // Semin Oncol. 2002 Jun;29(3 Suppl ll):22-8.

147. Shan K, Lincoff A, Young J. Anthracycline-induced cardiotoxicity // Ann Intern Med. 1996 Jul l;125(l):47-58.

148. Shizukuda Y, Matoba S, Mian O e.a. Targeted disruption of p53 attenuates doxorubicin-induced cardiac toxicity in mice // Mol Cell Biochem. 2005 May;273(l-2):25-32.

149. Simbre V, Duffy S, Dadlani G e.a. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: implications for children // Paediatr Drugs. 2005;7(3):187-202.

150. Singal P, Iliskovic N // Doxorubicin-induced Cardiomyopathy // N Engl J Med 1998;339:900-5.

151. Slamon D, Leyland-Jones B, Shak S e.a. Chemotherapy plus a Monoclonal Antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses Her2 // N Engl J Med. 2001 Mar;344(l l):783-92.

152. Sorensen K, Levitt G, Bull C e.a. Anthracicline dose in childhood acute lymphoblastic leukemia: issues of early survival versus late cardiotoxicity // J Clin Oncol. 1997 Jan;15(l):61-8.

153. Sorensen K, Levitt G, Bull C e.a. Late anthracicline cardiotoxicity after childhood cancer: a prospective longitudinal study // Cancer. 2003 Apr 15;97(8): 1991-8.

154. Sparano J. Cardiac toxicity of trastuzumab (Herceptin): implications for the design of adjuvant trials // Semin Oncol. 2001 Feb;28(lSuppl 3):20-7.

155. Sterba M, Simunek T, Popelova O e.a. Early detection of anthracycline cardiotoxicity in a rabbit model: left ventricle filling pattern versus troponin T determination // Physiol Res. 2006 Dec 19.

156. Suter T, Cook-Bruns N, Barton C. Cardiotoxicity associated with trastuzumab (Herceptin) therapy in the treatment of metastatic breast cancer // Breast. 2004 Jun;13(3): 173-83.

157. Suzuki Y. Stress-induced activation of GATA-4 in cardiac muscle cells //Free Radic Biol Med. 2003 Jun 15;34(12):1589-98.

158. Suzuki Y, Tokuda Y. Cardiovascular complications in oncology patients //Nippon Rinsho. 2003 Jun;61(6):984-9.

159. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E e.a. Assesment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31 // J Clin Oncol. 2005 Nov 1 ;23(31):7811-9.

160. Teixeira L, Barry S, Debourdeau P, Cohen A, Tournigand C. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil // Bull Cancer. 2004 Nov 1;91 Suppl 3:154-8.

161. Timour Q, Lombard-Bohas C, Slim R e.a. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil: report of 6 cases // Therapie. 2002 May-Jun;57(3):302-6.

162. Toko H, Oka T, Zou Y e.a. Angiotensin II type la receptor mediates doxorubicin-induced cardiomyopathy // Hypertens Res. 2002 Jul;25(4):597-603.

163. Tripathy D, Seidman A, Keefe D e.a. Effect of cardiac dysfunction on treatment outcomes in women receiving trastuzumab for HER2-overexpressing metastatic breast cancer // Clin Breast Cancer. 2004 Oct;5(4):293-8.

164. Tsibiribi P, Descotes J, Lombard-Bohas C e.a. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil in 1350 patients with no prior history of heart disease // Bull Cancer. 2006 Mar 1 ;93(3):E27-30.

165. Urbanova D, Urban L, Carter A e.a. Cardiac troponins - biochemical markers of cardiac toxicity after cytostatic therapy // Neoplasma. 2006;53(3):183-90.

166. Wackers F, Berger H, Johnstone D e.a. Multiple gated cardiac blood pool imaging for left ventricular ejection fraction: validation of the technique and assessment of variability // Amer J Cardiol 1979;43:1159-65.

167. Wold L, Aberle N 2nd, Ren J. Doxorubicin induces cardiomyocyte disfunction via a p38 MAP kinase-dependent oxidative stress mechanism // Cancer Detect Prev. 2005;29(3):294-9.

168. Valdes Olmos R, ten Bokkel Huinink W, ten Hoeve R e.a. Usefulness of indium-111 antimyosin scintigraphy in confirming myocardial injury in patients with anthracicline-associated left ventricular dysfunction // Ann Oncol. 1994 Sep;5(7):617-22.

169. Valero V, Perez E, Dieras V. Doxorubicin and taxane combination regimens for metastatic breast cancer: focus on cardiac effects // Semin Oncol. 2001 Aug;28(4 Suppl 12): 15-23.

170. Vallis K, Pintilie M, Chong N e.a. Assessment of coronary heart disease morbidity and mortality after radiation therapy for early breast cancer // J Clin Oncol. 2002 Feb 15;20(4): 1036-42.

171. Villani F, Meazza R, Materazzo C. Non-invasive monitoring of cardiac hemodynamic parameters in doxorubicin-treated patients: comparison with echocardiography // Anticancer Res. 2006 Jan-Feb;26(lB):797-801.

172. Von Hoff D, Lauard M, Basa P e.a. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure // Ann Intern Med 1979;91:710-17.

173. Xu X, Persson H, Richardson D. Molecular pharmacology of the interaction of anthracyclines with iron // Mol Pharmacol. 2005 Aug;68(2):261-71.

174. Yeh E, Tong A, Lenihan D e.a. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management // Circulation. 2004 Jun 29; 109(25):3122-31.

175. Yeh E. Cardiotoxicity induced by chemotherapy and antibody therapy // Annu Rev Med. 2006;57:485-98.

176. Youssef G, Links M. The prevention and management of cardiovascular complications of chemotherapy in patients with cancer // Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5(4):233-43.

177. Zucchi R, Danesi R. Cardiac toxicity of antineoplastic anthracyclines // curr Med Chem Anticancer Agents. 2003 Mar;3(2):151-71.