Изучение органоспецифичных механизмов оксидативного стресса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Саенко, Юрий Владимирович

• Саенко, Юрий Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Саенко, Юрий Владимирович

Условные обозначения

Введение б

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Патофизиология оксидативного стресса.

1.1.1 Причины возникновения свободно-радикальных молекул и их основные типы.

1.1.2 Последствия оксидативного стресса.

1.2 Антиоксидантная система и внутриклеточный ф окислительно-восстановительный потенциал.

1.3 Характеристика доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса.

1.4 Современные фармакологические подходы к снижению токсичности доксорубицина.

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика экспериментального материала.

2.2 Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуж-» дение 52 ® 3.1 Характеристика доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса.

3.2 Влияние глицина на доксорубицин-индуцированный оксидативный стресс. ф 3.3 Влияние мелатонина на доксорубицин-индуцированный оксидативный стресс.

3.4 Влияние унитиола на доксорубицин-индуцированный оксидативный стресс. ф 3.5 Влияние эритропоетина на доксорубицин-индуцированный оксидативный стресс.

3.6 Сравнительная характеристика влияния глицина, мелатонина, унитиола и эритропоетина на механизмы ф доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение органоспецифичных механизмов оксидативного стресса»

Актуальность проблемы

Механизмы оксидативного стресса интенсивно изучаются с середины 60-х годов [165] и в наше время, актуальность и острота этой проблемы не только не снизилась, но и многократно возросла. В настоящий момент мало найдётся патологических состояний где-бы не было продемонстрировано сопутствующего развития оксидативного стресса. Одним из аспектов многогранной проблемы оксидативного стресса является изучение тканьспецифичных механизмов его течения [93].

Известно, что различные органы и ткани в разной степени подвержены действию агентов, вызывающих оксидативный стресс, и демонстрируют различную устойчивость в процессе реализации этого патологического состояния [4, 159]. По мнению ряда исследователей, это связано с различным уровнем экспрессии аитиоксидантных ферментов и особенностями метаболизма различных тканей [156, 39, 235]. Особенности метаболизма различных типов клеток связаны с устойчивостью к окислительному стрессу через внутриклеточный оксилительно-восстановительный потенциал (редокс-потенциал) [211], который является производным всех биохимических реакций клетки и вычисляется через отношение концентрации восстановленного глутатиона к концентрации оксиленного глу-татиона [116]. Редокс-потенциал напрямую связан с тяжестью оксидативного стресса, чем он ниже, тем интенсивнее процессы перекисного оксиления биомолекул [217, 66]. От величины внутриклеточного редокс-потенциала и, в частности, от концентрации восстановленного глутатиона зависят также и такие процессы как, пролифереция, деление и программируемая клеточная смерть [74, 199]. Если интенсивное развитие оксидативиого стресса приводит к некрозу, то его медленное развитие запускает механизмы апоптоза [199]. В литературе имеется ряд противоречивых данных о зависимости между редокс-потенциалом, показателями перекисного окисления липидов и активностью антиоксидантных ферментов в различных тканях и типах клеток [4, 184, 211]. Понимание этих механизмов позволит целенаправленно воздействовать на внутриклеточные процессы путем активации тех или иных генов с целью смягчить последствия оксидативного стресса и предотвратить его развитие по нежелательному сценарию, а именно воспрепятствовать запуску механизмов программируемой клеточной смерти [39, 169].

Нами была использована модель доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса. Доксорубицин относится к семейству антрацикли-новых антибиотиков и применяется в онкологии. Однако, наличие у док-сорубицина серьёзных кардиотоксических [218, 42, 76, 63] и, в меньшей степени, нефротоксических свойств [168, 40] существенно ограничивает его использование в онкологической практике. Существует несколько объяснений цитотоксичности доксорубицина на клеточном уровне, среди них: генерирование с участием ДОК свободных радикалов [190, 82], ингибирование ферментов репликации ДНК [219], ингибирование клеточных ферментов доксорубицинолом (веществом образующемся в результате биохимических превращений ДОК в клетке) [113], влиянием доксорубицина на механизмы внутриклеточного гомеостаза железа [167]. Однако, по мнению большинства исследователей, в нормальных тканях доксорубицин-индуцированная цитотоксичность связана, преимущественно, с образованием в клетке супероксиданион радикалов в результате редокс-циклической активности доксорубицина, что в итоге приводит к внутриклеточному оксидативиому стрессу [167, 88, 142, 91] и далее к апоптозу [43, 92]. В связи с этим, понимание механизмов токсичности доксорубицина может прояснить, как органспецифичные механизмы доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса, так и механизмы оксидативного стресса в целом [44].

Для более глубокого понимания особенностей течения оксидативного стресса в различных тканях важно не только изучить воздействие специфического индуктора на эти ткани и изучить их ответ, но ещё более важно проанализировать роль различных участников системного клеточного ответа на оксидативный стресс. Клеточный метаболизм регулируется, в основном, за счёт влияния на экспрессию генов тех или иных белков и ферментов. К настоящему времени накоплен достаточно богатый экспериментальный материал в этой области, который позволяет подобрать узко-специфичные регуляторы экспрессии целевых генов. Исходя из целей нашего исследования и анализа литературных данных нами были выбраны вещества, способные увеличивать экспрессию генов ряда ферментов антиоксидантной защиты, а именно глутатион редук-тазы, глутатион-Б-трансферазы и НАД(Ф)Н:хинон оксидоредуктазы 1. Это мелатонин [180], глицин [118], унитиол [68] и эритропоетин [106].

Вместе с решением чисто теоретической задачи - изучения специфических тканевых механизмов развития оксидативного стресса, важной практической задачей является поиск фармакологических препаратов, снижающих токсичность доксорубицина. Снижение токсичности доксо-рубицина может быть достигнуто несколькими путями [52]. В частности, снижение токсичности доксорубицина способствует применение совместно с доксорубицином хелатора железа - дексразоксана [41, 221]. Хотя дек-сразоксан достаточно эффективно снимает кардиотоксические эффекты доксорубицина [103, 132], он, как оказалось, существенно снижает и эффективность доксорубицина в отношении лечения рака [117, 95]. Одним из перспективных подходов к снижению токсичности антрациклиновых антибиотиков заключаются в поиске веществ препятствующих развитию доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса [52]. Применение антиоксидантов - витамина Е, N-ацетилцистеина и пробукола хотя и демонстрировало обнадёживающие результаты в опытах на лабораторных животных [88, 191], но оказалось малоэффективным при их применении у людей [38, 44]. К препаратам, которые потенциально обладают способностью препятствовать развитию оксидативного стресса, можно отнести глицин [216], мелатонин [178, 136, 107], унитиол [31, 25] и эритропоетин [87, 98].

Цель исследования. Целыо настоящего исследования явилось изучение органоспецифичных механизмов оксидативного стресса, индуцированного доксорубицином, и возможностей его коррекции. Задачи исследования

1. Изучить параметры внутриклеточной антиоксидантной защиты и показатели перекисного окисления липидов в ткани почек, печени и сердца после однократного введения доксорубицина.

2. Оценить функциональное состояние почек, печени и сердца после однократного введения доксорубицина.

3. Рассмотреть влияние экзогенных индукторов антиоксидантных ферментов на состояние системы ПОЛ-антиоксидант в ткани почек, печени и сердца после однократного введения доксорубицина.

4. Изучить роль индукции ферментов антиоксидантной защиты в регуляции функционального состояния почек, печени и сердца, после однократного введения доксорубицина.

5. Оценить целесообразность применения глицина, мелатонина, уни-тиола и эритропоетина с целью снижения токсичности доксорубицина.

Научная новизна исследования

Автором впервые установлено, что через 24 часа после введения доксорубицина (7,5 мг/кг) интенсивность оксидативного стресса наиболее выражена в тканях почек. В ткани печени признаки оксидативного стресса выражались только в снижение концентрации восстановленного глутатиона. В ткани сердечной мышцы признаков оксидативного стресса не наблюдается.

Продемонстрирована связь между возникновением доксорубицин-индуцированного стресса и нарушением функций почек, что выражается в росте плазменных концентраций мочевины и креатинина.

Впервые показана возможность фармакологической коррекции доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса глицином и эритропоетином. Впервые показано, что ключевым моментом нефропро-текторного действия глицина и эритропоетина является предотвращение ими доксорубицин-индуцированного снижения концентрации восстановленного глутатиона в тканях почек.

Продемонстрирована взаимосвязь между интенсивностью оксидативного стресса и активностью цитоплазматической глутатион редукта-зы. Показано, что увеличение активности глутатион-Б-трансферазы и НАД(Ф)Н:хинон оксидоредуктазы 1 не приводит к снижению интенсивности доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса

Основные положения выносимые на защиту

1. В сердечной мышце оксидативный стресс через 24 часа после введения доксорубицина не возникает.

2. Система ПОЛ-антиоксидант печени и её функциональное состояние не изменяется при однократном введение доксорубицина.

3. В ткани почек на фоне однократного введения доксорубицина возникает оксидативный стресс и нарушается их функциональное состояние.

4. Применение глицина, мелатонина и эритропоетина предотвращает развитие оксидативного стресса, вызванного доксорубицином, в тканях почек и нормализует их функциональное состояние.

5. При развитии доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса в тканях почек определяющую роль играет изменение величины внутриклеточного редокс-потенциала, обеспечиваемого глутатион-редуктазой. Ингибирование редокс-циклических реакций доксору-бицина посредством НАД(Ф)Н:хинон оксидоредуктазы 1 и(или) увеличение конъюгации доксорубицина с глутатионом, катализируемое ферментом глутатион-З-трансферазой, не предотвращает развитие оксидативного стресса в ткани почек.

6. Мелатонин, глицин и эритропоетин могут быть использованы с целью снижения доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса.

Научно-практическая ценность работы

Показана взаимосвясь между интенсивностью оксидативного стресса и активностью цитоплазматической глутатион редуктазы в ткани почек. Установлена принципиальная возможность снижения доксорубицин-индуцированной токсичности глицином, мелатонином и эритропоетином. Полученные данные создают предпосылки для изучения возможности использования глицина, мелатонина и эритропоетина в онкологии с целью снижения токсичности антрациклиновых антибиотиков.

Апробация работы

Материалы, представленные в работе, докладывались на межкафедральных заседаниях сотрудников кафедр теоретического и терапевтического профиля медицинского факультета Ульяновского государственного университета, на ежегодных научно-практических межрегиональных конференциях врачей Ульяновской области (Ульяновск, 1999, 2000, 2004), международной конференции нефрологов (International society of Nephrology, Дрезден, 2004, участие в конференции поддержано грантом этого общества), XII международном конгрессе «Человек и лекарство», V-ежегодной конференции «Сердечная недостаточность 2004», международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 статей ( в том числе 4 в цен-^ тральных журналах) 5 тезисов (всероссийские и международные конференции и симпозиумы).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературных источников. Работа изложена на 168 страницах машинописного текста, включает 13

Заключение диссертации по теме «Физиология», Саенко, Юрий Владимирович

Заключение

Интенсивность оксидативного стресса и состояние внутриклеточной системы антиоксидантной защиты в тканях почек, печени и сердца через сутки после введения разовой токсической дозы доксорубицина характеризовалось различной степенью воздействия на изучаемые параметры. Изменения, вызываемые доксорубицином, характеризовались снижением уровня восстановленного глутатиона и повышением концентрации МДА по сравнению с контрольной группой животных (табл. 3.1). ДОК не только индуцировал оксидативный стресс в тканях почек, но также и вызвал снижение активности ГР. Введение доксорубицина также приводило к увеличению концентраций креатинина и мочевины в плазме крови, что свидетельствует о нарушении функциональной активности почек (табл. 3.4). В тканях сердечной мышцы и печени ДОК не вызывал оксидативного стресса (табл. 3.2, 3.3), также, как и не вызывал нарушение их функциональной активности (табл. 3.4). Но в этих тканях доксоруби-цин вызывал снижение активности глутатион редуктазы. Доксорубицин приводил к заметной активации процессов свободно-радикального окисления биомолекул в плазме, что отразилось в повышении концентраций МДА и карбонильных групп в плазме крови (табл. 3.4). Таким образом, ДОК способен в разной степени воздействовать на ткани сердца, почек и печени. Единственным органом, где ДОК через 24 часа после введения в дозе 7,5 мг/кг индуцировал оксидативный стресс, по нашим данным, являются почки. Кроме этого, ДОК приводил к заметной активации процессов свободно-радикального окисления биомолекул в плазме. В тканях сердечной мышцы и печени ДОК не вызывал оксидативный стресса.

Совместное введение глицина с доксорубицином не приводило к развитию оксидативного стресса в изучаемых органах. Наиболее благоприятный эффект введение глицина совместно с доксорубицином оказало на ткани почек, где развитие ДОК-индуцированиого оксидативного стресса было наиболее выражено. Совместное введение глицина с ДОК препятствовало снижению уровня ГЭН и активности ГР, повышению концентрации малонового диальдегида в тканях почек. Кроме этого, глицин вызывал увеличение активности НХО-1. Введение глицина приводило к нормализации содержания креатинина и мочевины в плазме, что свидетельствовало о нормальном функционирования почек в группе животных, получавших вместе с доксорубицином глицин. В тканях печени глицин также предотвращал доксорубицин-индуцированное снижение концентрации восстановленного глутатиона и приводил к снижению активности ТЭТ. Глицин не оказывал влияния на изучаемые показатели в тканях сердца. Совместное введение глицина и ДОК не приводило к нормализации показателей свободно-радикального окисления биомолекул в плазме крови. В данной группе увеличение активности НХ01 и ГР сопровождалось нормализацией концентрации глутатиона и МДА в тканях, в которых происходит активация процессов свободно-радикального окисления биомолекул. Так, увеличение активности этих ферментов в группе животных, получавших совместно с ДОК глицин, в сравнении с группой получавших только доксорубицин привело к нормализации не только показателя перекисного окисления липидов - концентрации МДА и показателя, характеризующего внутриклеточный редокс-потенциал -концентрации глутатиона, но и нормализовало концентрации креатинина и мочевины в плазме крови.

Результаты экспериментов по изучению влияния мелатонина на развитие ДОК-индуцированного оксидативного стресса в тканях и плазме крови крыс продемонстрировали положительные результаты в отношении ряда параметров. Так, наиболее благоприятный эффект вызывало введение мелатонина на ткани почек, где развитие ДОК-индуцированного оксидативного стресса было наиболее выражено. Совместное введение мелатонина с ДОК предотвращало доксорубицининдуцированное снижение уровня ГБН и активности ГР, повышение концентрации малонового диальдегида в тканях почек. Введение мелатони-на совместно с ДОК приводило к нормализации содержания креатинина и мочевины в плазме, что свидетельствовало об улучшении функционирования почек по сравнению с группой животных, которым вводился доксорубицин.

В тканях печени мелатонин также предотвращал доксорубицин-индуцированное снижение концентрации восстановленного глутатиона. Мелатонин не оказывал влияния на изучаемые показатели в тканях сердца. Совместное введение мелатонина и доксорубицина приводило к снижению показателей свободно-радикального окисления биомолекул в плазме крови по сравнению с группой животных получавших доксорубицин. На основании этого мы сделали вывод, что совместное введение мелатонина с ДОК не приводит к возникновению оксидативного стресса в изучаемых органах, не вызывает нарушений их функциональной активности и не вызывает свободно-радикальное окисление биомолекул плазмы крови. Из всех изученных ферментов мелатонин нормализует и даже увеличивает активность только глутатион редуктазы. Хотя и имеется тенденция в росте активности НХ01. Нормализация активности ГР сопровождается исчезновением признаков доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса в тканях почек.

Интенсивность оксидативного стресса и состояние внутриклеточной системы антиоксидантной защиты в тканях почек, печени и сердца через сутки после введения ДОК совместно с унитиолом характеризовались неоднозначными результатами. Наиболее благоприятный эффект введение унитиола оказало на активность антиоксидантных ферментов. Совместное введение унитиола с ДОК способствовало увеличению активности НХ01 (в тканях почек) и глутатион-Б-трансферазы (в тканях почек и печени). Однако этот эффект не приводил к нормализации содержания восстановленного глутатиона (ткани печени и почек) и малонового диальдегида (ткани почек), что свидетельствует об отсутствии влияния на развивающийся в этих органах оксидативиый стресс, вызванный введением доксорубицина. Введение унитиола не приводило к нормализации содержания креатинина и мочевины в плазме, что свидетельствовало о дисфункции почек в этой группе животных. Совместное введение унитиола и доксорубицина не приводило к нормализации показателей свободно-радикального окисления биомолекул в плазме крови. Из этого можно сделать вывод, что унитиол в данных условиях не способен предотвращать ДОК-индуцированный внутриклеточный оксидативиый стресс тканей изучаемых органов и препятствовать токсическому влиянию доксорубицина на изучаемые органы.

Результаты экспериментов по изучению влияния эритропоетина на развитие доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса в тканях и плазме крови крыс продемонстрировали положительные изменения большинства изучаемых параметров. В отличие от других изучаемых препаратов, эритропоетин оказывал благоприятный эффект не только на ткани, в которых доксорубицин вызывал явный оксидативиый стресс. Так, во всех исследованных органах в группе животных, получавших совместно с доксорубицином эритропоетин, концентрация восстановленного глутатиона была достоверно выше по сравнению с группой животных, получавших доксорубицин (рис. 3.19). Но наиболее благоприятный эффект при введение эритропоетина наблюдался в тканях почек, где развитие ДОК-индуцированного оксидативного стресса было наиболее выражено. Совместное введение эритропоетина с ДОК увеличивало активность НАД(Ф)Н:хинон оксидоредуктазы (рис. 3.16), предотвращало доксорубицин-индуцированное снижение уровня ГЭН и активности ГР (рис. 3.18, 3.19), повышение концентрации малонового диальдегида (табл. 3.11) в тканях почек. Введение эритропоетина совместно с доксорубицином приводило к нормализации содержания креатинина и мочевины в плазме, что свидетельствовало о улучшении функционирования почек по сравнению с группой животных, которым вводился доксорубицин. В тканях печени эритропоетин также предотвращал ДОКиндуцированное снижение концентрации восстановленного глутатиона (рис. 3.19), увеличивал активность НХ01, ГБТ и ГР. Совместное введение эритропоетина и доксорубицина не приводило к снижению показателей свободно-радикального окисления биомолекул в плазме крови по сравнению с группой животных, получавших доксорубиции. В результате можно сделать вывод, что эритропоетин способен блокировать развитие ДОК-индуцированного внутриклеточного оксидативного стресса в тканях почек и препятствовать проявлению нефротоксических эффектов доксорубицина.

В результате сравнительной оценки эффективности изучаемых препаратов в предотвращении доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса можно сделать заключение, что наиболее эффективными препаратами из сравниваемых, по нашему мнению, являются глицин и эритропоетин. Именно введение этих препаратов совместно с доксорубицином вызывало наиболее благоприятный эффект. Так, в группах животных, получавших доксорубиции и глицин, а также доксорубиции и эритропоетин увеличивалась активность НХ01 (рис. 3.21), глутатион редук-тазы (рис. 3.25), концентрация восстановленного глутатиона (рис. 3.27), снижались концентрация малонового диальдегида в тканях почек (рис. 3.29), прослеживалась тенденция к снижению концентрации белковых карбонильных групп (рис. 3.28), в плазме крови снижались концентрации креатинина и мочевины в сравнении с группой животных, получавших доксорубиции (табл. 3.13). Все вышеперечисленные показатели в этих группах животных статистически не отличались (кроме активности НХ01) от аналогичных показателей контрольной группы животных.

Мелатонин также, по нашему мнению, обладал значительной эффективностью, но, в отличии от эритропоетина и глицина, его совместное введение с доксорубицином не приводило к увеличению активности НХ01, что является существенным недостатком. То, что мелатонин снижал степень окислительной модификации биомолекул плазмы,является эффектом положительным , но не влияющем на развитие внутриклеточного оксидативного стресса в остром эксперименте.

Унитиол не препятствовал развитию доксорубицин-индуцированного оксидативного стресса и из всех изучаемых фармакологических препаратов оказался самым неэффективным.

Нормализация активности НАД(Ф)Н:хинон оксидоредуктазы и глутатион-Б-трансферазы не сопровождалась нормализацией концентрации МДА и карбонильных групп (рис. 3.21, 3.23, 3.28, 3.29) и концентрации восстановленного глутатиона (3.22, 3.24). В свою очередь нормализация активности глутатионредуктазы в группах, получавших док-сорубицин с мелатонином, доксорубицин с глицином и доксорубицин с эритропоетином, сопровождалось нормализацией концентрации МДА и восстановленного глутатиона (рис. 3.25, 3.26, 3.28). В группе животных, получавших доксорубицин с унитиолом не происходило нормализации активности глутатион редуктазы и показателей, свидетельствующих о развитии внутриклеточного оксидативного стресса (рис. 3.27, 3.28, 3.29) Величина активности внутриклеточной глутатионредуктазы не коррелировала с показателями окислительной модификации биомолекул плазмы (концентрация малонового диальдегида и белковых карбрнильных групп). Такой вывод можно сделать, проанализировав опыты совместного введегшея доксорубицина с мелатонином, доксорубицина с эритропоетином и доксорубицина с глицином. Во всех этих группах активность глутатион редуктазы нормализовывалась и практически не отличалась от показателей контрольной группы, однако показатели окислительной модификации биомолекул плазмы снижались до уровней, наблюдаемых в контрольной группе только у животных, получавших совместно ме-латонин с доксорубицином. У животных получавших глицин с доксо-рубицином и эритропоетин с доксорубицином, аналогичные показатели были достоверно выше чем в контрольной группе и группе животных получавших доксорубицин с мелатонином (табл. 3.13, рис. 3.25).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Саенко, Юрий Владимирович, 2005 год

1. Андраханов, Б.В. Некоторые современные нредставления о биологической зна-чимости перекисного окисления липидов и системах его регуляции. / В.В. Анд-раханов, Е.А. Лунина, Е.Г. Ленская // Вопросы медицинской химии. — 1990. —№ 3. - с. 130-138.

2. Андреева, А. И. Модификация метода опреде.пепия перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой. / А. И. Андреева, Л. Кожемякин // Лабораторноедело. — 1988. - № 41. — с. 41-46.

3. Барабой, Б.А. Перекисное окисление и стресс. /В.А. Варабой, И.И. Врехман, В.Г. Голотин. — Санкт-Петербург, 1992.

4. Вулганов, А. А. Метаболизм железа и металлопротеиды / А. А. Вулганов // Вопросы медицинской химии. — 1988. — Л'^ 3. — с. 2-6.

5. Изменения функционального состояния левого желудочка при воздействии ан- трациклиновых антибиотиков. / Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкипа, Е. В. Кетинги др. // Кардиология. — 2001. — Т. 2. — с. 46-49.

6. Бладимиров, Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты. / Ю. А. Владими- ров // Вестник РАМН — 1998. — jY^ . 7. — с. 43-51.147148

7. Воскресенский, О. Н. Перекиси липидов в живом организме. / О. Н. Воскресен- ский, А. П. Левицкий // Вопросы медицинской химии. — 1970. — Т. 16, JV^ 6. —с. 563-583.

8. Гершанович, М. Л. Кардиоксан: профилактика кардиотоксичности антрацик- линов. / М. Л. Гершанович. // Вопросы онкологии. — 2004. — Т. 50, И-. 4. —с. 482-491.

9. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противо- опухолевых препаратов. / Е. Д. Гольдберг, Т. И. Фомина, Т. В. Ветошкинаи др. // Вюллетенъ экспериментальной биологии и медицины. -— 1998. — Т.126, №. 1 1 . - с . 43-48.

10. Дубинина, Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных моле- кул в метаболизме тканей в состояниях окислительного стресса. / Е. Е. Дуби-нина // Вопросы медицинской химии. — 2001.— Т. 47, № 6. — с. 561-581.

11. Збровская, И. И. Антноксидантная система организма, ее значение в метабо- лизме. Клинические аснекты. / И. А. Збровская, М. В. Ванникова // ВестникРАМН. — 1995. - W 6. - с. 53-60.

12. Котсевников, Ю. Н. О иерекисиом окислении линидов в норме и патологии. / Ю. Н. Кожевников // Вопросы медицинской химии. — 1985. — j\'^ 5. — с. 2-7.

13. Кулинский, В. И. Виологическая роль глутатиона. / В. И. Кулинский, Л. Ко- лисниченко // Успехи современной биологии. — 1990. — Т. 51.— с. 20-34.

14. Лурье, Е. Ю. Аналоги аминокислот с антиокислите.пьной активностью. / Е. Ю. Лурье, П. Катеди, И. П. Дубовский // Тезисы докладов IV конферен-ции «Виоаншиоксидант» Москва, 2-4 июня, 1992.— 1993.—Т. 1. — с . 218-219.

15. Луцепко, В. Молекулярные ме-ханизмы нротивоонухо.левой активности ан- тибиотиков антрациклинового ряда. / В. Луценко, Н. В. Фельдман, Г. Гу-манов.// Вопросы биологической м,едиципской и фармацевтической химии. —1993.-№. 1.-С. 3-9.

16. Малиновская, Н. К. Роль мелатонина в организме человека / Н. К. Малинов- ская // Клиническая медицина. — 1998. — Л- 10. с.15-22149

17. Маршал, В. Дэ/с. Клиническая биохимия / В. Дж. Маршал. — Мир, 2000.

18. Морозкина,Т.С. Избирательное влияние комплекса витаминов Е, А, С на ан- тиоксидантную защиту онухолевых и нормальных тканей. / Т.С. Морозки-Pia, В.Н. СуколиР1Ский, А.В. Стрельников // Вопросы медицинской химии. —1991. —№ 2 . - с . 59-61.

19. Розанцев Э. Г. Оргаршческая химия свободиых радикалов. / Э. Г. Розаргцев., В. Шолле. — Москва: Наука, 1979.

20. Румянцев, А. Г. Эритропоетин в диагностике, профилактике и .печении apie- мий. / А. Г. Румянцев, Е. Ф. Морщакова, А. Л. Павлов.- Москва., 2003.

21. Семёнов, Н. Н. Цепргые реакции. / Н. Н. Семёнов. — Москва: Наука, 1986.

22. Семиглазов, В. Ф. Предупреждение кардиотоксического действия антрацик- линов с номощыо кардиор<.сар1а. / В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. —1997. - Т 43, JY^ 6. - с. 569-574.

23. Кардиотоксическое действие противоопухолевых препаратов антрациклирюво- го ряда. / А. М. Тимарюв, М. В. Тиманова, Л. Ю. Великова, Ю. Кудряшо-ва // Вюллетень экпериментальной биологии и медицины.— 1995.— JY^ . 1.—с. 28-30.

24. Хазанов, В. А. Влияиие доксорубицина pia окислрхтельрюе фосфорилироварше в митохорщриях ГО.ПОВНОГО мозга. / В. А. Хазанов, А. Вородина, Н. В. Смирно-ва // Вюлпетень экспериментальной биологии и медицины. — 1999. — Т. 128,№ 10. - с. 445-447.

25. Цветских, В. Е. Активность гомеостатических и аитиоксидаитиых ферментов нрн хроническом нилонефрите / В. Е. Цветских, Б. А. Бердичевский, В. Р. Сул-танбаев // Урология. — 2000. — Т. 3. — с. 13-15.

26. Эммануэль, Н. М. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. / Н. М. Эммануэль. — Москва: Наука, 1965.

27. Acrolein causes transcriptional induction of phase ii genes by activation of nrf2 in human lung type ii epithelial (a549) cells. / R. Tirumalai, T. R. Kumar, K. H. Mai,S. Biswal // Toxicol. Lett. — 2002. — Vol. 132, no. 1. — Pp. 27-36.

28. Activation of the mitogen-activated protein kinase pathway by the erythropoietin receptor. / Y. Miura, 0 . Miura, J. N. Ihle, N. Aold // J. ВЫ. Chem. — 1994. —Vol. 269. — P. 29962-29969.

29. Acute doxorubicin cardiotoxicity involves cardiomyocyte apoptosis. / 0 . J. Arola, A. Saraste, K. Pulkki et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - Pp. 1789-1792.

30. Acutely administered melatonin reduces oxidative damage in lung and brain inducaed by hyperbaric oxygen. / M. I. Pablos, J. R. Reiter, J.-I. Chuang et al. //J. Appl. Physiol. - 1997. - Vol. 83, no. 2. - Pp. 354-358.

31. Adderley, S. R. Oxidative damage of cardiomyocytes is limited by extracellular regulated Idnases 1/2-mediated induction of cyclooxygenase-2. / S. R. Adderley,D. J. Fitzgerald // J. Biol С/гет.— 1999.- Vol. 274, no. 8 . - Pp. 5038-5046.

32. Adriamycin cardiomyopathy: pathophysiology and prevention. / P. K. Singal, N. Iliskovic, T. Li, D. Kumar // FASEB J. - 1997. - Vol. 11. - Pp. 931-936.

33. Allen, R. Oxidative stress and gene regulation. / R. Allen, M. Tresini // Free Rad. Biol. Med. - 2000. - Vol. 28. - Pp. 463-499.

34. Amelioration of doxorubicin-induced cardiac and renal toxicity by pirfenidone in rats / S. N. Giri, M. A. Al-Bayati, X. Du et al. // Cancer. Chemother. Pharmacol. —2004. - Vol. 53, no. 2. - Pp. 141-150.

35. American society of clinical oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. / M. L. Hensley, L. M. Schuchter,

36. Lindley et al. // J. Clin. Oncology. - 1999. - Vol. 17, no. 10. - Pp. 3333-3355.

37. Anthracycline cardiomyopathy monitored by morphologic changes. / M. E. Billingham, J. W. Mason, M. R. Bristow, J. R. Daniels // CancerTreat. Rep. - 1978. - Vol. 62. - P. 865-872.I151

38. Anthracycline-induced suppression of gata-4 transcription factor: Implication in the regulation of cardiac myocyte apoptosis / Y. Kim, A.-G. Ma, K. Kitta et al. / / Mol.Pharmacol - 2003. — Vol. 63. — Pp. 368-377.

39. Anthracyclines: Molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. / G. Minotti, P. Menna, E. SalvatoreUi et al. / /Pharmacol. Rev. — 2004. — Vol. 56. — Pp. 185-229.

40. Anusevicuis, Z. Two-electron reduction of quinones by rat liver nad(p)h:quinone oxidoreductase: quantative structure-activity relationships. / Z. Anusevicuis,J. Sarlauskas, N. Genas / / Arch. Biochem. Biophys. — 2002. — Vol. 404. — Pp. 254-262.

41. Apaf-1, a human protein homologous to c. elegance ced-4, participates in cytochrom c-dependent activation of caspase-3. / H. Zou, W. J. Henzel, X. Liu et al. / / Cell. —1997. - Vol. 90. - Pp. 405-413.

42. Apoptosis - the p53 network / S. Haupt, M. Berger, Z. Goldberg, Y. Haupt / / J. Cell Science. - 2003. - Vol. 116. - Pp. 4077-4085.

43. Arner, E. S. J. Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase. / E. S. J. Arner, A. Holmger / / Eur. J. Biochem. - 2000. - Vol. 267. - Pp. 6102-6109.

44. Arteel, C. Protection against peroxinetrite. / G. Arteel, K. Briviba, H. Sies / / EEBS 1.etters. - 1999. - Vol. 445. - Pp. 226-230.

45. Babibor, B. NADPH oxidase: An update. / B. Babibor / / Blood.— 1999.— Vol. 93. - Pp. 1464-1476.

46. Barkett, M. Gontrol of apoptosis by rel/nf-kb transcription factors. / M. Barkett, T. Gilmore / / Oncogene.— 1999.— Vol. 18.— P. 6910-6924.

47. Basser, R. L. Strategies for prevention of anthracycline cardiotoxicity. / R. L. Basser, M. D. Green / / Cancer Treat. Rev. — 1993. — Vol. 19. — Pp. 57-77.

48. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis. / D. M. Hockenbery, Z. N. Oltvai, X. M. Yin et al. / / Cell - 1993. - Vol. 75. - Pp. 241-251.

49. Beckman, K. Oxidative decay of DNA. / K. Beckman, B. A. . / / J. Biol Chem. — 1997.- Vol. 272 . - Pp. 19633-19636.152

50. Beyer, R. E. The role of dt-diaphorase in the maintenance of the reduced antioxidant form of coenzyme q in membrane systems. / R. E. Beyer, J. Segura-Aquilar,S. D. Bernardo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - Pp. 2528-2532.

51. Brigelius-Flohe, R. Vitamin E: function and metabolism. / R. Brigelius-Flohe, M. Traber // FASEB J. - 1999.- Vol. 1 3 . - Pp. 1145-1155.

52. Brzezinski, . Melatonin in humans. / . Brzezinski // N. Engl. J. Med. — 1997. — ь Vol. 16. - Pp. 186-195.

53. Bunik, V. I. 2-0X0 acid dehydrogenase complexes in redox regulation. / V. I. Bunik // Eur. J. Biochem. - 2003. - Vol. 270. - P. 1036-1042.

54. Gai, H. Endothelial disfunction in cardiovascular diseases. The role of oxidant stress. / H. Cai, D. Harrison // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - Pp. 840-844.

55. Cai, J. Superoxide in apoptosis: mitochondrial generation triggered by cytochrome с loss. / J. Cai, D. P. Jones // J. Biol. Chem. - 1998. - ' Vol. 273. - P. 11401-11404.^ 67. Candel, N. / N. Candel, P. Schumacker // J. Appl. Physiol. — 2000. - Vol. 88.

56. Cao, Z. The chemical inducibility of mouse cardiac antioxidants and phase 2 enzynies in vivoq / Z. Cao, Y. Li // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2004. —.. Vol. 317. -- Pp. 1080-1088.I153

58. Carlberg, I. Purification and characterization of the flavoenzyme glytathione reductase from rat liver. / I. Carlberg, B. Mannervik / / J. Biol. Chem. — 1975. —Vol. 250. - Pp. 5475-5480.

60. Channon, K. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury: Insights from experimental gene therapy. / K. Ghannon, H. Qian, S. George / /Arteriosder.Thromb. Vasc.Biol. - 2000. - Vol. 20. - Pp. 1873-1881.

61. Chong, Z. Z. Erythropoietin is a novel vascular protectant through activation of aktl and mitochondrial modulation of cysteine proteases. / Z. Z. Ghong, J. Q. Kang,K. Maiese / / Circulation. - 2002. — Vol. 106. - P. 2973-2979.

62. Gleavage of bid by caspase-8 mediates the mitochondrial damage in the apoptosis. / H. Li, H. Zhu, C. J. Xu, J. Yuan / / Cell. - 1998. - Vol. 94. - Pp. 491-501.

63. Glinical and pharmacologic investigation of the effects of a-tocopherol on adriamycin cardiotoxicity. / S. S. Legha, Y. M. Wang, B. Mackay et al. / / Ann. N. Y. Acad.Sci. - 1982. - Vol. 393. - P. 411-418.

64. A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. / E. A. Lefrak, J. Pitha, S. Rosenheim, J. A. Gottlieb / / Cancer (Phila.). - 1973. - Vol. 32. — Pp. 302-314.

65. Commoner, B. Free radicals in biological materials. / B. Gommoner, J. Townsend, G. E. Pake / / Nature. - 1954. - Vol. 174. - Pp. 689-691.

66. Crane, F. Biochemical functions of Goenzyme QiO. / F. Grane / / J. Am. Coll. Nutr. - 2001. - Vol. 20. - Pp. 591-598.

67. Croteau, D. Repair of oxidative damage to nuclear and mitochondrial DNA in mammalian cells. / D. Groteau, V. Bohr / / J. Biol. Chem.— 1997.— Vol. 272.—Pp. 25409-25412.i154

68. Daunorubicin-induced apoptosis in rat cardiac myocytes is inhibited by dexrazoxane. / D. B. Sawyer, R. Fukazawa, M. A. Arstall, R. A. Kelly // Circ.Res. - 1999. - Vol. 84. - Pp. 257-265.

69. Davies, K. J. Redox cycling of anthracyclines by cardiac mitochondria, i. anthracycline radical formation by nadh dehydrogenase. / K. J. Davies,J. H. Doroshow // J. Biol. C/iem. - 1986. - Vol. 2 6 1 . - Pp. 3060-3067.

70. Decline in transcriptional activity of nrf2 causes age-related loss of glutathione synthesis, which is reversible with lipoic acid / J. H. Suh, S. V. Shenvi, B. M. Dixonet al. // Proc. Nati. Acad. Sci. USA.-2004:.-Vol. 101, no. 1 0 . - Pp. 3381-3386.

71. Determination carbonyl content in oxidatively modified proteins. / R.'L. Levin, D. Garland, С N. Oliver et al. // Methods Enzym. — 1990. — no. 186. — Pp. 464-478.

72. Dietary glycine inhibits activation of nuclear factor kappa b and prevents liver injury in hemorrhagic shock in the rat / J. L. Mauriz, B. Matilia, J. M. Culebras et al. //Free Radio. Biol. Med. - 2001. - Vol. 31, no. 10. - Pp. 1236-1244.

73. Digicaylioglu, M. Erythropoietin-mediated neuroprotection involves cross-talk betAveen jak2 and nf-kappab signalling cascades. / M. Digicaylioglu, S. A. Lipton //Nature. — 2001. - Vol. 412. - Pp. 641-647.

74. Does long-term treatment of renal anaemia with recombinant erythropoietin influence oxidative stress in haemodialysed patients? / 0 . Sommerburg, T. Grune,H. Hampl et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 1998. — Vol. 13. — Pp. 2583 - 2587.

75. Dorr, R. T. Cytoprotective agents for anthracyclines. / R. T. Dorr // Semin. Oncol- 1996.- Vol. 23, no. 8 . - Pp. 23-34.

76. Doxorubicin cardiotoxicity may be due to its metabolite, doxorubicinol. / R. D. Olson, P. S. Mushlin, D. E. Brenner et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1988. - Vol. 85. - Pp. 3585-3589.

77. Doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes is ameliorated by nitrone spin traps and ebselen / S. Kotamraju, E. A. Konorev,155J. Joseph, В. Kalyanaraman // J. Biol. Chem.— 2000.— Vol. 275.—P. 33585-33592.

78. Doxorubicin induces apoptosis in normal and tumor cells via distinctly difFrent mechanisms: Intermediacy of h2O2 and p53-dependent pathways. / S. Wang,E. A. Kornev, S. Kotamraju et al. // J. Biol. Chem.— 2004.— Vol. 279.—Pp. 25535-25543.

79. Droge, W. Free radicals in the physiological control of cell function. / W. Droge // Physiol. Rev. — 2002. — Vol. 82. — Pp. 47-95.

80. Early anthracycline cardiotoxicity. / M. R. Bristow, P. D. Thompson, R. P. Martin et al. // Am. J. Med. - 1978. - Vol. 65. - P. 823-832.

81. The effect of dexrazoxane (icrf-187) on doxorubicin- and daunorubicin-mediated growth inhibition of Chinese hamster ovary cells. / B. B. Hasinofi', J. С Yalowich,Y. Ling, J. L. Buss // Anticancer Drugs.— 1996.— Vol. 7. — Pp. 558-567.

82. Ellman, G. L. Tissue sulfliydryl groups. / G. L. EUman // Arch. Biochem. Biophys. — 1972. - Vol. 82. - Pp. 70-77.

83. Ennor, A. H. I A. H. Ennor, H. Rosenberg // Biochem. J.— 1954.— Vol. 57.— Pp. 203-209.

84. Erythropoietin attenuates the tissue injury associated with hemorrhagic shock and myocardial ischemia. / M. Abdelrahman, E. J. Sharpies, M. C. McDonald et al. //&. - 2004. - Vol. 22, no. 1 . - Pp. 63-69.

85. Erythropoietin has a mitogenic and positive chemotactic effect on endothelial cells. / A. Anagnostou, E. S. Lee, N. Kessimian et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.—1990. - Vol. 87. - P. 5978-5982.

86. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury. / M. Celik, N. Gokmen, S. Erbayraktar,M. Akhisaroglu // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.— 2002.— Vol. 99.— Pp. 2258-2263.

87. Erythropoietin protects cardiac myocytes from hypoxia-induced apoptosis through an akt-dependent pathway. / A. F. Tramontano, R. Muniyappa, A. D. Black et al. //Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2003. — Vol. 308, no. 4. — Pp. 990-994.

88. Erythropoietin reduces myocardial infarction and left ventricular functional decline after coronary artery ligation in rats. / С Moon, M. Krawczyk, D. Ahn et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2003. - Vol. 100. - P. 11612-11617.156

89. Evidence of the selective alteration of anthracycline activity due to modulation by icr-187 (adr-529). / M. D. Green, P. Alderton, J. Gross et al. // Pharmacol. Ther.—1990. - Vol. 48. - Pp. 61-69.

90. Fisher, J. W. Erythropoietin: Physiology and pharmacology update. / J. W. Fisher // Exp. Biol. Med. - 2003. - Vol. 228. - P. 1-14.

91. Fowler, G. Melatonin does not directly scavenge hydrogen peroxide: demise of another myth. / G. Fowler, M. Daroszewska, K. U. Ingold // Free Radic. Biol.Med. - 2003. - Vol. 34. - Pp. 77-83.

92. Frey, P. Radical mechanisms of enzymatic catalysis / P. Frey // Annu. Rev. Biochem. - 2001. - Vol. 70. - Pp. 121-148.

93. Fridovich, I. Superoxide radical and superoxide disrnutases. / I. Fridovich // Annu. Rev. Biochem. - 1995. - Vol. 64. - Pp. 97-112.

94. Fridovich, I. Superoxide anion radical (0^'), superoxide dismutases, and related matters. / I. Fridovich // J. Biol. C/iem. - 1997. — Vol. 2 7 2 . - Pp. 18515-18517.

95. Gata-1 blocks il-6-induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustained expression of cyclin dl and bcl-2 in a murine myeloid cell line ml. /H. Tanaka, I. Matsumura, K. Nakajima et al. // Blood.— 2000.— Vol. 95.—Pp. 1264-1273.

96. Generation of superoxide by purified brain nitric oxide synthase. / S. Pou, W. Pou, D. Bredt et al. // J. Biol. C/iem. — 1992. - Vol. 2 6 7 . - Pp. 24173-24176.

97. Genomic sequence and expression of a cloned human carbonyl reductase gene with - daunorubicin reductase activity. / G. L. Forrest, S. Akman, J. H. Doroshow et al. //Mol Pharmacol. - 1991. - Vol. 40. - Pp. 502-510.k157

98. Gewirtz, D. A. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin. /D. A. Gewirtz / / Biochem. Pharmacol-1999. —Vol. 5 7 . - P. 727-741.

99. Girotti, A. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effectors action in biological systems. / A. Girotti / / J. Lipid Res.— 1998.— Vol. 39.— Pp. 1529-1542.

100. Glutathione redox potential in response to differentiation and enzyme inducers. / W. G. Kirlin, J. Gai, S. A. Thompson et al. / / Free Radio. Biol Med. — 1999. —Vol. 27. — P. 1208-1218.

101. Glycine prevents apoptosis of rat sinusoidal endothelial cells caused by deprivation of vascular endothelial growth factor. / Y. Zhang, K. Ikejima, H. Honda et al. / /Hepatology. — 2000. — Vol. 32, no. 3. — Pp. 542-546.

102. Glycine prevents the induction of apoptosis attributed to mesenteric ischemia/reperfusion injury in a rat model. / T. Jacob, E. Ascher, A. Hingorani,S. Kallakuri / / Surgery. - 2003. - Vol. 134, no. 3. - Pp. 457-466.

103. Glycine prevents the induction of apoptosis attributed to mesenteric ischemia/reperfusion injury in a rat model. / T. Jacob, E. Ascher, A. Hingorani,S. Kallakuri / / Surgery. - 2003. - Vol. 134, no. 3. — Pp. 457-466.

104. Griendling, K. NAD(P)H oxidase. Role in cardiovascular biology and disease. / K. Griendling, D. Sorescu, M. Ushio-Fukai / / Giro. Res.— 2000.— Vol. 86.—Pp. 494-501.

105. Grim,m, G. Hif-l-induced erythropoietin in the hypoxic retina protects against light-induced retinal degeneration. / C. Grimm / / Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. —P. 718-724.

106. Gross, A. Bcl-2 family members and the mitochondria in apoptosis. / A. Gross, J. M. McDonnell, S. J. Korsmeyer / / Genes and Dev.— 1999. — Vol. 13, no. 15.—Pp. 1899-1911.

107. НаЫд, W. G. Glutathione s-transferase. the first enzymic step in mercapturic acid formation. / W. G. Habig, M. J. Pabst, W. B. Jakoby // J. Biol. Chem. — 1974. —Vol. 249. - Pp. 7130-7139.

108. Halliwell, B. The antioxidants of human extracellular fluids. / B. Halliwell, J. Gutteridge // Arch. Biochem. Biophys. — 1990. — Vol. 280. — Pp. 1-8.

109. Halliwell, B. • H. Free radicals in biology and medicine. / B. H. Halliwell, J. M. Gutteridge.— Oxford, UK: Oxford Univer. Press, 1989.

110. Hoidal, J. Reactive oxygen species and cell signaling. / J. Hoidal // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2001. - Vol. 25. - Pp. 661-663.

111. Hwang, C. Oxidized redox state of glutathione in the endoplasmic reticulum / G. Hwang, A. Sinskey, H. Lodish // Science. — 1992. — Vol. 257. — Pp. 1496-1502.

113. Singh I. Mammalian peroxisomes: metabolism of oxygen and reactive oxygen species. /I. Singh // Ann. NY Acad. Sci.- 1996.-Vol. 804. — Pp. 612-627.

114. Icrf-187 permits longer treatment with doxorubicin in women with breast cancer. / J. L. Speyer, M. D. Green, A. Zeleniuch-Jacquotte et al. // J. Clin. Oncol. — 1992. —Vol. 10. - Pp. 117-127.

115. Increase in fragmented phosphatidylcholine in blood plasma by oxidative stress. / B. Frey, R. Haupt, S. Alms et al. // J. Lipid Res.- 2000.- Vol. 4 1 . - Pp. 1145-1153.

116. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: Requirement for datp and cytochrome с / X. Lie, G. N. Kim, J. Yang et al. // Cell. — 1996. - Vol. 86. -Pp. 147-157.

117. Induction of hepatic heme oxygenase-1 and ferritin in rats by cancer chemopreventive dithiolethiones. / T. Primiano, T. W. Kensler, P. Kuppusamyet al. // Carcinogenesis. — 1996. — Vol. 17. — Pp. 2291-2296.t159

118. Inhibition of ldl oxidation by melatonin requires supraphysioiogic concentrations. / P. B. Duel, D. L. Whealton, A. Shultz, H. Nguyen / / Clin. Chem. - 1998. - Vol. 44,no. 9.

119. Interaction between erythropoietin and peripheral polymorphonuclear leukocytes in hemodialysis patients. / B. Kristal, R. Shurtz-Swirski, S. M. Shasha et al. / /Nephron. — 1999. — Vol. 81, no. 4. — Pp. 406-413.

120. Interaction of human nad(p)h:quinone oxidoreductase 1 (nqol) with the tumor suppressor protein p53 in cells and cell-free systems. / A. Anwar, D. Dehn, D. Siegelet al. / / J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, no. 12. - P. 10368-10373.

121. Investigation of doxorubicin tissue toxicity: does amifostine provide chemoprotection? an experimental study. / S. K. Rigatos, G. P. Stathopoulos,I. Dontas et al. / / Anticancer Res. — 2002. — Vol. 22, no. 1(A). — Pp. 129-134.

122. Jaenke, R. S. An anthracycline antibiotic-induced cardiomyopathy in rabbits. / R. S. Jaenke / / Lab. Investig. — 1974. - Vol. 30. - P. 292-304.

123. Malloy, H. T. The determination of bilirubin with the photoelectric colorimetr/ H. T. Malloy and K. A. Evelyn / / J. Biol. Chem.- 1937. - Vol. 1 1 9 . - Pp. 481-490.

124. Kang, Y. J. Suppression of doxorubicin cardiotoxicity by overexpression of catalase in the heart of transgenic mice. / Y. J. Kang, Y. Chen, P. N. Epstein / / J. Biol.Chem. - 1996. - Vol. 271. - Pp. 12610-12616.

125. Klatt, P. Regulation of protein function by S-glutathiolation in response to oxidative and nitrosative stress. / P. Klatt, S. Lamas / / Eur. J. Biochem.— 2000.— Vol.267. - Pp. 4928-4944.

126. Koshi, J. Free radicals. / J. Koshi; Ed. by J. Koshi. — NY: Acad.Press, 1980.

127. Kourie, J. Interaction of reactive oxygen species with ion transport mechanisms. / J. Kourie / / Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 275. - Pp. C1-C24.

128. Kramer, J. Phospholipid hydroperoxides are precursors of lipid alkoxyl radicals produced from anoxia/reoxygenated endothelial cells. / J. Kramer, B. Dickens,W. Weglicki / / J. Mol. Cell. CardioL- 1995. - Vol. 2 7 . - Pp. 371-381.

129. Laurent, G. Signaling pathways activated by daunorubicin. / G. Laurent, J. P. Jaffrezou / / Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 913-924.

130. Lewis, W. Anthracycline effects on actin and actin-containing thin filaments in cultured neonatal rat myocardial cells. / W. Lewis, B. Gonzales / / Lab. Investig. —1986. - Vol. 54. - P. 416-423.

131. Li, . Adriamycin-induced early changes in myocardial antioxidant enzymes and their modulation by probucol. / . Li, P. K. Singal / / Circulation. — 2000. — Vol. 102. —Pp. 2105-2110.

132. Li, T. Early changes in myocardial antioxidant enzymes in rats treated with adriamycin. / T. Li, L Danelisen, P. K. Singal / / Mol. Cell. Biochem. — 2002. —Vol. 232. — Pp. 19-26.

133. Liver-targeted doxorubicin: effects on rat regenerating hepatocytes. / G. D. Stefano, M. Derenzini, F. Kratz et al. / / Liver Int. — 2004. — Vol. 24, no. 3. — Pp. 246-252.

134. Lu, S. C. Regulation of hepatic glutathione synthesis: current concepts and controversies. / S. G. Lu / / FASEB J. - 1999. - Vol. 13. - Pp. 1169-1183.

135. Mannaerts, G. Peroxisomal lipid degradation via a- and /5-oxidation in mammalians / G. Mannaerts, P. V. Vendhoven, M. Gasteels / / Cell Biochem.Biophys. - 2000. - Vol. 32. - Pp. 73-87.

136. Mashima, R. Reduction of phosphatidylcholine hydroperoxide by apdlipoprotein A- 1: purification of the hydroperoxidereducing proteins from human blood plasma. /R. Mashima, Y. Yamamoto, S. Yoshimura / / J. Lipid Res. — 1998. — Vol. 39. —Pp. 1133-1140.

137. Mates, J. Antioxidant enzymes and human diseases. / J. Mates, G. Perez-Gomez,

138. N. de Gastro / / Clin. Biochem. 1999. — Vol. 32. — Pp. 595-603.

139. McHugh, J. Nitric oxide and regulation of vascular tone: pharmacological and physiological considerations. / J. McHugh, D. Gheek / / Am. J.' Critical Care.—1998. - Vol. 7. - Pp. 131-140.

140. Mediavilla, M. D. Melatonin increases p53 and p21wafl expression in mcf-7 human breast cancer cells in vitro. / M. D. Mediavilla, S. Gos, E. J. Sanchez-Barcelo / /1.ife Sci. - 1999. - Vol. 65. - P. 415-420.

141. Meister, A. Glutathione-ascorbic acid antioxidant system in animals. / A. Meister / / J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - Pp. 9397-9400.161

142. Melatonin as an effective protector against doxorubicin-induced cardiotoxicity / X. Liu, Z. Chen, С Chya et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2002. -Vol. 283. - P. H254-H263.

143. Melatonin attenuates renal failure and oxidative stress induced by mercuric chloride in rats. / M. Nava, F. Romero, Y. Quiroz et al. // Am. J. Renal Physiol. — 2000. -—Vol. 279. - Pp. F910-F918.

144. Melatonin decreases apoptosis and expression of apoptosis-associated proteins in acute puromycin aminonucleoside nephrosis. / A. Pedreanez, J. Rincon, M. Romeroet al. // Nephrol. Dial Transplant. — 2004. — Vol. 19.

145. Melatonin is protective in necrotic but not in caspasedependent, free radical- independent apoptotic neuronal cell death in primary neuronal cultures. / C. Harms,M. Lautenschlager, A. Bergk et al. // FASEB J. - 2000. - Vol. 14. - P. 1814-1824.

146. Melatonin protects against cardiac toxicity of doxorubicin in rat. / M. F. Xu, S. Ho, Z. M. Qian, P. L. Tang // J. Pineal Res. - 2001. - Vol. 31, no. 4. - Pp. 301-307.

147. Mellor, A. The inhibition of mitochondrial peroxidation b}' ubiquinone and ubiquinol. / A. Mellor, A. L. Tappel // J. Biol Chem. - 1966. - Vol. 241, no. 19. —Pp. 4353-4356.

148. Minotti, G. Sources and role of iron in lipid peroxidation. / G. Minotti // Chem,. Res. Toxieol - 1993. — Vol. 6. - Pp. 134-146.

149. Minotti, G. Role of iron in anthracycline cardiotoxicity: new tunes for an old song? / G. Minotti, G. Cairo, E. Monti // FASEB J. - 1999. - Vol. 1 3 . - Pp. 199-212.

150. Mitochondrial dna and its respiratory chain products are defective in doxorubicin nephrosis. / D. Lebrecht, B. Setzer, R. Rohrbard, U. A. Walker // Nephrol. Dial.Transplant. - 2004. - Vol. 19. - Pp. 329-336.

151. Modulation of gene expression by cancer chemopreventive dithiolethiones through the keapl-nrf2 pathway / M.-K. Kwak, N. Wakabayashi, K. Itoh et al. // J. Biol.Chem. — 2003. - Vol. 278, no. 10. — P. 8135-8145.

152. Molkentin, J. D. The zinc finger-containing transcription factors gata-4, -5 and -6. ubiquitously expressed regulators of tissue-specific gene expression. /J. D. Molkentin // J. Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - Pp. 38949-38952.

153. The neurohormone melatonin inhibits cytokine, mitogen and ionizing radiation induced nf-kb. / N. Mohan, K. Sadeghi, R. J. Reiter, M. L. Meltz // Biochem.Mol. Biol. /nt. - 1994.- Vol. 37.—Pp. 1063-1070.

154. Nguyen, T. Regulatory mechanisms controlling gene expression mediated by the antioxidant response element / T. Nguyen, P. J. Sherratt, C. B. Picket // Annu.Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2003. — Vol. 43. — Pp. 233-260.

155. Nohl, H. Do mitochondria produce oxygen radicals in vivo? / H. Nohl, D. Hegner // Eur. J. Biochem. - 1978. - Vol. 82. - Pp. 563-567.

156. A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart. / C. J. Parsa, A. Matsumoto, J. Kim et al. // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 112. — P. 999-1007.

157. An nrf2/small maf heterodimer mediates the induction of phase ii detoxifying enzyme genes through antioxidant response elements. / K. T. Itoh, S. Chiba,T. Takahashi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.— 1997.— Vol. 236.—Pp. 313-322.

158. Okatani, Y. Melatonin stimulates glutathione peroxidase activity in human chorion. / Y. Okatani, A. Wakatsuki, K. Ahinohara // J. Pineal Res.— 2001.—Vol. 30. - Pp. 199-205.

159. Oka,tani, Y. Melatonin increases activities of glutathione peroxidase and superoxide dismutase in fetal rat brain. / Y. Okatani, A. Wakatsuki, С Kaneda // J. PinealRes. - 2000. - Vol. 28. - Pp. 89-96.

160. Overexpression of metallothionein in the heart of transgenic mice suppresses doxorubicin cardiotoxicity / Y. J. Kang, Y. Ohen, A. Yu et al. // J. Clin. Invest. —1997. - Vol. 100. - Pp. 1501-1506.

161. The oxidant/antioxidant network: role of melatonin. / R. J. Reiter, D. X. Tan, J. Cabrera et al. // Biol. Signals Recept—1999. —Vol. 8, no. 1-2. — Pp. 56-63.

163. Paolicchi, A. Glutathione catabolism as a signaling mechanism. / A. Paolicchi, S. Dominichi, A. Pompella // Biochem. Pharmacol. — 2002. — Vol. 64, no. 5-6. —Pp. 1027-1035.4

165. Powis, G. Free radical formation by antitumor quinones. / G. Powis // Free Rad. Biol. Med. - 1989. - Vol. 6. - Pp. 63-101.

166. Radjendirane, V. Disruption of the dt diaphorase (nqol) gene in mice leads to increased menadione toxicity. / V. Radjendirane, P. Joseph, Y. H. Lee / / J. Biol.Chem. - 1998. - Vol. 273. - Pp. 7382-7389.

167. A randomized controlled trial assessing the prevention of doxorubicin cardiomyopathy by n-acetylcysteine. / C. Myers, R. Bonow, S. Palmieri et al. / /Semin. Oncol. - 1983. - Vol. 10. - P. 53-55.

169. Reactive oxygen species released from mitochondria during brief hypoxia induce preconditioning in cardiomyocytes. / T. V. Hoek, L. Becker, Z. Shao et al. / / J.Biol. Chem. - 1998. - Vol. 272. - Pp. 18092-18098.

171. Regulation of cellular iron metabolism by erythropoietin: activation of iron- regulatory protein and upregulation of transferrin receptor expression in erythroidcells. / G. Weiss, T. Houston, S. Kastner et al. / / Blood.— 1997.— Vol. 89.—Pp. 680-687.

172. Reiter, R. J. Melatonin: Lowering the high price of free radicals. / R. J. Reiter / / News Physiol Sol - 2000. - Vol. 15. - Pp. 246-250.

173. Reitman, S.A colorimetric method for the determination of serum glutamic oxalacetic and glutamic pyruvic transaminases. / S. Reitman, S. Frankel / / Amer.J. Clin. Pathol. - 1957. - Vol. 28. - Pp. 56-63.

174. Rice-Evance, C. Thechniques in free radical research. / C. Rice-Evance, A. Diplock, ./L,. M. Symons. — Amsterdam: Elsevier, 1991.

175. Rushmore, T. H. Glutathione s-transferases, structure, regulation, and therapeut ic implications. / T. H. Rushmore, C. B. Pickett // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol.2 6 8 . - P p . 11475-11478.

176. Sanders, S. NADH-oxidase activity of human xanthine-oxidoreductase generation 1^. of superoxide anion. / S. Sanders, R. Eisenthal, R. Harrison // Eur. J. Biochem.—1997. - Vol. 245. - Pp . 541-541.

177. Serum cholesterol and lipid peroxidation are decreased by melatonin in diet induced hyperholesterolemic rats. / M. Hoyos, J. M. Guerrero, R. Perez-Cano et al. // J.Peneal. Res. - 2000. - Vol. 28, no. 3. - Pp. 150-155.

178. Shaikh, Z. A. Oxidative stress as a mechanism of chronic cadmium-induced hepatotoxicity and renal toxicity and protection by antioxidants. / Z. A. Shaikh,T. T. Vu, K. Zaman // Toxicol. Appl Pharmacol— 1999.— Vol. 154, no. 3.—Pp. 256-263.

179. Sies, H. Glutathione and its role in cellular functions. / H. Sies // Free Radio. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27. - P. 916-921.

180. Singal, P. K. Doxorubicin-induced cardiomyopathy. / P. K. Singal, N. Iliskovic // N. Eng. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - Pp. 900-905.

181. Skladanowski, A. Adriamycin and daunomycin induce programmed cell death (apoptosis) in tumour cells./ A. Skladanowski, J. Konopa // Biochem. Pharmacol. —1993. - Vol. 46. - Pp. 375-382.

182. Snyder, S. Я. The glycine synaptic receptor in the mammalian central nervous system. / S. H. Snyder // Br. J. Pharmacol—2000. —Vol. 131.— Pp. 109 - 114.

183. Speyer, J. L. Protective effect of the bispiperazinedione icrf-187 against doxorubicin- induced cardiac toxicity in women лvith advanced breast cancer. / J. L. Speyer,M. D. Green, E. Kramer // N. Fngl J. Med. - 1988. - Vol. 319. - Pp. 745-752.

184. Sugden, D. Melatonin: binding site characteristics and biochemical and cellular responses. / D. Sugden // Neurochem. Int.— 1994. — Vol. 24. — Pp. 147-157.

185. Superoxide and peroxynitrite in atherosclerosis. / C. White, T. Brock, L.-Y. Chang et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - Pp. 1044-1048.

186. Suppression of gst-p by treatment with glutathione-doxorubicin conjugate induces potent apoptosis in rat hepatoma cells / T. Asakura, Y. Hashizume, K. Tashiroet al. // Int. J. Cancer. - 2001. - Vol. 94, no. 2. - Pp. 171-177.

187. Taylor, R. Mechanical deformation of the arterial wall in hypertension: A mechanism for vascular pathology / R. Taylor // Am. J. Med. Sci. - 1998. — Vol. 316. -Pp. 156-161.167

188. Temelocos, G. Renal abnormalities in rat fetuses exposed to doxorubicin. / G. Temelocos, J. M. Huston / / Journal of Urology.— 2004.— Vol. 171, no. 2.—Pp. 877-881.

189. Thiol-mediated redox regulation of apoptosis. possible roles of cellular thiols other than glutathione in t cell apoptosis. / N. Sato, S. Iwata, K. Nakamura et al. / / J.Immun. - 1995. - Vol. 154. - Pp. 3194-3203.

190. Tight association of the human mella-melatonin receptor and gi: precoupling and constitutive activity. / F. Rocka, L. Brydon, M. Waldhoer et al. / / Mol.Pharmacology.-1999. — Vol. 56. — Pp. 1014-1024.

191. Vleet, J. F. Gardiac disease induced by chronic adriamycin administration in dogs and an elevation of vitamin e and selenium and cardioprotectants. / J. F. A l^eet,J. V. Ferrans, W. E. Weirich / / Am. J. Pathol. - 1980. - Vol. 99. - P. 13-22.

192. Wang, W. Endogenous glutathione conjugates: occurrence and biological functions. / W. Wang, N. Ballatori / / Pharm. Rev. — 1998. — Vol. 50. — Pp. 335-355.

193. Wang, X. The expanding role of mitochondria in apoptosis. / X. Wang / / Genes Dev. - 2001. - Vol. 15. - Pp. 2922-2933.

194. Weiss, R. B. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? / R. B. Weiss / / Semin. Gncol. — 1992. - Vol. 19, no. 670-686.

195. Wenger, R. Mammalian oxygen sensing, signalling and gene regulation / R. Wenger / / J. Exp. Biol. - 2000. - Vol. 203. - Pp. 1253-1263.

196. Wild, A. G. Regulation of gamma-glutamylcysteine synthetase subunit gene expression: insights into transcriptional control of antioxidant defenses. / A. G. Wild,R. T. Mulcahy / / Free Radic. Res. - 2000. - Vol. 32, no. 4. - Pp. 281-301.

197. Xu, M. Melatonin protection against lethal myocyte injury induced by doxorubicin as refiected by efi^ ects on mitochondrial membrane potential. / M. Xu, M. Ashraf / /J. Mol. Gell Gardiol. - 2002. - Vol. 34, no. 1. - Pp. 75-79.168

198. Zhao, Y. Effect of cytochrome с on the generation and elimination of O2' and H2O2 in mitochondria. / Y. Zhao, Z. Wang, J.-X. Xu // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol.278. - Pp. 2356-2360.