Экспериментальная оценка функциональной пригодности и безопасности радиофармацевтического препарата 188Re-золедроновая кислота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат биологических наук Волознев, Лев Васильевич

• Волознев, Лев Васильевич
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Волознев, Лев Васильевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метастатическое поражения скелета

1.1.1 Механизмы развития метастатического поражения скелета

1.1.2 Патогенетические основы возникновения «порочного круга» в метастатическом очаге

1.1.3 Осложнения при метастатическом поражении скелета

1.2 Радиофармацевтические препараты для паллиативной терапии скелета

1.2.1 Бисфосфонаты

1.2.2 Системная радионуклидная терапия при метастатическом поражении скелета

1.2.3 Механизм действия радиофармацевтических препаратов при

системной радионуклидной терапии метастатического поражения скелета

1.3 Функциональная пригодность и безопасность радиофармацсвтических препаратов для паллиативной терапии метастазов в скелете

Выводы по главе

2 МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Объект исследования

2.1.1 Получение и основные ядерно-физические характеристики Ка188Яе04

1 яя

2.1.2 Характеристика и синтез комплекса Яе-золедроновая кислота

2.2 Экспериментальные животные

2.3 Экспериментальные методы исследования на биологических системах

1 ЯЯ

2.3.1 Изучение функциональной пригодности Яе-золедроновая кислота

2.3.2 Изучение безопасности препарата18811е-30ледр0110вая кислота

2.3.3 Исследование аллергизирующих свойств

2.3.4 Исследование иммунологических свойств

2.4 Расчет лучевых нагрузок 188Ке-золедроновой кислоты

2.5 Методы статистической обработки результатов исследований

3 ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ПРИГОДНОСТИ ПРЕПАРАТА188Яе-ЗОЛЕНДРОНОВАЯ КИСЛОТА НА МОДЕЛИ КОСТНОЙ ПАТОЛОГИИ У

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ

4 ИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ188Re-ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА

1 ЙЙ

4.1 Изучение радиотоксичности Re-золедроновая кислота

4.2 Исследование токсических свойств раствора лиофилизата для

188

приготовления Re-золедроновая кислота

4.3 Исследования аллергизирующих и иммунологических свойств

5 ЛУЧЕВЫЕ НАГРУЗКИ И ПОГЛОЩЕННЫЕ ДОЗЫ, РАСЧЕТ ПОКАЗА ТЕЛЯ «ПОЛЬЗА-РИСК»

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ №1

Список сокращений

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

БМЕ - базовая многоклеточная единица

КДН - коэффициент дифференциального накопления

ККМ - красный костный мозг

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

РДТК - реакция дегрануляции тучных клеток

РНТ - радионуклидная терапия

РФП - радиофармацевтический препарат

РХЧ - радиохимическая чистота

СОП - органо-соматичсский показатель

ЭТС - эмбриональная телячья сыворотка

EDTMP - этилендиамин-тетраметиленфосфоновая кислота

EGF - эпидермальный фактор роста

ЕТ-1 -эндотелин-1

FPP - фарнезилпирофосфат

HEDP - гидроксиэтилидендифосфоновая кислота

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста

IL - интерлейкин

OPG - остеопротегерин

PGE - простагландин

РТН - паратиреоидный гормон

РТНгР - паратиреоидный подобный пептид

RANK - фактор транскрипции каппа В

RANKL - рецептор-активатор ядерного фактора каппа В

TGF-p - трансформирующий фактор роста В

%ID - процент от введенной активности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная оценка функциональной пригодности и безопасности радиофармацевтического препарата 188Re-золедроновая кислота»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Одним из серьезных осложнений онкологических заболеваний различной локализации, несмотря на современную противоопухолевую терапию, является развитие костных метастазов. Метастатическое поражение скелета сопровождается ремоделированием пораженных участков кости вследствие стимуляции опухолевой клеткой костного обмена. Патологическое изменение в пораженных участках приводит к стойкому болевому синдрому, нарастающему по мере прогрессирования процесса; патологическому перелому и, как следствие, инвалидизации. Одним из перспективных методов паллиативной терапии при метастатическом поражении скелета является радионуклидная терапия (РНТ). Преимущества паллиативной терапии костных метастазов радиофармацевтическими препаратами (РФП) сегодня общеизвестны и не вызывают сомнения - это стойкое и длительное подавление болевого синдрома (до 6 месяцев и более), снижение потребления анальгетиков (или их полная отмена), улучшение качества жизни пациентов (Рыжков А.Д. и др., 2008; Крылов В.В. и др., 2005, 2006, 2007; Цыб А.Ф и др., 2006). Главное преимущество радионуклидной терапии заключается в том, что это системное лечение в равной мере воздействует как на манифестирующие, так и на субклинические метастатические очаги. Бисфосфонаты (в том числе золедроновая кислота) как таргетныс носители для Р-эмиттеров обладают оптимальными характеристиками для доставки изотопа в патологический очаг, так как известна их высокоселективная

1 SX

тропность к костной ткани. Радионуклид Re по своим ядерно-физическим характеристикам соответствует требованиям, предъявляемым к радионуклиду терапевтического назначения - высокая энергия излучения Ещах = 2,120 МэВ, короткий период полураспада (Т1/2 = 17,0 часов), способность образовывать комплексы с бисфосфонатами, которые избирательно накапливаются в очагах ремоделирования кости. Все эти факторы делают комплекс золедроновой кислоты и рения-188

перспективным для терапии метастатического поражения скелета. По сравнению с традиционно использующимися радиофармацевтическими препаратами, такими как 153Sm-EDTMP, 89SrCl2, свойства 18811е-золедро1ювой кислоты позволяют избежать излишней миелотоксичности и получить высокие поглощенные дозы непосредственно в метастатических очагах. При этом возможно использовать высокую терапевтическую активность, что предполагает более раннее наступление паллиативного эффекта (Liepe К., 2007; Silberstein Е.В., 2003; Lin W.Y., 1997). Необходимость проведения экспериментов по оценке безопасности и функциональной пригодности

1ПО

радиофармацевтического препарата Re-золедроновая кислота обусловлена отсутствием исследований в мировой литературе, посвященных РФП на

1 RR

основе Re. Анализ состояния проблемы эффективности радиопуклидной терапии в комплексном лечении метастатического поражения костной системы при злокачественных новообразованиях различной локализации подтверждает необходимость внедрения новых радиофармпрепаратов, обладающих высокой специфичностью накопления в патологическом очаге.

Цель и задачи исследований. Цель настоящего исследования заключается в экспериментальной оценке функциональной пригодности и

1 RR

безопасности радиофармацевтического препарата Re-золедроновая кислота.

Исходя из поставленной цели, необходимо решить следующие задачи:

I по

1. Изучить распределение радиофармацевтического препарата Re-золедроновая кислота в организме крыс с моделью костной патологии.

2. Определить лучевые нагрузки и поглощенные дозы на органы и ткани при эквивалентном перерасчете на человека; определить соотношение «польза-риск» для применения в клинической практике.

3. Изучить безопасность препарата 18!^е-золедроновая кислота и

1 88

компонентов для приготовления радиофармацевтического препарата Re-золсдроновая кислота на экспериментальных животных.

4. Изучить аллергезирующие и иммунологические свойства лиофилизата для приготовления радиофармацевтического препарата 188Яе-золедроновая кислота.

Научная новизна. Впервые определены поглощенные дозы I88Re-

золедроновой кислоты на органы и ткани у экспериментальных животных

при эквивалентном пересчете на человека. Расчетные данные о лучевых 188

нагрузках Re-золедроновой кислоты предполагают достижение высокой

поглощенной дозы в патологическом очаге при низких лучевых нагрузках на

интактные ткани. Впервые определен коэффициент соотношения «польза-

риск» радиофармацевтического препарата для паллиативной терапии скелета

для применения в практике. Исследован характер биораспределения, а также

получены данные эффективного периода полувыведения 188Яе-золедроновой

кислоты; показано специфическое накопление препарата в очагах

ремоделирования кости на экспериментальной модели костной патологии.

Впервые для оценки безопасности применения радиофармацевтического 1 88

препарата Re-золедроновая кислота изучены радиотоксические свойства и токсичность его компонентов в виде раствора лиофилизата для приготовления РФП на экспериментальных животных. На основании

результатов гематологических, биохимических, морфологических и

188

гистологических исследований радиофармацевтический препарат Re-золедроновая кислота охарактеризован как безопасный в терапевтической дозировке/активности, что позволяет рекомендовать препарат для проведения клинических исследований.

Теоретическая и практическая значимость исследований. Показана возможность применения радиофармацевтического препарата 188Re-золедроновая кислота для паллиативной терапии метастатического поражения скелета. Теоретически обосновано и экспериментально доказано остеотропное распределение препарата 18^е-золедроновая кислота в организме крыс, безопасность его применения. Результаты исследований

188

Ле-золедроновой кислоты используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении лабораторно-практических занятий в ФГБОУ ВПО МГАВМиБ, при производстве и проведении клинических исследований в фармацевтическом предприятии ЗАО «Фарм-Синтез» (г. Москва, Россия).

Положения, выносимые на защиту

1 8Я

1. Радиофармацевтический препарат Ле-золедроновая кислота обладает выраженной остеотропностыо, высокой скоростью выведения из организма и специфическим накоплением в очаге ремоделирования кости.

2. Лучевые нагрузки на органы и ткани не превышают предельно допустимых значений. Расчетные данные поглощенной дозы в экспериментальном патологическом очаге (7,8±5,3 мГр/МБк) предполагают достижение паллиативного эффекта при проведении радионуклидной терапии.

3. 188Ле-золедроновая кислота с активностью 45,0 МБк/кг при внутривенном введении крысам оказывает относительную миелосупрессию обратимого характера.

4. Компоненты радиофармацевтического препарата в виде раствора лиофшшзата при однократном введении до 6 мг/кг и многократном введении до 0,6 мг/кг по основному веществу (золедроновой кислоте) не вызывают токсических изменений в организме крыс.

5. Компоненты радиофармацевтического препарата в виде раствора лиофилизата стимулируют неспецифический иммунный ответ организма мышей за счет повышения фагоцитарной активности макрофагов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании секции радиобиологии отделения ветеринарной медицины РАСХН (г. Москва, 2012 г.); основные положения диссертации были представлены и обсуждены на следующих научных форумах: 7-я Международная конференция по радиофармацевтической терапии (г. Леви, Финляндия, 2012 г.), Международная научно-практическая конференция «Рений. Научные

исследования, технологические разработки, промышленное применение» (г. Москва, 2013 г.).

Личный вклад автора. Разработка методов и экспериментальные исследования, представленные в диссертации, проводились либо лично автором, либо при непосредственном участии автора. Изучение биораспределения радиофармацевтического препарата было осуществлено совместно с канд. биол. наук Клементьевой О.Е., под руководством докт. мед. наук, профессора Корсунского В.Н.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных статей, все в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 15 рисунками. Список литературы включает 179 источников, из них 119 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Волознев, Лев Васильевич

выводы

1. Ке-золедроновая кислота имеет выраженное остеотропное распределение, специфическое накопление в области ремоделирования кости и высокую скорость выведения из организма. Значения накопления в очаге ремоделирования кости предполагает туморотропность в очагах метастатического поражения скелета.

1 ЙЙ

2. Радиофармацевтический препарат Ке-золедроновая кислота при внутривенном введении крысам с активностью 45 МБк/кг (терапевтическая активность) вызывает относительную транзиторную миелосупрессию.

3. Однократное введение раствора лиофилизата (компонентов для приготовления 18811е-золедроновая кислота) до 6 мг/кг (двадцатикратно превышающая терапевтическая дозировка) и многократном введении до 0,6 мг/кг (двукратно превышающая терапевтическая дозировка) по основному веществу (золедроновой кислоте) не вызывают токсических изменений в организме крыс.

188

4. Компоненты для приготовления Яе-золедроновой кислоты не обладают аллергизирующими свойствами и стимулирует неспецифический иммунный ответ организма мышей за счет повышения фагоцитарной активности макрофагов.

5. Лучевые нагрузки на органы и ткани не превышают предельно допустимых значений при проведении радионуклидной терапии, поглощенная доза на костный мозг (0,23 Гр) в 10 раз меньше толерантной дозы (2,5 Гр). Расчетная удельная поглощенная доза в экспериментальном патологическом очаге равна 7,8±5,3 мГр/МБк и предполагает достижение паллиативного эффекта при вводимой активности 45,0 МБк/кг.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

188Яе-золедроновая кислота обладает специфическим накоплением в области ремоделирования кости при сравнительно низком накоплении в интактном скелете, что соответствует фармакокинетическим требованиям, предъявляемым к радиофармацевтическим препаратам для проведения системной радионуклидной терапии скелета при паллиативной помощи.

188

Полученные данные изучения токсичности Ке-золедроновой кислоты предполагают безопасное применение исследуемого радиофармацевтического препарата в клинической практике в рекомендуемой активности (45,0 МБк/кг) и дозировке золедроновой кислоты (4,0 мг).

Расчетные данные поглощенных доз на органы и ткани не превышают предельно допустимых значений при проведении радионуклидной терапии. Поглощенная доза на костный мозг (0,23 Гр) является минимальной из всех коммерчески доступных радиофармпрепаратов и 10 раз ниже толерантной дозы. Удельная поглощенная доза на экспериментальный патологический очаг 7,8±5,3 мГр/МБк предполагает достижение стойкого и длительного паллиативного эффекта при вводимой активности 45,0 МБк/кг.

Исследуемый радиофармацевтический препарат 188Яе-золедроновая кислота в клиническом исследовании рекомендуется использовать в качестве средства паллиативной терапии при диссеминированном метастатическом поражении скелета и болевым синдромом при значении терапевтической активности равной 45,0 МБк/кг, дозировки золедроновой кислоты 4,0 мг, при обязательном контроле функции кроветворения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Волознев, Лев Васильевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова О.П. Методы идентификации активностей и определение поглощённых доз при проведении радионуклидной терапии костных метастазов с РФП на основе 1538ш: Дисс.канд.физ-мат.наук., 2011.

2. Аполихин О.И., Сивков А.В., Ощепков В.Н., Кешишев, Н.Г., Костин И.Е., Рабинович Э.З. Эффективность золедроновой кислоты у больных с костными метастазами рака предстателдьной железы // Андрология и генитальная хирургия. - 2009. - №2. - С.117.

3. Барановский О.А., Турецкая С.Ф., Киринюк С.Д. Использование сцинтиграфии костной системы для оценки эффективности паллиативной терапии костных метастазов стронцием 89.// Новости лучевой диагностики. -2000. - №2. -С.89-90.

4. Барышева Е. В., Обрадович В., Стефанович Л.,РяннельЮ. Э., Регое С., Селиванов С. П., Артико В., Исаева С. Н.З, Величко С. А., Тузиков С.

A., Усов В. Ю. Комплексная лучевая оценка и прогнозирование

89

эффективности системной радиотерапии ЗгСЬ при костных метастазах рака предстательной железы //Вестник рентгенологии и радиологии. - 2000.- № 6. - С.46-50.

5. Васильев А.Ю., Щербаков С.Д., Краснова Э.В. и др.Опыт лечения костных метастазов хлоридом стронция-89 / // Мед. радиология и радиац. безопасность. - 2003. - Т.48(4). - С.66-69.

6. Волков Н.М. Физиология метаболизма костной ткани и механизм развития метастазов в кости // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12(3). - С.97-102.

7. Вышинская Г.В., Н.Н.Семенов, А.Д.Рыжков, Н.В.Кочергина,

B.С.Данилова. Возможности терапии костных метастазов //Сопроводительная терапия в онкологии. - 2007. - №1-2. - С. 47-53.

Ill

8. Вышковский M. Регистр лекарственных средств России PJ1C Доктор: Онкология и гематология. М: ЛИБРОФАРМ, 592 е., 2012

9. Гулидов И.А., Краснов Е.В., Лукьянова Е.В. и др. Паллиативная лучевая терапия костных метастазов рака молочной железы // Медицинская физика. - 2010. -№ 3. - С.5-10.

10. Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., Клепов А.Н., Кураченко Ю.А. Дозиметрическое обеспечение радионуклидной диагностики и терапии костных метастазов // Альманах клинической медицины.-2008.-Т. 17(1).- С.310-313.

11. Доля О.П., Клепов А.Н. Дозиметрическая оценка паллиативной радионуклидной терапии метастазов костной ткани и определение их объёмов // Медицинская физика. - 2008. - №1. - С.44-56.

12. Елизарова О.Н., Жидкова Л.В., Кочеткова Т.А. Пособие по токсикологии для лаборантов. М.: Медицина, 1974. - 169 с.

13. Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Криворотько П.В., Малодушева A.A., Гурбанов С.С., Донских Р.В. Бисфосфонаты в клинической онкологии: использование у больных солидными опухолями // Медицинский журнал: Фарматека. - 2007. -№18.-С.23-28

14. Карелин, М.И. Возможности паллиативной и симптоматической терапии рака предстательной железы / М.И. Карелин // Практ. онкология. - 2001. - №2. - С. 28-31.

15. Карпенко В.Ю. Хирургическое лечение метастатического поражения длинных трубчатых костей как этап комбинированной терапии: Дисс. канд. мед. наук., 2005.

16. Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В., Ли Л.А.. Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение // Практическая онкология. -2000.-Т. 2(6).-С.41-45.

17. Корытова JT.И., Сухов В.Ю., Шутко А.Н. и др. Применение "Метастрона" в лечении больных с костными метастазами. Пособие для врачей. СПб. - 1997.

18. Краснова Э.В. Возможности стронция-89 хлорида в комплексной терапии костных метастазов: Дисс.канд.мед.наук. 2006.

19. Крылов В. В. Радиунуклидная терапия самарием оксибиформом, 153Sm при метастатических поражениях костей. Автореферат дисс. на соискание док. мед наук, 2007.

20. Крылов В.В., Доля О.П., Александрова О.П., Матусевич Е.С., и соавт, Дозиметрическая оценка эффектов радионуклидной терапии Sm-оксабифором у больных раком предстательной железы с метастазами в кости. // Онкоурология. - 2007. - №10. - С. 40.

21. Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Смирнова И. А., Шавладзе З.Н.,

Воробьева С. Л., Пектина Т.В., Беличенко Л.В. Радионуклидная

1

терапия самарием-оксабифором, Sm у больных раком молочной железы с метастазами в кости // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2006. - № 4. - С.69-73

22. Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Медведев В.Н., Малик С. С. Паллиативная терапия самарием-оксабифором, l53Sm у больных раком легкого с метастазами в кости // Российский онкологический журнал. - 2007. - №3. - С.31 -35.

23. Крылов В.В., Корякин О.Б., Дроздовский Б.Я., Бирюков В.А.,

1 53

Воробьева С.Л, Олейник H.A. Терапия самарием-оксабифором, Sm в паллиативном лечении больных раком предстательной железы с метастазами в кости // Онкоурология. - 2007. - № 1. - С. 53-58.

24. Крылов В.В., Кравцова O.A. Динамика показателей качества жизни у больных с метастазами в кости в результате паллиативной радионуклидной терапии самарием-оксабифором,153Sm // Медицина и качество жизни. - 2005. - №2. - С. 23-30.

25. Крылов В.В., Цыб А.Ф. Дроздовский Б.Я. Радионуклидная терапия в паллиативном лечении больных с метастазами в кости // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - №3. - С.40-47

26. Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) / Учебник. - М.: Физматлит, 2004. - 446 с.

27. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. (ред.) Радионуклидная диагностика для практических врачей. Практическое руководство. Томск: STT, 2004. -394 с.

28. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. /М. Медицина, 1987, с. 106- 137.

29. Методические рекомендации по оценке аллергезирующих свойств фармакологических средств №98/300, 1999

30. Минченко Б.И., Марченкова Л.А. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани // Лаб. медицина. -2000 - №3. -С. 45-59.

31. Миронов А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

32. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Современные подходы к лечению множественного метастатического поражения костей // Курс лекций по паллиативной помощи онкологическим больным/ Под ред. Г.А. Новикова, В.И. Чиссова, О.П. Модникова. - 2004. - Т.1. - С.493-541.

33. Модников О.П., Родионов В.В., Деньгина Н.В., Панченко C.B. Системная лучевая терапия костных метастазов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2002. -Т.47( 3). - С.38-44.

34. Модников О.П. Костные метастазы рака молочной железы: Патогенез, клиника, диагностика и лечение / О.П. Модников, Г.А. Новиков, В.В. Родионов. М. - 2001. - 256 с.

35. Моисеенко В.М., Блинов H.H. Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости / Пособие для врачей. - СПб. -1996.

36. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы./ СПб. - Грифона. - 1997. - С. 176-201.

37. Моисеенко В.М.. Паллиативное лечение больных солидными опухолями с метастатическим поражением костей // Практическая онкология. - 2001. - Т. 1(5). - С.33-38.

38. ОСПОРБ-99/2010. Основные санитарные правила обеспечения радиационной безопасности, СП 2.6.1.2612-10

39. Павленко H.H., Коршунов Г.В., Попова Т.Н., Жандарова Л.Ф., Екатеринушкин Д.А., Матвеева О.В., Шахмартова С.Г., Норкин А.И. Метастатическое поражение костной системы // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Т.4(46). - С.47-49.

40. Паша С.П., Терновой С.К. Радионуклидная диагностика. Издательство: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

41. Петриев В. М., Афанасьева Е. Л., Скворцов В. Г.Остеотропные радиофармпрепараты на основе фосфоновых кислот для лечения костных метастазов человека ( обзор)// Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т.42. - №5. - С. 233-240.

42. Рыжков А.Д., Габуния Р.И., Ширяев C.B. и др. Лечение болевого синдрома при метастазах в кости рака молочной железы с помощью хлорида стронция-89 // Маммология. - 2006,- №3.- С.54-59.

43. Рыжков А. Д., Р.И. Габуния, Л.Е.Ротобельская, A.C. Крылов, М.О.Гончаров. Системная радиотерапия болевого синдрома хлоридом стронция-89 при метастазах в кости опухолей различных локализаций // Вестник Российского онкологического научного центра им.Н.Н. Блохина РАМН. - 2008. - Т. 19(2). - С.43-49

44. Рыжков А.Д., С.В.Ширяев, А.А.Оджарова, Н.Н.Аплевич, A.C. Крылов, М.О. Гончаров. Остеоецинтиграфия метастазов в кости с фосфатными соединениями, мечеными 99тТс// Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. - Т.52(4). - С.62-68.

45. Семенов H.H. Бондронат в форме для приема внутрь эффективен у больных с костными метастазами рака молочной железы. /Н.Н.Семенов, М.Р. Личиницер, Г.В. Вышинская и др. // Современная онкология. - 2008. - Т. 10(3). - С.45-49.

46. Семенов H.H. и др. Клиническая эффективность Бондроната при метастазах в кости рака молочной железы /H.H. Семенов, М.Р. Личиницер, А.А.Мещеряков, и др. // Вестник РОНЦ. - 2002. - №3. -С.20-25.

47. Семенов H.H. Клодронат в онкологической практике. /Н.Н.Семенов // Эффективная фармакотерапия. - 2010. -№1. - С.20-23.

48. Семенов, H.H. Новые возможности применения Бондроната H.H. Семенов // Фарматека Онкология ASCO. - 2006 . - С.34-37

49. Скворцов В.Г., Орлов М.Ю., Петриев В.М., Ширяева В.К., Степаненко В.Ф., Соколов В.А., Яськова Е.К., Крюкова И.Г. Биологические и физико-химические исследования нового класса радиофармпрепаратов на основе генераторных радионуклидов палладия - 103, рения - 188 и технеция - 99mil Биология и медицинская наука. - 2011. - С.203-210

50. Сторожакова А.Э., Владимирова Л.Ю., Косинская Т.М., Абрамова H.A., Палий А.Л. // Сибирский онкологический журнал. 2009. Приложение № 1

51. Сукач Г.Г., Саган Д.Л., Солодянникова О.И., Войт Н.Ю. Самарий 153Sm оксабифор в комплексной терапии метастатического поражения костей // Клиническая онкология. - 2011. - №4. - С. 108111.

52. Тепляков В.В., Карпенко В.Ю., Алиев М.Д. Хирургическое лечение больных с метастатическими поражениями длинных костей // Вестник травматологии и ортопедии. - 2007. - № 4. - С.73-77.

53. Торопцова II. В. Бисфосфонаты и их роль в профилактике переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом / Н. В. Торопцова, Л. И. Беневоленская // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16(10). - С. 680-683.

54. Фомин Д.К., Смирнов Ю.Н., Тарарухина В.И. и др. Сравнительные результаты лечения костных метастазов методом сочетанной лучевой терапии и радионуклидным препаратом 89Бг хлорид // Радиология-практика. - 2008. - № 6. - С. 48-62.

55. Хабриев Р.У Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Хабриева Р.У. - М.: «Медицина», - 2005. - 832 с.

56. Цыб А.Ф., Дроздовский Б.Я., Крылов В.В., Кодина Г.Е. Паллиативная терапия самарием-оксабифором, 1538ш при метастатических поражениях костей // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2002. - Т.49(5). - С.61-69.

57. Цыб А.Ф., Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Карякин О.Б., Бирюков В.А., Медведев В.Н., Смирнова И.А., Воробьева С.Л. Радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 1538ш при раке молочной и предстательной железы с метастазами в кости // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 3. - С.8-17.ё

58. Ширяева В. К., Петриев В. М.,. Брюханова А. А, Сморызанова О. А., Скворцов В. Г. Сравнительный анализ фармакинетических характеристик радиофармпрепаратов на основе монокалиевой соли 1 -гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, 99шТс И 188Яе// Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - № 6 - С. 14-21.

59. Щербина О.Б. Методы ядерной медицины в диагностике и лечении больных раком предстательной железы // Международный медицинский журнал. - 2009. -№1. - С.97-101.

60. Ярмоненко С. П., Вайнсон А. А., Радиобиология человека и животных, М., Высшая школа, 2004

61. Amato Е., Campenni A., Herberg A., Minutoli F., Baldari S. Internal Radiation Dosimetry: Models and Applications // 12 Chapters on Nuclear Medicine.-2011

62. Anonymous. 8 Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomised comparison with a multifraction schedule over 12 months of patient follow-up. Bone Pain Trial Working Party// Radiotherapy & Oncology. - 1999. - V.52(2). - P.l 11-121.

63. Aswegen A, Roodt A, Marais J, Botha JM, Naude H, Lotter MG, Goedhals L, Doman MJ, Otto AC. Radiation dose estimates of 186Re-hydroxyethylidene diphosphonate for palliation of metastatic osseous lesions: an animal model study // Nucl Med Commun. - 1997. - V.18(6). -P.582-588.

64. Azuwuike Owunwanne, Mohan Patel, Samy Sadek. The Handbook of Radiopharmaceuticals. Hardcover, Springer, 1994, P.236

65. Baczyk M., Baczyk E., Czepczynski R., Sowinski J. Sr-89 and palmidronate in palliative treatment of osteoblasticosteolytic breast cancer bone metastases // World J. Nucl. Med. - 2002. - V.l(2). - P.232.

66. Balogh Z., Nagy P., Gal M. Comparative analysis of the results of Y-90-EDTMP and Sm-153-EDTMP treatment of painful bone metastases (Multicentric trial). // Eur. J. Nucl. Med. & Molec. Imag. - 2006. -V.33(2). - P.159.

67. Benford H.L., McGowan N.W., Helfrich M.H., et al. Visualization of bisphosphonate-induced caspase-3 activity in apoptotic osteoclasts in vitro// Bone. - 2001. - V.28(5). - P.465-473.

68. Bergonie J. Tribondeau L. De quelques résultats de la radiothérapie et essai de fixation d'une technique rationnelle // Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences. - 1906. - V. 143. - P.983-985.

69. Berruti A, Dogliotti L, Tucci M, Tarabuzzi R, Fontana D, Angeli A. Metabolie bone disease induced by prostate cancer: rationale for the use of bisphosphonates // J Urol. - 2001. - №166. - P.2023-2031.

70. Bishayee A., Rao D.V, Srivastava C et al. Marrow-sparing effects of 117m Sn (4+) diethylenetriaminepentaacetic acid for radionuclide therapy of bone cancer// J. Nucl. Med. - 2000. - V.41. - P.2043-2050.

71. Bodei L, Lam M, Chiesa C, Flux G, Brans B, Chiti A, Giammarile. EANM procedure guidelines for treatment of refractory metastatic bone pain // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2008. - V.5(10). - P. 1934-1940.

72. Bodya J-J, Pfistcr T., Bauss F. Preclinical Perspectives on Bisphosphonate Renal Safety //The Oncologist October. - 2005. - V. 10(1). - P.3-7

73. Bombardieri E., Buscombe J., Lucignani G., Advances in Nuclear Oncology: Diagnosis and Therapy. Informa Healthcare. - 2007.

74. Botteman M.F., Foley I, Marfatia A.A., et al. Economic value of zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer: the case in the United Kingdom (UK) // J. Clin Oncol. - 2007. - V.25(18). -P.351.

75. Braun J.E., Thomson C., Ellis S. et al., Bone resorption predicts for skeletal complications in metastatic bone disease// Br. J. Cancer. - 2003. - V.89. -2031-2037.

76. Brenner W., Kampen W.U., Brummer C., von Forstner C., Zuhayra M., Czech N., Muhle C., Henze E. // Bone Uptake Studies in Rabbits Before and After High-Dose Treatment with 153Sm-EDTMP or 186Re-HEDP/ The Journal of Nuclear Medicine. - 2003. - V.44(2). - P.247-251.

77. Cameron D. Patient management issues in metastatic bone disease// Semin Oncol. - 2004. - V.5(l 0). - P.79-82.

78. Cerf-Pecher, E. Mon père Charles Pecher : l'homme des sciences, 19131941 // Bruxelles : Devillez, 2011.

79. Chaudhary M., Tamta A., Sehgal R. Evaluation of Toxicity Profile of Zoledronic Acid in Wistar Rat: A Sub-chronic Toxicity Study // The Internet Journal of Toxicology. - 2009. - 6(2). - P.on.

80. Chow E., Wu J.S., Hoskin P., Coia L.R., Bentzen S.M. and Blitzer P.H. International consensus on palliative radiotherapy endpoints for future trials in bone metastases// Radiother. Oncol. - 2002. - V.64 - P.275- 280.

81. Chow, E., Danjoux, C, Wong, R. et al. Palliation of bone metastases: a survey of patterns of practice among Canadian radiation oncologists // Radiotherapy & Oncology. - 2000. - V.56(3). - P.305-314.

82. Clines G.A., Guise T.A.. Mechanisms and Treatment for Bone Metastases // Clinical Advances in Hematology & Oncology. - 2004. - V.2(5). - 295302.

83. Cohen B.L, Lee I.S. Catalogue of Risks Extended and Updates // Health Physics. - 1991. - V.61(3). - P.317-375.

84. Coleman R.E. The clinical use of bone resorption markers in malignant bone diseases// Cancer. - 2002. - V.94. - P. 2521-2533.

85. Coleman R.E., Paterson A.H., Conte P.F. et al. Advances in the management of metastatic bone disease // The Breast. - 1994. - V.3. -P.181-185.

86. Coursey B.M., Collé R., Zimmerman B.E., Cessna J.T., Golas D.B. National radioactivity standards for beta-emitting radionuclides used in intravascular brachytherapy // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 1998. - V.41(l). - P.2007-216

87. Coxon F.P., Thompson K., Rogers M.J. Recent advances in understanding the mechanism of action of bisphosphonates [review]// Curr Opin Pharmacol. - 2006. - V.6(3). - P.307-312.

88. Cremers S. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of bisphosphonates in metabolic bone diseases. UFB, Universiteit Leiden, Leiden. . - 2004.

89. Cremers S., Sparidans R., den Hartigh J. et. al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic model for intravenous bisphosphonate (pamidronate) in osteoporosis // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - V.57 (12). - P.883-890.

90. Dewanjee M.K., Kahn P.C. Mechanism of localization of 99mTc-labeled pyrophosphate and tetracycline in infarcted myocardium. // J. Nucl. Med. -1976.-V.17.-P. 639

91. Dominique H., Ory B., Gouin F., Green J.R., Redini F. Bisphosphonates: new therapeutic agents for the treatment of bone tumors // Trends in mplecilar medicine. - 2004. - V.10(7). - P.337-343.

92. Dunford J.E., Thompson K., Coxon F.P. et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates// J Pharmacol Exp Ther. - 2001. -V. 296(2). - P.235-242.

93. Durchschlag E., Paschalis E.P., Zoehrer R. et al. Bone material properties in trabecular bone from human iliac crest biopsies after 3- and 5-year treatment with risedronate// J BoneMiner Res. - 2006. - V.21(10) . -P.1581-1590.

94. Ebetino F.H., Barnett B.L., Russell R.G.G. A computational model delineates differences in hydroxyapatite binding affinities of bisphosphonate // J Bone Miner Res. - 2005. - V.20(l) . - P.259.

95. Ebetino F.H., Emmerling P., Barnett B. et al. Differentiationof hydroxyapatite affinity of bisphosphonate analogs for mechanism of action studies // J Bone Miner Res. - 2004. - V.19(l). - P. 157.

96. Eriksen E.F. Cellular mechanisms of bone remodeling // Rev. Endocr. Metab Disord. - 2010. - V.l 1(4). - P.219-227.

97. Eriksen E.F., Hodgson S.F., Eastell R. et al. Cancellous bone remodeling in type I (postmenopausal) osteoporosis: quantitative assessment of rates of formation, resorption, and bone loss at tissue and cellular levels // J. Bone Miner. Res. - 1990.-V.5(4).-P.311-319.

98. Ewing J. Neoplastic diseases: A treatise on tumours, 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders Co, - 1928. - P.77-89

99. Faintuch B.L., Faintuch S., Muramoto E. Complexation of 188Re-phosphonates: in vitro and in vivo studies // Radiochimica Acta. - 2003. -V.91(10). - P.607-612

100. Finlay I.G., Mason MD, Shelley M. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer: a systematic review // Lancet Oncol. - 2005. -V.6(6). - P.392-400.

101. Fisher J.E., Rogers M.J., Halasy J.M. et al. Alendronate mechanism of action: geranylgeraniol, an intermediate in the mevalonate pathway, prevents inhibition of osteoclast formation, bone resorption and kinase activation in vitro//Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. - V.6(l) . - P.133-138.

102. Fleish H. Bisphosphonates in bone disease. From the laboratory to the patient, 4th edn. Academic press. - 2000.

103. Frith J.C., Monkkonen J., Blackburn G.M. et al. Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5'-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. J Bone Miner Res . - 1997. -V.12(9). -P.1358-1367.

104. Galasko C.S. Mechanisms of lytic and blastic metastatic disease of bone // Clin Orthop Relat Res. - 1982. - V. 169. - P.20-27

105. Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling athways//Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002.- V. 297. - P.700-713.

106. Hall E.J. Radiobiology for the Radiologist. 5th edition. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

107. Harbert J.C.Nuclear Medicine. Diagnosis and Therapy // , W.C.Eckelman, R.D.Neumann Eds. - Thieme Medical Publishers, Inc., New York, 1996.

108. Hillner B.E., Ingle J.N., Chlebowski R.T., et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer// J. Clin. Oncol. - 2003. -V.21(21). - P.4042-4057.

109. Hussar P., Piirsoo A., Martson A., Toom A., Haviko T., Hussar U. Bone healing models in rat tibia after different injuries // Ann Chir Gynaecol. -2001. - V.90(4). - P.271-279.

110. Ingo J.D., Raoul Bergner, Knut A.G. Adverse Effects of Bisphosphonates: Current Issues // J Support Oncology. - 2007. - V.5. - P.475^182

111. International Commission on Radiological Protection. Limits for Intakes of Radionuclides by Workers. ICRP Publication 30, Pergamon Press, New York, 1979.

112. International Commission on Radiological Protection. Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP Publication 60, Pergamon Press, New York, 1991.

113. Isaksson H., Grongroft I., Wilson W., Van Donkelaar C.C., Van Rietbergen B., Tami A., Huiskes R., Ito K. Remodeling of fracture callus in mice is consistent with mechanical loading and bone remodeling theory // Journal Orthop Res. - 2009. - V.27(5). - P.664-672

114. Jeremic B, Shibamoto Y, Igrutinovic I. Single 4Gy re-irradiation for painful bone metastasis following single fraction radiotherapy // Radiother Oncol. - 1999,-V.52.-P.123-127.

115. Khosla S. Minireview: the OPG/RANKL/RANK system // Endocrinology. - 2001. - V.142(12). - 5050-5055.

116. Kirschner A, Ice R, Beierwaltes W. Radiation dosimetry of 1311-19-iodocholesterol: the pitfalls of using tissue concentration data, the author's reply // Journal of Nuclear Medicine. - 1975. - V.16(3). - P.248-249.

117. Klerk J.M., van Dieren E.B., van het Schip A.D., Hoekstra A., Zonnenberg B.A., van Dijk A., Rutgers D.H., Blijham G.H., van Rijk P.P.. Bone marrow absorbed dose of rhenium- 186-HEDP and the relationship with decreased platelet counts // Journal of Nuclear Medicine. - 1996. -V.37(l). - P.38-41.

118. Kohlickova, M. Kffzova-Jedinakova, V. Melichar, F. Komplcxni slouceniny rhenia v nuklearni medicine // Chemicke listy. - 2000. - V.94. -P.151-158

119. Krylov V., Drozdovsky B., Kodina G.E. Sm-153-Oxabiphore Pallation Therapy for Painful Bone Metastases //World Journal of Nuclear Medicine. - 2006. - V.5(l). - P.2003

120. Lawson M.A., Triffin J.T., Ebetino F.H. et al. Potential bone mineral binding differences among bisphosphonates can be demonstrated by the use of hydroxyapatite column chromatography // J Bone Miner Res. - 2005. -V.20(l). - P.396

121. Lehenkari p.p., kellinsalmi m., napankangas j.p., ylitalo k.v., monkkonen j., rogers m.j., azhayev a., vaananen h.k., hassinen i.e. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite // Mol. Pharmacol. - 2002. - V.61. - P. 1255-1262.

122. Lewingstone V.J. A prospective randomised double-blind crossover study to examine the efficacy of strontium-89 in pain palliation in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone // The European Journal of Cancer. - 1991. - V.27. - P. 954

123. Li J, Andrew C. Karaplis, Dao C. Huang, Peter M., Siegel, Anne Camirand, Xian Fang Yang, William J. Muller, Richard Kremer. PTHrP drives breast tumor initiation, progression, and metastasis in mice and is a potential therapy target // J Clin Invest. - 2011. - V. 121 (12). - P.4655-4669.

124. Liepe K., Joerg Kotzerke. A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases // Nucl Med Commun. - 2007. - V.28(8). - P.623-630.

125. Liepe K., Kropp J., Runge R., Kotzerke J. Therapeutic efficiency of rhenium-188-HEDP in human prostate cancer skeletal metastases // British Journal of Cancer. -2003. -V.89(4). -P.625-629

126. Liepe K., Reiner R.H., Kropp J.J., Runge R.R., Furn F., Knapp F.F.

1 RR

Dosimetry of Re-Hydroxyethylidene Diphosphonate in Human Prostate Cancer Skeletal Metastases // Journal of Nuclear Medicine. - 2003. -V.44(6). - P.953-960

127. Lin W.Y., Lin C.P., Yeh S.J. et al. Rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate: a new generatorproduced radiotherapeutic drag of potential value for the treatment of bone metastases //Eur. J. Nucl. Med. - 1997. -V.24(6). - P.590-595.

128. Lipton A. Management of metastatic bone disease and hypercalcemia of malignancy// Am. J. Cancer. - 2003. - V.2. - P.427-438.

129. Lipton A., Pathophysiology of Bone Metastases: How This Knowledge May Lead to Therapeutic Intervention // The Journal of Supportive Oncology. - 2004. - V. 2(3). - 205-220.

130. Loevinger R., Budinger T., Watson E. MIRD primer for absorbed dose calculations. Society of Nuclear Medicine, 1988.

131. Luc A.M. Boterberg V., Boterberg T. Pain control by ionizing radiation of bone metastasis Int.// J. Dev. Biol. - 2004. - V.48 P.599-606.

132. Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon F.P. et al. Nitrogencontaining bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including ras//J Bone Miner Res. - 1998. - V.13(4). - P.581-589.

133. McCloskey E.V., Guest J.F., Kanis J.A.. The clinical and cost considerations of bisphosphonates in preventing bone compli-'cations in

patients with metastatic breast cancer or multiple myeloma// Drugs. -2001. - V.61(9). -P.1253-1274.

134. McQuay H.J., Collins, S.L, Carroll, D., Moore, R.A. Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases // Cochrane Data-base Syst Rev. -2000. - V.2. - CD001793.

135. Mundy G.R. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities // Nature reviews. Cancer. - 2002. - V. 2(8). - P.585-593.

136. Murthy R.K., Morrow P.K., Theriault R.L. Bone biology and the role of the RANK ligand pathway // Oncology (Williston.Park). - 2009. - V. 23(14/5). - P.9-15.

137. Nancollas G.H., Tang R., Phipps R.J. et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite // Bone. - 2006. - V.8(5). - P.617-627.

138. Nelson J.B., Hedican S.P., George D.J. Identification of endothelin-1 in the pathophysiology of metastatic adenocarcinoma of the prostate // Nature Med. - 1995. - V.l. - P.944-949.

139. Nielsen O.S., Munro A.J., Tannock I.F. Bone metastases: pathophysiology and management policy // Journal of Clinical oncology. - 1991. - V.9(3). -P.509-524

140. Nielsen, O.S., Bentzen, S.M., Sandberg, E., Gadeberg, CC, and Timothy, A.R. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases // Radiotherapy & Oncology. - 1998. -V.47. - P.233-240.

141. Paget. S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast // Lancet. - 1889.-V.l.-P.99-101.

142. Palmedo H., Guhlke S., Bender H., Sartor J., Schoeneich G., Risse J., Grünwald F., Knapp F.F., Biersack H.J. Dose escalation study with rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate in prostate cancer patients

with osseous metastases 11 European Journal of Nuclear Medicine. - 2000. -V.27(2).-P. 123-30

143. Pavlakis N., Schmidt| R.L., Stockier M. Bisphosphonates for breast cancer// Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. - V.3. - CD003474

144. Pecher C. Biological investigations with radioactive calcium and strontium: preliminary report on the use of radioactive strontium in the treatment of bone cancer // University of California publications in pharmacology. - 1942. - V. 11. - P. 117-149

145. Portenoy R.K., PayneD. and JacobsenP. Breakthrough pain: characteristics an impact in patients with cancer pain// Pain. - 1999. - V.81. - P. 129-134.

146. Poston J. Application of the Effective Dose Equivalent to Nuclear Medicine Patients // Journal of Nuclear Medicine. - 1993 - V.4. - P.714-716

147. Price P., Hoskin, P.J., Easton, D., Austin. D.. Palmer, S.G., Yarnold. J.R. Prospective randomised trial of single and multifraction radiotherapy schedules in the treatment of painful bony metastases // Radiotherapy & Oncology. - 1986. -V.6. - P.247-255.

148. Rogers M.J. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates // Curr. Pharm. Des. - 2003. - V.9(32). - P.2643-2658.

149. Roodman D.G. Mechanism of bone metastases// N. Eng. J. Medicine. -2004.-V.350. -P.1655-1664.

150. Rosen L.S., Gordon D., Tchekmedian N.S. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors. Phase III double blind placebo-controlled trial cancer. - 2004. - V.100(12). - P.2613-2621.

151. Rosenhall L., Kaye M. Technetium-99m pyrophosphate kinetics an imaging in metabolic bone disease // J. Nucl. Med. - 1975. - V.16. - P.33

152. Ross J.R., Saunders Y., Edmonds P.M., et al. A systematic review of the role of bisphosphonates in metastatic disease// Health Technol. Assess. -2004. - V.8(4). - P.1-176.

153. Russell R.G.G at al. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy // Osteoporos Int. - 2008. - V. 19. - P.733-759.

154. Rutty Sola, G.A., Argüelles, M.G., Bottazzini, D.L., Furnari, J.C., Gomez Parada, I.; Rojo. A.M. and Vera Ruiz, H. // Lutetium-177-EDTMP for Bone Pain Pallation. Preparation, biodistribution and pre-clinical studies // Radiochim. - 2000. - V.88(3-4). -P.157-161.

155. Saad F., Gleason DM, Murray R et al., Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer// J. Nat. Cancer Inst. - 2004. - V. 96. -P.879-882.

156. Savio E., Maria Cristina Ures. Re-HEDP : pharmacokinetic characterization, clinical and dosimetric evaluation in osseous metastatic patients with two levels of radiopharmaceutical dose // Journal: BMC Nuclear Medicine. -2001. - V. 1 (1). - P.2-9.

157. Schmitt G.H., Holmes R.A., Isitman A.T. A proposed mechanism for 99mTc-labeled polyphosphate and diphosphonate uptake by human breast tissue//Radiology. - 1974.-V. 112.-P.733.

158. Schötzig U., Schräder H, Schönfeld E, Günther E, Klein R. Standardisation and decay data of ,77Lu and 188Re // Appl Radiat Isot. - 2001. - V.55(l). -P.89-96

159. Segars J.P. Development and Application of the New Dynamic NURBSbased Cardiac-Torso (NCAT) Phantom, PhD Dissertation, The University of North Carolina, 2001

160. Serafmi A.N., Kuker R.A., Fernandez G. et al. Evaluation of Sm-153 EDTMP as a Tumorieidal Agent in Prostate Cancer // World J. Nucl. Med. - 2002. - V.l(2). - P.136.

161. Silberstein E.B., Buscombe J.R., Mc. Ewans A., Taylor A. T. Society of nuclear medicine procedure guideline for palliative treatment of painful bone metastases// Society of nuclear medicine procedure guidelines manual.-2003.-P.145-153.

162. Snyder W., Ford M., Warner G., et al. MIRD Pamphlet No 5. Estimates of Absorbed Fractions for Monoenergetic Photon Sources Uniformly Distributed in Various Organs of a Heterogeneous Phantom // Journal Nuclear Medicine. - 1969. - V. 10(3). - P.5-52

163. Stabin M.G. Konijnenberg M. Re-evaluation of Absorbed Fractions for Photons and Electrons in Small Spheres // J Nucl Med. - 2000. -V.41(149). - P.160.

164. Stabin M.G. Siegel J.A. Physical Models And Dose Factors For Use In Internal Dose Assessment // Health Physics. - 2003. - V.85(3). - P.294

165. Stabin M.G., da Luz CQPL. New Decay Data For Internal and External Dose Assessment // Health Phys. - 2002. - V.83(4). - P.471-475

166. Stabin M.G., Sparks R.B., Crowe E. OLINDA/EXM: the second-generation personal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine // Journal of Nuclear Medicine. - 2005. - V.46(6). -P.1023-1027.

167. Stabin M.G.. State of the Art in Nuclear Medicine Dose Assessment // Seminars in Nuclear Medicine. - 2008. - V.38(5). - P.308-320.

168. Subramanian G., McAfee J.G., Blair R.J., Mehter A., Connor T. 99mTc-EHDP: a potential radiopharmaceutical for skeletal imaging // Journal of Nuclear Medicine. - 1972. - V. 13(12). - P.947-950

169. Suresh C.S. The Role of Electron-Emitting Radiopharmaceuticals in the Palliative Treatment of Metastatic Bone Pain and for Radiosynovectomy: Applications of Conversion Electron Emitter Tin-117m // Brazilian

Archives of Biology and Technology. - 2007. - V.50(Special Number). -P.49-62

170. UNSCEAR 2000 Report to the General Assembly, with scientific annexes Vol. II: Sources and Effects of Ionizing Radiation. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Accessed October 22, 2006

171. Val J. Lewington. Bone-Seeking Radionuclides For Therapy // J Nucl Med.

- 2005. - V.46(l). - P.38-47.

172. Wan-Yu Lin; Lin C-P; Yeh, Si-Jung; Hsieh, Bor-Tsung; Tsai, Zei-Tsan; Ting, Gann; Yen, Tzu-Chen; Wang, Shyh-Jen; Knapp, Furn F.; Stabin, Michael G. Rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate: a new generator-produced radiotherapeutic drug of potential value for the treatment of bone metastases // European Journal of Nuclear Medicine. -1997. - V.24. - P.590-595.

173. Wolf K., Mazo I., Leung H., Engelke K., Andrian U.H. von, Deryugina E.I., et al., Compensation mechanism in tumor cell migration: mesenchymal-amoeboid transition after blocking of pericellular proteolysis // J. Cell. Biol. - 2003. - V. 160. - P.267-277.

174. Yasuyoshi S., Hiroyuki Shimada, Yves A. DeClerck. Mechanisms of bone invasion and metastasis in human neuroblastoma // Cancer Letters. - 2005.

- V.228.-P.203-209.

175. Yoshino K., Tanabe M., Ohnuma N., Takahashi H., Histopathologic analysis of bone marrow and bone metastasis in murine neuroblastoma // Clin. Exp. Metastasis. - 1996. - V.14. - P.459-465.

176. Zhang J, Dai J, Qi Y, et al. Osteoprotegerin inhibits prostate cancer-induced osteoclastogenesis and prevents prostate tumor growth in the bone //J Clin Invest. - 2001. -V. 107. - P. 1235-1244.

177. Zhi-Ye Du, Jie Zang, Xiao-Dong Tang, Wei Guo. Experts' agreement on therapy for bone metastases // Orthopaedic Surgery. - 2010. - V.2(4). -P-.241-253

178. Zohreh N., Amir R.J., Ali N.K., Ali B.S.; Mohammad G.V. Production, quality control and biological evaluation of 153Sm-TTHMP as a possible bone palliation agent // Iranian Journal of Nuclear Medicine. - 2011. -V.19(2). - P.60-68

179. Zometa (zoledronic acid) Injection product label. Novartis Pharm Corp, 2004.