Эффекты производных янтарной кислоты при комбинированном катехоламиновом повреждении сердца в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Маркиянова, Светлана Сергеевна

• Маркиянова, Светлана Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маркиянова, Светлана Сергеевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Перспективные направления фармакотерапии метаболических нарушений.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика подопытных животных.

2.2. Характеристика исследуемых соединений.

2.3. Изучение острой токсичности соединений.

2.4. Изучение эффектов соединений у животных с комбинированной патологией.

2.4.1. Моделирование инфаркта миокарда.

2.4.2. Модель комбинированной патологии: инфаркт миокарда и гиподинамия

2.4.3. Модель комбинированной патологии: инфаркт миокарда и аллоксановое повреждение.

2.4.4. Модель острой экспериментальной гипоксии.

2.4.4. Модель острой экспериментальной гипоксии у животных с фармакологическим инфарктом миокарда.

2.5. Методы проведения биохимических исследований.

2.6. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Влияние солей янтарной кислоты на биохимические показатели при комбинированной экспериментальной патологии: инфаркт миокарда и гиподинамия.

3.1. Острая токсичность исследуемых соединений.

3.2. Влияние исследуемых препаратов на уровень трансаминаз и амилазы у мышей с фармакологическим повреждением миокарда и гиподинамией.

3.2.1. Изменение трансаминаз и амилазы в контрольной группе животных.

3.2.2. Влияние производных янтарной кислоты на активность амилазы и трансаминаз.

3-3; Изменение электролитного состава плазмы крови мышей при сочетании гиподинамии и фармакологического повреждения миокарда.

3.3.1. Изменение электролитного состава плазмы крови в контрольной группе мышей.

3.3.2. Изменение электролитного состава плазмы крови в экспериментальных группах мышей.

З А. Изменение показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) при сочетании фармакологического повреждения;миокарда и гиподинамии.

3.4.1. Изменение показателей'ИОЛ плазмы крови.•.;

3.4.2. Изменение уровня МДА в ткани миокарда.

Глава 4. Влияние солеи янтарной кислотьгна биохимические показатели при комбинированной экспериментальной патологии: инфаркт миокарда и аллоксановая активация перекисного окисления липидов (ПОЛ).

4.1. Влияние исследуемых соединений на уровень трансаминаз и амилазы у мышеи с инфарктом миокарда и аллоксановым повреждением.

4.1.1. Изменение трансаминаз иiамилазы в контрольной группе.

4.1.2. Изменение уровня трансаминаз и- амилазы в экспериментальных группах животных.,.

4.2: Влияние соединений.на уровень электролитов плазмы крови при сочетании инфаркта миокарда и аллоксанового повреждения:.

4.2.1. Изменение электролитов плазмы в контрольной группе.

4.2.2. Изменение электролитов плазмы в экспериментальных группах.

4.3. Влияниё соединений на параметры перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы крови при сочетании инфаркта миокарда и аллоксанового повреждения.

4.3.1. Изменение параметров ПОЛ в;контрольной группе.

4.3.2. Изменение показателей ПОЛ'в экспериментальных группах.

4.4. Влияние соединений на параметры перекисного окисления липидов (ПОЛ) тканей миокарда при сочетании инфаркта миокарда и аллоксанового повреждения.

4.4.1. Изменение параметров ПОЛ в контрольной группе.

4.4.2. Изменение показателей ПОЛ в экспериментальных группах.

4.5. Влияние соединений на морфологические изменения в тканях миокарда при экспериментальном инфаркте миокарда и аллоксановом повреждении.

Глава 5. Влияние солей янтарной кислоты на параметры ЭКГ при комбинированной экспериментальной патологии.

5.1. Изменение параметров ЭКГ животных при сочетании инфаркта миокарда и гиподинамии.

5.2. Изменение параметров ЭКГ животных при сочетании инфаркта миокарда и аллоксановой активации перекисного окисления липидов.

5.3. Изменение параметров ЭКГ и продолжительность жизни животных при острой гипоксии.

5.4. Изменение параметров ЭКГ и продолжительность жизни животных при сочетании инфаркта миокарда и острой гипоксии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффекты производных янтарной кислоты при комбинированном катехоламиновом повреждении сердца в эксперименте»

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти в развитых странах. (Белоусов Ю.Б., 2000; Голицын СЛ., 2002; Мазур Н.А., 2003; Мареев В.Ю., 2005). Как известно, развитие подавляющего большинства болезней системы кровообращения обусловлено метаболическими нарушениями, среди которых преобладают, прежде всего, изменения липидного и углеводного обменов. Таким образом, практически любое сердечно-сосудистое заболевание является лишь проявлением, часто необратимым, уже имеющегося системного патологического процесса. Поэтому, к сожалению, эти болезни редко диагностируются по «одиночке», чаще у пациентов выявляется сочетанная патология: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечная недостаточность, цереброваскулярная болезнь, атеросклероз периферических артерий и др.

С другой стороны, сохраняющиеся метаболические нарушения при уже выявленных сердечно-сосудистых заболеваниях существенно ухудшают прогноз пациентов. Так, например, известно, что каждый «лишний» 1% гликилированного гемоглобина повышает риск смерти на 28%, независимо от наличия других факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, избыточная масса тела, курение).

Поэтому в клинике внутренних болезней приобретает большое значение возможность эффективной коррекции метаболических нарушений. Существует несколько возможностей воздействия: борьба с гипоксией и ацидозом, снижение активности свободнорадикальных процессов, устранение энергетического дефицита в органах и тканях.

Одним из широко используемых метаболических средств является янтарная кислота. Однако ее применение увеличивает потребление кислорода тканями, что в условиях гипоксии может ускорять гибель клеток (Котляров

А.А., 2004; Афанасьев В.В., 2005). Поэтому представляло интерес изучить фармакологические свойства аддуктов янтарной кислоты.

Цель. Изучить влияние производных янтарной кислоты с кислотно-аддитивными связями на метаболические, электрокардиографические и структурные изменения сердца экспериментальных животных при острой комбинированной патологии.

Задачи. Исходя из поставленной цели, решались следующие задачи:

1) исследовать острую токсичность производных янтарной кислоты и их влияние на летальность животных при остром адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с 14-дневной гиподинамией;

2) изучить влияние соединений на биохимические показатели и интенсивность перекисного окисления липидов при остром катехоламиновом повреждении в сочетании с гиподинамией и в сочетании с системным аллоксановым повреждением;

3) провести сравнительное изучение влияния производных янтарной кислоты на продолжительность жизни и параметры электрокардиограммы у животных с острой гипоксией;

4) оценить выраженность морфологических изменений в тканях сердца животных при остром катехоламиновом повреждении миокарда в сочетании с аллоксановым повреждением.

Научная новизна. Изучена острая токсичность соединений с кислотно-аддитивной структурой на основе янтарной кислоты и установлено, что LD50 исследованных соединений не превышает LD5o сукцината.

Установлено, что через сутки после адреналин-окситоцинового повреждения в плазме крови мышей повышается активность трансаминаз, концентрация ионов кальция, малонового диальдегида, каталазы, в миокарде увеличивается концентрация малонового диальдегида; при электрокардиографическом исследовании выявлено удлинение интервала RR и укорочение зубца R. После 14-ти дневной гиподинамии выявлена более высокая, чем в интактной группе, активность трансаминаз, концентрация ионов натрия, кальция; сохраняется увеличение продолжительности интервала RR по сравнению с интактными животными. При профилактическом введении JIOC 689 и JIOC 52-92 ограничивается нарастание трансаминаз; применение сукцината, ДОС 52-92, ДОС 6-89 уменьшает нарастание концентрации ионов натрия, кальция; исследованные соединения не предупреждают изменение параметров ЭКГ на фоне комбинированной экспериментальной патологии.

Выявлено, что у животных с адреналин-окситоциновым повреждением на фоне системного аллоксанового повреждения в плазме крови повышается активность трансаминаз, амилазы, концентрация ионов калия, натрия, малонового диальдегида, снижается активность каталазы, в миокарде увеличивается концентрация малонового диальдегида; при электрокардиографическом исследовании выявлено удлинение интервала RR, PR и укорочение зубца R. Показано, что профилактическое введение янтарной кислоты и ее производных ограничивает нарастание трансаминаз и амилазы, препятствует накоплению малонового диальдегида в плазме крови и в миокарде, эффект сукцината и ДОС 52-92 сопровождается повышением активности каталазы в плазме крови. Сукцинат ослабляет, а ДОС 52-92 усиливает отрицательное хронотропное действие комбинированной экспериментальной патологии.

Доказано, что введение ДОС 52-92 увеличивает продолжительность жизни в эксперименте после пережатия трахеи как интактных животных, так и животных с адреналин-окситоциновым повреждением, а ДОС 2-03 - только интактных животных. Протективный эффект ДОС 52-92 сопровождается ослаблением отрицательного хронотропного действия острой гипоксии у интактных мышей и у мышей с адреналин-окситоциновым повреждением и уменьшением отрицательного дромотропного эффекта гипоксии в атриовентрикулярной зоне у интактных животных.

Установлено, что на фоне введения производных янтарной кислоты животным с повторным адреналин-окситоциновым повреждением и системной активацией перекисного окисления липидов, вызванного введением аллоксана, уменьшается выраженность структурных изменений в тканях сердца.

Научно-практическая значимость работы. Результаты экспериментальных исследований доказывают целесообразность поиска эффективных метаболических соединений в ряду соединений с кислотно-аддитивными связями на основе янтарной кислоты.

Положения, выносимые на защиту.

1. Острая токсичность производных янтарной кислоты, изученных в работе, не превышает таковую препарата сравнения сукцината.

2. Производные янтарной кислоты уменьшают выраженность цитолитического синдрома и активность перекисного окисления липидов при адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с гиподинамией и адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с аллоксановой интоксикацией, наиболее выражен этот эффект у соединения с лабораторным шифром ДОС 52-92.

3. Профилактическое введение производного янтарной кислоты ЛОС 5292 увеличивает продолжительность жизни животных как при острой гипоксии вызванной у интактных животных, так и у животных с адреналин-окситоциновым повреждением, соединение ограничивает отрицательное хроно-и дромотропное действие острой патологии.

4. Производные янтарной кислоты уменьшают выраженность структурных изменений в тканях сердца животных при остром катехоламиновом повреждении миокарда в сочетании с аллоксановым повреждением.

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на конференции «Общество, здоровье, нация»

Саранск, 2005), всероссийской конференции «Успехи современного естествознания» (Сочи, 2006).

Публикации. По теме диссертации имеется 6 публикаций, из них 1 в журнале рецензируемом ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитированной литературы. Работа содержит 168 страниц машинописного текста, 16 таблиц и 20 рисунков. Список литературы представлен 171 источниками, из них 111 отечественных и 70 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Маркиянова, Светлана Сергеевна

выводы

1. Острая токсичность исследуемых соединений не превышает значение препарата сравнения - сукцината. Наибольшая токсичность установлена у ЛОС 18-92 (LD50 1250±120мг/кг). Наименьшая токсичность у ЛОС 52-92, ЛОС 2-03, ЛОС 3-03 (более 4000 мг/кг).

2. У животных с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда и 14-дневной гиподинамией ЛОС 52-92 и ЛОС 6-89 уменьшают интенсивность цитолитического синдрома и развитие электролитных нарушений, превосходя препарат сравнения - сукцинат. Только при введении ЛОС 2-03достоверно снижается концентрация малонового альдегида в плазме крови и тканях миокарда.

3. У животных с повторным адреналин-окситоциновым повреждением миокарда и аллоксановым повреждением все исследованные соединения ограничивают развитие цитолитического синдрома и электролитных нарушений, уменьшают интенсивность ПОЛ в плазме крови и в миокарде, а на фоне введения сукцината и ЛОС 52-92 установлено увеличение активности каталазы.

4. На фоне применения исследуемых соединений уменьшается выраженность структурных изменений в сердца при повторном адреналин-окситоциновом повреждении миокарда на фоне аллоксановой интоксикации. Сукцинат, ЛОС 52-92 достоверно уменьшают количество срезов с венозным полнокровием, а ЛОС 52-92 также и число срезов с набуханием мышечных волокон

5. При введении ЛОС 52-92 животным с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда и 14-дневной гиподинамией соединение оказывает более выраженное, чем в контроле замедление проведения в АВ узле. У животных с повторным катехоламиновым повреждением миокарда и острой аллоксановой интоксикацией сукцинат ослабляет, а ЛОС 52-92 усиливает отрицательное хронотропное действие комбинированной экспериментальной патологии. JIOC 2-03 ослабляет, JIOC 6-89, напротив, потенцирует замедление АВ проведения.

6. ЛОС 52-92 достоверно увеличивает продолжительность жизни при острой гипоксии как у интактных животных, так и у животных с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда; ЛОС 2-03 - только у животных с экспериментальным инфарктом миокарда по сравнению с контрольной серией экспериментов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты экспериментальных исследований доказывают целесообразность проведения скринингового поиска для выявления биологически активных соединений среди веществ с кислотно-аддитивной структурой.

2. Целесообразно дальнейшее изучение фармакологических активности соединений с лабораторным шифром ЛОС 52-92 и ЛОС 2-03.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маркиянова, Светлана Сергеевна, 2008 год

1. Алабовский В.В. Действие гистидинсодержащих дипептидов в условиях ишемии и реперфузии изолированного сердца / В.В.Алабовский, А.А.Болдырев, А.А.Винокуров, В.Х.Щаврацкий //Биохимия 1997;1:91-102.

2. Александров А. А. Клинические горизонты кардиопротекции: "кальциевый след" триметазидина // Consilium medicum.-2005.-№9.-C.757-763.

3. Анисимов ВН. Средства профилактики преждевременного старения // Успехи геронтологии 2000, вып.4, 55-74.

4. Антонов А.Р. Микроэлементы и про- и антиоксидантная активность крови при артериальной гипертензии / А.Р.Антонов, Е.А.Васькина, Ю.Д. Чернякин // Российский кардиологический журнал.-2006.-№5.-С.50-54.

5. Арутюнов Г.П. Витамины С, Е и Р-каротин в терапии больных ИБС. Крах иллюзий и формирование нового стандарта // Сердце 2002;3:135-137.

6. Асташкин Е.И. Фармакологическая регуляция обмена энергетических субстратов в кардиомиоцитах при патологических состояниях, связанных с ишемией / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - №7. - С. 28-30.

7. Афанасьев С.А. Сравнительная эффективность эмоксипина и оксибутирата натрия при экспериментальной ишемии миокарда / С.А.Афанасьев, Е.Д.Алексеева, И.Б.Бардамова // Эксп. и клин. фарм. 1994;4:24-26.

8. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей. СПб., 2005. - 36 с.

9. Афанасьев В.В.Клиническая фармакология реамберина: Пособие для врачей. СПб., 2005. - 44 с.

10. Бакибаев А.А. Антигипоксические свойства органических соединений / А.А.Бакибаев, В.К.Горшкова, А.С.Саратиков //Хим.-фарм. журн. 1997;2:3-16.

11. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. М., 1999. С. 13-55.

12. Балыкова JI.A, Экспериментально-клиническое исследование эффективности метаболической терапии нарушений ритма сердца: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Казань 1999.

13. Балясова Н.М. Исследование противоаритмической активности аминокислот: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Купавна 1998.

14. Белоусов Ю.Б. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при хронической сердечной недостаточности / Ю.Б. Белоусов, А.А. Упницкий // Сердечная недостаточность. 2000. — №4. — с. 152-162.

15. Беленький M.JI. Элементы качественной оценки фармакологического эффекта. Л. «Медгиз» 1963:151с.

16. Берлянд А.С. Доклиническая оценка фармакологической активности смешанного глутамата калия и магния / А.С.Берлянд, Ю.Ф.Крылов, А.Г.Муляр и др. // Эксп. и клин. фарм. 1997;2:16-19.

17. Бобров В.А. Реперфузионные артмии, механизмы развития, пути коррекции / В.А.Бобров, В.Н.Симорот // Тер. арх. 1993;9:27-31.

18. Бойцов С. А. Цитопротективная терапия при воспалительных заболеваниях миокарда// ФАРМиндекс-Практик.-2003.-№5.-С.5-21.

19. Бубнова М.Г. Никотиновая кислота (пролонгированная форма эндурацин) повышает толерантность липидтранспортной системы к атерогенному воздействию пищевых жиров // М.Г.Бубнова, Д.М.Аронов, Н.В.Перова и соавт. // Клин. фарм. и терапия 2002;4:26-30.

20. Ваизов В.Х. Сукцинат аммония -эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга / В.Х.Ваизов, Т.М.Плотникова, Т.В.Якимова, О.Е.Ваизова, А.С.Саратиков // Бюл. эксп. биол. и мед.-1994; 68(9):276-278.

21. Вахляев В.Д. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца / В.Д.Вахляев, А.В.Недоступ, Ц Д.А.арегородцев, М.Ю.Мазинг // Российский медицинский журнал 2000;2:54-56.

22. Военнов О. В. Анализ течения острого инфаркта миокарда и результаты применения актовегина у больных с систолической дисфункцией левого желудочка: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва 2000: 24 с.

23. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция ишемизированного миокарда//М. «Антекс» 1993:254с.

24. Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д. Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидола. Кардиология 1996;11:59-62.

25. Голиков А.П. Антиоксиданты цитопротекторы в кардиологии / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 6. - Ч. 2. - С. 66-74.

26. Голиков А.П. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии / А.П. Голиков, В.П. Михин, В.Ю. Полумисков и др. // Терапевт.архив. 2004.- Т. 76. - № 4. - С. 60-65.

27. Голицин С.П. Грани пользы и риска в лечении желудочковых нарушений ритма сердца // Сердце. — 2002. Т.1 - № 2. - С. 57-64.

28. Гольдштейн Н. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды. Биохимия, 2002;2(67): 194-204.

29. Гольдштейн Н. Применение газового супероксида 02 в медицине. Российский медицинский журнал, 2003;4:11-21.

30. Данилова Е.И., Графова В.Н., Решетняк В.К. Действие пирацетама и его комплекса с оксибутиратом натрия при нейропатическом болевом синдроме. Эксперим. клин, фармакол. 1996; 4: 8-10.

31. Дудина Е.И., Формазюк В.Е., Сергиенко В.И., Горшкова Т.Н. Взаимодействие различных аминокислот, дипептидов и глутатиона с гипохлорит-анионом. Вестник РАМН 1995;3:34-36.

32. Елисеева Т.О., Бишеле Н.А. Применение вазоактивных препаратов для лечения ишемических заболеваний зрительного нерва и сетчатки. РМЖ 2000;1:28-34

33. Ершова О.В., Чеснокова Л.Д., Шелякова Н.В. Опыт применения актовегина и инстенона в кардиологической и неврологической практике. Актовегин: новые аспекты применения в клинической практике (сбор. науч. статей). М. 1997:87-89.

34. Закс Л. Статистическое оценивание. М. «Статистика» 1976:598с.

35. Заславская P.M., Келимбердиева Э.С., Тейблюм М.М. и др. Оценка эффективности метаболической терапии комплексом аминокислот у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста. Клин. мед. 1999;4:16-20.

36. Зорькина А.В. Фармакологическая коррекция пролонгированного иммобилизационного стресс-синдрома: Автореф. дис. докт. мед. наук. -Купавна, 1997.

37. Зорькина А.В., Костин Я.В., Инчина В.И. и др. Антиокислительные и гиполипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе. Хим. фарм. журн. 1998;5:3-5.

38. Измайлов И.А. Этиология, патогенез, клиническая диагностика, дифференциальная диагностика и лечение острых нарушений мозгового кровообращения. РМЖ 2003;10:686-695.

39. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А.: Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб, Лань, 1998, 82 с.

40. Калвиньш И.Л. Милдронат и триметазидин: сходство и различие // TERRA MEDICA nova 2002; 3:3-5.

41. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. РМЖ 2003;21:890-894.

42. Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда // Кардиология. 2005. - № 8. - С. 23-27.

43. Кемаева Н.Н. Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности комбинаций димефосфона с традиционными антиаритмическими средствами. Автореф. соиск. канд. мед.наук. Саранск 2000.

44. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Влияние карнозина и его составляющих на свободнорадикальные реакции. Биол. мембраны. 1998;1:74-81.

45. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский JI.B. и др. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция. Пат. физ. и эксп. тер. 1992;2:5-15.

46. Коган А.Х., Сыркин А.Д., Дривицина С.В., Кузнецов А.Б. Кислородные свободнорадикальные процессы в патогенезе ишемической болезни сердца и перспективность применения антиоксиданта убихинона для их коррекции. Кардиология 1997; 12:67.

47. Комаров A.JI. Новости доказательной медицины // Сердце 2002;2:100-101.

48. Терапевтическое действие янтарной кислоты/Под ред.М.Н. Кондрашевой, Пущино: Институт Биофизики АН СССР, 1976, 234 с.

49. Котляров А.А. Фармакологическая коррекция кардиальных побочных эффектов противоаритмических средств // Автореф. дис. докт. мед. наук. -Купавна 2004:50с.

50. Котляров А.А. Влияние метаболической терапии на результаты кардиоверсии при персистирующем мерцании предсердий / А.А.Котляров, Т.С.Александрова, Т.Н.Карякина, А.Н.Грибанов // Российский кардиологический журнал, 2008.-№3.-С.70-73.

51. Куликова О.Д. Коррекция реамберином гипоксических состояний и факторов антиоксидантной защиты при атопическом дерматите у детей // Автореф. дис.к. м. н. М., 2000.

52. Кумерова А.О., Шкестерс А.П., Шкестерс И.Я. Изучение кардиозащитного эффекта а-токоферола и пантенола на модели экспериментальной ишемии сердца. Бюлл. эксп. биол. и мед. 1994;6:574-576.

53. Кушаковский М.С. Метаболические болезни сердца (Миокардии—» миокардозы—»миокардиодистрофии—»кардиомиопатии). СПб. ИКФ «Фолиант» 2000; 128с.

54. Лаззара Р., Шерлаг В.Дж. Клеточная электрофизиология и ишемия. Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н.Сперелакиса в 2 т. Т.1. М.Медицина 1998;503-527.

55. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболевании сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Беленков // Кардиология—2000.-№ 7.-С.48-61.

56. Лещинский Л. А. Метаболическая (цитопротективная) терапия в кардиологии: от идеи до практического применения. Российский национальный конгресс кардиологов. Москва, 2003. Кардиоваск. тер. и проф. 2003 ;2,3(приложение): 188.

57. Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Логачёва И.В. Эффективность антиоксидантной терапии у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Казанский мед. журн. 1999;5:356-363.

58. Литвицкий П.В. Клеточные и молекулярные механизмы кардиопатологии и принципы ее терапии. Сборник избранных лекций. "Достижения молекулярной биологии и разработка новых эффективных способов лечения болезней человека". М. 2000:71-97

59. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. М. 1994:320с.

60. Логачева И.В., Лещинский Л.А. Комплексная терапия больных ишемической болезнью сердца эналаприлом и антиоксид антами. Росс. кард, журнал. 1999;3:40-44.

61. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Антигипоксические эффекта некоторых производных 3-оксипиридинана изолированный миокард. Бюлл. эксп. биол. и мед. 1993;4:366-368.

62. Лямина Н.П., Липчанекая Т.П. Состояние стресс-систем у больных с экстрасистолической аритмией, вызванной психоэмоциональным стрессом. Росс. кард, журнал. 2000;1:15-19.

63. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон И.С. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний // В сб. НИИ фармакологии АМН СССР. 1989. С 80-82.

64. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К. и др. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций «спящего» («гибернирующего») миокарда Кардиология 2001;5:18-24.

65. Малышев В.В., Ощепкова О.М., Семинский И.Ж. и др. Ограничение гиперпероксидации липидов и предупреждение стрессорных повреждений сердца производными глицина. Эксп. и клин, фармакол. 1996;5:23-25.

66. Мареев В.Ю. Комментарии к рекомендациям по лечению сердечной недостаточности. Клин. фарм. и терапия 1999;4:19-22.

67. Меерсон Ф. 3. Защита сердца от ишемических повреждений: роль стресс-лимитирующих систем и стабилизация структур миокарда. Росс. кард, журнал 2001;5:49-59.

68. Мирзоян С.А., Залинян М.Г., Баласанян М.Г., Топчян А.В. Центральные сосудистые и метаболические эффекты пироглутаминовой кислоты. Эксп. и клин, фармакол. 1994;1:22-24.

69. Мутускина ЕА, Заржецкий ЮВ, Трубина ИЕ. и др. : Влияние янтарной кислоты на постреанимационную патологию ЦНС и организма в целом//Анестезиология и реаниматология.-1996; 5:61-63

70. Напалкова С.М. Аминокислоты и их производные как потенциальные средства фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма и острой ишемии миокарда: Автореф. дис. докт. биол. наук. Купавна 1999:33с.

71. Недошивин А.О., Кутузова АЭ., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Клин. мед. 1999;3:41-43.

72. Нечаева Г.И., Корнякова В.В., Дятлова А.Ю., Мороз А.Ю. Клинико-функциональная оценка медикаментозной коррекции гемодинамики и обменных процессов организма у борцов греко-римского стиля. Тренер, 2004;4:32-34.

73. Николаев В.И. Роль стресслимитирующих систем в патогенезе стрессорного повреждения миокарда. Пат. физ. и эксп. тер. 1995;4:3-7.

74. Один В.И. Сахарный диабет у пожилых: соединения янтарной кислоты в лечении диабетической нейропатии //В.И.Один, Т.В.Беликова, Э.С. Пушкова / Успехи геронтологии, 2002.-ТОМ 3, СТ. 31 (стр. 263) выпуск 9

75. Один В.И., Пушкова Э.С., Беликова Т.В.: Сахарный диабет в гериатрической практике.- СПб., 2000, 64 с.

76. Парфенов В.А. Метаболическая терапия ишемического инсульта. РМЖ 2002; 25:712-718.

77. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты: нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-ергических средств. Волгоград 1997:168с.

78. Писаренко О.И. Контролируемая реперфузия улучшает метаболическое и функциональное восстановление изолированного сердца крысы после тотальной ишемии / О.И. Писаренко, B.C. Шульженко, И.М. Студнева // Кардиология. 2006. - № 4. - С. 34-39.

79. Радзевич А.Э., Сметнев А.С., Попов В.В., Уранова Е.В. Электрокардиографические маркеры риска внезапной сердечной смерти. Влияние ишемии и реваскуляризации миокарда. Кардиология 2001;6:99-104.

80. Райскина М.Е., Фельд Б.Н. Биоэлектрические механизмы фибрилляции желудочков при нарушениях коронарного кровообращения. Успехи физиол. наук. 1984;3:108-135.

81. Рейзин А.Б. Показатели перекисного окисления и атерогенных липопротеинов крови у больных ишемической болезнью сердца при применении антиоксидантов на фоне базисной терапии / А.Б. Рейзин, Ю.В. Тельных // Клиническая медицина. 2005. - N11. - С.63-64.

82. Репин А.Н., Максимов И.В., Марков В.А. и др. Оценка кардиопротекторного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда. Кардиология 1994;3:4-7.

83. Саакян И.Р., Саакян А.Г.: Двойная реципрокная регуляция системы окисления сукцината в митохондриях сердца и печени в условиях патологии//Вопросы медицинской химии 1998, 44(2): 151-157

84. Светликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты: Автореф. дис. канд. мед. наук. Купавна 1994:18с.

85. Сергеев ВП, Снегирева ГВ, Гукасов ВМ., Гацура ВВ.: Соотношение антиоксидантного и противоишемического эффектов некоторых энергообеспечивающих средств//Бюл.эксп.биол. и мед. 1991;62 (10): 381-382

86. Сернов JI.H. Фармакологическая коррекция регионарного метаболического ацидоза и ограничение зоны некроза при острой ишемии миокарда: Авторефер. дисс. докт. мед. наук. Купавна 1991:20с.

87. Сернов JI.H., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000;352 с.

88. Скибицкий В.В. Комбинированная стресс-лимитирующая и антиаритмическая фармакотерапия нарушений ритма сердца различного генеза. Вест, аритмол. 1994;2:42-45.

89. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма. Биохимия 1999;12:1679-1688.

90. Столяров В. А., Репин А.Н., Марков В. А. Антиагрегационная активность синтетического антиоксиданта эмоксипина. Эксп. и клин, фармакол. 1993;2:35-36.

91. Сысолятина Н.А., Артамонова В.В. Действие натрия оксибутирата и эмоксипина на функциональное состояние поврежденного адреналином миокарда в эксперименте. Эксп. и клин, фармакол. 1998;2:30-32.

92. Сысолятина М.А., Артамонова В.В. Современные возможности фармакологической регуляции метаболизма миокарда при экспериментальных катехоламиновых некрозах. Эксп. и клин, патология. 1998;1:70-73.

93. Сулимов В.А. Реперфузионные аритмии//Сердце, 2006.-Т.5.№1.-С. 12-17.

94. Терещенко С.Н., Акимова О.С., Демидова И.В. и др. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности. Кардиология 1999; 9:48-52.

95. Утешев Д.Б., Утешев Б.С. Адгезивные молекулы как лекарственные препараты и объекты фармакологического воздействия при ишемии миокарда и реперфузии. Эксп. и клин, фармакол. 1997;3:83-88.

96. Филлипова О.В. Влияние соединения ПВ-174 на течение изадрин-питуитринового инфаркта у крыс. Вестник аритмологии 2002;25, приложение А:12.

97. Циммерман Я.С., Щеткин Д.И. Клиническая фармакология ноотропных препаратов и возможности их применения в кардиологии и гастроэнтерологии./Клин. фарм. и терапия 2002;2:70-73.

98. Чирчиа С., Фрагассо Г., Дабровски П. и др. Влияние триметазидина на дисфункцию левого желудочка при ишемии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Am. J. Cardiol. 1998;82.

99. Шахнович P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца. РМЖ 2001;15:622-627.

100. Швилкин А.В., Афонская Н.И., Черпаченко Н.М. Исследование протективного действия полигидрокси-1,4-нафтохинонов на модели экспериментальной окклюзии-реперфузии миокарда. Кардиология 1991;10:81-82.

101. Шепелев А.П. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А.П. Шепелев, И.В. Корниенко, А.В. Шестопалов, А.Ю. Антипов // Вопросы медицинской химии. Биомедицинская химия. — 2000.-Т.46. — №2. — С. 28-34.

102. Шляхто Е.В. Желудочковые аритмии у больных ишемической болезнью сердца: современные концепции этиопатогенеза, диагностики и лечения / Е.В. Шляхто, И.В. Новикова, М.М. Рудаков, Т.В. Трешкур // Вестник аритмологии. 2002.- Т.ЗО. - №12. - С.72-74.

103. Якобсон Г.С. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Состояние стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем при остром инфаркте миокарда. Пат. физ. и эксп. тер. 1994;4:59-63.

104. Ярохно Н.Н., Бондарева З.Г., Рифель А.А. и др. Опыт применения инстенона и актовегина в кардиологической практике. Инстенон: опыт клинического применения. Под ред. Скоромца А.А. С-Пб. 2000:180-181.

105. ACC/AHA/ACP-ASIM guidlines for the management of patients with chronic stable angina. J.A.C.C. 1999;33:2092-2197.

106. Bansch D., Antz M., Boczor S. et al. Primary prevention of sudden cardiac death in idiopathic dilated cardiomyopathy: the Cardiomyopathy Trial (CAT). Circulation 2002;105:1453-1458.

107. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes Res. 2003;11(11):1278-1289.

108. Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al. Insight into cytoprotection with metabolic agents. Eur. Heart J. Supplements. 1999;1:40-48.

109. Charnock J.S. Lipids and arrhythmias. Prog Lipid Res 1994;4:355-385.

110. Cheraskin E. Antioxidants in health and disease. J. Am. Optom. Assoc. 1996; 1:50-57

111. Christensen J.H., Christensen M.S., Dyerberg J., Schmidt E.B. Heart rate variability and fatty acid content of blood cell membranes: a doseresponse study with n-3 fatty acids. Am J of Clinic Nutrition 1999;3:331-337.

112. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. Angiology.2005;55(6):589-612.

113. Datta S., Das D., Engelman R. et al. Enhanced myocardial protection by Nicitinic Acid, an antilipolytic compound: mechanism of action. Basic Res. Cardiol. 1989; 84:63-76.

114. Detry J., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Br. J. Clin. Pharmac. 1994;37:279-288.

115. Diaz R., Paolasso E., Piegas L. et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: the ECLA Glucose Insulin Potassium Pilot Trial. Circulation 1998;98: 2227-2234.

116. Engler R. Free radical and granulocyte-mediated injury during myocardial ischemia and reperfusion. Am. J. Cardiol. 1989;10:19-23.

117. Euler D.E. Reperfusion induced arrhythmias are not caused by generation of free radicals. Cardiov. Res. 1994;3:423.

118. Fabiani J., Ponzio M., Emerit M. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J. Cardiovasc. Surg. 1992;33:486-491.

119. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation. J. Mol. Cell. Cardiol. 1994;26:949-958.

120. Fath-Ordoubadi F., Beatt K. Glucose-Insulin-Potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction: an overview of randomized placebo controlled trials. Circulation 1997;96:1152-1156.

121. Fechner J., Artigou J.L., Goy E. et al. Toxicite des radicaux libres au cours de Tinsuffisance coronaire. Arch. Mai. Coeur. 1986;7:1017-1022.

122. Ford E.S. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all cause: findings from National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis.2004;173(2):309-314.

123. Frolkis V.V., Frolkis R.A, Dubur G.Ya., Khmelevsky Yu.V., Shevchuk V.G. at al. Antioxidants as antiarrhythmic drugs. Cardiology 1987;2:124 -132.

124. Gabryel В., Trzeciak H.I. Nootropics: pharmacological properties and therapeutic use. Pol. J. Pharmacol. 1994;5:383-394.

125. Isoma В., Lahti K., Almengren P., et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care.2001; 24(4):683-689.

126. Izhar U., Schwalb H., Borman J.B., Merin G.J. Cardioprotective effect of L-arginine in myocardial ischemia and reperfusion in an isolated working rat heart model. Cardiovasc. Surg. 1998;3:321-329.

127. Kaneko M., Hayashi H., Kobayashi A. Stunned myocardium and oxygen free radicals sarcolemmal membrane damage due to oxygen free radicals. Jpn. Circulat. J. 1991;55:885-892.

128. Kereiakes D.J., Willerson J.T. Metabolic syndrome epidemic. Circulation. 2003; 108(13): 1552-1553.

129. Kober G., Buck Т., Sievert H. et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine. Eur. Heart J. 1992;13: 1109-1115.

130. Leea L. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment / L. Leea, J. Horowitzb, M. Frenneauxa // Eur. Heart J. 2004. - V. 25.-P. 634-641.

131. Lopaschuk G. Optimizing cardiac energy metabolism: a new approach to treating ischemic heart disease. Eur. Heart J. Supplements. 1999;1:32-39.

132. Lopaschuk G., Belke D., Gamble J. et al. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim. Biophys. Acta. 1994;1213:263-276.

133. Malaisse W.J., Rasschaert J, Villanueve-Penacarrillo ML, Vaverde I.: Respiratory, ionic and functional effects of succinate esters in pancreatic islets// American Journal of Physiology, 1993; 264 (3): 428-434

134. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A. et al. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. DIGAMI study group. Eur. Heart J. 1996;17:1337-1344.

135. McComack J., Barr R., Wolff A. et al. Ranolazine stimulates glucose oxidation in normoxic, ischemic and reperfused ischemic rat hearts. Circulation 1996;93:135-142.

136. Menasche Ph., Grousset Ch., Piwnica A. Piegeurs des radicaux libres et preservation myocardique dans l'ischemie. Coeur. 1988;1:65-70.

137. Michaelides A., Spiropoulos K., Dimopoulus K. et al. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compered with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with stable angina. Clin. Drug Invest. 1997;13:116-122.

138. Michaelides A., Vyssoulis G., Bonoris P. et al. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment. Cur. Ther. Res. 1989;3:56-78.

139. Ness A.R., Powles J.W., Khaw K.T. Vitamin С and cardiovascular disease: a systematic review. J. Cardiovasc. Risk. 1996;3(6):513-521.

140. Oliver M., Opie I. Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhytmias. Lancet 1994;343:155-158.

141. Opie L., King L. Glucose and glycogen utilyzation in myocardial ischemia change in metabolism and consequence for myocyte. Mol. Cell. Biochem. 1998;180: 3-26.

142. Park J.N., Kwon H.M., Roh J.K. Metabolic syndrome is more associated with intracranial atherosclerosis than extracranial atherosclerosis. Eur J Neurol.2007;14(4):379-386.

143. Pornin M., Harpey C., Allal J. et al. Lack of effects of trimetazidine on systemic heamodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study. Clinical trials and meta-analysis. 1994;29:49-56.

144. Rackley C., Russel R., Rogers W. et al. Clinical experience with glucose-insulin-potassium-potassium therapy in acute myocardial infarctuin. Am. Heart. J. 1981;102:1038-1049.

145. Russel R., Mommessin J., Taegtmeyer H. Propionyl-L-carnitine improvement in contractile function of rat hearts oxidizing acetoacetate. Am. J. Physiol. 1995;268:441-447.

146. Sellier P., Audouin P., Payen B. et al. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercize testing. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987;33:205-207.

147. Sentex E., Sergiel J., Lucien A. et al. Trimetazidine increase phospholipid turnover in ventricular myocyte. Mol. Cell. Biochem. 1997:153-162.

148. Singh R.B. Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction / R.B. Singh, N.S. Neki, K. Kartikey et al. // Molecular and Cellular Biochemistry.- 2003.- V. 264. Apr. (1-2). - P. 75-82.

149. Stanley W., Lopaschuk G., Hall J. et al. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions. Cardiovasc. Res. 1997;33:243-257.

150. Stanley W.C. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? / W.C. Stanley, M.P. Chandler // Cardiovasc. Res.-2002.-V. 7.- №2.-P. 115-130.

151. Taegtmeyer H. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure // Circulation. 2004.- V. 110. - №8. - P. 894-896.

152. Third report of the National Cholesterol Education Program (INCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication.2001;5.N 01-3670.

153. The EMIP-FR GROUP. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short-and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thtombolytic therapy. Eur. Heart. J. 2000;21:1537-1546.

154. Thompson J.A. Hess M.L. The oxygen free radical system: A fundamental mechanism in the production of myocardial necrosis. Progr. cardiovasc. dis. 1986; 6:449-452.

155. Williams F., Tanda M., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits. J. Cardiovasc. Pharm. 1993;22:828-833.

156. Walt P.W., Hundal H.S., Downie S., Rennie M.J. Glutamine increases protein synthesis in heart, sceletal muscle, liver and gut of dexamethasone-treated rats. Proc. Nutr. Soc. 1992;2:106.

157. Witte K, Thackray S, Clark A et al. Clinical trials update: IMPROVEMENT-HF, COPERNICUS, MUSTIC, ASPECT-II, APRICOT and HEART. Eur. J. Heart Failuer 2000;2:455-60.

158. Wossley R.L., Chen Y., Freimon J.P., Gillis R.A. Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine. J. A.M.A. 1993;269:1532-1538.

159. Zhang T.M., Bjorkling F, Malaisse W.I.: In vivo stimulation of insulin secretion by novel esters of succinic acid// Horm. Metab. Res. 1995;27(5):251-252.