Кардиопротективные эффекты комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот при ишемии миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Брюшинина, Ольга Сергеевна

• Брюшинина, Ольга Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Брюшинина, Ольга Сергеевна

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА Г. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ишемическая болезнь сердца, ее профилактика и лечение антитромбо-цитарными средствами 11 1.1.1. Профилактика нарушений ишемии сердца регуляторами энергетического обмена

1.2. Фармакокинетика лекарственных средств и лекарственное взаимодействие

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Исследуемые препараты

2.2. Экспериментальные животные и условия эксперимента

2.3. Экспериментальные модели

2.3.1. Оценка острой токсичности препаратов

2.3.2. Модель острой ишемии миокарда

2.4. Методы исследования функционального состояния митохондрий миокарда крыс

2.4.1. Методика выделения и инкубации митохондрий сердца

2.4.2. Оценка функционального состояния митохондрий сердца полярографическим методом

2.5. Хроматографические методы исследования

2.5.1. Определение концентрации ацетилсалициловой кислоты и смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот в плазме крови

2.5.2. Определение концентрации янтарной кислоты в плазме крови

2.5.3. Расчет фармакокинетических параметров

2.6. Обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка острой токсичности комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот

3.2. Анализ ЭКГ параметров на модели ишемической болезни сердца

3.3. Анализ функционального состояния МХ сердца интактных животных после введения препаратов

3.4. Влияние острой ишемии миокарда на энергетический обмен сердца

3.4.1. Влияние ацетилсалициловой кислоты на энергетический обмен миокарда крыс при острой ишемии сердца

3.4.2. Влияние комбинации янтарной и ацетилсалициловой кислоты на энергетический обмен миокарда крыс при острой ишемии сердца

3.5. Сравнительный анализ фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты и комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот

3.6. Анализ фармакокинетики янтарной кислоты

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 98 ВЫВОДЫ 108 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АДФ/О - сопряженность окислительного фосфорилирования

АМФ - аденозинмонофосфорная кислота

АОА - аминооксиацетат

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АСК - ацетилсалициловая кислота

ACT - аспартат-аминотрансфераза

АТФ — аденозинтрифосфорная кислота

З-ОБ - р-оксимасляная кислота (Р-оксибутират)

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

Г - глутамат

ДК - дыхательный контроль ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ЛП - липопротеины

ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛПВП - липопротеины высокой плотности JIB - лекарственное вещество JIC - лекарственное средство М - яблочная кислота (малат); МЛН - малоновая кислота (малонат) MX - митохондрии

НАД - никотинамидадениндинуклеотид окисленный НАД-ЗС - НАД-зависимые субстраты

НАДН - никотинамидадениндинуклеотид восстановленный НФ - неподвижная фаза

ОКС - острый коронарный синдром

ПН - пиридиннуклеотиды

ПГ - простагландины

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПФ - подвижная фаза

РЭО - регуляторы энергетического обмена

СД - стимуляция дыхания

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СРО - свободнорадикальное окисление т-СДГ - торможение сукцинатдегидрогеназы

ФАД - флавинадениндинуклеотид

ЦНС - центральная нервная система

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩУК - щавелево-уксусная кислота

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭЯК - эндогенная янтарная кислота

ЯК - янтарная кислота

ДцНГ - электрохимический потенциал

AUC - площадь под фармакокинетической кривой

CL - общий клиренс

Стах - максимальная концентрация

Т1/2- период полувыведения

Тщах - время достижения максимальной концентрации Тг - время восстановления НАДН после добавки АДФ Vd - кажущийся объем распределения Ке] - константа элиминации

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиопротективные эффекты комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот при ишемии миокарда»

Актуальность проблемы. Ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС), развивающаяся вследствие атеросклероза коронарных артерий, является ведущей причиной инвалидизации и смертности трудоспособного населения во всем мире [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000]. Согласно эпидемиологическим данным, в Российской Федерации лидирующее положение по показателям нетрудоспособности населения принадлежит заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Из их числа первые ранговые места занимают ИБС и артериальная гипертензия [Белоусов Д.Ю., Медников О.И., 2003].

В настоящее время накоплено достаточно данных, указывающих на то, что в патогенезе ИБС и, в частности, стабильной стенокардии как одной из форм хронической ИБС, отчетливо прослеживается деэнергизация из-за формирования тканевой гипоксии [Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Хазанов В.А. и др., 1987; Лукьянова Л.Д., 1997]. Возникающие при этом нарушения клеточного энергетического метаболизма преимущественно связаны с ми-тохондриальными дисфункциями. [Гацура В.В., 1993; Коган А.Х., 1999; Кондрашова М.Н., 2002; Коркина О.В., Хаткевич А.Н., 2001; Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В., 1998; Хазанов В.А., 2002, 2003]. Нарушения энергетического обмена приводят к дестабилизации функциональной активности систем жизнеобеспечения организма, запускается каскад патологических реакций, включая генерацию активных форм кислорода, приводящих к повреждению митохондрий и других структур клетки [Барсель В.А., Щедрина И.С. и др., 1998; Владимиров Ю.А., 1991; Гацура В.В., 1993; Ланкин В.З., Ти-хазе А.К., Беленков Ю.Н., 2000; Скулачев В.П., 1994; Хазанов В.А., 2003].

Данные медицинской статистики свидетельствуют о недостаточной эффективности современной фармакотерапии ИБС. В связи с этим требуется развитие и внедрение в широкую практику новых методов медикаментозной терапии данной патологии [Метелица В.И., 1999; Погосова Г.В., 2002; Симоненко В., Фисун А. и др., 2001; Сыркин A.JL, 2000; Чазов Е.И., 2000; Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee К., 2003].

Современная схема лечения ИБС включает прием антиангинальных, ан-тиишемических, гиполипидемических, метаболических и антитромботиче-ских препаратов [Глезер М.Г., Сыркин A.JL, 2000; Метелица В.И., 1999; Фомина И., Георгадзе 3., 2001]. Имеются доказательства того, что применение антитромботических препаратов уменьшает риск развития сердечнососудистых осложнений и улучшает прогноз течения заболевания у больных ИБС [Покровская Т.Н., Столярова O.JL, 1982; Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee К., 2003]. В терапии и профилактике тромботических осложнений при ИБС успешно применяют антикоагулянт ацетилсалициловую кислоту (АСК) [Красильников С.А., 1993; Насонов Е.Л., Лебедева О.В., 1996]. При этом известно, что сами салицилаты в терапевтических дозах оказывают негативное влияние на систему энергопродукции. Помимо создания ксенобио-тической нагрузки, они прямо влияют на энергетический обмен, ингибируя различные метаболические пути [Хазанов В.А., 2004; Gutknecht J., 1990]. Известно, что салицилаты увеличивают проницаемость мембран к иону водорода (Н4-), а это в свою очередь способствует деэнергизации митохондрий [Brooks P.M., Day R.O., 1991; Kjelden S., Kolioch R.E., Leonetti G., 2000]. Вместе с тем пациенты с заболеванием сердечно-сосудистой системы ишемиче-ского генеза вынуждены длительно, практически пожизненно, принимать салицилаты, несмотря на опасность развития митохондриальных осложнений.

Эти данные, а так же сведения о развитии нарушений клеточного энергетического метаболизма при ИБС, предполагают возможность использования в качестве фармакологических корректоров ИБС средств, влияющих на выработку энергии в ишемизированном миокарде и предотвращающих энергетический дисбаланс. Это возможно, в частности, при использовании янтарной кислоты (ЯК), являющейся как субстратом энергетического обмена, так и активатором сукцинатдегидрогеназы - фермента, регулирующего активность малочувствительного к дефициту кислорода пути образования АТФ в клетке [Шахнович P.M., 2001; Хазанов В.А., 2002; Кондрашова М.Н., 2002].

В последнее время в клинической практике успешно применяются препараты - регуляторы энергетического обмена, созданные на основе не только ЯК, но и других естественных метаболитов митохондрий. Они способны оказывать оптимизирующее и активизирующее, в пределах физиологической нормы, действие на энергетические процессы митохондрий [Хазанов В.А., 1996, 2002, 2003, 2004]. Применение регуляторов энергетического обмена (РЭО) позволяет унифицировать ответную реакцию митохондрий (MX) на фармакологическое воздействие и стабилизировать эффект на уровне всего организма [Хазанов В.А., 1992, 2000, 2004].

В ранее проведенных исследованиях нами выявлена способность ЯК, снижать токсичность и повышать эффективность АСК. Таким образом, создание комплексного препарата на основе АСК и ЯК помимо снижения негативных свойств АСК даст возможность влиять на энергетику ишемизированной ткани сердца. Вместе с тем, известно, что изменение энергетического статуса организма может повлиять на фармакокинетику лекарственного средства, а тем самым и на фармакологические свойства препарата, а это может привести не только к изменению условий его дозирования, но и основных свойств [Benet L.Z., Kroetz D.L., Sheiner L.B., 1996; Hans-Georg Eichler, M. Muller., 1998; James W. Lohr, Gail R., Willsky A., 1998; Hutzier J.M., Tracy S.T., 2001; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Гурто Р.В., 2005; Диш А.Ю., 2004]. Однако в литературе отсутствуют данные о влиянии ЯК на фармакокинетику АСК. Приведенные сведения указывают на актуальность разработки комбинированного препарата на основе АСК и ЯК для профилактики и лечения ИБС.

Цель работы: изучить противоишемические свойства, острую токсичность и фармакокинетику комбинированного препарата янтарной и ацетилсалициловой кислот.

Задачи исследования:

1. Разработать методику хроматографического определения янтарной и ацетилсалициловой кислот в плазме крови при введении препаратов в терапевтических дозах.

2. Оценить фармакокинетику янтарной и ацетилсалициловой кислот в плазме крови кроликов и влияние янтарной кислоты на фармакокинетику ацетилсалициловой кислоты

3. Исследовать острую токсичность комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот.

4. Оценить влияние янтарной и ацетилсалициловой кислот на энергетический обмен митохондрий сердца интактных крыс.

5. Изучить противоишемическое действие комплекса янтарной и ацетилсалициловой кислот по электрокардиографическим показателям и энергетическому обмену миокарда крыс.

Научная новизна.

Впервые исследовано влияние янтарной кислоты на фармакокинетику ацетилсалициловой кислоты. Установлено, что янтарная кислота в терапевтических дозах не изменяет фармакокинетику ацетилсалициловой кислоты.

Получены новые данные относительно влияния ацетилсалициловой кислоты на энергетический обмен, в частности на функциональное состояние МХ миокарда.

Установлено противоишемическое действие смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот, проявляющееся в нормализации электрической активности миокарда и энергетического обмена.

Практическая значимость.

1. Разработан хроматографический метод определения янтарной кислоты и комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот в плазме крови при введении препаратов в терапевтических дозах.

2. Обоснована целесообразность применения комплекса янтарной и ацетилсалициловой кислот в качестве средства комплексной терапии при ишемии миокарда.

3. Установлено, что янтарная кислота снижает негативное влияние ацетилсалициловой кислоты на энергетический метаболизм.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на итоговой научной конференции ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2005), на IV Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Москва, 2005), на V Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Москва, 2006).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 7 научных статьях и материалах конференций, из них одна в журнале, входящем в перечень ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 22 таблицами. Библиографический указатель содержит 238 источников, из них 80 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Брюшинина, Ольга Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Разработана высокочувствительная унифицированная ВЭЖХ методика количественного определения ацетилсалициловой и янтарной кислот в плазме крови при введении препаратов в терапевтических дозах.

2. При исследовании фармакокинетики комплекса янтарной и ацетилсалициловой кислот в плазме крови кроликов установлено, что янтарная кислота не влияет на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения ацетилсалициловой кислоты.

3. Применение янтарной кислоты снижает токсичность ацетилсалициловой кислоты, повышая уровень выживаемости животных и увеличивая летальную дозу ацетилсалициловой кислоты в комбинации с янтарной.

4. Курсовое введение ацетилсалициловой кислоты в дозе 1/10 ЛД50 сопровождается нарушением энергетического обмена митохондрий миокарда крыс, которое характеризуется угнетением сукцинат- и НАД-зависимых путей окисления, разобщением окислительного фосфорилирования. Янтарная кислота предупреждает негативное влияние ацетилсалициловой кислоты на биоэнергетику миокарда.

5. Смесь янтарной и ацетилсалициловой кислот оказывает противоишемиче-ское действие, проявляющееся в снижении амплитуды зубца Т, интервала QT, количества и продолжительности экстрасистол на электрокардиограмме, а так же по восстановлению активности сукцинатдегидрогеназы, скорости окислительного фосфорилирования в миокарде крыс в условиях острой ишемии посредством поддержания активности быстрого метаболического кластера митохондрий.

109

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Брюшинина, Ольга Сергеевна, 2007 год

1. Аверков О.В. Антитромбоцитарные средства в предупреждении осложнений атеросклеротических заболеваний: аспирин необходим, вполне достаточен и безопасен // Кардиология. 2003. -№6. - С. 77-83.

2. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Хим-фарм. журнал. 1991. - №10. - С. 16-19.

3. Алмазов В. А., Шляхто Е.И., Нифонтов Е.М. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных стабильной стенокардией // Кардиология. 2000. - №6. - С. 40-42.

4. Арутюнов Г.Л. Витамины С, Е и (3-каротин в терапии больных ИБС). Крах иллюзий и формирование нового стандарта // Сердце. 2002. - №3. - С. 135— 137.

5. Ахмеров Р.Н. О нефосфорилирующем (термогенном) окислении янтарной кислоты в ткани сердца теплокровного и хладнокровного организма // Укр. биохим. журн. 1981. - № 2. - С. 24-28.

6. Аширов Р.З., Голубенко A.A., Козин Н.Д. Экономика и организация здравоохранения. Саранск., 2002. - 252 с.

7. Бабский A.M., Стефанкиф Ю.С., Кондрашова М.Н. и др. Субстратно-гормональная система янтарная кислота катехоламины. Новые данные / Янтарная кислота в мед., пищевой пром., сельском хозяйстве. - Пущино, 1996. -С. 14-21.

8. Балуда В.П. Профилактика тромбозов. Саратов, 1992. - С. 111-119.

9. Барсель В.А., Щедрина И.С., Вахляев В.Д. и др. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1998. - №5. - С. 18-20.

10. Беленков Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2002. - №1. - С. 7-11.

11. Белоусов Д.Ю., Медников О.И. Потребность и использование антитромбоцитарных препаратов у больных, перенесших инфаркт миокарда // Качественная клиническая практика. Фармакоэпидемиология. -2003.-№1.-С. 1-8.

12. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. М.: Изд-во «Литература», 2005. - 286 с.

13. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -М, 1989.-125 с.

14. Босхолов Б.П. Резистентность к аспирину: меморандум рабочей группы по изучению резистентности к аспирину, международного общества по тромбозу и гемостазу // Кардиология. 2005. - №7. - С. 75-76.

15. Булатников А.П. Влияние аммония сукцината на основные фармакологические свойства кислоты ацетилсалициловой: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск, 1999. - 26 с.

16. Васильев К.Ю. Возрастные особенности энергопротекторного действия митохондриальных субстратов при комплексном воздействии стресса и интоксикации: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск, 2005. - 180 с.

17. Ватутин Н.Т. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений // Кардиология. 2000. - №2. - С. 67-69.

18. Виноградов А.Д. Измерение активности сукцинатдегидрогеназы // Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1979. - С. 98-125.

19. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252 с.

20. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах // Биофизика. -М., 1991.-Т. 29.-252 с.

21. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии: Пер. с англ. / Под ред. А. Хеншен и др.-М.: Мир, 1988. С. 645-650.

22. Гацура B.B. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. М. Медицина, 1993. - 254 с.

23. Глезер М.Г., Сыркин A.JI. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению // Кардиология. 2000. - Т. 40 - С. 111-112.

24. Грацианский H.A. Эффективность комбинации клопидрогель и аспирин в предупреждении атеротромботических событий у стабильных больных не превзошла эффективность одного аспирина. Результаты испытаний CHARISMA // Кардиология. 2006. - №5. - С. 73-75.

25. Гурто Р.В. Взаимосвязь фармакокинетики лоратадина и гликлазида с состоянием системы энергопродукции: Автореф. дис. . канд. мед. наук — Томск, 2005.- 131 с.

26. Гурто Р.В., Диш А.Ю. и др. Фармакокинетическое исследование каптоприла // Бюл. эксперим. биол. и мед: Приложение 1. 2002. - С. 117119.

27. Диш А.Ю. Взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции: Автореф. дис. . канд. биол. наук-Томск, 2004. 104 с.

28. Добровольский А.Б., Комаров A.JL, Титаева Е.В. и др. Маркеры активации свертывания крови и риск тромботических осложнений у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей и перемежающейся хромотой. -М., 2000.-С. 65-66.

29. Ежов М.В., Афанасьева О.И., Беневоленская Г.Ф. и др. Связь липопротеида (а) и фенотипа апобелка (а) с атеросклерозом коронарных и сонных артерий у мужчин с ишемической болезнью сердца // Тер. архив. -2000. -№1.- С. 28-32.

30. Жиляев Е.В., Уржумова Т. В., Глазунов A.B. и др. Клинические аспекты применения триметазидина (предуктала) в качестве антиангинального препарата // Терапевтический архив. 2000. - №8. - С. 20-23.

31. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., 1998. - 82 с.

32. Калвиныш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие // Terra medica. 2002. - №3. - С. 3-5.

33. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 384 с.

34. Карпов Р., Дудко В. Современные проблемы атеросклероза // Врач. 2000. -№2.-С. 7-9.

35. Коваленко A.JL, Петров А.Ю., Романцов М.Г. Фармакологическое действие янтарной кислоты / Реамберин в терапии критических состояний. СПб., 2002. - С. 10-15.

36. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней // Вестник РАМН. 1999. - №2. - С. 3-10.

37. Коган А.Х., Ершов В.И., Соколова И.Я. О механизмах усиления свободно-радикальных процессов у больных ИБС стенокардии в зависимости от её тяжести // Терапевтический архив. - 1994. - №4. - С. 32-36.

38. Колмансон M.JI. Нарушения транспорта кислорода при тяжелых формах отравлений корбафосом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1994. -21с.

39. Кометиани П.А. Биохимические аспекты ишемии головного мозга // Пат. физиол. 1980. - №5. - С. 75-84.

40. Кондрашова М.Н. Основные понятия биоэнергетики, используемые в функциональных исследованиях. Подвижность метаболических реакциймитохондрий // Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. Пущино, 1975. - С. 67-83.

41. Кондрашова М.Н. Возможное биологическое значение ограничение окисления сукцината ЩУК // Биологические функции в системе клеточных органелл. М.: Наука, 1979. - 22 с.

42. Кондрашова М.Н. Защита от стресса на уровне митохондрий. Развитие щавелевоуксусного ограничения дыхания митохондрий при продолжительном стрессе и введении серотонина. Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1981.-15 с.

43. Кондрашова М.Н. Модуляция биогенными аминами окисления субстратов в митохондриях // Тез. докл. Всессоюзн. Симп. Москва, 1984. - С. 3-8.

44. Кондрашова М.Н. Метаболические состояния митохондрий при различных физиологических состояниях организма // Мат. Всесоюз. симп. «молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена». -Пущино, 1987.-С. 140-153.

45. Кондрашова М.Н. Структурно-кинетическая организация ЦТК при активном функционировании митохондрий // Биофизика. 1989. - №3. -С. 450-457.

46. Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм адаптации к гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. -М.: Наука, 1989. С. 51-66.

47. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани // Биохимия. 1991. - Т. 56. - №3. - С. 388-405.

48. Кондрашова М.Н. Взаимодействие метаболической и гормональной регуляции (биоэнергетические аспекты) // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Регуляторы энергетического обмена. Материалы симпозиума. Москва, 2002. - С. 16-25.

49. Кондрашова М.Н., Ананенко A.A. Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом. Москва, 1973. -С. 106-129.

50. Кондрашова М.Н., Маевский Е.А. Активация сукцинатдегидрогеназы как основа «анаэробной» работы и устойчивости к гипоксии / Митохондриальные процессы во временной организации жизнедеятельности. -Пущино, 1978. С. 6-12.

51. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В. Проявление стресса на уровне митохондрий, их стимуляция гормонами и регуляция гидроаэроионами // Журнал общей биологии. 1985. - Т. 46 - № 4. - С. 516-527.

52. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский A.M., Хазанов В.А. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. Новосибирск: Наука, 1987.-С. 40-66.

53. Кондрашова М.Н., Захарченко М.В., Самохвалов В.А. и др. Сигнальное действие янтарной кислоты и ее лечебное применение в малых дозах / Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Мат. симп. Томск, 2005. - С. 8-17.

54. Коркина О.В., Хаткевич А.Н. Функциональная активность митохондрий и генерация свободных радикалов кислорода в митохондриях после длительной ишемии миокарда: влияние ишемической предпосылки // Кардиология. 2001. - №6. - С.41-45.

55. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Янтарнокислый натрий радиопротектор / Янтарная кислота в мед., пищевой пром., сельском хозяйстве. - Пущино, 1996.-С. 128-133.

56. Красильников С.А. Применение кислоты ацетилсалициловой при реконструктивной хирургии аорты и магистральных артерий и перспективы создания ее водорастворимых форм: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1993. - 23 с.

57. Кудрин А.Н., Смоленский B.C., Коган А.Х. и др. Антиоксиданты в терапии экспериментальной ишемии миокарда и ИБС // Кардиология. — 1988.-№7.-С. 115-121.

58. Кудряшова О.Ю., Затейшиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. 2000. - №8. - С. 65-74.

59. Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика основа лабораторного мониторинга лекарственных средств // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - №3. - С. 25-34.

60. Кукес В.Г., Чернов Ю.Н. Реакции лекарственного взаимодействия в кардиологии. Воронеж, 2000. - 184 с.

61. Кулинский В.И., Кунцевич А.К., Труфанова Л.В. Активация дегидрирования сукцината в печени крыс под влиянием норадреналина, цАМФ и острого охлаждения // Бюл. экспер. биол. 1981. - Т. 95. - № 8. -С. 33-34.

62. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для университетов и педагогических институтов. -М., Высшая школа. 1973. - 343 с.

63. Ланкин В.З. Перекиси липидов и атеросклероз // Кардиология. 1980. -№8.-С. 42-48.

64. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000. - №7. - С. 58-71.

65. Литвицкий П.Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его региональной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока // Пат. физ. и экспер. терапия. 2002. - №2. - С. 2-12.

66. Лифшиц Г.И., Николаев К.Ю., Отева Э.А., Николаева А.А. Ишемическая болезнь сердца и компоненты метаболического синдрома X // Тер. архив. -2000.-№12.-С. 10-13.

67. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.- 1997. №7. -С. 244-255.

68. Лукьянова Л.Д; Биоэнергетические модели и принципы отбора антигипоксантов / Всесоюзная научная конференция «Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы».- Москва, 1989. 193 с.

69. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний под ред. Лукьяовой Л.Д. М., 1989. - С. 11-50.

70. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1998. — №4.-С. 72-79.

71. Лупанов В.П., Васильева H.H., Малкина Т.А. и др. Опыт 3-месячного применения предуктала в качестве антиангинального и антиишемического препарата у больных ИБС со стабильной стенокардией // Ишемическая болезнь сердца. 2002. - № 6. - С. 11-14.

72. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях // РМЖ. 2003. - Т. 11. -№9.-С. 51-58.

73. Маевский Е.И., Розенфельд A.C., Вазаташвили М.В. и др. Возможность окисления введенной янтарной кислоты в условиях организма / Янтарная кислота в медиц., пищевой пром., сельском хозяйстве. Пущино, 1996. -С. 52-57.

74. Маевский Е.И., Розенфельд A.C., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий. Пущино, 2001. - 155 с.

75. Мазур Н.А. Факторы риска развития заболеваний, связанных с атеросклерозом артерий. Дислипопротеидемии и их контроль // Medical Market. 1998. - №1. - С. 36-38.

76. Мазуров В.И., Столов С.В., Липецкая Н.Э. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС // Клиническая медицина. 1999. - № 11. - С. 23-27.

77. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 13-е изд., новое. -Харьков: Торсинг, 1998. - Т. 1. - С. 425-426.

78. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. - 269 с.

79. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

80. Метаболизм лекарственных препаратов / Под ред. В.Г. Кукеса, В .П. Фисенко. -М.: Палея-М., 2002. 114 с.

81. Метелица В.И. Новое в лечении хронической ИБС. М.: Медицина.1999.-209 с.

82. Методические указания по изучению антиаритмической активности фармакологических веществ / Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.,2000.-С. 209-217.

83. Мингазетдинова Л.Н., Закирова А.Н., Ланкин В.З. Роль перекисей липидов в патогенезе и клиническом течении ишемической болезни сердца // Тер. архив. 1993. - №8. - С. 12-15.

84. Миронова Г.Д. Отношение пероксидазных систем к фосфорилирующему окислению. Митохондрии. М.: Наука, 1972. - С. 81-85.

85. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. -192 с.

86. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление // Архив патологии. -1995.-Т. 57.-С. 6-14.

87. Нарциссов Р.П. Митохондриальные болезни. Взгляд цитохимика. М., 1999.

88. Насонов E.JL, Лебедева О.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии // Новости фармации и мед. 1996. - № 1. - С. 3-8.

89. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова E.H. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) // Кардиология. -2002. №7. - С. 53-59.

90. Неверов И. Морфология и патогенез атеросклероза // Медицинская газета. -1999.-№79.-С. 9-10.

91. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью // Клин. Мед. 1999. - Т. 77. - №3. - С. 41-43.

92. Окон Е.Б. Связь метаболической регуляции активности сукцинатдегидрогеназы с физиологическим состоянием организма // Реакция живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1979. - С. 126-139.

93. Оганов Р.Г. Научная концепция профилактики хронических заболеваний (на примере заболеваний сердечно-сосудистой системы). Материалы VIII Российского съезда терапевтов // Топ-медицина. 1998. - №4. - С. 3-4.

94. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы // Кардиология. 2000. - №6. - С. 4-8

95. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии. -М., 1998.- 172 с.

96. Ольбинская Л. И., Вартанова О. А., Захарова В. Л. Медикаментозное лечение нарушений липидного обмена. М., 1998. - 51 с.

97. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. -М., 1986. 215 с.

98. Остерман JI.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1985.-536 с.

99. ЮО.Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Гипохлорит, окислительная модификация липопротеинов крови и атеросклероз // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2001. - №5. - С. 484-492.

100. Панченко Е.П. // Клиническая фармакология и терапия. 1998. - Т. 7. -№5.-С. 1-13.

101. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Ml, 1999. — С. 217-243.

102. ЮЗ.Погосова Г.В. Актуальные вопросы диагностики и лечения кардиологических больных (по материалам XXIII Конгресса Европейского кардиологического общества) // Кардиология. 2002. - №2. -С. 63-66.

103. Покровская Т.Н., Столярова О.Л. Антиагрегационные свойства кислоты ацетилсалициловой // Актуальные вопросы клинической кардиологии. — М.Д982.-С. 88-90.

104. Преображенский Д.Б., Афанасьев А .Я. Аспирин в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. М., 1994. - 111 с.

105. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Малышева Н.В., Цурко В.В. Место аспирина в первичной профилактике ишемической болезни сердца //Кардиология. 2002. - №4. - С 91-95.

106. Регистр лекарственных средств России / Под ред. Г.Л. Вышковского. М.: Изд-во ООО «РЛС-2004», 2004. - 1054 с.

107. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В.А. Хазанова Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003. -110 с.

108. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В.А. Хазанова. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2004. -136 с.

109. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. - 398 с.

110. Ш.Саакян И.Р., Саакян С.Г. Янтарная кислота в стимуляции энергетики и функции миокарда и ее пищевое использование / Янтарная кислота в мед., пищевой пром., сельском хозяйстве. Пущино, 1996. - С. 173-186.

111. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Саакян Г.Г. Митохондрии печени в реализации антигенного напряжения организма у крыс // Вопр. мед. хим. -2001. №2. - С. 11-17.

112. ПЗ.Сайфутдинов P.P., Хазанов В. А. Влияние экстракта шлемника байкальского на окисление янтарной кислоты митохондриями головного мозга крыс при гипоксии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т. 61. - С. 27-29.

113. Сакс В.А., Конорев Е.А., Григорянц P.A., Беленков Ю.Н. Биохимия нормального и ишемизированного кардиомиоцита. Современное состояние исследований // Кардиология. 1992. - № 3. - С. 82-91.

114. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. М.: Изд-во РАМН, 2003. - 208 с.

115. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение антитромботических препаратов. М., 1997. - 134 с.

116. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М.: Наука, 1989. -С. 100-102.

117. Симоненко В., Фисун А., Скляр А., Михайлов А. Антигипоксанты в лечении острого коронарного синдрома // Врач. 2001. - №4. - С. 28-29.

118. Смирнова Н.Б., Хазанов В.А. Экспериментальное обоснование разработки регулятора энергетического обмена с антитоксическими и актопротекторными свойствами / Актуал. пробл. экспер. и клин, фармакологии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001. - С. 141-144.х

119. Смирнова Н.Б., Хазанов В.А. Коррекция патологических состояний в эксперименте регуляторами энергетического обмена / Регуляторы энергетического обмена. Клин.-фармакол. аспекты. Под ред. Хазанова В.А. Томск, Изд-во Том. ун-та, 2004. - С. 109-113.

120. Соленкова Н.В., Маслов JI.H., Буданкова Е.В // Экспер. и клин, фармакол. 2005. - № 6. - С. 25-29.

121. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика: руководство. М.: Медицина, 1980. - 424 с.

122. Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности // Сердечная Недостаточность. 2000. - №4. - С. 131-134.

123. Сучков А.В., Панюшкин В.В., Португалов С.Н. и др. Влияние янтарной кислоты и ее солей на физическую работоспособность мышей BALB/c / Янтарная кислота в мед., пищевой пром., сельском хозяйстве. Пущино, 1996.-С. 195-200.

124. Схунмакерс П. Оптимизация селективности в хроматографии: Пер; с англ. -М.: Мир, 1989.-399 с.

125. Сыркин A.JI. Инфаркт миокарда. М.: «Медицинское информационное агентство», 1998. - 398 с.

126. Сыркин A.JI. Лечение стабильной стенокардии // Consilium Medicum. -2000.-№11-С. 470-477.

127. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М.: «Медицинское информационное агентство», 2003. - 466 с.

128. Сыркин А. Л., Добровольский А.В. Антиишемические препараты метаболического действия // Consilium Medicum. 2002. - №11. - С. 572575.

129. Тимофеев М.С. Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии f3-окисления жирных кислот: Дис. .канд. мед. наук Томск, 2006. - 163 с.

130. Уразгильдиева С.А., Шаталина Л.В., Денисенко А.Д. и др. Взаимосвязь между уровнем холестерин-содержащих циркулирующих иммунных комплексов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. -1997.-№2.-С. 17-20.

131. Фармакология и фармакоэкономика нового класса препаратов -регуляторов энергетического обмена / Под ред. В.А. Хазанова. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003. - 47 с.

132. Фафурин М. Перекисное окисление липидов при отеке легких и гипероксибаротерапии // Кардиология. 1991. - №8. - С. 75-78.

133. Федотчева Н.И., Игнатьев Д.А., Лукоянова H.A. и др. Роль янтарной кислоты в активации гипометаболических состояний / Янтарная кислота в мед., пищевой пром., сельском хозяйстве. Пущино, 1996. — С. 70-74.

134. Фирсов A.A., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации: оценка биодоступности и пресистемная элиминация лекарственных средств. М., 1984. - С. 114-224.

135. Фомина И.Г., Георгадзе З.А., Гайдамакина Н.Е. и соавт. Диагностика гибернирующего миокарда на ранних стадиях сердечной недостаточности у больных ИБС // Клиническая медицина. 2000. - №4. - С. 24-27.

136. Фомина И., Георгадзе 3. Новые подходы к лечению стабильной стенокардии у больных хронической сердечной недостаточностью IV ФК // Врач. 2001. - №4. - С. 25-28.

137. Хазанов В.А., Панина О.П., Кобзева Е.А., Чернышова Г.А. Ишемический каскад повреждения мозга и система окисления янтарной кислоты // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. - С. 71-79.

138. Хазанов В.А. Роль быстрого кластера цикла трикарбоновых кислот в поддержании энергетического гомеостаза головного мозга // Бюл. Томского науч. центра АМН СССР. 1992. - вып. 4. - С. 75-82.

139. Хазанов В. А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга: Афтореф. дис.д-ра мед. наук. -Томск, 1993.-35 с.

140. Хазанов В.А. Окисление янтарной кислоты в митохондриях мозга / Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино, 1996. - С. 74-79.

141. Хазанов В.А., Смирнова Н.Б. Кинетические характеристики системы энергопродукции головного мозга крыс при постгипоксической энцефалопатии и ее коррекции экстрактом бадана толстолистного // Бюл. эксперим. биол. мед. 2000. - Т. 129. - №1. - С. 73-75.

142. Хазанов В.А., Трифонова О.Ю., Смирнова Н.Б. Препараты регуляторы энергетического обмена. Теоретическое обоснование и опыт клинического применения в кардиологии. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2002. - 32 с.

143. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Регуляторы энергетического обмена. Материалы симпозиума. Москва, 2002. - С. 3— 15.

144. Хазанов В.А., Гольдберг Е.Д., Кондрашова М.Н. Фармакологическое обоснование разработки препаратов регуляторов j энергетического обмена // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва, 2002. - 714 с.

145. Хазанов В.А. Регуляторы энергетического обмена новый класс препаратов // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Регуляторы энергетического обмена. Материалы симпозиума. - Москва, 2003. - С. 3-18.

146. Хазанов В.А. Прошлое, настоящее и будущее биоэнергетической фармакологии / Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Под ред. Хазанова В.А. Томск, Изд-во Том. ун-та, 2004. - С. 3-7.

147. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. 6-е изд., перераб. и доп. М.:, ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 1999. 664 с.

148. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985. - 464 с.

149. Чазов Е.И., Акчурин P.C., Аронов Д.М. и др. Ишемическая болезнь сердца: дискуссия за круглым столом // Тер. архив. 1995. - №9. - С. 1017.

150. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции // Тер. архив. 1998. - №9. - С. 9-16.

151. Чазов Е.И. Проблемы лечения больных ишемической болезнью сердца. // Тер. архив. 2000. - №9. - С. 5-9.

152. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца // Врач. 2001. - №4. - С. 3-4.

153. Чекман И.С., Горчакова H.A., Нечай P.E. Фармакокинетикагипотензивных средств // Хим фарм. журн. - 1992. - №2. - С. 71-77.

154. Шалаев C.B. Антитромбоцитарные средства в предупреждении осложнений атеросклеротических заболеваний: необходимо «движение за аспирин» // Кардиология. 2003. - №6. - С. 84-87.

155. Шаталина JI.B. Перекисное окисление липидов как механизм агрегационной активности тромбоцитов // Кардиология. 1993. - №10. — С. 25-28.

156. Шахнович P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца. // РМЖ. 2001. - №15. — С. 622-627.

157. Agarwal L., Saxena R.K., Isar J. Rapid screening procedures for identification of succinic acid producers // Clin Pharmacokinet. 2005. - Vol. 63. - P. 24—30.

158. Albers G.W., Easton J.D., Sacco R.I., Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke // Ghest. 1998. - Vol. 114. - P. 683-98.

159. Alumbaugh R.E., Gieg L.M., Field J.A. Determination of alkylbenzene metabolites in groundwater by solid-phase extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry // Circulation. 2004. - Vol. 9. -P. 89-97.

160. Ambrosio G., Tritto I. How important is oxidative stress in ischemia, reperfusion and heart failure? // Dial Cardiovasc. Med. 1998. - Vol. 3. - P. 25-31.

161. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina Summary Article (R.J. Gibbons, J. Abrams, K. Chatterjee et al.) // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 149-158.

162. Armstrong W.F. Hibernating myocardium: asleep or pad dead? // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 28. - P. 530-535.

163. Asano G., En Takashi E., Ichiwata T. et al. Pathogenesis and protection of ischemia and reperfusion injury in myocardium // J. Nippon. Med. Sch. -2003. Vol. 70. - №5. - P. 384-392.

164. Baram G.I., Grachev M.A., Komarova N.I. et al. Microcolumn liquid chromatography with multiwavelength photometric detection. I. The OP-4 micro-column liquid chromatograph // J. Chromatogr. 1983. - Vol. 264. - P. 69-90.

165. Baigenl C., Collins R., Peto R. Article makes simple errors and could cause unnecessary deaths // Br Med J. 2002. - Vol. 324. - P. 167.

166. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Atheroclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation and genetics // Circulation. 1995. -Vol. 91.-P. 96.

167. Benet L.Z., Kroetz D.L., Sheiner L.B. Pharmacokinetics: the dynamics of drug absorption, distribution, and elimination. In Goodman and Gilman's thepharmacological basis of theraputics // McGraw-Hill. 1996. - New York. - P. 867.

168. Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. For the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events // N Engl J Med. 2006. - Vol. 354.

169. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Physiol Rev. 1999. - Vol. 79. - P. 609-634.

170. Bonate P.L., Reith K., Weir S. // Clin. Pharmacokinet. 1998. - Vol. 34 (5). -P. 375-404.

171. Borer J.S. Opening lecture in 4-th International Congress on Coronary Artery Disease From Prevention to Intervention // Abstracts of 4-th International Congress on Coronary Artery Disease - From Prevention to Intervention. -Prague.-2001.-P. 31.

172. Bousser M.G. Antithrombotic strategy of stroke // Thromb. Haemost. 2001. -Vol. 86.-P. 1-7.

173. Braunwald E. Shattuck lecture cardiovascular medicine at the turn of millennium: triumph, concerns, and opportunities // N. Engl. J. Med. - 1997. -Vol. 337.-P. 1360-1369.

174. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs differences and similarities // New Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P. 1716-1725.

175. Bucher H.C., Hengstler P., Schindler D. et al. Percutaneous transluminal angioplasty versus medical treatment for non-acute coronary heart disease:meta-analysis of randomised controlled trials I I BMJ. 2000. - Vol. 321. - P. 73-77.

176. Chance В., Hollinger G. The interaction of energy and elektron tranfer reactions in mitochndria // J. Biol. Chem. 1961. - Vol. 236 - № 5. - P. 1534-1584.

177. Chance В., Williams G.R. The respiratory chain and oxidative phosphorylation //Adv. Enzymol. 1956. - Vol. 17. - P. 65-134.

178. Chen W.H., Lee P.Y., Ng W. et al. Aspirin resistance isassociated with a high incidence of myonecrosis after nonurgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment // J Am Coll Cardiol. 2004. - Vol. 43. - P. 1122-1126.

179. Cleland J.G.F. For Debate. Preventing atherosclerotic events with aspirin // BMJ. -2002. Vol. 324. - P. 103-105.

180. Cleland J.G.F. Is aspirin «the weakest link» in cardiovascular prophylaxis? The surprising lack of evidence supporting the use of aspirin for cardiovascular disease // Progress in Cardiovascular Diseases. 2002. - Vol. 44. - P. 4.

181. Clifford M.N., Zheng W., KuhnertN. Profiling the chlorogenic acids of aster by HPLC-MS(n) // Drug metabolism and disposition. 2006. - Vol. 17. - P. 384393.

182. Diseases burden measured in Disability-Adjusted Life Years // New World Health. 2000. - Vol. 1. - P. 52.

183. Feldman M., Cryer B. Aspirin absorption rates and platelet inhibition times with 325-mg buffered aspirin tablets and with buffered aspirin solution // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 84. - P. 404^09.

184. Ferrari R. The role of free radicals in ischemic myocardium // Br. J. Clin. Pract. 1990. - Vol. 44. - P. 301-305.

185. Ferrari R. Metabolic disturbances during myocardial ischemia and reperfusion / Am J Cadiol. 1995. - Vol. 76. - P. 17-24.

186. Gaspoz J.M., Coxson P.G., Goldman P.A. et al. Cost Effectiveness of Aspirin, Clopidogrel, or Both for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease // N Engl J Med. 2002. - Vol. 346. - P. 1800-1806.

187. Goldstein L. Primary prevention of ischemic stroke // Stroke. 2001. - Vol. 32. -P. 280-289.

188. Gross G.J., Kersten J.R., Warltier D.C. Mechanisms of postischemic contractile dysfunction // Ann Thorac. Surg. 1999. - Vol. 68. - P. 1898-1904.

189. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. 2003. -Vol. 41. - P. 961— 965.

190. Gutknecht J. // J Membr Biol. 1990. - Vol. 115. - P. 253-260.

191. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis // Cell. 2001. - Vol. 104. - P. 503-516.

192. Hans-Georg Eichler, Muller M. Drug distribution, the forgotten relative in clinical pharmacokinetics // Clin. Pharmacokinet. 1998. - Vol. 34. - P. 95-99.

193. Hansford R., Cohen I. Relative imortance of pyruvate dehydrogenase interconversion and feedback inhibition in the effect of fatty acids on pyruvate oxidation by rat heart mitochondrian // Arch. Biochem. Byophis. 1978. - Vol. 191.-P. 65-81.

194. Hauet T., Baumert H., Mothes D. et al. Lipid peroxidation after cold storage and normothermic reperfusion: the effect of trimetazidine 7/ Transplant International. 1998. - Vol. 11. - P. 408^109.

195. Herlitz J. Dellborg H., Karlson B.W. et al. Long-term mortality after acute myocardial infarction in relation to prescribed dosages of a beta-blocker at hospital discharge // Cardiovasc. Drugs Ther. 2001. - Vol. 14. - P. 589-595.

196. Hutzler J.M., Tracy S.T. Atipical kinetic profiles in drug metabolism reactions // Drug metabolism and disposition. 2001. - Vol. 30. - №4. - P. 355-362.

197. Jackson G. Angina, myocardial hibernation and trimetazidine // Int. J Clin. Pract. 1997. - Vol. 6. - P. 347.

198. James W., Lohr Gail R., Willsky A. Renal drug metabolism // Pharmacologycal reviews. 1998.-Vol. 50, №1.-P. 107-138.

199. Jiuchn H. Lin., Anthony Y.H. Lu. Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development // Pharmacologycal reviews. 1997. — Vol. 49, №4. - P. 403^436.

200. Johnston S.C., Gress D.R., Browner W.S., Sidney S. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of transient ischemic attack // JAMA. 2000. -Vol. 284.-P. 2901-2906.

201. Juarez Olguin H., Flores Perez J., Lares Asseff I. et al. Comparative pharmacokinetics of acetyl salicylic acid and its metabolites in children suffering from autoimmune diseases // JAMA. 2004. - Vol. 25. - P. 1-7.

202. Kastrup E.K. Drug interactions facts. Facts and Comparisons. St. Louis. -2000.-P. 258.

203. Kinlay S., Ganz P. Role of endotelial dysfunction in coronary artery disease and implication for therapy // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 80. - P. 111-161.

204. Kjelden S., Kolloch R.E., Leonetti G. et al. Influence of gender and age on preventing cardiovascular disease by antihypertensive treatment and acetylsalicylic acid. The HOT study // J Hypertension. 2000 - Vol. 18. - P. 629-642.

205. Kloner R.A., Jennings R.B. Consequences of Brief Ischemia: Stunning, Preconditioning and Their Clinical Implications: Part 1 // Circulation 2001. -Vol. 104.-P. 2981-2989.

206. Kondrashova M.N. Mechanisms of physiological activity and cure effect of small doses of succinic (amber) acid / M.N. Kondrashova // Europ. J. Med. Res. -2000.-Vol. 5-№ l.-P. 58-61.

207. Krebs H.A., Eggleston L.V., Alessandro A. // Biochemical J. 1961. - V. 79 -№ 5.-P. 537-542.

208. Lagrand W.K., Visser C.A. C-reactive proteins as cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenona // Circulation. 1999. — Vol. 1000 - P. 96-102.

209. Lewandovski E.D. Metabolic mechanisms associated with anginal therapy // Circ. Res. 2000. - Vol. 86. - P. 487-489.

210. Lane MC. E.K., Fisher J., Ramakrishnan K. Reductive Drug Metabolism // Drug Metabolism Reviews. 1983. - Vol. 14. - P. 741-799.

211. Libby P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis: inflammation, thrombosis, and stabilization // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86. -P. 39-96.

212. Mehta J.L., Salden T.G.P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary diseases // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31.-P. 1217-1225.

213. Muir N., Nichold J.D., Clifford J.M. The influence of dosage form on aspirin kinetics: implications for cardiovascutar use // Curr. Med. Res. Opin. 1997. -Vol. 13.-P. 547-553.

214. Patrono C. Aspirin as an anti platelet drug // New Engl J Med. 1994. - Vol. 330 P. 1287-1294.

215. Patrono C., Caller B., Dalen J.E. et al. Platelet-active drugs. The relationships among dose, effectiveness and side effects // Chest. 2001. - Vol. 119. - P. 39-63.

216. Paterson J.R., Graham A.B., Srivastava R., Baxter G.J. Salicylic acid content of spices and its implications // New Engl J Med. 2006. - Vol. 54. - P. 280-286.

217. Petroski D. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators Effects of an angiotensm-converting-enzyme inhibitor on cardiovascular events in high-nsk patients // New Engl J Med. 2000. - Vol. 342. - P. 145-153.

218. Pfeffer M.A., Jarcho J.A. The Charisma of Subgroups and the Subgroups of CHARISMA // N Engl J Med. 2006. - Vol. 354.

219. Srivastava P. Drug metabolism and individualized medicine // Current Drug Metabolism. 2003. - Vol. 4. - №1. - P. 33-44.

220. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 2411-2420.9 h

221. Sudlow C., Sandercock P., Warlow G. Antiplatelet therapy and atherosclerotic events // BMJ. 2002. - Vol. 324. - P. 917.

222. Tardo D.S. Drugs Facts and Comparisons // NEWS. 1999. - P. 34-38.

223. Ted A. Broome, Murray P. Brown, Ronald R. Pharmacokinetics and plasma concentrations of acetylsalicylic acid after intravenous, rectal and intragastric administration to horses // Clin. Pharmacokinet. 2003. - Vol. 63. - P. 297302.

224. Trujillo O., Rios A., Maldonado R., Rudolph W. Effect of oral administration of acetylsalicylic acid on homeostasis in the horse // Eguine Vet. 1991. - Vol. 13.-P. 205-206.

225. Vane J.R. Mechanisms of disease: regulatory functions of the vascular endothelium//N. Engl. J. Med.- 1990.-Vol. 323.-P. 27-36.

226. Williams S.V., Fihn S.D., Gibbons R.J. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: diagnosis and risk stratification-// Ann. Intern. Med.-2001.-Vol. 135.-P. 530-547.

227. Zhou X., Stemme S., Hansson O.K. Evidence for a local immune response in atherosclerosis // Am. J. Path. 1996. - Vol. 149. - P. 359-366.