Влияние эмоксипина, никотиновой кислоты, мексикора и пикамилона на токсические эффекты антиаритмических средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Абрамова, Марина Викторовна

• Абрамова, Марина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абрамова, Марина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современные антиаритмические средства и проблемы, связанные с их применением.

1.2. Побочные эффекты противоаритмических средств.

1.3. Аритмогенные эффекты противоаритмических средств.

1.4. Механизмы аритмогенного действия противоаритмических средств.

1.5. Роль метаболических нарушений в генезе аритмий.

1.6. Возможности фармакологической коррекции метаболических нарушений.

1.7. Метаболические эффекты эмоксипина, мексикора, никотиновой кислоты и пикамилона.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика подопытных животных.

2.2 Характеристика исследуемых соединений.

2.3. Определение острой токсичности соединений у интактных животных.

2.4. Изучение острой токсичности соединений у животных с фармакологическим повреждением миокарда.

2.4.1. Моделирование острого фармакологического повреждения миокарда. миокарда.

2.5. Метод курсового введения антиаритмических препаратов и их комбинаций с метаболическими средствами.

2.6. Методы проведения биохимических исследований.

2.7. Изучение влияния метаболических средств на ЭКГ эффекты токсических доз антиаритмиков.

2.8. Статистическая обработка полученных результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3. ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ ИССЛЕДУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Острая токсичность соединений у интактных животных.

3.2. Острая токсичность антиаритмических препаратов и средств, обладающих метаболической активностью при комбинированном введении интактным животным.

3.3. Острая токсичность антиаритмиков и метаболических препаратов при комбинированном введении животным с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ МЕКСИКОРА И ПИКАМИЛОНА НА ЛЕТАЛЬНОСТЬ ЖИВОТНЫХ С АДРЕНАЛИН-ОКСИТОЩШОВЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ МИОКАРДА ПРИ КУРСОВОМ ВВЕДЕНИИ ТОКСИЧЕСКИХ ДОЗ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ.

4.1. Летальность животных при длительном наблюдении.

4.2. Летальность животных при курсовом введении комбинаций антиаритмиков с пикамилоном.

4.3. Летальность животных при курсовом введении комбинаций антиаритмиков с мексикором.

Глава 5. ИЗМЕНЕНИЯ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ КУРСОВОМ ВВЕДЕНИИ КОМБИНАЦИЙ АНТИАРИТМИКОВ И

МЕТАБОЛИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ЖИВОТНЫМ С АДРЕНАЛИН

ОКСИТОЦИНОВЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ МИОКАРДА.

5.1 Динамика биохимических показателей у животных с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда.

5.2. Динамика биохимических показателей при курсовом введении новокаинамида и его комбинации с пикамилоном.

5.3. Динамика биохимических показателей при курсовом введении аллапинина и его комбинации с пикамилоном.

5.4. Динамика биохимических показателей при курсовом введении этмозина и его комбинации с мексикором.

5.5. Динамика биохимических показателей при курсовом введении лидокаина и его комбинации с пикамилоном.

5.6. Динамика биохимических показателей при курсовом введении кватернидина и его комбинации с мексикором.

5.7. Динамика биохимических показателей при курсовом введении нибентана и его комбинации с мексикором.

Глава 6. ИЗМЕНЕНИЯ ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПРИ ОСТРОМ ВВЕДЕНИИ АНТИАРИТМИКОВ И ИХ КОМБИНАЦИЙ С ПИКАМИЛОНОМ И МЕКСИКОРОМ ЖИВОТНЫМ С АДРЕНАЛИН-ОКСИТОЦИНОВЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ МИОКАРДА.

6.1. Изменения параметров ЭКГ при введении новокаинамида, лидокаина, аллапинина и их комбинаций с пикамилоном.

6.2. Изменения параметров ЭКГ при введении этмозина, нибентана, кватернидина и их комбинаций с мексикором.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние эмоксипина, никотиновой кислоты, мексикора и пикамилона на токсические эффекты антиаритмических средств»

Актуальность темы. Поиск эффективных и безопасных методов лечения аритмий продолжает оставаться важной задачей кардиофармакологии (Сметнев А.С. с соавт., 1993; Кушаковский М.С., 1999). Применение многих антиаритмических средств (ААС), прежде всего препаратов I класса, для лечения аритмий у больных с органической патологией сердца сопровождается увеличением смертности (Арлеевский И.П. с соавт., 2002; Белоусов Ю.Б., 2000; CAST 1992; Priori S. et al., 1990).

Необходимость совершенствования противоаритмической терапии привела к формированию нескольких направлений поиска эффективных и безопасных методов лечения аритмий.

Наиболее перспективным, на сегодняшний день, считается возможность создания «идеального» антиаритмика со свойствами препаратов III класса (Глушков Р.Г. с соавт., 1998; Майков Е.Б. с соавт., 1995; Меркулова И.Н. с соавт.; 1997; Розенштраух JI.B. с соавт., 1995; Федоров В.В. с соавт., 1999; Tararak А.Е. et al., 1995). Однако повышение активности антиаритмиков неизбежно сопровождается усилением выраженности побочных эффектов (Машковский М.Д. с соавт., 1999; Руда М.Я. с соавт., 1996; Майков Е.Б. с соавт., 1997; Меркулова И.Н. с соавт., 1997; Сулимов В.А. с соавт., 2002).

Поэтому не потеряла своего значения идея совершенствования лечения аритмий за счет включения в схему антиаритмической терапии (ААТ) препаратов с метаболической активностью. В ряде работ было доказано, что аминокислоты, антиоксиданты, антигипоксанты энергообеспечивающие средства способны потенцировать противоаритмическую активность классических антиаритмиков, а также обладают собственной, пусть и не столь выраженной противоаритмической активностью (Балясова Н.М., 1998; Балыкова JI.A. с соавт., 1999; Галенко-Ярошевский П.А., 1998; Лещинский JI.A. с соавт., 2000; Сысолятина Н.А. с соавт., 1998; Яхонтова О.И. с соавт., 1998;). В экспериментальных и клинических исследованиях была выявлена способность метаболических препаратов уменьшать выраженность побочных эффектов некоторых ААС (Тюлькина Е.Е. с соавт., 1998; Лещинский Л.А., с соавт., 2000; Балыкова Л.А. с соавт., 1998; Котляров А.А., 2004).

В то же время, остается неясным проявляется ли антитоксическое действие метаболических препаратов при комбинировании со всеми или с только некоторыми антиаритмическими средствами. Поэтому представляло интерес изучить влияние метаболиков с доказанным антитоксическим действием на негативные эффекты часто применяемых в клинике антиаритмиков у интактных животных, а также в условиях фармакологически индуцированного повреждения миокарда. В качестве антиаритмиков для данного исследования были выбраны новокаинамид, этмозин, аллапинин, лидокаин, кватернидин и нибентан, поскольку эти препараты часто используются при оказании неотложной помощи в клинической практике, отличаются высокой эффективностью (Метелица В.И., 1994; Бойцов С.А. с соавт., 2002), а также в меньшей степени увеличивают смертность больных, по сравнению с другими ААС I класса (Мазур Н.А., 1995; Преображенский Д.В. с соавт., 1999).

Работа выполнялась в рамках программы «Фармакология сердца и сосудов» (10.02.) в соответствии с научной тематикой кафедры фармакологии Мордовского госуниверситета «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номер государственной регистрации 01860049307).

Цель исследования. Изучить возможность коррекции токсических свойств антиаритмических средств путем их комбинирования с эмоксипином, никотиновой кислотой, мексикором и пикамилоном.

Задачи. В соответствии с поставленной целью при выполнении работы решались следующие задачи:

1. Исследовать летальность интактных животных при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, нибентана в комбинации с эмоксипином, никотиновой кислотой, мексикором и пикамилоном.

2. Исследовать летальность животных с острым фармакологическим повреждением миокарда при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, нибентана в комбинации с эмоксипином, никотиновой кислотой, мексикором и пикамилоном.

3. Оценить влияние антиаритмических средств при комбинировании с наиболее эффективными метаболическими препаратами на некоторые биохимические показатели и летальность животных с инфарктом миокарда при курсовом введении.

4. Изучить влияние токсических доз антиаритмиков в комбинации с метаболическими средствами на параметры ЭКГ животных с острым фармакологическим повреждением миокарда.

Научная новизна. В работе впервые проведено экспериментальное исследование влияния эмоксипина, никотиновой кислоты, мексикора и пикамилона на параметры токсичности новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, нибентана.

Установлено, что мексикор и пикамилон обладают выраженным антитоксическим действием, снижая летальность животных при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, нибентана как интактным животным, так и животным с острым фармакологическим повреждением миокарда.

Выявлено, что пикамилон уменьшает летальность животных с острым фармакологическим повреждением миокарда при длительном введении им токсических доз новокаинамида, аллапинина и лидокаина, а мексикор -кватернидина, этмозина и нибентана.

Установлено, что пикамилон и мексикор уменьшают выраженность биохимических изменений, характеризующих степень цитолитического синдрома и электролитные нарушения у животных с фармакологическим повреждением миокарда при курсовом введении им токсических доз антиаритмиков.

Выявлено, что у животных с острым фармакологическим повреждением миокарда пикамилон и мексикор ослабляют негативное отрицательные хронотропное и дромотропное действие антиаритмиков, замедляют наступление асистолии и увеличивают продолжительность атонального периода после введения токсических доз противоаритмических средств.

Научно-практическая значимость работы. Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о целесообразности применения мексикора и пикамилона для снижения токсических свойств антиаритмических средств в условиях интактного и поврежденного миокарда.

Использование метаболических средств в комбинации с антиаритмическими препаратами существенно расширяет возможности для разработки эффективных и безопасных методов профилактики и лечения нарушений ритма сердца.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пикамилон и мексикор эффективно снижают летальность интактных животных и животных с острым фармакологическим повреждением миокарда при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, нибентана.

2. Пикамилон при курсовом введении в комбинации с токсическими дозами новокаинамида, аллапинина, лидокаина, и мексикор при курсовом введении в комбинации с токсическими дозами кватернидина, нибентана, этмозина снижают летальность экспериментальных животных по сравнению с сериями, где животным вводили только противоаритмические препараты.

3. Пикамилон и мексикор уменьшают выраженность биохимических изменений плазмы крови у животных с фармакологическим повреждением миокарда на фоне курсового введения токсических доз антиаритмиков, что выражается в уменьшении нарастания аспарагиновой трансаминазы, С-реактивного белка и уровня ионов магния.

4. Пикамилон и мексикор уменьшают токсическое влияние на сердце новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, нибентана у животных с острым фармакологическим повреждением миокарда, замедляя время развития негативных изменений на ЭКГ (отрицательный хронотропный и дромотропный эффекты).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 1 - в центральной печати.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, четырёх глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и списка цитированной литературы. Работа содержит 124 страницы машинописного текста, 28 таблиц и 1 рисунок. Список литературы представлен 137 источниками, из них отечественных 93 и 44 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Абрамова, Марина Викторовна

выводы

1. Пикамилон и мексикор в дозах, составляющих 10% и 5% от LDso, снижают летальность интактных животных и животных с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда при введении им новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина и нибентана в токсических дозах (LD5o).

2. При курсовом введении комбинаций пикамилона (250 мг/кг) и мексикора (20 мг/кг) с токсическими дозами исследуемых антиаритмиков протективное действие метаболических средств проявляется в снижении летальности экспериментальных животных по сравнению с сериями, где животным вводили только противоаритмические препараты.

3. Пикамилон (250 мг/кг) и мексикор (20 мг/кг) уменьшают выраженность цитолитического синдрома и электролитные нарушения у животных с фармакологическим повреждением миокарда при курсовом введении токсических доз антиаритмиков, что выражается в уменьшении нарастания активности аспарагиновой трансаминазы, С- реактивный белок и ■ уровня ионов магния в плазме крови.

4. Пикамилон (250 мг/кг) и мексикор (20 мг/кг) у животных с острым фармакологическим повреждением миокарда замедляют время развития негативных изменений на ЭКГ (отрицательный хронотропный и дромотропный эффекты) при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина и нибентана.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абрамова, Марина Викторовна, 2004 год

1. Абдалла А., Мазур Н.А., Назаренко В.А. Сравнение эффективности и алгоритмы подбора антиаритмических препаратов I класса у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца// Кардиология.- 1991.-№6.-с.22-25.

2. Абдалла А., Мазур Н.А., Шестакова Н.В., Сумарокова А.Б. Аритмогенное действие антиаритмических средств: частота. Возможные механизмы и врачебная тактика// Кардиология.- 1990.-№1.-с.95-101.

3. Алабовский В.В., Болдырев А.А., Винокуров А.А. Действие гистидинсодержащих дипептидов в условиях ишемии изолированного сердца// Биохимия.-1997.-№ 1 .-с.91 -102.

4. Анюховский Е.П., Розенштраух Л.В., Белошапко Г.Г. и др. Электрофизиологическое действие этацизина при острой ишемии миокарда у собак//Бюлл. Эксп. Биол. Имед.-1986.-№3.-с. 189-192.

5. Арлеевский И.П., Пак Э.В., Швецов И.М. Два случая жизнеопасных проявлений аритмогенногоэффекта новокаинамида// Вестник аритмологии., №4, 2002, с.-20.

6. Афанасьев С.А. и др. Сравнительная эффективность эмоксипина и оксибутирата натрия при экспериментальной ишемии миокарда// Эксп. и клин, фарм.-1994.-№4.-с.24-26.

7. Балясова Н.М. Исследование противоаритмической активности аминокислот// Автореф. дисс. канд. мед. наук. Купавна. -1998.

8. Балыкова Л.А., Балашов В.П., Солдатов О.М. Влияние димефосфона на жизнеугрожающие нарушения ритма сердца у детей// 1-я Всероссийская национальная ассамблея кардиологов: Тез. докл.-Саратов.-1998.

9. Балыкова Л. А. Экспериментально-клиническое исследование эффективности метаболической терапии нарушений ритма сердца/ Автореф. дисс. докт. мед. наук. Казань.

10. Бойцов С.А., Подлесов A.M. Постоянная форма фибрилляции предсердий// Сердце.-2002.-№6.- с. 12-14.

11. Беленков Ю.Н. Лечение сердечной недостаточности: возможности и проблемы// Кардиология.-1994.-№6.-с.96-98. /

12. Белоусов Ю.Б. Амиодарон и доказательная медицина// Клиническая фармакология и терапия.-2000.-№4.-с.1-4.

13. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при хронической сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность.-2000.-№4.-с. 152-162.

14. Брахман И., Лемитт К., Байер Т., Вальдекер Б и др. Антиаритмические препараты при сердечной недостаточности.//Кардиология.-1992.-№4.-с.25-29.

15. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты// Вестник РАМН.-1998.-№7.-С.43-51.

16. Галенко-Ярошевский П.А., Уваров А.В., Шейх-Заде Ю.Р., Чередник И.Л. и др. Противоаритмическая активность бефола, суфана, мексидола и ТЗ-146 в сочетании с некоторыми антиаритмиками// Бюлл. эксп. биол. и мед. -1998.-№5.-с.344.

17. Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д.

18. Противоишемический кардиопротекторный эффектмексидола.//Кардиология, 1996;11: с. 59-62.

19. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда.-М.: Антекс.1993.-с. 254.

20. Германова Э.Л., Чернобаева Г.Н., Романова В.Е. Изучение антигипоксических свойств производных 3-оксипиридина на различных моделях гипоксии.//Фармакол. АМН СССР.-Гродно, 1991.-е. 140-141.

21. Глушков Р.Г., Голицин С.П., Дородникова Е.В. и др. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан// Вестник РАМН 1998.-№11.-с.38-41.

22. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты// Кардиология.-1998.-№3 .-с.4-19.

23. Гренадер А.К. Антиаритмики блокаторы ионных каналов. Механизмы действия и структура// Пущино.-1987.-е.63.

24. Гроер К., Кавалларо Д. Сердечно-лёгочная реанимация/Пер. с англ.-М: Практика, 1996.-С.-20.

25. Гросу А.А., Жосан С.И. Два случая осложнений после внутривенного введения этацизина. // Клин, медицина, 1989, №4 с.115 116.

26. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно сосудистая патология: коррекция антиоксидантами.// Лечащий врач, №4, 2003.-c.-70.

27. Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю.//Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии. Терапевт, архив., №42004.

28. Голицын С.П. Грани пользы и риска в лечении желудочковых нарушений ритма сердца.//Сердце.-2002.-№2.-с.5-6.

29. Горчакова Н.А. Фармакология глутаминовой кислоты и ее соединений.// Фармакол. и токсикол. — 1990. №25. — с. 10-17.

30. Гуранова Н.Н., Федоткина Л.К., Сернов JI.H. Изучение антиангинального и антиатерогенного действия антиоксиданта мексидола.// Тез. докл. II Конф. мол. учёных Морд. гос. ун-та, Саранск, апр., 1997. -Саранск, 1997.-с. 119.

31. Денисюк В.И., Гаврилова Е.В., Коновалова Н.В. и др. Аритмогенные эффекты препаратов как причина возникновения фатальных нарушений ритма сердца// Кардиология.-1992.-№32.-с.9-42.

32. Дзизинский А.А., Ананьев А.А., Фуке А.Р. Влияние мембранопротекторов на диастолическую функцию сердца у больных острым инфарктом миокарда.//Кардиология.-1989.-№9.-с.52-55.

33. Дощицин B.JI. Лечение аритмий сердца. М.: Медицина, 1993.320.

34. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС.//М.:Изд. Института биологической химии РАМН; 1995.

35. Евдокимов Е.И. Фармакологическая коррекция обменных процессов в ишемизированном миокарде.//Диссер. Канд. Мед. Наук.-М.,1989.-с.18-14.

36. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС.//Терапев. Архив. 1996, №9, с. 37-40.

37. Зиганшина Л.Е., Зиганшин А.У. Участие димефосфона в регуляции активности перекисного окисления липидов// Росс. нац. конф. «Создание лек. средств»//Тез. докл.-М.-1990.-с.88-89.

38. Зенков Н.К., Панкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс.-М.: Наука,2001.-C.-342.

39. Калинин Р.Е., Рябков А.Н., Киселёва В.А. Изучение антиоксидантных свойств предуктала при экспериментальной изадриновой миокардиодистрофии// Тезисы докладов.-VI Всерос. съезда кардиологов.-Москва.-1999.-с.67.

40. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Климов Ю.В. Антиоксидантные свойства производных 3 оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина. // Вопросы медицинской химии, №3, 2001, е.- 28.

41. Комаров A.JI. Новости доказательной медицины// Сердце.-2002.-№2.-с. 100-101.

42. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция.// Пат. физ. И эксп. тер.-1997.-№2.-с.5-15.

43. Коган А.Х., Сыркин А.Л., Дриницина С.В. и др. Кислородные свободно-радикальные процессы в патогенезе ИБС и перспективы применения антиоксиданта коэнзима Q10 (убихинона) для их коррекции// Кардиология,-1997.-№ 12.-е.67-73.

44. Котляров А.А. Метаболическая кардиопротекция эффективный метод профилактики побочных эффектов противоаритмических средств// Саранск.-«Красный октябрь», 2004.-е. 160.

45. Кукес В.Г. Клиническая фармакология// Москва.-«Геотар Медицина».-1999.-е. 518.

46. Кушаковский М.С., Реброва Г.А. Опыт длительного амбулаторного применения кордарона для профилактики пароксизмов фибрилляции (трепетания) предсердий// с.54.

47. Кумерова А.О., Шкестерс А.П., Шкестерс И.Я. Изучение кардиозащитного эффекта а-токоферола на модели экспериментальной ишемии сердца.//Бюлл. Эксп. Биол. И мед.-1994.-№6.-с.574-576.

48. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях.-М., 2001, с.-78.

49. Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Логачёва И.В. Эффективность антиоксидантной терапии у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.// Казанский мед. журн. 1999. - №5. - с.356-363.

50. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Антигипоксические эффекты некоторых производных 3-оксипиридина на изолированный миокард.//Бюлл. Эксп. Биол. И мед.-1993.-№4.-с.366-368.

51. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Бородкин В.В. Тромбозы и аритмии сердца.//Кардиология. 1989. - №10. - с. 10-19.

52. Мазур Н.А. Сравнительная оценка эффективности лечения антиаритмическими препаратами. // Тер. арх. 1994. - №12. - с.3-6.

53. Мазур Н.А. Факторы риска внезапной кардиальной смерти у больных молодого возраста и меры по профилактике. // Тер. арх. 1995. -№1. - с.2-5.

54. Малая Л.Т., Латогуз И.К., Микляев И.Ю., Визир А.Д. Ритмы сердца. Харьков: Основа,1993-с.-656.

55. Малышев В.В., Ощепкова О.М., Семинский И.Ж. и др. Ограничение гиперпероксидации липидов и предупреждение стрессорных повреждений сердца производными глицина //Эксп. и клин, фармакол. 1996. - №5. - с.23-25.

56. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях.Ч.1, II -12-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2003.

57. Меерсон Ф.З., Салтыкова В.А., Диденко В.В. и др. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе аритмий и антиаритмоггенное действие антиоксидантов//Кардиология.-1984.-№5.-с.61-68.

58. Меерсон Ф.З., Скибицкий В.В. Сравнительная антиаритмическая эффективность активаторов стресс-лимитирующих систем организма у больных с нарушениями ритма сердца // Кардиология. 1992. - №4. - с.15-30.

59. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. М.: Медпрактика, 1996. - С.-778. ,

60. Мешков А.П. Аритмии сердца: диагностика и лечение. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 1998. С.-136.

61. Напалкова С.М. Аминокислоты и их производные как потенциальные средства фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма и острой ишемии миокарда. Автореф. дис. .докт. биол. наук. Купавна, 1999. - с.ЗЗ.

62. Николаев В.И. Роль стресслимитирующих систем в патогенезе стрессорного повреждения миокарда.// Пат. физ. и эксп. тер. 1995. - №4. -с.3-7.

63. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: Практ. руководство: ВЗт. Т.З. Кн.2. Мн.: Выш. Шк., Витебск: Белмедкшга, 1997. -с.-480.

64. Олесин А.И., Павлова Р.И., Лобанов Л.А. Клиническая оценка изменения перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца с нарушениями сердечного ритма //Тер. архив. 1991. - №4.118с.82-86.

65. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность.-М.: Медицина.-1986.-c.-272.

66. Палеев Н.Р., Мравян С.Р. Неотложные состояния при некоронарогенных заболеваниях миокарда.//ТОП медицина.-1998.-№7.-с.15-17.

67. Поздняков Ю.М., Красницкий В.Б. Неотложная кардиология.-М. Медицина, 1998.-c.-248.

68. Попова-Панченко Т.И. Влияние новых антиоксидантных веществ на аритмии сердца в экспериментах.// IV конф. «Биоантиоксидант», Москва, 2-4 июня, 1992, Тез. Докл.-М., 1993.-Т.2.-С.26-27.

69. Радзевич А.Э., Горшков В.А., Лазутина О.М. и др. Пути совершенствования антиаритмической терапии при ишемической болезни сердца.// Труды I Междунар. науч. форума "Кардилогия 99". - М., 1999. -с.262-269.

70. Райскина М.Е., Фельд Б.Н. Биоэлектрические механизмы фибрилляции желудочков при нарушениях коронарного кровообращения//Успехи физиол. наук.-1984.-№3.- с.108-135.

71. Светликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты. Автореф. Дисс. .канд. мед. наук.-Купавна,1994.-с.-18.

72. Сернов Л.Н. Фармакологическая коррекция регионарного метаболического ацидоза и ограничение зоны некроза при острой ишемии миокарда. Авторефер. дисс. докт. мед. наук. Купавна, 1991. - с.-20.

73. Скибицкий В.В. Комбинированная стресс-лимитирующая и антиаритмическая фармакотерапия нарушений ритма сердца различного генеза.//Вестн. Аритмол.-1994.-№2.-с.42-45.

74. Смирнова Л.Э. Экспериментальное исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические параметры сердца. // Дисс. канд. мед. наук., 2001.

75. Спасов А.А., Гурова Н.А. Кардиотоксические свойства противоаритмических средств //Эксп. и клин, фармакол. 1997. - №2. - с.20-23.

76. Столяров В.А., Репин А.Н., Марков В.А. Антиагрегационная активность синтетического антиоксиданта эмоксипина.// Эксп. и клин, фармакол. 1993. - №2. - с.35-36.

77. Столярова В.В. Влияние эмоксипина на электрическую нестабильность миокарда и показатели гомеостаза у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. // Эксп. и клин, фармакол. 2003. -№2. - с.25.

78. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: МИА, 1998.-c.-398.

79. Тартаноглу о кан. Тромболитическая и антиоксидантная терапия при острой ишемии у крыс с острым инфарктом миокарда.//Укр. кард. Журн.-1998.-№2.-с.9-10.

80. Терапевтический справочник Вашингтонского университета./Под ред. Вудли М. и Уэлан А.-М.:Практика, 1995.-c.456.

81. Туев А.В., Василек JI.M. Клинико-электрофизиологические и биохимические аспекты антиоксидантов у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.// Топ медицина-1998.-№2.-с.8-10.

82. Туев А.В., Ибрагимова Е.И., Соловьёв О.В. Антиоксиданты в комплексном лечении и профилактике аритмической формы ишемической болезни сердца: Тез. докл. Всес. симп.-Томск, 1989.-с.277-279.

83. Фармакотерапия. Клиническая фармакология: Практ. рук./Ф.фон Брухгаузен, X. Гробекер и др.; Под ред. Г. фюльграффа, Д. Пальма.-Мн.: Беларусь, 1996.-c.698.

84. Царегородцев Д.А. //Проблема медикаментозно резистентных аритмий. Росс. кард. журн. №2, 2001, с. 18.

85. Шестаков В.Н. Диагностика и лечение аитмий сердца. СПб., Изд-во ДЕАН, 1999,- C.-280.

86. Якобсон Г.С., Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Состояние стрессреализующих и стресслимитирующих систем при остром инфаркте миокарда.// Пат. физ. и эксп. тер. 1994. - №4. - с.59-63.

87. Allesie М.А., Bonlce F.I.M. Atrial arrhythmias: basic concepts.//Cardiac arrhythmias/ Ed. By W. Mandel. Philadelphia; Toronto, 1980. - P. 145-166.

88. Anderson D., Bruggemann T. Risk of ventricular arrythmias in survivors of miocardial infarcnion//PACE 1997;20: P.2699-2705.

89. Asstsment of the risk benefit ratio for anthiarrythmic drug.//Cavpbell R/W/F///Drugs/-1998-№5-P.616-632.

90. Barros L.F., Da-Luz P.L., Silveira M.C. et all. Ventricular fibrillation in acute experimental miocardial ischemia: protection by magnesium sulfate.// Braz J Med Biol Res 1988;4: P.791-799.

91. Bray Nammy M., Taylor Carla G. Enhancement of tissue glutatione for antioxidant and immune function in malnutrition.// Biochem Pharmacol 1994; 12: P.2113-2132.

92. Brugada P., Wellens H.J. The role of triggered activity in clinical ventricular arrhythmias.// Pace Pacing Clin Electrophysiol 1984;2: P.260-271.

93. Campbell Ronald W.F. Treatment and prophylaxis of arrythmias.//Amer. G.Cardiol.- 1983-№6.-P.59.

94. Charnock J.S. Lipids and arrhythmias.// Prog Lipid Res 1994;4: P.355385.

95. Coumel P. The managment of clinical arrhythmias.// Europ Heart J 1987;8: P.92-99.

96. Coumel P., Leclerio G.F., Escoubet B. Beta-blockers: use for arrhytmias.// Europ Heart J 1987;8: P.41-52.

97. Davy J.M., Sirinelli A., Leguludec D., Sebac C., Motte G. Les effets proarhythmiques des medicaments antiarhythmiques.// Coeur. 1987. - Vol.18. -№1 - P.76-82.

98. Edvardsson N. Comparison of class I and class III action in atrial fibrillation.// Eur Heart J 1993;14: P.62-66.

99. Engler R. Free radical during myocardiak ischemia.//Amer.J. Cardiol.-1989.-Vol.28.-№10.-P.423.

100. Epstein A.E. AVID necessity.//PACE 1993;16: P.1773-1775.

101. Euler R. Free radical and granulocyte-mediated injury diring myocardial ischemia and reperfusion.// Amer. J. Cardiol. 1989.- Vol.3. - №1 O.P.I 9E-23eE.

102. Fechner J., Artigou J.L. Goy E. et al. Toxicite des radicaux libres au cours de l'msuffisance coronaire.// Arch. Mai. Coeur. -1986. Vol.79.- №7.-P.1017-1022.

103. Fillette F., Dupuis В., Grosgogeat Y.Les sffets arhythmogenes des antiarhythmiques.// Arch. Mai. Coeur. -1986. Vol.79.- №7.- P. 1532-1537.

104. Frey B. Reactive oxigen species and antioxidant vitamins: mechanism of action.// Amer J Med 1994;3: P.5-13.

105. Frolkis V.V., Frolkis R.A. Dubur G.Ya., Khmelevsky Yu.V., Shevchuk V.G. at al. Antioxidants as antiarrhythmic drugs.// Cardiology. -1987. Vol.74.-№2.- P.124-132.

106. Helfant R.H. Hypokalemia and arrhythvias.// Am J Med 1986;4: P. 13

107. Holmes В., Heel R.C. Flecainide.// Drugs 1985;29: P.l-33.

108. Horwitz L.D., Femessey P.W., Shikles R.M., Kong Y. Marked reduction in myocardial infarct size due to prolongrd infusion of antioxidant during reperfusion.//Circulation. 1994. - Vol.89. - №3. - P.l792-1784.

109. Izhar U., Schwalb H., Borman J.B.,merin G.J. Cardioprotectiv effect of L- Aarginine in myocardial ischemia and reperfiision in an isolated working rat heart model.// Cardiovasc. Surg. 1998. - Vol.39. - №3. - P.321-329.

110. Kaneko M., Hayashi H., Kobayashi A. Stunned myocardium and oxygen free radicals sarcolemmal membrane damage due to oxygen free radicals.// Jpn. Circulat. J. - 1991. - Vol.55. - P.885-892.

111. Kang J.X., Leaf A. Antiarrhythmic Effects of Polyunsaturated Fatty Acids. Circulation 1996;94: P. 1774-1780.

112. Lopaschuk G.D., Kozak R. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heart.// J Mol Cell Cardiol 1998;30: P.l 12-113.

113. Mason J. A. Acomparison of seven antiarrhythmic drugs in patients with ventricular tachyarrythmias.// N Engl J Med 1993; P.329:452.

114. Monassier J.P., Hanssen M. La phase de reperfusion. Aspekts cliniques, elektrocardiographiques, hemodinamiques et enzymatiques.// Inform. Cardiol. -1986. Vol.10. - № 10. -P.821-827.

115. Oakley C. Genesis of arrhythmias in the failing heart and therapeutic implication.// Am J Cardiol 1991; 12: P.26-28.

116. O'Callagan P.A., Camm A.J. Treatment of arrhythmias in heart failure.// Eur J Heart Failure 1999; 12: P. 133-137.

117. Podrid P.J., Fogel R.I. Fuchs T.T. Ventricular arrhythmia in congestive heart failure.// Am. J.Cardiol. 1992. - Vol.69. - №3. - P.82F-96G.

118. Pogwizd S.M., Corr P.B. Electrophysiology mechanisms underling arrhythmias due to reperfusion of ischemic myocardium.// Circulation. 1987. -Vol.72. P.404-426.

119. Rehnqvist N. Arrhythmias and thir treatment in patient with heartfailure.// Am. J.Cardiol. 1989. - Vol.64(suppl). P.61 J-64J.

120. Jiao Hong-Li, Liu Yi-Lin, Wan La-Xiang et al. Zhongguo yadixue tongbao.// Chin. Pharmacol. Bull. 1998. - Vol.14. - №3. - P.266-269.

121. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial Investigators: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on servival after myocardial infarction.// N. Engl. J. Med. 1992. - Vol.327. - P. 227-233.

122. Thompson J.A. Hess M.L. The oxygen free radical system: A fundamental mechanism in the production of myocardial necrosis.// Progr. cardiovasc. dis. 1986. - Vol.28. - №6. - P.449 - 452.

123. Touboul P. A decade of clinical trials: CAST to AVID.// Europ Heart J 1999;1:2-10.

124. Vassale M., Yu H., Cochen I.S. The pacemaker current in cardiac Purkinje myocytes.// J. Gen. Physiol. 1995. - Vol.106. - P. 559 - 578.

125. Vaughan-Williams E.A. A classification of antiarrhythmic action reassesed after a desade of new drugs.//J. Clin. Pharmacol. 1984. - Vol.24. -P.129-147.

126. Vaughan-Williams E.A. A classification of antiarrhythmic actions: by Facts or Speculation.// J. Clin. Pharmacol. 1992. - Vol.51.-№2 - P. 106.

127. Walt P.W., Hundal H.S., Downie S., Rennie M.J. Glutamine increases protein synthesis in heart, sceletal muscle, liver and gut of dexamethasone treated rats.// Proc. Nutr. Soc. - №1. - P. 13-20.

128. Weisteldt M.L. Reperfusion and reperfusion injuri.// Clin. Res. 1987. -Vol.35.-№l.-P.13-20.

129. Wossley R.L., Chen Y., Fremon J.P., Gillis R.A. Mechanism of the cardiotoxic acthions of terfenadine//J.A.M.A. 1993. - Vol. 269. - P. 1532 - 1538.