Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита печени стареющего организма при экспериментальной интоксикации тетрахлорметаном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Чернов, Василий Николаевич

• Чернов, Василий Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чернов, Василий Николаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенетические мезанизмы химического поражения печени.

1.2. Характеристика современных гериатрических и гепатозащитных средств

1.3. Фармакологическая характеристика мексидола и новых комплексных соединений - производных пиримидина с янтарной кислотой.

Глава 2. МЕТОДИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал экспериментального исследования.

2.2. Моделирование токсического поражения печени ТХМ и методы коррекции

2.3. Методика оценки устойчивости животных различного возраста к острому гипоксическому воздействию.

2.4. Методы исследования в эксперименте.

2.4.1. Морфологические методы.

2.4.2. Биохимические методы.

2.4.3. Оценка состояния компонентов системы «ПОЛ-АОЗ» в печени и крови животных.

2.4.3.1. Определение продуктов ПОЛ.

2.4.3.1.1. ТБК-реагирующие продукты (ТБК-тест).

2.4.3.1.2. Диеновые конъюгаты и шиффовы основания.

2.4.3.2. Активность каталазы.

2.4.3.3. Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

2.4.4. Определение содержания АТФ в ткани печени.

2.4.5. Гематологические методы.

2.4.6. Функциональные пробы печени.

Глава 3. ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ

И КРОВИ У КРЫС РАЗНОГО ВОЗРАСТА ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ ТЕТРАХЛОРМЕТАНОМ НА ФОНЕ КОРРЕКЦИИ АНТИОКСИД АНТАМИ.

3.1. Морфофункциональные показатели печени.

3.2. Длительность гексеналового наркоза.

3.3. Коэффициент ретенции бромсульфалеина.

3.4. ПОЛ/АОЗ в ткани печени.

3.5. Активность каталазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени.

3.6. Биохимические показатели сыворотки крови.

3.7. Гематологические показатели.

Глава 4. ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ПЕЧЕНИ И

КРОВИ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ВЗРОСЛЫХ И СТАРЫХ КРЫС ТЕТР АХ Л ОРМЕТАИ ОМ НА ФОНЕ КОРРЕКЦИИ МЕКСИДОЛОМ И КОМПЛЕКСНЫМ СОЕДИНЕНИЕМ ОКСИ-МЕТИЛУРАЦИЛА С ЯНТАРНОЙ КИСЛОТОЙ.

4.1. ПОЛ/АОЗ и состояние периферической крови.

4.2. Биохимические показатели крови взрослых и старых крыс отражающие метаболизм и функцию печени.

4.3. Показатели ретенции бромсульфалеина.

4.4. Активность ферментов антиоксидантной защиты, процессов перекисного окисления липидов и содержание аденозинтрифосфориой кислоты в печени

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ТЕТРАХЛОРМЕТАНА, КОМПЛЕКСНОГО СОЕДИНЕНИЯ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА С ЯНТАРНОЙ КИСЛОТОЙ И МЕКСИДОЛА НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ ВЗРОСЛЫХ И СТАРЫХ КРЫС В УСЛОВИЯХ

ОСТРОЙ ГИПОКСИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита печени стареющего организма при экспериментальной интоксикации тетрахлорметаном»

Актуальность исследования

В современной стареющей популяции людей патология гепатобилиарной системы распространена достаточно широко и, по данным С. Д. Подымовой (1998), достигает 60 случаев на 10000 населения. В Российской Федерации доля лиц в возрасте 60 лет и старше увеличилась с 12 до 18,5%, а доля лиц 75 лет и старше с 2,5 до 4,1% населения страны (Донцов В. И., 1999).

В этих условиях приоритетной научной задачей становится не столько увеличение продолжительности жизни, сколько повышение ее качества, эффективной профилактики и лечения заболеваний лиц пожилого и старческого возраста.

Всемирная организация здравоохранения ежегодно отмечает увеличение заболеваний печени, вызванных ксенобиотиками. К ядам с избирательной или преимущественной гепатотоксичностью относит производственные токсиканты, природные соединения и лекарственные средства, всего более 40 групп химических веществ (Куценко С. А., 2004). По данным А. И. Арчакова и И. И. Карузиной (1998), известно около 80000 ксенобиотиков и более 200 лекарственных препаратов, способных вызывать гепатотоксические эффекты.

В 30% случаев острых отравлений возникают клинические проявления химического повреждения печени, у 7% людей получавших лекарственные препараты, развивается токсическое поражение этого органа (Лужников Е. А., 2000).

Вследствие принципиальной общности молекулярных механизмов повреждения гепатоцитов вне зависимости от природы химического повреждающего воздействия общемедицинское значение приобрели исследования поражения клеток печени гепатотропным ядом - тетрахлорметаном. Эта классическая модель патологии паренхиматозных клеток печени широко и с успехом используется для решения различных проблем клинической и экспериментальной гепатологии, в том числе для изучения патогенеза токсических, вирусных поражений печени и поиска новых эффективных гепатозащитных средств (Губ-ский Ю. И., 1989; Насыров X. М., 1995; Хавинсон В. X. и соавт., 2003; Никитина И. А., 2004). Несмотря,на усилия многих исследователей, ряд вопросов пато-химических механизмов поражения гепатоцитов остались не выясненными, а способы специфической профилактики и терапии химических поражений печени недостаточно эффективны. Онтогенетический аспект данной проблемы до сих пор малоисследован (Васильев Г. А., 1991; Западнюк В. И., 1990, 1997; Зимницкий А. Н., 2005).

В то же время медикаментозная коррекция у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих сниженные функциональные резервы печени связана со значительными трудностями и ограничениями. К этой категории относятся, прежде всего, больные, перенесшие инфекционные гепатиты, злоупотребляющие алкоголем, а также лица со злокачественными новообразованиями, подлежащие массированной фармако- и химиотерапии. Особую группу составляют лица, длительное время проработавшие в условиях вредного химического производства (Карамова Л. М., 2002; Фёклина Т. Ю. и соавт., 2003). :

Нарушения функционального состояния печени пагубно отражаются и на адаптационной возможности организма, существенно сиижают его резистентность к действию различных факторов среды, способствуют обострению хронических заболеваний, ухудшают их прогноз. В этой связи возникший аспект является актуальным, имеет социальную и медицинскую значимость, требует разработки адекватных методов коррекции, способных улучшить функциональное состояние печени у лиц пожилого и старческого возраста, защитить от различных токсикантов, повысить ее регенераторный потенциал.

На модели частичной гепатэктомии недавно установлено, что некоторые лекарственные средства активируют регенераторный потенциал «старых» донорских гепатоцитов в условиях токсического поражения печени тетра-хлорметаном (далее ТХМ). В то же время механизмы защитновосстановительных процессов в этом случае требуют дальнейшего изучения (Реутов А. А., 2004). Получившая в геронтологии признание концепция сво-боднорадикальных механизмов старения и повреждения клетки предполагает, что свободные радикалы, несомненно, могут играть важную роль в патогенезе химического поражения печени в стареющем организме, а антиокси-данты являются средствами патогенетического лечения. В этой связи отметим, что гепатопротекторное действие многих лекарственных средств, применявшихся ранее эмпирически, впоследствии было объяснено обнаруженными у них антиоксидантными свойствами (Скакун Н. П., 1985, 1987; Сара-тиков А. С. и соавт., 1995).

В то же время известно, что другим патогенетическим механизмом химического поражения печени является гипоксия (ишемия) (Голиков С.-Н. и соавт., 1986), которая в свою очередь может являться мощным механизмом усиления процессов радикально-цепного окисления в мембранах гепатоцитов (Абдулла-ев Н.Х. и соавт., 1989; Биленко М. В., 1989). Это определило перспективу применения для защиты печени препаратов, сочетающих антиоксидантную и про-тивогипоксическую активность. К числу подобных препаратов, положительно зарекомендовавших себя в клинике, относятся препараты, содержащие янтарную кислоту (Западнюк В. И., 1997; Ивницкий Ю. Ю. и соавт., 1998; Воронина Т. А., 2000, 2001; Лукьянова Л. Д., 2004, 2005; Семиголовский Н.Ю., 2004). Исследования новых производных пиримидина на моделях токсического поражения печени крыс ТХМ, алкоголем, полихлорвиниловыми бифимилами, дихлорэтаном показали эффективность оксиметилурацила (Хайбуллина 3. Г., 1994; Савлуков А. И., 2000; Мирсаев Т. Р., 2002; Мышкин В. А. и соавт., 2005).

Вместе с тем возможности данного препарата, его комбинации с янтарной кислотой по метаболической коррекции поражения печени тетрахлорметаном у животных разного возраста остаются не изученными, что и определило целесообразность данного исследования.

Цель: определение патогенетической значимости нарушений в системе антиокислительной защиты, активности ПОЛ при интоксикации тетрахлорме-таном взрослых и старых животных и изучение возможности использования антиоксидантных препаратов, содержащих сукцинат, - мексидола и комплекса оксиметилурацила с янтарной кислотой для коррекции выявленных нарушений и выживаемости при экстремальной гипоксической нагрузке.

Задачи исследования

Для достижения цели должны быть решены следующие задачи:

1. Изучить функционально-метаболические показатели в печени и эритроцитах взрослых и старых крыс в условиях острой интоксикации ТХМ на фоне коррекции мексидолом, комплексным соединением оксиметилурацила с янтарной кислотой в эксперименте на основании:

• состояния системы ПОЛ-АОЗ в печени и крови (количество ДК, ШО,. ТБК-РП, активность каталазы, Г-6-ФДГ);

• гематологических показателей (эритроциты, ретикулоциты, гемоглобин, ЭФПЭ);

• биохимических показателей крови (УрН, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ЩФ, БРБ, общий белок, мочевая кислота);

• морфофункциональных показателей (масса печени, плоидность гепато-цитов, гексеналовая проба, К ретенции БСФ);

2. Исследовать функционально-метаболические показатели в печени взрослых и старых крыс в условиях хронической интоксикации ТХМ на фоне коррекции мексидолом и комплексным соединением осиметилурацила с янтарной кислотой в эксперименте на основании:

• биохимических показателей сыворотки крови (УрН, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ЩФ, БРБ, общий белок, мочевая кислота);

• активности ПОЛ (ДК, ТБК-РП) и содержания АТФ;

• состояния экскреторной функции печени (К ретенции БСФ);

3. Провести сравнительную оценку гепатозащитной эффективности мекси-дола и комплексного соединения оксиметилурацила с янтарной кислотой у взрослых и старых крыс с токсическим поражением печени, вызванным острой и хронической интоксикацией тетрахлорметанам, по показателям морфометри-ческих, биохимических и функциональных критериев.

4. Изучить влияние ТХМ, мексидола и комплексного соединения оксиметилурацила с янтарной кислотой на возрастную резистентность крыс к экстремальной гипоксической нагрузке по критерию выживаемости животных.

Научная новизна

Впервые в комплексе изучены возрастные особенности функционально-метаболических изменений в печени и крови при острой интоксикации ТХМ, а также в печени в условиях хронической тетрахлорметановой интоксикации, эффективность их коррекции мексидолом, комплексным соединением оксиметилурацила с янтарной кислотой параллельно с оценкой влияния препаратов на резистентность организма к экстремальной гипоксической нагрузке.

Выявлены возрастные различия в показателях активности процессов ПОЛ/АОЗ в печени и крови у животных в условиях острой и хронической интоксикации тетрахлорметаном. При остром отравлении в крови старых животных более значительно, чем у взрослых, возрастает концентрация вторичных продуктов ПОЛ и подавляется активность антиоксидантных ферментов, в то время как в печени отмечается лишь более значительное увеличение количества вторичных продуктов ПОЛ без изменения активности антиоксидантных ферментов. Дисбаланс ПОЛ/АОЗ сопровождается гепатотоксическими эффектами, которые проявляются развитием цитолитического и холестагического синдромов, нарушением экскреторной и антитоксической функций печени, а также изменением клеточной популяции гепатоцитов и их цитолизом более выраженным у взрослых крыс.

Впервые показано, что антиоксидантные препараты, содержащие янтарную кислоту, - оксиметилурацил и мексидол в условиях острой и хронической интоксикации ТХМ стабилизируют в печени и крови ПОЛ, в значительной степени препятствуют развитию патологических изменений в крови и печени взрослых и старых крыс.

Впервые в финале хронической тетрахлорметановой интоксикации обнаружены разнонаправленные реакции ПОЛ в печени: активация у взрослых и подавление активности ПОЛ у старых животных.

Комплексное соединение оксиметилурацила с янтарной кислотой и мексидол в условиях хронической тетрахлорметановой интоксикации препятствует развитию патологических изменений в печени старых крыс и более эффективно, чем при острой интоксикации, повышают резистентность организма взрослых и восстанавливают ее у старых животных в условиях экстремальной гипок-сической нагрузки.

Максимальные антиоксидантные и корригирующие эффекты наблюдаются при использовании комплексного соединения оксиметилурацила с янтарной кислотой.

Проведенные исследования расширяют представления о возрастных особенностях реакции животных на химическую травму различной интенсивности и острую гипоксическую нагрузку в условиях лечебно-профилактического применения антиоксидантов, содержащих янтарную кислоту.

Научно-практическое значение

Полученные результаты могут быть использованы при разработке клинических рекомендаций для включения антиоксидантов,обладающих аптигипок-сической активностью, в схемы лечения поражений печени при остром и/или хроническом течении патологического процесса у лиц пожилого и старческого возраста. Они представляют интерес для дальнейших экспериментальных исследований по уточнению показателей возрастной нормы у интактных животных и крыс с экспериментальной химической патологией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Возрастные различия в степени выраженности и особенности патогенеза поражения печени ТХМ в значительной мере определяются продолжительностью действия и дозой токсиканта - однократное (острое) или длительное (хроническое).

2. Наиболее значимым звеном токсогенеза у взрослых и особенно старых животных является дисбаланс в системе ПОЛ/АОЗ. Хроническое воздействие ТХМ у старых животных сопровождается подавлением активности ПОЛ.

3.Эффективными средствами коррекции дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ и функционально-метаболических нарушений в условиях острой и хронической интоксикации взрослых и старых животных являются мекси-дол и комплексное соединение оксиметилурацила с янтарной кислотой.

4.Мексидол и комплексное соединение оксиметилурацила с янтарной кислотой в условиях хронической интоксикации ТХМ восстанавливают резистентность организма к экстремальной гипоксической нагрузке у взрослых и старых животных, сукцинат оксиметилурацила более эффективен у старых крыс.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 123 отечественных и 88 иностранных источников. Работа изложена на 161 странице, иллюстрирована 47 таблицами и 19 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Чернов, Василий Николаевич

выводы

1. Выявлены возрастные особенности острого гепато- и гематотоксическо-го эффектов тетрахлорметана. В печени старых крыс по сравнению со взрослыми более выражены нарушения клеточной популяции, экскреторной функции, холестаз, установлено увеличение содержания шиффовых оснований, а также повышение количества ТБК-реагирующих продуктов в «тенях» эритроцитов. У взрослых крыс в печени преобладает цитолитическое действие, а в крови — снижение содержания гемоглобина.

2. Функционально-метаболическое состояние печени взрослых и старых крыс в условиях хронической интоксикации тетрахлорметаном характеризуется цитолитическим и холестатическим эффектами, нарушением экскреторной и антитоксической функций печени, нарушением процессов перекисного окисления липидов и снижением общего уровня аденозинтрифосфорной кислоты. Ге-патотоксический эффект тетрахлорметана более выражен у старых животных.

3. Нарушение процессов перекисного окисления липидов и активности ан тиоксидантных ферментов является наиболее общим звеном токсогенеза. В условиях острой интоксикации тетрахлорметаном в эритроцитах старых животных более значительно, по сравнению со взрослыми, возрастает концентрация ТБК-реагирующих продуктов при снижении активности каталазы, а в печени преобладает увеличение шиффовых оснований при сохранении активности каталазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При хронической интоксикации выявлена противоположная динамика перекисного окисления липидов в печени: активация у взрослых крыс и подавление активности у старых животных.

4. Терапевтический эффект сукцината оксиметилурацила и мексидола более выражен в условиях хронической интоксикации. Препараты препятствуют развитию патологических изменений в печени, стабилизируют перекисное окисление липидов и нормализуют общий уровень аденозинтрифосфорной кислоты. Максимальные корригирующие эффекты комплексного соединения ок-симетилурацила с янтарной кислотой и мексидола выявлены у старых крыс.

5.Сукцинат оксиметилурацила и мексидол оказывают положительное влияние на выживаемость взрослых и старых крыс в условиях хронической интоксикации тетрахлорметаном и экстремальной гипоксической нагрузки, выживаемость старых животных, леченных сукцинатом оксиметилурацила выше. Введение мексидола взрослым и старым животным с острым отравлением тетрахлорметаном не оказывает защитного эффекта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Экспериментальные исследования и данные клинической геронтологии однозначно свидетельствуют о том, что старение сопровождается снижением устойчивости организма к действию повреждающих факторов различной природы [13, 19, 28, 35, 84, 113, 121]. Важную роль в этом могут играть возрастные функционально-метаболические изменения печени [34, 54, 75, 80, 89, 119]. Многочисленными исследованиями показано, что при старении развивается дисбаланс прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза, нарушение энергетических и пластических процессов в клетках печени, повреждение микросомаль-ной окислительной системы [4, 11, 19, 20, 82, 83, 84].

Процессы свободнорадикального окисления в клетках печени при старении в различных условиях влияют не только на функционирование органа, но должны оказывать воздействие на организм в целом [13, 19, 75, 91]. Однако, данных такого характера в онтогенетическом аспекте очень мало. Имеются работы отдельных авторов, посвященные экспериментальному изучению особенностей ответных реакций организма на воздействие токсичных химических веществ. Однако эти данные получены в результате исследования у животных разного возраста отдельных показателей крови, функционального состояния некоторых регуляторных систем, динамики изменения массы тела, потребления кислорода, его напряжения в тканях, а также количества некоторых физиологически активных веществ [13, 113].

Малоисследованной областью экспериментальной геронтологии является также поиск новых веществ, обладающих способностью защищать печень от повреждений, вызываемых экотоксикантами, препаратами бытовой химии и различными химическими средствами медицинского назначения [31, 32, 35, 44, 91]. Защитить печень в этих условиях — значит не только обеспечить адекватное функционирование стареющего организма в целом, но и получить некоторый адаптационный резерв. Однако арсенал современных гепатопротекторов еще невелик и представлен в основном препаратами растительного происхождения.

Установление в последние годы важной роли процессов радикально-цепного окисления в биологических процессах и, в частности, процессах старения позволило опереться на теорию об универсальности и неспецифичности механизмов повреждения клеточных и субклеточных структур на определенном этапе патогенеза и геронтогенеза и соответственно предложить новые способы его коррекции столь, же неспецифичными средствами. В качестве таких веществ, способных «гасить» радикально-цепные реакции перекисного и сво-боднорадикального окисления, предложены антиоксиданты.

Определенную перспективу имеют препараты «коктейльного» типа, сочетающие антиоксидантную активность со стимулирующим действием на энергетику. Однако методология экспериментального прогнозирования подобных препаратов в геронтологии до сих пор не сформировалась. К числу известных препаратов подобного типа может быть отнесен мексидол - комплексный препарат эмоксипина с янтарной кислотой.

В этой связи логично предположить наличие антиоксидантных, противо-гипоксических и гепатопротекторных свойств у комплексного соединения ок-симетилурацила с янтарной кислотой, синтез которого был успешно осуществлен в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН доктором химических наук В. П. Кривоноговым.

Впервые гепатопротекторные свойства оксиметилурацила были показаны В. А. Мышкиным и его учениками [63, 64, 65]. Следует также отметить, что попытки использовать производные пиримидина в качестве гепатозащитных средств предпринимались, начиная с момента внедрения в медицинскую практику первых пиримидинов.

Наряду с выяснением возрастных особенностей механизма функционально-метаболических нарушений печени в условиях ее повреждения тетрахлорметаном нами была поставлена задача, исследовать гепатопротекторную активность комплексного соединения ОМУ с сукцинатом и мексидола.

Нами установлено, что морфо-функциональное состояние интактной печени практически одинаково у взрослых и старых крыс. Оно характеризуется высокими показателями функциональной активности разной степени выраженности. Масса печени в физиологических условиях выше у старых животных, а экскреторная функция печени выше у взрослых крыс.

При острой интоксикации ТХМ в печени у взрослых и старых крыс обнаружены различия в клеточных популяциях гепатоцитов, антитоксической и экскреторной функциях. Так, масса печени старых крыс увеличена, взрослых не изменена, в печени взрослых крыс в противоположность старым увеличено количество двуядерных гепатоцитов и повышена экскреторная функция (по показателю К ретенции БСФ). Антитоксическая функция взрослых крыс снижена, в то время как у старых она практически не изменена.

Активность ПОЛ увеличена у животных обеих возрастных групп, что подтверждается повышением количества ДК и ШО. В то же время активность каталазы практически не отличается от показателя животных контрольной группы.

Определенные различия выявлены в показателях периферической крови, отражающих метаболизм и функцию печени. Так, у взрослых отравленных крыс по сравнению с интактными животными снижено содержание гемоглобина и плазменное количество натрия, повышена активность аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ), уроканиназы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, билирубина, холестерина и мочевой кислоты, практически одинаковое количество эритроцитов и калия.

Сдвиги в системе ПОЛ-АОЗ эритроцитов в этой группе крыс характеризуется активацией ПОЛ и некоторым увеличеним показателя каталазы (различие с контролем достоверно Р>0,05), а также сохранением электрического заряда эритроцитарной мембраны (по показателю ЭФПЭ).

У старых крыс наблюдаются аналогичные сдвиги за исключением двух гематологических показателей: количества ретикулоцитов (оно повышено) и содержания гемоглобина (не изменено по сравнению с интактными крысами).

В целом, полученные на данной модели данные показывают, что в результате острой интоксикации ТХМ взрослых и старых крыс происходит усиление СРО в мембранах гепатоцитов и эритроцитов, развитие тяжелых метаболических нарушений в гепатоцитах, которые проявляются развитием патологических синдромов цитолиза и холестаза, а также гематоксическим действием.

Полученные результаты в целом согласуются с данными, полученными другими исследователями [10, 25, 26, 31, 61, 68, 80, 96, 112, 116, 128, 135], и указывают на универсальный характер гепатотоксического действия ТХМ независимо от возраста. Вместе с тем, следует отметить, что нарушения в системе-ПОЛ-АОЗ и крови старых крыс несколько менее выражено по сравнению со взрослыми крысами, а реакция красной крови, напротив, более активная, что проявляется ретикулоцитозом.

Применение антиоксиданта мексидола так же, как и комплекса оксимети-лурацила с янтарной кислотой, на данной модели сдерживает ПОЛ у взрослых и старых крыс, в результате количество ДК, увеличенное ТХМ снижается у крыс, которым вводили прапараты. Однако, если у взрослых крыс, которым вводили мексидол, происходила их нормализация, то у старых животных, получавших препарат, содержание ДК было ниже возрастной нормы и восставляло только 84% (Р<0,05). Антиоксидантный эффект мексидола у взрослых и старых крыс в условиях острого отравления ТХМ менее выражен по показателю содержания в печени вторичных продуктов ПОЛ - шиффовых оснований; их количество у взрослых крыс снижается только на 14%, а у старых животных — на 15%. В обоих случаях указанное снижение статистически недостоверно. Не установлено какого-либо существенного изменения активности каталазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у взрослых и старых крыс, которым вводили ТХМ и исследуемый препарат.

Применение на данной модели другого исследуемого антиоксиданта — комплексного соединения оксиметилурацила - дало аналогичный мексидолу результат. Значимый антиоксидантный эффект препарата у взрослых и старых крыс четко проявлялся только по показателю снижения ДК (рис. 18).

Направленность действия мексидола и оксиметилурацила сукцината у взрослых и старых крыс в условиях острого отравления ТХМ хорошо видна из анализа биохимических показателей крови, отражающих метаболизм и функцию печени. Это выражается в корригирующем действии препаратов на уровень сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, холестерина, билирубина, мочевой кислоты, но не активности уроканиназы, нарушенной введением ТХМ.

Определенный корригирующий эффект исследуемых антиоксидантов установлен и на состояние периферической крови взрослых и старых крыс при острой интоксикации ТХМ. Так, у взрослых крыс па фоне применения мексидола изменяются показатели активности ПОЛ-АОЗ в печени, вызванные введением ТХМ. Антиоксидант подавляет экстремальное накопление в эритроцитах ТБК-реагирующих проудктов и оказывает стабилизирующее действие на анти-оксидантную активность крови, увеличивает содержание гемоглобина и оказывает корригирующее влияние на содержание эритроцитов. Антиоксидантный эффект мексидола в условиях острого отравления ТХМ сохраняется и у старых крыс. При этом препарат оказывает некоторый корригирующий эффект на ка-талазную активность крови.

Изучение влияния оксиметилурацила сукцината на состояние периферической крови в условиях острой интоксикации ТХМ также выявило его антиоксидантный эффект, который проявляется как у взрослых, так и у старых крыс. При этом параметры антиоксиднтной активности оксиметилурацила сукцината и мексидола в обоих случаях близки, что позволяет сделать предположение о сходном механизме их антиоксидантного действия. Вместе с тем, результаты, полученные на модели острого отравления крыс разного возраста, свидетельствуют о неполных защитных эффектах исследованных препаратов. Анализ возможных причин неполноты защитного действия антиоксидантов при остром отравлении ТХМ содержится в специальных публикациях, посвященных данному вопросу [6, 26, 98, 112]. В соответствии с развиваемыми представлениями свободнорадикальные продукты метаболизма ТХМ стимулируют ПОЛ' и в первую очередь повреждают мембраны эндоплазматического ретикулума (ЭПР). В мембранах ЭПР нарушаются процессы синтеза белков; и липопротеидов, инак-тивируется глюкозо-6-фосфастаза. «Мембранный эффект», развивающийся вследствие действия свободнорадикальных: продуктов превращения ТХМ и стимулированного ими. ПОЛ^ играет решающую роль в механизме токсического действия тетрахлорметана.

Однако патологический процесс не ограничивается мембранами ЭПР, он-распространяется на митохондрии и лизосомы. В мембранах митохондрий снижается биосинтез, фосфолипидов- (ФЛ), разрушается^ фосфолйпидная 'матрица, повышается выход лизосоматных фосфолипаз и протеаз. Наиболее токсичными продуктами распада ФЛ являются лизо: ФХ, приводящий в конечном итоге к некрозу паренхимы печени. В результате повреждающего действия ТХМ на мембраны гепатоцитов в кровеносное русло проникают продукты, которые, контактируя с мембраной эритроцитов, вызывает в ней структурные,перестройки, что в тяжелых случаях нарушает целостность клеток и приводит к гемолизу.

Таким образом, в условиях интоксикации; ТХМ- развивается «токсический синдром пероксидации», поскольку повреждаются не только мембраны органа мишени — печени, но и мембраны других органов [19, 20].

Проведенные исследования демонстрируют повреждающее действие ТХМ на эритроцитарную-мембрану у взрослых и старых животных и подтверждают гипотизу множественного повреждения химическими веществами биологических мембран различной локализации [6, 25]. Исследованные ан-тиоксиданты мексидол и оксиметилурацила сукцинат нормализуют и стабилизируют уровень океилительных процессов и ослабляют их влияние на гематологические показатели.

Мексидол и оксиметилурацила сукцинат проявляют гепатопротекторную активность на модели хронического отравления ТХМ.

Поражение печени химическими прооксидантами людей разного возраста, в частности систематически принимающих лекарства, является серьезной проблемой, поскольку отмечается неуклонный рост токсически-индуцированной гепатопатии, в том числе в Российской Федерации [51, 75]. Так, в Великобритании первое место в этиологии фульминантной печеночной недостаточности занимают химические лекарственные препараты, оттесняя на второй план острые вирусные гепатиты [54].

В свете этих данных полученные нами результаты, демонстрирующие ге-патопротекторный эффект антиоксидантов у животных разного возраста при химическом поражении печени, приобретают особую актуальность для медицины сегодняшнего дня.

В экспериментах по изучению влияния антиоксидантов на течение хронического поражения печени, вызванного ТХМ, было показано, что под влиянием мексидола и комплекса оксиметилурацила в печени взрослых крыс снижается увеличенное ТХМ содержание ДК при одновременном восстановлении активности каталазы, глюко-6-фосфатдегидрогеназы и уровня аденозинтрифосфор-ной кислоты (рис. 15). В то же время у старых крыс исследованные препараты, напротив, повышают сниженное ТХМ количество первичных и вторичных продуктов ПОЛ, то есть оказывают определенный модулирующий эффект. Механизм его не вполне понятен и требует специальных исследований так же, как и оценка патогенетической роли механизма подавления активности процессов ПОЛ в патологии в целом.

Сопоставление аналогичных данных у взрослых и старых крыс, получавших оксиметилурацила сукцинат, позволяет утверждать, что данный препарат в целом не уступает по защитно-восстановительной эффективности мексидолу, а по показателям активности каталазы и глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы у старых животных превосходит мексидол {в обоих случаях различие статистически достоверно Р<0,05)(рис. 14 и 15).

Рис. 15. I Указатели в системе ПОЛ-АОЗ и уровень АТФ в печени взрослых и старых крыс при хронической интоксикации ТХМ на фоне коррекции мексидолом

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 ш XI 2

I £ о: э ш ^

3" 2 о. га ш о. I Ш л £ с!

О О.

СО <

СС О I е см г взрослые крысы ТХМ (контроль) Ш взрослые крысы ТХМ+ОМУ-ЯК ЕЭ старые крысы ТХМ (контроль) ■ старые крысы ТХМ+ОМУ-ЯК

Рис. 16. Показатели ПОЛ-АОЗ и уровень АТФ в печени взрослых и старых крыс в условиях хронической интоксикации ТХМ и коррекции сукцинатом оксиметилурацила (ОМУ-ЯК)

При изучении влияния антиоксидантов на состояние периферической крови у взрослых и старых крыс по показателям, отражающим метаболизм и функцию печени, было показано, что в условиях хронической интоксикации под влиянием мексидола у взрослых крыс происходит снижение уровня сывоточ-ных трансаминаз (АлАТ и АсА Г), а также ЛДГ, щелочной фосфатазы и общего билирубина, приближающихся к контрольным данным. В то же время гепато-протекторные свойства мексидола у старых крыс были менее выражены, поскольку препарат не оказал у них корригирующего эффекта на нарушенную ТХМ активность АсАТ и ЛДГ (рис. 16).

СО < X взрослые крысы ТХМ (контроль) 0 взрослые крысы ТХМ+мексидол 0 старые крысы ТХМ (контроль) старые крысы ТХМ+мексидол

Рис. 17. Биохимические показатели крови взрослых и старых крыс в условиях хронической интоксикации ТХМ на фоне коррекции мексидолом

Сопоставление данных биохимического исследования сыворотоки крови взрослых и старых крыс, получивших препараты, позволяет сделать вывод, что оксиметилурацил не уступает мексидолу, а вряде случаев превосходит последний в способности нормализовать либо корригировать биохимические показатели сыворотки крови крыс при экспериментальной хронической интоксикации ТХМ.

Полученные результаты показывают, что в организме взрослых и старых крыс активация ПОЛ происходит как при острой, так и при хронической интоксикации ТХМ. 11ри этом результат воздействия на состояние гепатоцитов взрослых и старых крыс, ангиоксидантный статус печени оказывается различным - хроническое воздействие вызывает более глубокие нарушения в системе «ПОЛ-АОЗ» и функционально-метаболического состояния печени по сравнению с острым. со < X I о <

СС с; 3" г--од взрослые крысы ТХМ (контроль) йвзрослые крысы ТХМ+ОМУ-ЯК ЕЭ старые крысы ТХМ (контроль) ■ старые крысы ТХМ+ОМУ-ЯК со о см оооо оо са ь

Шш

С\1 о со

СЧ1 ю I 1

00 О)

N.

СП

Рис. 18. Биохимические показатели крови взрослых и старых крыс в условиях хронической интоксикации ТХМ и коррекции сукцинатом оксимеггилурацила (ОМУ-ЯК)

С другой стороны обращает внимание разница в эффективности антиокси-дантных препаратов в условиях острой и хронической интоксикации ТХМ - их защитно-восстановительные эффекты у животных разного возраста более выражены в условиях хронической интоксикации ТХМ.

За последние годы стало очевидным, что кардинальный принцип адаптации, заключающийся в периодичности действия адаптационного фактора, в настоящее время может быть сформирован как периодически действующий фактор, инициирующий активацию свободнорадикального сигнала. Иными словами, повторной активации синтеза защитных структур можно ожидать только при повторном действии прооксидантов [87].

С этих позиций была проведена серия опытов по изучению влияния острой, хронической интоксикации ТХМ.и антиоксидантов - мексидола и оксиме-тилурацила сукцината - на резистентность взрослых и старых крыс к острой гипоксии. Параметры экспериментального гипоксического воздействия подробно описаны и воспроизводимы в экспериментальных условиях [13, 113]. полученные нами результаты свидетельствуют о том, что острая интоксикация ТХМ и антиоксидант мексидол не оказывают существенного влияния на выживаемость взрослых крыс на высоте 11 500 метров при подъеме со скоростью 2530 м/с и значительно.ее снижают у старых животных (рис. 14, табл. 47).

В условиях гипоксии хроническая интоксикация ТХМ взрослых и старых крыс также оказывает отрицательное влияние на их выживаемость. В то же время применение антиоксидантов - мексидола и оксиметилурацила сукцината у отравленных ТХМ крыс оказывает определенный защитный эффект как у взрослых, так и у старых крыс.

Таким образом, резистентность организма к гипоксии у взрослых крыс практически достигает аналогичного показателя старых животных, что может свидетельствовать о положительном влиянии препаратов на крыс обоего возраста и, прежде всего, на взрослых животных, поскольку резистентность к острой гипоксии интактных старых крыс выше, чем у взрослых.

Положительная роль антиоксидантов, содержащих сукцинат, в восстановлении резистентности организма отравленных ТХМ взрослых и старых крыс к гипоксии предположительно может быть связана с их регуляторной ролью СРО- создании равновесного соотношения про- и антиоксидантов на новом уровне.

Таким образом, результаты наших исследований раширяют представления о возрастных особенностях механизма действия ТХМ, мексидола и комплексного соединения оксиметилурацила с янтарной кислотой, что позволяет в значительной степени предупреждать функционально-метаболические нарушения печени при ее химическом поражении. В то же время они свидетельствуют о том, что использование нами препаратов, содержащих янтарную кислоту, оказывает антиоксидант-ное и гепатопротекторное действие у животных разного возраста - взрослых и старых, причем в последнем случае наиболее существенно.

Важное значение имеет то обстоятельство, что токсическое действие ТХМ на организм животных реализуется как прооксидантное и вызывает нарушение, прежде всего, функционально-метаболического состояния печени, в меньшей степени эритроцитов и снижение общей резистентности организма в целом, что подтверждают опыты с экстремальной гипоксической нагрузкой. Важная роль нарушений ПОЛ-АОЗ в токсогепезе как одной из причин снижения резистентности организма к гипоксии, особенно в условиях хронической интоксикации ТХМ, подверждается результатами по применению антиоксидантов у крыс разного возраста с функционально-метаболическими повреждениями печени и крови.

Под влиянием антиоксидантов у взрослых и старых крыс происходила стабилизация активности в системе ПОЛ-АОЗ, коррекция или нормализация экскреторной и антитоксической функции печени, уровня аденозинтрифосфорной кислоты, функционального состояния гепатоцитов и эритроцитов, восстановление резистентности организма старых крыс к острой гипоксии и повышение ее у взрослых. Если изменение состояния ПОЛ-АОЗ эритроцитов и печени у взрослых и старых крыс в условиях острой интоксикации ТХМ было однонаправленным и характеризовалось активацией ПОЛ при отсутствии нарушений в функционировании ферментов АОЗ, то в условиях хронической интоксикации происходило нарушение активности ПОЛ и антиоксидантных ферментов. Обращает снимание тот факт, что эти нарушения у взрослых и старых крыс имели различный характер. Так, у взрослых животных имело место усиление активности ПОЛ, а у старых, напротив, его снижение. По-видимому, при интоксикации химическими веществами подавление ПОЛ так же, как и чрезмерное его усиление, может иметь патогенетическое значение (Мышкин В. А., 1998; Халепо А. И. и соавт., 2002).

Практически одновременное с печенью повреждение эритроцитов и возможное нарушение кислородтранспортной системы при отравлении ТХМ, в свою очередь, может также способствовать активации ПОЛ и развитию биоэнергетической гипоксии. Нарушения в эритроцитарной системе при отравлении ТХМ были показаны ранее другими авторами (Голиков С. Н. и соавт., 1986; ХайбуллинаЗ. Г., 1994).

Установлено, что фармакотерапия, направленная на коррекцию транспорта кислорода, восстановление нарушений окислительно-энергетического и обменного баланса оказывает высокий терапевтический эффект даже в условиях тяжелых острых интоксикаций (Лужников Е. А. и соавт., 2002; Ив-пицкий Ю. Ю., 1998).

В последние годы интерес к препаратам янтарной кислоты неуклонно растет. Клиническое значение приобретает не столько сама янтарная кислота, но комплексные соединения янтарной кислоты с другими биологически активными веществами (Ивницкий Ю. Ю., 1998; Бурбелло А. Т. и соавт., 2006). Действие препаратов определяется эффектами входящих в их состав компонентов. Янтарная кислота способствует улучшению энергетического обеспечения клеток головного мозга, миокарда, печени, почек, оказывает антигипоксическое и антиок-сидантное действие. Механизм действия янтарной кислоты связан с увеличением синтеза АТФ, торможением гликолиза, активацией аэробных процессов в клетках и усилением глюконеогенеза. Кроме того, янтарная кислота способствует стабилизации клеточных мембран, что предотвращает потерю ферментов и обеспечивает функционарование механизмов дезинтоксикации в клетках.

Производное пиримидина — оксиметилурацил обладает широким спектром фармакологических эффектов, проявляет антиоксидантное действие, антидот-ную активность, иммуномодулирующее действие, стресс-протекторную и ноо-тропную активность. Механизм действия оксиметилурацила связан с ингибиро-ванием свободнорадикального окисления, а также с прямым защитным действием на мембраны (Мышкин В. А., 1995, 1998, 2000; Лазарева Д. Н. и соавт., 2004).В механизме защитно-восстановительного действия оксиметилурацила имеют значение: защита от активных форм кислорода и перекисных соединений, усиление активности антиоксидантных ферментов, стабилизация ПОЛ, стабилизация мембран клеток и органелл, усиление активности сукцинатдегид-рогеназы и НАДН-ДГ, активация адаптивных синтезов РНК и белков, подавление распада белка, подавление альтерации и эксудации, стимуляция регенераI торных процессов, а также деметгемоглобинизирующее действие (Мышкин В. А., 1998; Лазарева Д.Н. и соавт., 2004). Имеются сообщения и о геропротектор-ном действии оксиметилурацила (Лазарева Д. Н. и соавт., 2004).

Проведенные нами исследования, в которых впервые на модели поражения ТХМ экспериментально показан гепатопротекторный эффект комплекса оксиметилурацила с янтарной кислотой у животных разного возраста могут явиться основой для расширения дальнейших исследований с целью уточнения показаний для применения данного комплекса в геронтологической практике.

В заключение приводим принципиальную схему участия системы ПОЛ-АОЗ в патогенезе интоксикации ТХМ, коррекции препаратами, содержащими сукцинат, функционально-метаболических нарушений в печени и восстановлении резистентности организма взрослых и старых животных к гипоксии.

ТЕТРАХЛОРМЕТАН 1

РАДИКАЛЫ И МЕТАБОЛИТЫ

МЕКСИДОЛ

ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА. СУКЦИНАТ

Периферическая кровь

ЕГ

ПОЛ -АОЗ

Окислительно-энергетический потенциал эритроцитов I

Ретикулоциты

Печень мембраны гегтатоцитов

Гиперферментемин

ПОЛ -АОЗ н

Уровень АТФ

Изменение экскреторной и антитоксической функции

Изменение суммарного окислительного потенциала т сро п о л

Эндогенный антиоксидант

Протективный биосинтез белков (каталаза, Г-6-ФДГ и др.) I

Соотношение про- и антиоксидантов

П

О а > л -у1

УСТОИЧИВОСТЬ К ГИПОКСИИ

1 1

Токсическое и прооксидантное действие

Снижение устойчивости

Восстановление устойчивости

Частичное или полное восстановление функционально-метаболических нарушений

1'ис. 19. Принципиальная схема участия 1 ЮЛ в патогенезе интоксикации гетрах.юр-метан ом и формировании устойчивости к гипоксии взрослых и с тарых крыс. Примечание:-----на фоне коррекции

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чернов, Василий Николаевич, 2008 год

1. Абдуллаев, Н.Х. Печень при интоксикациях гепатропными ядами Текст. / Абдуллаев Н.Х., Каримов Х.Я. Ташкент: Медицина, 1989. - 96 с.

2. Автапдилов, Г. Г. Медицинская морфометрия Текст. М., 1990. - 305 с.

3. Анисимов, В. Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) Текст. / В. Н. Анисимов // Успехи геронтологии. 2000. -№4.-С. 55-75.

4. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состояниях, с ним не связанных Текст. / А. А. Подколзин, В. И. Донцов, В. Н. Крутько, А. Г. Мегреладзе [и др.] // Клиническая геронтология. -2001.-Т. 3-4-С. 50-57.

5. Арзяева, Е. А. Материалы к экспериментальной терапии поражений печени промышленными,ядами Текст. / Е. А. Арзяева // Гигиена труда и профес-. сиональные заболевания. 1966. — № 2. - С. 33-37.

6. Арчаков, А. И. Микросомальное окисление Текст. — М.: Наука,-1975.-321 с.

7. Арчаков, А. И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии Текст. / А. И. Арчаков, И. И. Карузина // Вестник АМН СССР. -1988. -№ 1.-С. 14-24.

8. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта Текст. Л.: Медгиз, 1963. - 151с.

9. Биленко, М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов: Молекулярные механизмы, пути повреждения и лечения Текст. М.: Медицина, 1989.-367 с.

10. Блюгер, А. Ф. Основы гепатологии Текст. Рига: Звайгзне, 1975. - 470 с.

11. Васильев, Г. А. Онтогенетические особенности ответных реакций организма на хроническое воздействие химических веществ Текст. / Г. А. Васильев, Н. В. Хайцев // Гигиена и санитария. 1991. - № 5. - С. 65-67.

12. Влияние бемитила, этомерзола и яктона на регенерацию печени после частичной гепатэктомии Текст. / В. В. Гайворонская, С. В. Оковитый, Е. В. Шустов, А. В. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фамакология 2000. -Т. 63.-№5.-С. 34-36.

13. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов применения ноотропных препаратов Текст. / Т. А. Воронина // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2000. - № 9. - С. 27-34.

14. Воронина, Т. А. Экспериментальная характеристика противогипокси-ческих свойств ноотропных препаратов Текст. / Т. А. Воронина // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. - С. 125-133.

15. Воскресенский, О. Н. Антиоксидантная система, онтогенез и старение Текст. / О. Н. Воскресенский // Молекулярные и клеточные механизмы старения.-Киев, 1981.-38 с.

16. Гаврилов, В. Г. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови Текст. / В. Г. Гаврилов, М.И. Мешко-рудная // Лабораторное дело. 1982. - № 3. - С. 33-36.

17. Гаврилов, Л. А. Биология продолжительности жизни Текст. / Л. А. Гаврилов, Н. С. Гаврилова. М: Наука, 1991. - 277 с.

18. Галимова, Э. Ф. Молекулярные механизмы нарушения мужской репродуктивной функции при интоксикации полихлорбифенилами Текст.: авто-реф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2003. - 23 с.

19. Гланц, С. Медико-биологическая статистика Текст. М: Практика, 1999.-455 с. . .

20. Голиков, С. Н.Общие механизмы токсического действия Текст. / С. Н. Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Тиунов; АМН СССР. Л.: Медицина, 1986.-280 с.

21. Губский, Ю. И. Коррекция химического поражения печени Текст. -Киев: Здоровье, 1989. 166 с.

22. Губский, Ю. И. Транспорт Са2+ и ПОЛ в микросомах печени при острой интоксикации CCL4 Текст. / Ю. И. Губский, А. П. Заика, Е. А. Левицкий // Фармакология и токсикология. Киев, 1990. - № 25. - С. 90-93.

23. Донцов, В. И. Профилактика старения, продление жизни и биоактивация: методические подходы Текст. / В. И. Донцов, В. Н. Кутько, А. А. Подкол-зин // Профилактика старения. 1999. -№ 2. - С. 12-19.

24. Дубина, Т. Л. Введение в экспериментальную геронтологию Текст. / Т. Л. Дубинина, А. Н. Разумович. Минск: Наука и техника, 1975. - 165 с.

25. Зайцев, В. Г. Связь между химическим строением и мишенью действия, как основа классификации антиоксидантов прямого действия Текст. / В. Г. Зайцев, О. В. Островский // Экспериментальная клиническая фармакология. — 2003. -№ 4. С. 66-70.

26. Западнюк, В. И. Гериатрическая фармакология Текст. Киев: Здоровье. - 1997. - 166 с.

27. Западнюк, В. И. Эффективность гериатрических препаратов, содержащих естественные метаболиты в исследованиях на животных разного возраста Текст. / В. И. Западнюк, Л. П. Купраш, М. У. Заика // Вестник АМН СССР. -1990. -№ 1.-С. 28-31.

28. Захарченко, И. В. Роль свободнорадикальных процессов в возрастном изменении энергетического обеспечения печени крыс при стрессе Текст. / И. В. Захарченко, В. Г. Овсянников, В. В. Давыдов // Успехи геронтологии. — 2003.-Вып. 12.-С. 99-102.

29. Зимницкий, А. Н. Гликозаминогликаны в биохимических механизмах адаптации организма к некоторым физиологическим и патологическим состояниям Текст. / А. Н. Зимницкий, С. А. Башкатов. — М.: Глобус, 2004. 205 с.

30. Зимницкий, А. Н. Гликозаминогликаны в биохимических механизг мах старения организма Текст.: автореф. дис. . д-ра биол. наук. — Тюмень, 2005.-55 с.

31. Зорькина, А. В. Фармакологическая коррекция пролонгированного им-мобилизационного стресс-синдрома: автореф. дис. . д-ра мед. наук Текст. -Старая Купавна, 1997. 42 с.

32. Иммурег (1шшиге£) Текст. / Д. Н. Лазарева, Е. К. Алехин, В. В. Пле-чев, В. М. Тимербулатов. Уфа, 2004. - 103 с.

33. Ивницкий, Ю. Ю. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма Текст. -СПб., 1998.

34. Каркищенко, Н. Н. Основы биомоделирования Текст. М., 2004. -608 с.

35. Клиническая токсикология детей и подростков Текст. / Под ред. И. В. Марковой [и др.]. СПб.: Интермедика, 1998. - Т. 1. - 303 с.

36. Кольтовер, В. К. Свободнорадикальная теория старения Текст.: исторический очерк / В. К. Кольтовер // Успехи геронтологии. 2000. - № 4. -С. 273-282.

37. Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения: патент РФ № 2259357 Текст. / В. П. Кривоногов, В. А. Мышкин, Р. Б. Иба-туллина [и др.]. Опубл. 27.08.2005.

38. Коркушко, О. В. Современные представления о патогенетических факторах гипоксии в пожилом возрасте Текст. / О. В. Коркушко // Вестник АМН СССР. 1990. - № 1. - С. 41—45.

39. Королева, Л. Р. Современные гепатопротекторы Текст. / Л. Р. Королева // Клиническая фармакология и лекарственные средства. 2005. — №2.-С. 35-37.

40. Королюк, М. А. Метод определения активности каталазы Текст. / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова // Лабораторное дело. 1988. -№5.-С. 61-63.

41. Коррекция диэтилникотинамидом (кордиамином) нарушения функции монооксигеназной системы при тетрахлорметиловом и вирусном гепатитах Текст. / Л. Б. Заводник, П. И. Лукиенко, М. И. Бушма [и др.] // Вопр. мед. химии. 1993. - № 5. - С. 45-47.

42. Лабораторные методы исследования в клинике Текст.: справочник / В. В. Меньшиков, Л. Н. Делекторская, Р. П. Золотницкая [и др.] / Под. ред. В. В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

43. Лабораторные животные: разведение, содержание, использование в эксперименте / И. П. Западнюк, В. И. Западнюк, Е. А. Захария, Б. В. Запад-нюк. Киев: Вища школа, 1983. - 198 с.

44. Логинов, А. С. Хронические гепатиты и циррозы печени Текст. / А. С. Логинов, Ю. Е. Блок. М.: Медицина, 1987. - 272 с.

45. Логинов, А. С. Энзимная система дисмутации активных форм кислорода печени при хроническом поражении гепато-билиарной системы Текст. /

46. A. С. Логинов, Б. Н. Матюшин, В. Д. Ткачев // Вопросы медицинской химии. -1991.-№ 1.- С. 31-33.

47. Лужников, Е. А. Острые отравления Текст.: рук-во для врачей / Е. А. Лужников, Е. А. Костомарова. М.: Медицина, 2000. - 434 с.

48. Лукьянова, Л. Д. Фармакологическая коррекция митохондреальной дисфункции при гипоксии Текст. / Л. Д. Лукьянова // Проблемы гипоксии; молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. — М., 2004. — С. 456-487.

49. Лукьянчук, В. Д. Антигипоксанты: состояние и переспективы Текст./

50. B. Д. Лукьянчук, Л. В. Савченкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. -Т. 61. -№ 4. - С. 72-79.

51. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита Текст. М.: Медицина, 1999.-423 с.

52. Мардашев, С. Р. Обнаружение уроканиназы в крови при отравлении четыреххлористым углеродом Текст. / С. Р. Мардашев, В. А. Буробин // Вопросы медицинской химии. 1963. - № 7. - С. 93-94.

53. Медико-биологические последствия диоксинов / Л. М. Карамова, Г. Р. Башарова, Ф. 3. Пъянова.-Уфа: Гилем, 2002.-248 с.

54. Меерсон, Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемиче-ских повреждений сердца Текст. -М.: Медицина, 1984. -268 с.

55. Методы исследования в профпатологии Текст. / Под ред. О. Г. Архиповой. М.: Медицина, 1988. - 208 с.

56. Мещанинов, В. Н. Состояние перекисного окисления липидов системы крови в процессах возрастной инволюции организма и в условиях воздействияэкстремальных факторов Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. Екатеринбург, 1999.-35 с.

57. Милютина, К. П. Антирадикальный и антиоксидантный эффект и его влияние на активность ПОЛ при гипоксии Текст. / К. П. Милютина // Бюлл. экспери. биологии и медицины. 1990. — № 9. - С. 263-265.

58. Мирсаев, Т. Р. Гепатопротекторная активность оксиметилурацила Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2002. - 22 с.

59. Моругова, Т. В. Влияние лекарственных средств на свободнорадикаль-ное окисление Текст. / Т. В. Моругова, Д. Н. Лазарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000.— Т. 63. -№ 1.-С. 71-75.

60. Мышкин, В. А. Влияние метилурацила и оксиметилурацила на сво-боднорадикальное окисление в модельных системах Текст. / В. А; Мышкин, 3. Б. Хайбуллина, С. А. Башкатов // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1995.-№8.-С. 142-145.

61. Мышкин, В. А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами Текст.: астореф. дис. . д-ра мед. наук. Челябинск, 1998. - 39 с.

62. Мышкин, В. А. Экспериментальная коррекция постинтоксикационных нарушений Текст. / В. А. Мышкин, Д. А. Еникеев. Уфа, 2005. - 349 с.

63. Нарушение процессов антиоксидантной защиты и их коррекция в эксперименте при интоксикации 2,6-диизопропилфениладоцианатом Текст. / А. И. Халепо, И. П. Уланова, Т. А. Ткачева [и др.] II Медицина труда и промышленная экология. 2002. - № 2. - С. 1-6.

64. Насыров, X. М., Изучение гепатопротекорного и желчегонного действия производных глицирризиновой кислоты Текст. / X. М. Насыров, Л. С. Че-пурина, Р. М. Киреева // Экспериментальнаяи клиническая фармакология. -1995.- №6. -С. 60-63.

65. Никитина, И. Л. Поиск и фармакология новых индукторов моноокси-геназной системы-производных азолов Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Волгоград, 2004. - 36 с.

66. О списке приоритетных веществ, содержащихся в окружающей среде и их влияние на здоровье населения Текст. информ. письмо ФЦ Госсанэпиднадзора МР//Экологический вестник России. -2002. — № 1.-С. 15-19.

67. Обухова, Л. К. Свободнорадикальные механизмы старения в биологической эволюции Текст. / Л. К. Обухова // Итоги науки и техники. Серия. Общие проблемы биологии / ВИНИТИ. М., 1986. - Т. 5. - С. 36-38.

68. Обухова, Л. К. Экспериментальный анализ экстремальных возрастных изменений в позднем онтогенезе у мышей Текст. / Л. К. Обухова, А. С. Соловьева // Клиническая геронтология. 2003. - № 3. - С. 59-64.

69. Оковитый, С. В. Антигипоксанты Текст. / С. В. Оковитый, А. В. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2001. — Т. 64. № 3. -С. 76-80.

70. Основы токсикологии Текст. / Под ред. С. А. Куценко. СПб., 2004.- 608 с.

71. Плацер, 3. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени Текст. / 3. Плацер, М. Видлакова, Л. Кужела // Чехословацкое медицинское обозрение. 1970. — Т. 16. -№ 1.-С. 30-41.

72. Подьтмова, С. Д. Болезни печени Текст.: руководство для врачей. М.: Медицина, 1998.-703 с.

73. Показатели перекисного окисления липидов у белых крыс Текст. / Ю. Н. Талакин, Н. В. Гриднева, Л. А. Иванова, И. А. Гайдаш // Гигиена и санитария. 1991.-№ 1.-С. 58-62.

74. Половая дифференцировка функций печени Текст. / В. Б. Розен, Г. Д. Матардзе, О. В. Смирнова, А. Н. Смирнов. М.: Медицина, 1991. -335 с.

75. Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных Текст.: приложении к приказу МЗ СССР № 755 от 12.08.1977 г. -М., 1977.

76. Проблемы нормы в токсикологии Текст. / И. М. Трахтенберг, Р. Е. Сова, В. О. Шефтель, Ф. А. Оникиенко. М.: Медицина, 1991. - 204 с.

77. Реутов, А. А. Возрастные особенности репаративной регенерации печени при трансплантации гепатоцитов и действии метаболически активных факторов Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2004.- 134 с.

78. Розанова, В. Д. Очерки по экспериментальной возрастной фармакологии Текст. Л.: Медицина, 1968. - 221 с.

79. Рудько, Н. П. Изучение особенностей регуляции активности редуктаз микросом печени взрослых и старых крыс при стрессе Текст. / Н. П. Рудько,

80. B. В. Давыдов // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т. 47. - № 5.1. C. 599-604.

81. Руководство по физиологии. Биология старения. — Л.: Наука, 1982.-616 с.

82. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Текст. / под ред. В. П. Фисенко. М.: Био-нит. - 2000. - 393 с.

83. Рыжак, Г. А. Геронтология в профилактике возрастной патологии Текст. / Г. А. Рыжак, С. С. Коновалов. СПб.: Прайль-Еврознак, 2004. - 160 с.

84. Сазонтова, Т. Г. Роль свободнорадикальных процессов в адаптации организма к изменению уровня кислорода Текст. / Т. Г. Сазонтова, Ю. В. Архипенко // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М., 2004. - С. 112-137.

85. Савлуков, А. И. Коррекция химических поражений печени 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом и оксиметилурацилом Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2000. - 23 с.

86. Савченко, М. Ф. Влияние некоторых промышленных ядов на животных различного возраста Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ангарск, 1968.-21 с.

87. Саратиков, А. С. Новые гепатопротекторы природного происхождения Текст. / А. С. Саратиков, А. И. Венгеровский // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - № 1. - С. 8-11.

88. Свободнорадикальное окисление и старение Текст. / В. Х-.-Хавинсон, В. А. Баринов, А. В. Арутюнян, В. В. Малинин. СПб.: Наука, 2003. - 327 с.

89. Система АОЗ организма и старение и др. / А. А. Подколзин, В. И. Мегрел адзе, В. И. Донцов [и др.] // Ежегодник национального геронтологического центра. 2000. - Вып. 3. - С. 45-62.

90. Скакун, Н. П. Коррекция гепатотоксичности противотуберкулезных препаратов токоферола ацетатом и рибоксином Текст. / Н. П. Скакун, Ю. И. Сливка // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. -Т. 55. - № 3. - С. 52-54.

91. Скакун, Н. 'П. Поражение печени четыреххлористым углеродом Текст. / Н. П. Скакун, Г. Т. Писько, И. П. Мосейчук. М.: НИИТЭХИМ, 1989.- 106 с.

92. Скакун, Н. П. Эффективность антиоксидантов при комбинированном поражении печени четыреххлористым углеродом и этанолом Текст. / Н. П. Скакун, И. П. Мосейчук, Л. Л. Гиль // Фармакология и токсикология. — 1987.-№ 3.-С. 97-99.

93. Скулачев, В. П. Старение организма особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы: биохимическое обоснование концепции Вейсмана Текст. / В: П. Скулачев // Биохимия. - 1997. - Т. 62. -С.1394-1399.

94. Содержание и метаболизм гликозаминогликанов в органах и тканях белых крыс различного возраста Текст. / А. Н. Зимницкий, С. А. Башкатов, С. Б. Хуснутдинова [и др.] // Биомедиинская химия. 2004. - Т. 50., № 6. -С. 592-599.

95. Софронов, Г. А. Экотоксиканты и здоровье населения Текст. / Г. А. Софронов, В. С. Румак, А. В. Епифанцев // Вестник РАМН. 2002. -№ И. - С. 24-28.

96. Способ моделирования токсической гепатопатии Текст.: патент № 2188457 / В. А. Мышкин, Р. Б. Ибатуллина, Е. С. Волкова [и др.]. Заявл. № 2000103102 от 27.08.2002.

97. Способ моделирования цирроза печени Текст.: патент № 2197018 /

98. B. А. Мышкин, Р. Б. Ибатуллина, А. И. Савлуков и др.. Заявл. № 2000103880 от 20.01.2003.

99. Стальная, И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты Текст. / И. Д. Стальная, Т. Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии / под ред. В. Н. Ореховича. М., 1977.1. C. 66-68.

100. Стальная, И. Д. Методы определения диеновой конъюгации высших ненасыщенных жирных кислот Текст. / И. Д.Стальная // Современные методы в биохимии // под ред. В. IT. Ореховича. М., 1977. - С. 63-64.

101. Талакин, Ю. Н. Показатели перекисного окисления липидов у белых крыс Текст. / Ю. Н. Талакин, Н. В. Гриднева, JL А. Иванова, И. А. Гайдаш // Гигиена и санитария. 1991. -№ 1. - С. 58-62.

102. Токсическая гепатопатия. Экспериментальная разработка моделей и методов коррекции Текст. / В. А. Мышкин, А. И. Савлуков, Р. Б. Ибатуллина, В. П. Кривоногов. Уфа, 2004. - 119 с.

103. Тугаринова, В. Н. Оценка функционального состояния печени с помощью нагрузки бромсульфаленита в санитарно-токсикологическом эксперименте Текст. / В. Н. Тугаринова, В. Е. Миклашевский // Гигиена и санитария. -М.: Медицина, 1966. -№ 11.-С. 55-63.

104. Фармакологическая коррекция процесса липопероксидации при гипоксии и возможность повышения высотной устойчивости человека с помо-щиью препаратов метаболического типа действия Текст. / С. Н. Нагорнов,

105. С. И. Сытник, И. П. Бобровицкий и др. // Вестн. РАМН. 1996. - № 7. -С. 53-60.

106. Феклина Т.Ю. Гигиенические аспекты использования труда лиц старших возрастных групп в химических производствах текст. / Т.Ю. Феклина, И.В. Федотова, Т.В. Васильева, С.А. Аширова и др. // Гигиена и санит.-2003.-№4.-с. 57-60.

107. Хайбуллина, 3. Г. Антиокислительная активность производных пиримидина и бензимидазола в биохимическом механизме их антитоксического действия Текст.: дис. . канд. биол. наук. Уфа, 1994. - 165 с.

108. Хайцев, Н. В. Гигиенические исследования влияния неблагоприятных факторов разной природы и интенсивности на организм белых крыс в онтогенезе Текст.: автореф. дис. . канд. биол. наук. -М., 1991.-26 с.

109. Хашен, Р. Очерки по патологической биохимии Текст. / Р. Хашен, Д. Шейх. -М.: Медицина, 1981.-252 с.

110. Четыреххлористый углерод. МРПТХВ. Научные обзоры советской литературы по токсичности и опасности химических веществ Текст. / под общ. ред. Н. Ф. Измерова. М., 1983. - 19 с.

111. Шарапов, В. И. Активность монооксигеназной системы печени у низкоустойчивых и высокоустойчивых к гипоксии крыс Текст. / В. И. Шарапов, О. Р. Грек // Бюлл.экспер.биол. и мед.-1996.-№9.-С.291-294.

112. Шарапов, В. И. Метаболизм ксенобиотиков в печени и коррекция его изменений в постгипоксическом периоде Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 1993. - 40 с.

113. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей Текст. / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М.: ГЭОТАР Медицина. - 1999. - 859 с.

114. Шишкина, Л. В. Влияние 6-метилурацила на окислительные реакции в модельных системах различной степепи сложности Текст. / Л. В. Шишкина, Ю. П. Таран, С. В. Елисеева // Известия РАН. Серия: Биология 1992. - № 3. -С. 350-357.

115. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма Текст. / И. А. Волчегорский, И. И. Долгушин, О. Л. Колесников, В. Э. Цейликман. Челябинск, 2000. - 167 с.

116. Ястребов, А. П. Старение, перекисное окисление липидов и биовозраст Текст. / А. П. Ястребов, К. Н. Мещанинов. Екатеринбург, 2005. - 217 с.

117. A comparison of apoptosis and necrosis induced by hepatotoxins in HepG2 cells Text. / T. O'Drien, G.Babcock, J. Cornelius [et al.] / Toxicol. Appl. Pharmacol. 2000. - Vol. 164, N 3. - P. 280-290.

118. A new drug responsible for microvesicular steatosis: ticlopidine Text. / A. J. Remy, B. Heran, G. Galindo [et al.] / Gastroenterol. Clin. Biol. 1999. - Vol. 23, N 1.-P. 151-152.

119. Acute carbon tetrachloride induced lysosomal membrane damage and the membrane protecting effect of a new dihydroquinoline-type antioxidant Text. / H. Toncsev, Z. Pollac, A. Kis [et al.] // Int. J. Tissue React. 1982. - Vol. 4. -P. 325-330.

120. Acute hepatic necrosis in a patient with cyproterone acetate Text. / A. Lombardi, P. Ferrazza, F. Castaldi [et al.] // G. Chir. 1998. - Vol. 19, N 4. -P. 161-163.

121. Acute hepatotoxicant exposure induces TNFR-mediated hepatic injury and cytokine/apoptotic gene expretion Text. / T. L. Horn, T. D. O'Brien, L. B. Schook [et al.] // Toxicol. Sci. 2000. - Vol. 54, N 1. - P. 262-273.

122. Alison, M. Regulation of hepatic growth Text. / M. Alison // Physiol. Rev. 1986. - N 66 (3). - P. 499-541.

123. Altration in rat liver microsomal membranes induced by acetaminophen Text. / H. Araya, T. Horie, M. Hayashi, S. Awazu // J. Pharmacobiodyn. 1987. -Vol. 10, N7.-P. 296-301.

124. An apoptotic model for nitrosative stress Text. / J. P. Eu, L. Liu., M. Zeng, J. S. Stamler/Biochemistry.-2000.-Vol. 39, N5.-P. 1040-1047.

125. Assessment of in vitro growth potential of hepatocytes expressing hepato-cyte growth factor in an autocrine fahion Text. / H. Kawasaki, G. Shiota, T. Naka-mura, E. V. Schmidt // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmocol. 1994. - Vol. 85. N2.-P. 151-156.

126. Babich, M. M. Metformin-induced acute hepatitis Text. / M. M. Babich, I. Pike, M. L. Shiffman // Am. J. Med. 1998. - Vol. 104, N 5. - P. 490-492.

127. Bass, N. M. Drug-induced liver disease Text. / N. M. Bass, B. A. Ockner / Hepatology: a textbook of liver disease: eds. T. D. Boeyr. Philaelphia, 1996. -P. 962-1017.

128. Beall, H. D. Mechanisms of action of quinine-containing alkylating agents inqol-directed drug development Text. / H. D. Bell, S. I. Winski // Front. Biosci. -2000. Vol. 1, N 5. - P. 639-648.

129. Bearman, S. I. Veno-occlusive disease of the liver Text. / S. I. Bearman // Curr. Opin. Oncol. 2000. - Vol. 12, N2.-P. 103-109.

130. Benson, G. D. Acetaminophen in chronic liver diseases Text. / G. D. Benson // Clin. Pharmacol. Ther. 1983. - Vol. 33. - P. 95-101.

131. Bjorkman, D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated toxicity of the liver, lower gastrointestinal tract and esophagus Text. / D. Bjorkman // Am. J. Med. 1998.-Vol. 105, N5.-P. 17-21.

132. Bloomer, J. R. Liver metabolism of porphyrins and haem Text. / J. R. Bloomer // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13, N 3. - P. 324-329.

133. Boelsterli, U. A. Idiosyncratic liver toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs: molecular mechanisms and pathology Text. / U. A. Boelsterli, H. J. Zimmerman, A. Kretz-Rommel // Crit. Rev. Toxicol. 1995. - Vol. 25, N 3. -P. 207-235.

134. Bond, G. R. Population-based Incidence and Outcomc of Acetaminophen Poisoning by Type of Ingestion Text. / G. R. Bond, L. K. Hite // Academic Emergency Medicine. 1999. - Vol. 6, N 11. - P. 1115-1120. .

135. Brock, N. Pharmacologic characterization of cyclophosphamide and cyclophosphamide metabolites Text. / N. Brock // Cancer Chemother. Rep. 1967. -Vol. 51.-P. 315-325.

136. Butler, T. C. Some historical reflections on drug metabolism Text. / T. C. Butler//Ann N Y Acad Sci. 1971. - Vol. 179.-P. 502-507.

137. Cellular oxygen toxicity. Oxidant injury without apoptosis Text. / J. A. Kazzaz, J. Xu, T. A. Palaia [et al.] / J. Biol. Chem. 1996. - V. 271, N 25. -P. 15182-15186.

138. Cholestatic hepatitis ascribed to the use of thiabendazole Text. / I. A. Eland, S. C. Kerkhof, D. Overbosch [et al.] / Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1998. - Vol. 142, N23.-P. 1331-1334.

139. Coe, J. E. Estrogen-induced hepatic toxicity and hepatic cancer: differences between two closely related hamster species Text. / J. E. Coe, K. G.I shak, M. J. Ross//Liver. 1998.-Vol. 18, N5.-P. 343-351.

140. Cohen, S. D. Selective protein arylation and acetaminophen-induced he-patotoxicity Text. / S. D. Cohen, E. A. Khairallah // Drug Metab. Rev. -1997. -Vol. 29, N 1—2. P.59-77.

141. Colvin. M. The alkylating agents Text. / M. Colvin / Pharmacological Principles of Cancer Treatment / ed. B. A. Chabner. Philadelphia, 1982. -P. 276-308.

142. Combined glutathione-S-transferase Ml and T1 genetic polymorphism and tacrine hepatotoxicity Text. / T. Simon, L. Becquemont, M. Mary-Krause [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. - V. 67, N 4. - P. 432^137.

143. Cytotoxic effects of N-hydroxyparacetamol in suspsensions of isolated rat hepatocytes Text. / J. A. Holme, P. J. Wirth, E. Dubing, S. S. Thorgeirsson // Acta Pharmacol Toxicol. 1982. - Vol. 51, N 2. - P. 87-95.

144. Dashman, T. Effect of high doses of vitamin E on Dimethylnitrsoamine hepatotoxicity and drug metabolism in the rat Text. / T. Dashman, J. Kamm // Bio-chem. Pharmacol. 1979. - Vol. 28. - P. 1485-1490.

145. Diclofenac-associated acute cholestatis hepatitis Text. / H. Hackstein, W. Mohl, W. Puschel [et al.] / Z. Gastroenterol. 1998. - Vol. 36, N 5. - P. 385-389.

146. Dourakis, S. P. Sex hormonal preparations ,and the liver Text. / S. P. Dourakis, G. Tolis // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. 1998. -Vol. 3, N l.-P. 7-16.

147. Drug-and estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver Text. / B. Stieger, K. Fattinger, J. Madon [et al.] // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, N 2. - P. 422-430.

148. Drug-induced liver disease: experiences of the Swiss Center for Adverse Drug Effects 1989-91 Text. / B. Werth, M. Kuhn, K. Hartmann [et al.] / J. Suisse Med. 1993.-Vol. 123, N l.-P. 203-206.

149. Effect of vitamin C on tissue antioxidant status of vitamin E deficient rats Text. / L. N. Chen, M. S. Lee, W. F. Hsing, S. H. Chen // Int. J. Vitam. Nutr. Res. -1980.-Vol. 50, N2.-P. 156-162.

150. Ein Beitrag zur Frag der antihepatoxischen Wirkung von Silymarin auf den durch Phaloidin intoxication gestorten Lipidstoffwechsel der Ratte Text. / H. Schriewer, W. Kastrup, W. Wiemann [et al.] // Arzneimittel-Forsch. 1975. -Bd. 25.-P. 188-194.

151. Erlinger, S. Drug-induced cholestasis Text. / S. Erlinger // J. Hepatol. -1997. Vol. 26. -P. 1-4.

152. Fletcher, B. L. Measurement of fluorescent lipid peroxidation products in biological systems and tissens Text. / B. L. Fletcher, C. J. Dillard, A. L. Tarrel // Analyt. Biochem. 1973. - Vol. 2. - P: 1-9.

153. Fluorescent products and membrane fruidity in peroxidized rat liver micro-zomes Text. / F. Iton, T. Horient, M. Hayashi [et all.] // J. Pharmacol;-- 1987. -Vol. 10, N5.-P. 127.

154. Folch, J. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues Text. / J. Folch, M. Jess, G. H. Splune-Stanby // J. Biol. Chem. -1957.-Vol. 226.-P. 497-509.

155. Free radicals and reactive oxygen species in programmed cell death Text. / K. M. Anderson, T. Seed, D. Ou, J. E. Harris // Med. Hypotheses. 1999. - Vol. 52, N 5. - P. 451-463.

156. Fridovich, J. Superoxide radical and superoxide dismutase Text. / J. Fri-dovich // Accounts Chem. Soc. 1972. - Vol. 5, N 10. - P. 321-326.

157. Glock. G. Further studies on the properties and assay of glucose-6-phosphate dehydrogenase and 6-phosphogluconate dehydrogenase of but liver Text. / G. Glock, P. Melean // Biohem. 1953. - Vol. 55, N 3. - P. 400-408.

158. Hagley, M. T. Hepatotoxicity associated with angiotensin-onverting enzyme inhibitors Text. / M. T. Hagly, D. T. Hulisz, C. M. Burns // Ann. Pharmacoth-er. 1993. - Vol. 27, N 2. - P. 228-231.

159. Halliwell, B. The impotance of free radicals and catalytic metal ions in human clesease. Chapter 3. limd peroxidantion: it measurement and siguificance Text. / B. Halliwell // Molecular aspects of medicine. 1985. - Vol. 8, N 2. -P. 119-133.

160. Hatefy, I. Lipid oxidation in biological membranes Text. / I. Hatefi, W. I. Hanstein//Biochem. Biophys. 1970.-Vol. 136, N 1.-P. 73-86.

161. Hegedus, G. Pathology of alcoholic liver disease Text. / G. Hegedus // Orv. Hetil. 2000. - Vol. 13, N 7. - P. 331-336.

162. Hepatic histopathology of a vitamin A overdose in mouse liver Text. / T. Shintaku, T. Murata, K. Yamaguchi [et al.] // J. Electron. Microsc. 1998. -Vol. 47, N3.-P. 263-267.

163. Hepatotoxicity due to mitochondrial dysfunction Text. / D. Pessayre, A. Mansouri, D. Haouzi [et al.] / Cell Biol. Toxicol. 1999. - Vol. 15, N 6. -P. 367-373.

164. Immunopotentiators and the protection they give against carbon tetrachloride hepatotoxicity Text. / T. Yoshikawa, Y. Furukawa, Y. Wakamatsu [et all.] // Experienta. 1982.-Vol. 38. - P. 501-502.

165. Kaplowitz, N. Mechanisms of liver cell injury Text. / N. Kaplowitz // J. Hepatol.-2000.-Vol. 32, N l.-P. 39^17.

166. Klein, R. A. The detection of oxidation in liposome preparations Text. / R. A. Klein // Biochim. Biophys. Acta. 1970. - Vol. 210. - P. 486^189.

167. Lammert, F. Hepatic diseases caused by drugs Text. / F. Lammert, S. Matern // Rundsch. Med. Prax. 1997. - Vol. 86, N 29-30. - P. 1167-1171.

168. Lee, V. M. Zonal location of compensatory hepatocyte proliferation following chemically induced hepatotoxicity in rats and humans Text. / V. M. Lee, R. G. Cameron, M. C. Archer // Toxicol.Pathol. 1998. - Vol. 26, N 5. - P. 621-627.

169. Lee, W. M. Drug-induced hepatotoxicity Text. / W. M. Lee // New England Journ. Med. 1995.-Vol. 333, N 17.-P. 1118-1127.

170. Lewis, J. H. Drug-induced liver disease Text. / J. H. Lewis // Cur. Pract. Med. 1999,-N2.-P. 49-58.

171. Lipid peroxidation in vivo induced by reversible global ischemia in rat brain Text. / B. D. Watson, K. Busto, W. J. Goldberg [et all.] // J. Neurocem.1984. Vol. 42. - P. 268-274.

172. May, H. E. A kinetic assay of TPNH-dependet microcomal lipid peroxidation by changes in difference spectra Text. / H. E. May, D. J. Reed // Anal. Bio-chem. 1973. - Vol. 55, N 2. - P. 331-337.

173. Methoden der Ensymatischen Analysa Text. Berlin: Springer, 1974. - 156 p.

174. Model of lipid peroxidation-induced inhibition of Na, K, ATP Text. /Y. U. Arkhipenko, E. Z. Meerson, T. 1. Saontova [et al.] // Acta Pharmacol. Bulg.1985.-Vol. 11, N 1. P. 70-78.

175. Multiple activated oxygen species in P-450 catalysis: contributions to specificity in drug metabolism Text. / M. J. Coon, A. D. Vaz, D. F. McGinnity [et al.] // DrugMetab. Dispos. 1998. - Vol. 26, N 12.-P. 1190-1193.

176. Murphy, M. P. Nitric oxide and cell death Text. / M. P. Murphy // Bio-chim. Biophys. Acta. 1999. - V. 1411, N 2-3. - P. 401-414.

177. Nitric oxide synthases catalyze the activation of redox cycling and biore-ductive anticancer agents Text. / A. P. Garner, M. J. Paine, I. Rodriguez-Crespo [et al.] // Cancer Res. 1999. - Vol. 59, N 8. - P. 1229-1234.

178. Peroxidation-Dependet and Peroxidant-Independent Mechanism by which Acetaminophen Kills Cultured Rat Hepatocytes Text. / J. Farber, T. Leonard, M. Kyle [et al.] / Arch. Biochem. Biophis. 1998. - Vol. 267. - P. 640-650.

179. Powell, C. J. Cocaine hepatotoxicity: a study on the pathogenesis of periportal necrosis Text. / C. J. Powell, S. J. Charles, J. Mullervy // Int. J. Exp. Pathol. -1995.-Vol. 76, N l.-P. 85-88.

180. Protective effect of aminoguanidine, a nitric oxide synthase inhibitor, against carbon tetrachloride induced hepatotoxicity in mice Text. / O. A. Al-Shabanah, K. Alam, M. N. Nagi [et al.] // Life Sei: 2000. - Vol. 66, N 3. - P. 265-270.

181. Protective effect of stiripentol on acetaminophen-induced hepatotoxicity in rat Text. / A. Tran, J. M. Treluyer, E. Rey [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2001.-Vol. 170, N 3. P. 145-152.

182. Protein measurement with the Folin phenol ragent Text. / O. H. Lowry, N. J. Rosen Grough, A. L. Farr [et all.] // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 195. - P. 265-275.

183. Rikans, L. E. Allyl alcohol cytotoxicity in isolated rat hepatocytes: mechanism of cell death does not involve an early rise in cytosolic free calcium Text. / L. E. Rikans, Y. Cai, K. R. Hornbrook // Arch. Toxicol. 1994. - Vol. 69, N 1. - P. 24-29.

184. Role of glutathione and oxidative stress in phalloidin-induced' cholestasis Text. / G. Bouchard, I. Yousef, C. Barriault [et al.] // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, N 4. - P. 550-560.

185. Role of hydrazine in the mechanism of isoniazid hepatotoxicity in rabbits Text. / T. C. Sarich, M. Yousselfi, T. Zhou [et al.] // Arch. Toxicol. 1996. -Vol. 70, N 12.-P. 835-840.

186. Role of nitric oxide in acetaminophen-induced hepatotoxicity in the rat Text. / C. R. Gardner, D. E. Heck, C. S. Yang [et al.] // Hepatology. 1998. -Vol. 27, N 3. - P. 748-754.

187. Sakurai, K. Oxidative stress and cytotoxicity induced by ferricnilrilo-trieacetate in HepG2 cells that express cytochrome P450 2E1 Text. / K. Sakurai, A. 1. Cederbaum // Mol. Pharmacol. 1998. - Vol. 54, N 6. - P. 1024-1035.

188. Silymarin protection against hepatic lipid peroxidation induced by acute ethanol intoxication in the rat Text. / A. Valenzuela, C. Lagos, K. Schmidt, L. Vide-la // Biochem. Pharmacol. 1985.-Vol. 34.-P. 2209-2212.

189. H. Huges, J. R. Mitchell // Mol. Pharmacol. -1984. Vol. 26, N 1. - P. 112-116.

190. Stüde of oxidative stress in isoniazid-rifampicin indued hepatic injury in young rats Text. / C. P. Sodhi, S. V. Rana, S. K. Mehta [et al.] // Drug and Chem. Toxicol. 1997. - Vol. 20, N 3. - P. 255-269.

191. Sturgill, M. G. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanism of liver injury and methods of monitoring hepatic function Text. / M. G. Sturgill, G. H. Lambert // Clin. Chem. 1997. - Vol. 43, N 8. - P. 1512-1526.

192. Suematsu, T. Serum lipoperoxide level in patients suffering from liver diseases Text. / T. Suematsu // Clin. Chem. Acta. 1977. - Vol. 79. - P. 267-270.

193. Tappel, A. K. Lipid peroxidation damage to cell components Text. / A. K. Tappel//Fed. Proc. 1973.-Vol. 32, N 8. - P. 1870-1874.

194. The role of lipid peroxidation in endotoxin-induced hepatic and the protective effect of antioxidants Text. / S. Kugino, K. Dohui, K. Yamada [et all.] // Surgery. 1987. - Vol. 101, N6.-P. 746-752.

195. Westphal, J. F. Hepatic side-effects of antibiotics Text. / J. F. Westphal, D. Vetter, J. M. Brogard // J. Antimicrob. Chemother. 1994. - Vol. 33, N 3. - P. 387^401.

196. Zafrani, E. S. Drug-induced vascular lesions of the liver Text. / E. S. Za-frani // Anat. Pathol. 1997. - Vol. 2. - P. 135-145.

197. Zimmerman, H. J. Toxic and drug-induced hepatitis Text. / H. J. Zimmerman, W. C. Maddrey // Diseases of the liver / ed. E. R. Schiff. 1993. - P. 707-783.