Эффективность внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола в лечении инфаркта миокарда с подъемами сегмента ST тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Кантария, Русудана Отаровна

• Кантария, Русудана Отаровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кантария, Русудана Отаровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1.Блокаторы p-адренергических рецепторов в лечении больных инфарктом миокарда.

1.2. Опыт применения внутривенных форм блокаторов Р-адренергических рецепторов у больных острым инфарктом миокарда. Позиции эсмолола.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация и протокол исследования.

Определение терминов.

2.2. Методы исследований.

2.2.1. Методы общеклинических исследований.

2.2.2. Лабораторные методы исследований.

2.2.3. Инструментальные методы исследований.

2.2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Оценка клинической эффективности и переносимости внутривенной инфузии эсмолола в комплексной терапии больных инфарктом миокарда.

3.2. Характеристика изменений показателей центральной и периферической гемодинамики в процессе внутривенной инфузии эсмолола у больных острым инфарктом миокарда.

3.3. Влияние ранней внутривенной инфузии эсмолола на эффективность тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола в лечении инфаркта миокарда с подъемами сегмента ST»

Актуальность темы

В настоящее время доказана эффективность применения бета-адреноблокаторов при остром инфаркте миокарда. Как показали результаты исследований, за счёт внутривенных бета-адреноблокаторов (с дальнейшим переходом на пероральный приём) — метопролола (MIAMI) и атенолола (ISIS-1) удалось снизить госпитальную смертность (0-7 сутки заболевания) у больных острым инфарктом миокарда на 13-15 %. В Гете-боргском исследовании у больных, получавших метопролол с первых суток инфаркта миокарда, смертность через 1 год после применения снизилась на 31%, через 2 года на 23%. Отдельные исследования и мета-анализ работ продемонстрировали, что данная группа препаратов снижает риск внезапной смерти и возможность повторения инфаркта миокарда на 2025%.

Использование бета-блокаторов в лечении острого ИМ является чрезвычайно важным, так как эта группа препаратов не только обладает антиишемическим эффектом, но и является основной с позиций ограничений зоны некроза. Зона ИМ в значительной степени зависит от калибра окклюзированного сосуда, размеров тромба в коронарной артерии, проведения тромболитической терапии и ее эффективности, наличия коллатерального кровообращения. Существуют два основных путиограничения размеров ИМ и сохранения функции левого желудочка: восстановление проходимости окклюзированной артерии и уменьшение потребности миокарда в кислороде, которое достигается благодаря применению бета-адреноблокаторов. Раннее использование бета-блокаторов позволяет ограничить зону некроза, риск развития фибрилляции желудочков, ранних разрывовсердца, снизить леальность больных. Применение бета-блокаторов параллельно с тромболизисом способствует снижению частоты развития тяжелого осложнения тромболизиса — кровоизлияния в мозг.

• - . -5- •

Механизмы благоприятного влияния бета-блокаторов при остром ИМ следющие;

1. Снижение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения ЧСС, АД и частично - сократительной способности.

2. Блокирование прямого кардиотоксического эффекта избыточного действия катехоламинов.

3. Перераспределение миокардиального кровообращения от эпикарда к ишемизированным субэндокардиальным отделам.

4. Снижение частоты развития повторной ишемии миокарда и распространения зоны ИМ.

5. благоприятное влияние на процессы ремоделирования левого желудочка.

Все это обеспечивает антиишемический эффект, ограничение зоны ИМ, снижает риск развития аритмии, разрыва сердца и смерти.

Представляют интерес данные, что существует прямая корреляционная связь между замедлением пульса под действием бета-блокаторов и уменьшением зоны некроза. Замедление пульса на 15 ударов и более за минуту при раннем назначении бета-блокаторов способствует уменьшению величины инфаркта миокарда на 25-30%.

Однако существенным недостатком применяемых до недавнего времени препаратов этой группы, является их малая управляемость из-за длительности действия. Так период полувыведения метопролола 3-7 часов, а пропранолола 2-5 часов. В условиях быстротечности ситуаций, которые возникают при инфаркте миокарда, чрезвычайно важны короткая активность и титруемость препаратов. Кроме того, неселективные бета-адреноблокаторы способны оказывать выраженное депрессивное влияние на миокард, увеличивать общее периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузку на левый желудочек, бронхоспазм.

В 1982 году Erhardt P.W. et al. синтезировали новый внутривенный p-адреноблокатор ультракороткого действия эсмолол. Эсмолол — кардиоселективный Р-адреноблокатор без собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Действие препарата наступает с момента его введения, полный терапевтический эффект развивается через 2 минуты и прекращается через 20-30 минут после прекращения инфузии, период полувыведения составляет около 9 минут [205, 227, 78]. Эсмолол быстро гидролизуется эстеразами эритроцитов с образованием кислого метаболита (его активность составляет 1/1500 активности эсмолола) и метанола. Таким образом, кинетика эсмолола позволяет быстро титровать его до желаемого уровня, а в случае возникновения побочных эффектов обычно достаточно прекращения инфузии [205, 189]. Эсмолол имеет кар-диоселективный профиль сравнимый с метопрололом [67, 170].

Эсмолол может применяться у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, обструктивными заболеваниями легких, у пожилых больных [227, 205]. Исследование S.H. Hohnloser et al. (1991) показало, что он уменьшает риск развития острого инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией, а в экспериментальной модели уменьшает размер инфаркта миокарда и улучшает восстановление регионарной функции миокарда, нарушенной вследствие ишемии [205]. Эсмолол с успехом используется для купирования и контроля частоты сердечных сокращений при суправентрикулярной тахикардии, мерцании-трепетании предсердий [50, 51, 67]. При операции АКШ у пациентов, которые получали эсмолол, значительно меньше процент желудочковых аритмий.

В большинстве работ, посвященных эсмололу, преобладают исследования клинической эффективности препарата и значительно меньше работ по его влиянию на гемодинамику. J.M. Kirshenbaum et al., (1985, 1988) применяли инфузию эсмолола у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в дозе от 100 до 300 мкг/кг/мин, что приводило к эффективному снижению ЧСС, систолического АД на 33%, сердечного индекса на 14%. При этом, не отмечалось достоверных изменений давления заклинивания легочных капилляров (на 2-3 мм рт. ст.), изменений интервала P-Q, частоты дыхательных движений.

Эсмолол в периоперативном периоде у кардиохирургических больных вызывает достоверное снижение ЧСС, систолического АД. Минутный объем сердца и систолический индекс у большинства больных уменьшались не более 20%. Конечно-диастолический объем, конечно-систолический объем, ударный объем, фракция изгнания левого желудочка, давление заклинивания легочных капилляров, общее периферическое сопротивление сосудов, легочное сосудистое сопротивление достоверных изменений не имели [46].

Из-за плохой управляемости и побочных эффектов внутривенные бета-адреноблокаторы имеют довольно низкое применение в практике лечения больных острым инфарктом миокарда. Учитывая благоприятное дейстие бета-адреноблокаторов, хорошую титрабельность и относительную безопасность эсмолола, целесообразно его применение при лечении больных инфарктом миокарда.

Цель исследования

Изучить клиническую эффективностьраннего примененмя, изменениям параметров центральной и периферической гемодинамики при внутривенной инфузии эсмолола в сочетании с тромболитической терапией у больных острым инфарктом миокарда

Задачи исследовании

1. У больных ИМ с подъемами сегмента ST, госпитализированных в первые 6 часов заболевания и не имеющих противопоказаний к TJ1T, изучить толерантность, риск развития нежелательных эффектов при раннем назначении внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола.

2. Оценить влияние внутривенной инфузии эсмолола у больных ИМ, получающих TJIT, на показатели центральной и периферической гемодинамики.

3. Используя неинвазивные ЭКГ-критерии реперфузии, изучить значение ранней внутривенной инфузии эсмолола для непосредственных результатов тромболитических вмешательств. Выделить предикторы отсутствия реперфузии при введении тромболитических средств в первые 6 часов ИМ.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые было изучено действие нового адреноблокатора эсмолола при парентеральном введении в комплексной терапии острого инфаркта миокарда с оценкой параметров внутри-сердечной, центральной и периферической гемодинамики.

Установлено благоприятное влияние эсмолола на клиническое течение ИМ, уменьшение развития осложнений в острой фазе ИМ и в раннем постинфарктном периоде. Обнаружена тенденция к уменьшению под воздействием эсмолола объемов дилатированного левого желудочка, улучшению параметров трансмитрального кровотока, показано достоверное снижение системного периферического сопротивления сосудов. Определена высокая клиническая эффективность раннего внутривенного введения эсмолола больным ИМ на фоне тромболитической терапии, снижение энергетических потребностей ишемизированного миокарда, достижение реперфузии и, как следствие, ограничение размеров очага некроза. Выявлена тенденция к сохранению больших функциональных возможностей больных ИМ при применении в комплексном лечении эсмолола.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований показана терапевтическая обоснованность применения нового p-адреноблокатора с вазодилати-рующими свойствами эсмолола в комплексном лечении больных ИМ. Научно обосновано использование р~ адреноблокатора нового поколения у больных ИМ в остром периоде, что улучшает клиническое течение .••■■■• -9заболевания, снижает частоту возникновения тяжелых осложнений, в том числе развитие хронической СН, и способствует лучшей сохранности систолической и диастолической функций левого желудочка.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение эсмолола в комплексную терапию больных ИМ с первых часов заболевания способствует лучшей сохранности систолической и диастолической функции левого желудочка с улучшением параметров внутрисердечной, центральной и периферической гемодинамики.

2. Использование эсмолола у больных острым ИМ уменьшает развитие тяжелых осложнений ИМ, что сопровождается более благоприятным течением заболевания.

3. Раннее применение эсмолола у больных ИМ соотносится с большей частотой «разрешения» сегмента ST. к 90-й минуте TJIT.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Тюменского областного кардиологического диспансера, учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия.

Апробация результатов исследования

Результаты диссертационной работы докладывались на VI международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2000» (Тюмень, 2000 г.), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001г.), VII международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2001» (Тюмень, 2001г.), III Западно-Сибирском терапевтическом форуме (Тюмень, 2002г.), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002г.), VIII международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2002г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003г.). Апробация диссертации состоялась 19 декабря 2006 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росзд-рава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, глава «Противоишемические вмешательства в лечении острых коронарных синдромов» в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (М.: Медицина, 2005).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 107 листах машинописного текста, включает 13 таблиц, 4 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 59 отечественных и 245 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Кантария, Русудана Отаровна

выводы

1. Эсмолол является предпочтительным бета-блокатором для лечения больных ИМ в остром периоде заболевания. Внутривенное введение эсмолола с индивидуальной подобранной скоростью позволяет достичь оптимальной степени p-адреноблокады больных при минимальном риске возникновения побочных эффектов.

2. В процессе внутривенного введения препарата лишь у 14 % больных развились осложнения (атрио-вентркулярная блокада, снижение АД), потребовавшие временного прекращения, либо уменьшения скорости инфузии эсмолола.

3. Эсмолол способствует уменьшению объемных показателей левого желудочка у больных ИМ с подъемом сегмента ST путем снижения пред-и постнагрузки, улучшает сократимость миокарда, благоприятствует лучшей сохранности диастолической функции левого желудочка.

4. Раннее внутривенное введение эсмолола при остром ИМ у больных, получающих TJIT, привело к наибольшему достижению реперфузии. Отказ от применения внутривенного бета-блокатора и повторный ИМ были независимыми предикторами неэффективности ТЛТ. Эсмолол оказывает благоприятное влияние на клиническое течение заболевания с уменьшением развития осложнений у больных ИМ с подъемом сегмента ST, в том числе постинфарктной стенокардии, нарушений ритма, хронической СН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИМ с подъемом сегмента ST необходимо раннее внутривенное введение эсмолола в титруемой дозе в комплексной терапии с TJIT. Внутривенная инфузия проводится сразу после болюсного введения 500 мкг/кг эсмолола в течение 1 минуты до начала TJIT. При отсутствии побочных реакций продолжить внутривенную инфузию со скоростью 50 мкг/кг/мин с последовательным увеличением до 100, 200, 300 мкг/кг/мин каждые 10 минут. Дозу эсмолола можно считать оптимальной при достижении ЧСС 50-60 в минуту, систолического АД 100-110 мм рт. ст. У данной категории больных проводить тщательное мониторное и клинические наблюдение больных (контроль ЧСС, АД).

2. У больных острым ИМ с подъемом сегмента ST, получающих TJIT, раннее внутривенное введение эсмолола сопровождается большей вероятностью « разрешения» сегмента ST к 90-й минуте от начала реперфузионной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кантария, Русудана Отаровна, 2007 год

1. Агеев Ф.Т. Применение бета-блокаторов после инфаркта миокарда. // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7, № 15 (97). - С. 733- 736.

2. Адамян К.Г. Современные тенденции в лечении острого инфаркта миокарда. // Медицинская наука Армении. 1995. - № 1-2. - С. 20-23.

3. Алперт Дж. Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда. Практическое руководство: Пер. с англ.- М: Практика, 1994. 255 С.

4. Березов В.М., Чабан Т.Н., Самсоненко Р.А. Сравнительная характеристика вегетативных показателей сердечно-сосудистой системы у больных инфарктом миокарда в динамике. // Врачебное дело. 1994. -№7-8.-С. 106-109.

5. Бокарев И.Н., Аксенова М.Б., Хлевчук Т.В. Острый коронарный синдром и его лечение. М.: Издательство УРАО, 2001.

6. Валеева Л.А., Максютова Л.Ф., Сергеев П.В. Серотониновые рецепторы, вовлеченные в регуляцию деятельности сердца и сосудов. // Здравоохранение Башкортостана.- 1998.- № 3-4.- С.80-87.

7. Влияние лабеталола на гемодинамику и кислородное обеспечение организма у больных в ранние сроки инфаркта миокарда. / Гватуа Н.А., Миронова О.В., Сиренко Ю.Н., Толстопятов СМ. // Кардиология. 1990.-№4.-С. 30-33. 11.

8. Влияние обзидана и лабеталола на течение инфаркта миокарда. /Сиренко Ю.Н., Миронова О.В., Иванова JI.K., Шкляр JT.B.// Врачебное дело. -1988.-№6. -С.20-23.

9. Влияние проксодолола на системную и регионарную гемодинамику. /Долгун О.В., Мартынова Е.Р., Медведев О.С., Южаков С.Д. // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 3. - С. 33-36.

10. Грачева JI. Современная терапия острого инфаркта миокарда. // Русский медицинский журнал. 1997. - Т. 4, № 8. - С. 507.

11. Жданов Г.Г., Соколов И.М., Шварц Ю.Г. Интенсивная терапия острого инфаркта миокарда. Часть 1. // Вестник интенсивной терапии. — 1996. -№ 4.-С. 15-17.

12. Лечение острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Consilium medicum 2001 (Приложение): 4-15.

13. Малая Л.Т., Дыкун Я.В. Современные тенденции в лечении острого инфаркта миокарда. // Вопросы терапии и реабилитации. -1995.-№4.-С. 8-10. .

14. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время бета-блокаторов. Кардиология. 1998; 12:4-10.

15. Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении хронической сердечной недостаточности. инотропная стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотензинпревращающего ^фермента и бета-адренрблокаторов. Кардиология. 2001; 12:4-13.

16. Марцевич С.Ю. Лечение бета-блокаторами сердечно-сосудистых заболеваний: место метопролола и его различных лекарственных форм. Кардиология. 2003;12:78-81.

17. Машковский М.Д., Южаков С.Д. Поиск новых (3-адреноблокаторов в ряду производных 5- феноксиметил- 1, 2, 4- ок-садиазола. //Эксперим. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 3. - С. 27-30.

18. Международное руководство по инфаркту миокарда: Под общей редакцией Кэмпбелла Рональда В.Ф. — Пер. с англ. Руда. В.М. М., 1997.-88С.

19. Метелица В.И. Современная фармакотерапия в кардиологии (по материалам XVIII конгресса Европейского кардиологического общества, г. Бирмингем, Англия, август 1996 г.).//Кардиология. 1997. -Т.37, № 5.-С.77-91.

20. Миронова О.В. Клиническое течение заболевания и гемодинамиче-ский эффект при применении лабеталола у больных острым инфарктом миокарда: Автореф. дис. канд. мед. наук. Киев, 1989. - 20 С.

21. Митин К.С. Электронно-микроскопический анализ изменений сердца при инфаркте миокарда. М: Медицина, 1974. - 204 С.

22. Морозова О.И. Сравнительная оценка отечественных препаратов ли-докаина и проксодолола при нарушениях ритма сердца: Автореф. канд. мед. наук. Самара, 1994. - 18 С.

23. Мохорт Н.А., Серединская Н.Н. Сердечно-сосудистые эффекты гис-тамина, опосредованные через Hi и Н2 рецепторы. // Фармакол. И токсикол.- 1987.-№ 6.-С. 55-58.

24. Новиков В.П. Инфаркт миокарда: патогенез, фармакотерапия, профилактика. Спб.: Изд-во "Лань", 2000. - 336 С.

25. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Новый отечественный препарат проксодолол в лечении артериальной гипертензии. // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 3. - С. 42-45.

26. Особенности изменения гистамин-серотониновой системы у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от тяжести течения заболевания. /Николаева А.А., Лифшиц Г.И., Штеренталь И.Щ. и др. // Кардиология. 1997. - № 1. - С. 41 -44.

27. Петров И.Н., Румянцев А.С., Смирнов М.В. Фармакодинамика про-ксодолола при однократном и курсовом назначении больным стенокардией напряжения. // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 3 . - С. 54-57.

28. Попов В.В., Копица Н.П., Опарин A.JL вариабельность сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда: клиническое значение, проблемы и перспективы. У/ Клиническая медицина.- 1998.- № 2.-С. 15-19.

29. Применение p-адреноблокаторов для лечения больных острым инфарктом миокарда. / Малая J1.T., Попов В.В., Копица Н.П., Жму-ров. А.В. // Международный медицинский журнал. 1998. -№ 2. — С. 11-15.

30. Применение лабеталола и пропранолола у больных, перенесших инфаркт миокарда. / Ильяш М.Г., Кравцов JI.A., Бабов К.Д., Щербак Я.Ю. // Врачебное дело. 1990. -№ 5. - С. 26-28.

31. Проксодолол новый ((3-, а-) адреноблокатор. / Южаков С.Д., Долгун О.В., Дородникова Е.В. и др. // Эксперим. и клин, фармакол. - 1994.-Т. 57, №3.-С. 30-33.

32. Проксодолол новый отечественный бета- и альфа-адреноблокатор, обладающий антиаритмической и гипотензивной активностью. Та-тарченко И.П., Рахматуллов Ф.К., Морозова О.И. и др. // Вестник аритмологии. 1998. -№ 7. - С. 32-35.

33. Руда М.Я. Что нужно знать практическому врачу о тромболитической терапии при инфаркте миокарда. Сердце 2002:1:9-12

34. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение бе-та-адреноблокаторов. М: ЛИА "ПРЕСТИД", 1994. - 88 С.

35. Стратегия вторичной профилактики инфаркта миокарда. / От редакции. // Клинич. фармакология и терапия. 1994. -№ 3. - С. 6-15.-7442. Сыркин A.JI. Инфаркт миокарда. 2-е изд., перераб. и доп. - М: ООО "Медицинское информационное агентство", 1998.-398 С.

36. Терещенко С.Н., Джаниани Н.А., Касицина И.В., Востров В.М. Современные возможности применения бета-адреноблокатора ультракороткого действия эсмолола в кардиологической практике. // Сердце Том 3 №2- С. 104-106.

37. Трекова Н.А., Поплавский И.В. Современные аспекты применения селективного ультракороткого p-адреноблокатора эсмолола в кар-диоанестезиологии. М: Издательство Московского государственного горного университета, 1999.-76С.

38. Фролькис В.В. Коронарное кровообращение и экспериментальный инфаркт миокарда. Киев: Медицина, 1962. - 456 С.

39. Шалаев С.В. Раннее применение внутривенных бета-блокаторов в лечении острых коронарных синдромов. Сердце 2004;3:116-118)

40. Шалаев С.В., Бухвалов В.А., Петрик Е.С., Шабалков Э.А. Опыт применения бета-адреноблокатора эсмолола у больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрептоки-назой. Кардиология 2002;6:4-7.

41. Эффективность проксодолола у больных стабильной артериальной гипертензией. / Метелица В.И., Островская Т.П., Дуда С.Г. и. др. // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 3. - С. 38-42.

42. Южаков С.Д. Направленный поиск новых p-адреноблокаторов в ряду оригинальных производных феноксипропаноламина и его ин-дольных, азиновых и азольных аналогов: Автореф. дис. д-ра мед. наук. -М., 1989. -49 С.

43. Южаков С.Д., Машковский М.Д. Р-адреноблокаторы, обладающие а-адреноблокирующей и сосудорасширяющей активностью. // Хим.-фарм. журнал. 1986. - № 8. - С. 918-928.

44. Южаков С.Д., Машковский М.Д. фармакологическая активность и лечебные свойства нового Р — адреноблокатора проксодолола. // Хим.-фарм. журнал. 1994. - Т. 28. - № 6. - С. 3-5.

45. Acute hemodynamic effects of carvedilol versus metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. / Di Lenarda A., Gilbert E.M., Olsen S.L. et al.//J. Amer. Coll. Cardiol.-1991 .-V. 17(A).-P. 142A.

46. Acute hemodynamic effects of the vasodilating and beta-blocking agent, carvedilol, on comparison to propranolol. / Wendt Т., van der Does R., Schrader R. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. - V. 10, N 11.-P. 147-150.

47. Angaran D.M., Schultz N.J., Tschida V.H. Esmolol hydrocloride: an ultrashort acting beta-adrenergic blocking agent Clin Pharm. 1986;5:288-303).

48. Antianginal efficacy of carvedilol, a beta-blocking drug with vasodilating activity. / Rodrigues E.A., Lahiri A., Hughes L.O. et al. // Amer. J. Cardiol.- 1986.-N58.-P. 916-921.

49. Antianginal efficacy of carvedilol, a new beta blocker with vasodilating action. / Jamal S.M., Freedman S.B., Thomson A. et al. // J. Car-diovasc. Pharmacol.-1987.-V. 10, N11.-P. 141-146.

50. Apoptosis in human explanted cardiomyopathic hearts suggests programmed progression of dilated cardiomyopathy. / Haider N., Narula J., Hajjar R.J. et al. // Circulation. 1995. - V. 92, N 8. - P. 1-724, Abstr.

51. Are histamine Hpreceptors involved in ischemia-reperfusion injury in rat heart? / Dzierzkowska J., Witanowska A., Wojtecka-Lukasik E. et al. //J. Physiol. Pharmacol. 1994. - V.45,N4.-P. 493-499.

52. Atherosclerotic plaque rupture and thrombosis. Evolving concepts./ Fuster V., Stein В., Ambrose J.A. et al.// Circulation.- 1990. V. 82, N 3 Suppl.-P. 1147-159.

53. Aufderheide T.P. Antythmias associated with acute myocardial infarction and trombolysis.//Emer. Med. Clin. North Am. 1998. - V.16, N 3. -P. 583- 600.

54. Bahit M.C., Granger C.B., Alexander K.P. et al. Applying the evidence: opportunity in US for 80 000 additional lives saved per year. Circulation 2000;102:11-873.

55. Barbier G.H., Shettigar U.R., Appunn D.O. Clinical rationale for the use of an ultra-short acting beta-blocker esmolol. Int.J.Clin.Pharmacol. 1995;33:212-218.

56. Ben-David J., Zipes D.P. Differential responses to right and left ansae subclavian stimulation of early afterpotentials and ventricular tachycardia induced by cesium in dogs.// Circulation. 1988. -V. 78, N2.-P. 1241- 1250.

57. Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction. A placebo-controlled, randomized trial. / Basu S., Senior R., Raval U. et al. // Circulation. 1997. - V. 96, N 1. - P. 183191.

58. Benefits and hazards of carvedilol in unstable angina: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. / Zehender M., Faber Т., Schnabel P. et al. // Circulation. 1995. - V. 92 (I). - P. 1-20. Abstr. 0092.

59. Binding of JH.-5-hydroxytryptamine to human coronary artery and bypass graft vessels. / Dahm P.L., Bodelsson M, Tornebrandt K. et al. // Cardiovascul. Res. 1996. - V.31, N 5. - P.800-806.

60. Blood-pressure-lowering effect of carvedilol versus nitrendipine in geriatric hypertensives. / Kronig В., Widmann L., Staiger Ch. Et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1990.-V.38,N 2.-P. 167-170.

61. Braunvald H., Grong K. Carvedilol retards sudden loss of contraction during early regional myocardial ischemia in.feline hearts. // J. Pharmacol. And Exp.Ther. 1997. - V. 282, N 1. -P. 125-131.

62. Bristow M.R., Hershberger R.E., Port J.D. Beta-adrenergic pathways in nonfailing human venrticular myocardium.//Circulation.-1990.-V.82 (I).-P. 12-25.

63. Canine external carotid vasoconstriction to methysergide, ergotamine and dihydroergotamine: role of 5-HT1B/1D receptors and alpha2-adrenoceptors./ Villalon СМ., De Vries P., Rabelo G. et al. // Br. J. Pharmacol. 1999.-V. 126, N3.-P. 585-594.

64. Cardiac of novel serotonin receptor (5-HT3) antagonists in guinea-pig. / Kameda H., Minami M., Hamaue N. et al. // J. Mol. and Cell. Cardiol. -1989.-V. 21 Suppl.,N2.-P. 115.

65. Cardioprotective effects of carvedilol, a novel beta-adrenoceptor antagonist with vasodilating properties, in anesthetized minipigs: comparisonwith propranolol. /Bril A.,Slivjak M.JDi Martino MJ. et al.//Cardiovasc.Res.-1992.-N26.-P.518-525.

66. Cardioprotective effects of the vasodilator/beta-adrenoceptor blocker, carvedilol, in two models of myocardial infarction in the rat. / Smith E.F 3d., Griswold D.E., Hillegass L.M. et al .//Pharmacology.- 1992.- V.44, N6-P.297- 305.

67. Carvedilol (Kredex) reduces infarct size in a canine model of acute myocardial infarction. / Hamburger S.A., Barone F.C., Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Jr. // Pharmacology. 1991. - V. 43, N 3. - P. 113420.

68. Carvedilol for systemic hypertension. / Heber ME., Bridgen G.S., Caru-ana M.P. et al. // Amer. J. Cardiol. 1987. -N 59. - P. 400-405.

69. Carvedilol improves function and reduces infarct size in the feline myocardium by protecting against lethal reperfusion injury. / Brunvand H., Frlyland L., Hexeberg E. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1996. - V. 314, N 1-2. P. 99-107.

70. Carvedilol in hypertension: effects of hemodynamics and 24-hou blood pressure. / Lund-Johansen P., Omvik P., Nordrehaug J.E., White W. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - V. 19, N 1. - P. 27-34.

71. Carvedilol reduces ischaemic skeletal muscle necrosis. / Hvaal K., Mathisen S.R., Svindland A. et al. // J. Orthop. Res. 1999. - V. 17, N 5. - P. 720-724.

72. Cerbai E., Amerini S., Mugelli A. Histamine and abnormal automaticity in barium- and strophantidin- treated Purkinje fibres. // Agents and Actions. 1990.-V. 31, N 1-2. - P. 1-10.

73. Chapula A. Characterization of the effects of histamine on the transmembrane lectrical activity of guinea pig and rabbit SA and AV-node cells. // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1987. - V. 336, N 2. -P. 218-223.

74. Chronic beta-blockade with carvedilol results in sustained improvement in left ventricular function in patients with heart failure. / Gilbert E.M., 01-sen S.L., Renland D.G.et al. // Circulation. 1993. - N 88. - P. 1104. Abstr. 0546.

75. Circadian variation of spectral indices of heart rate variability after myocardial infarction. / Lombardi F., Sandrone G., Mortata A. et al. // Amer. Heart J.- 1992.-V. 123.-P.1521- 1529.

76. Clinical efficacy of carvedilol in severe hypertension. / Ogihara Т., Yoshinaga K., Kamahara Y. et al. //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. -V.I8, N4. - P. 69-72.

77. Cloning of another human serotinin receptor (5-HTif): a fifth 5-HTi receptor subtype coupled to the inhibition of adenylate cyclase. / Adham N., Kao H.T., Schecter L.E. et al. // Proc.-Natl. Acad. Sci. 1993. - V. 90, N 2. - P.408-412.

78. Comparative hemodinamic, LV function, and anti-adrenergic effects of chronic treatment with metoprolol vs. carvedilol in the failing heart. / Gilbert E.M., Abraham W.T., Olsen S. et al.//J. Amer. Coll. Cardiol. -1996.-V.27-P.176- 182.

79. Comparison of hemodynamic effects of metoprolol and carvedilol in hypertensive patients. / Weber K., Bohmeke Т., van der Does R., Taylor S.H. // Cardiovasc. Drug Ther. 1996. - N 10. - P. 113-117.

80. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris. / van der Does R., Hauf-Zachariou IX, Pfarr E. et al. // Amer. J. Cardiol. 1999. - V. 83, N 5. - P. 643-649.

81. Comparison of the effects of carvedilol and nifedipine in patients with essential hypertension and non-insulin-dependent diabetes mellitus. /Albergati F., Paterno E., Venuti R.P. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992.- V.19(1).-P. 86-89.

82. Cushing D.J., Cohen M.L. Serotinin induced contraction in parcine coronary artery: Use of ergolines to support vascular 5-hydroxytryptamine2- receptors heterogeneity. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1993. - V.264, N 1. -P. 193-200.

83. De Ferrati G.M., Vanoli E., Schwartz P.J. Cardiac vagal activity, myocardial ischemia, and sudden death. //Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside. / Eds M.N. Levy, P.J. Schwartz. Armonk, 1994. -P. 35-79.

84. Dean J.W., Harrison F.G., Lat M.J. Effect of ketanserin on dispersion of ventricular repolarisation: a possible arrhythmogenic mechanism. // Eur. Heart 1-1991 .-V. 12, Abstr. Suppl. P. 46.

85. Dedeoglu A. Fisher L.A. Cardiovascular activation by serotonergic stimulation: role of corticotropin-releasing factor. // Amer. J. Physiol. -1994. V. 267, N 3 Pt 2. - P. R 859-R 864.

86. Differential effect of chronic treatment with two betablocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol- metoprolol study. / Jacob S., Rett K., Wicklmayr M. et al. // J. Hypertens. 1996. - N 14. - P. 489- 494.

87. Diverse inotropic effects of 5-hydroxytryptamine in heart muscle of various mammalian species. / Zaizen H., Imanishi S., Nasu M., Arita M.//Heart Vessels.-1996.-V.I 1, N 1. -P. 10-17.

88. Docherty J.R. Investigations of cardiovascular 5-hydroxytryptamine receptor subtypes in the rat. //Arch. Pharmacol. 1988. - V.337, N 1. - P. 1-8.

89. Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in severe chronic heart failure. / Krum H., Sackner-Bernstein J.D., Goldsmith R.L. et al. // Circulation. 1995. -N 92. - P. 1499-1506.

90. Drau V.J., Saks F.M. Regulation of lipoprotein metabolism by adrenergic mechanisms. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. - V.IO, N 9. - P. 2-6.

91. Dual effects of the antioxidant agents probucol and carvedilol on proliferative and fatty lesion in hypercholesterolemic rabbit./ Donetti E., Soma M.R., Barberi L. et al. // Aterosclerosis. 1998. - V. 141, N 1. -P. 45-51.

92. Dunn C.J., Lea A.P., Wagstaff A.J. Carvedilol. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders.//Drugs. 1997.-V. 54, N1.-P. 161-185.

93. Dysrythmics caused by histamine release in guinea pig and human hearts. / Levi W., Chenouda A.A., Trzeciakowski J.P. et al. // Klin. Wochenschr. 1982. - V. 60, N 17. - P. 965-971.

94. Efects of serotonini-like receptor agonists on autonomic neurotransmission. / Phillips E., Faull СМ., Charlton J.A., Baylis P.H. // Endocrinol. -1992.-V.I 32 Suppl. P.I 17.

95. Effect of 5-HT4 receptor stimulation on the pacemaker current 1(f) in human isolated atrial myocytes see comments./ Pino R., Cerbai E., Calamai G. et al. // Cardiovasc. Res. 1998. - V. 40, N 3. - P. 516-522.

96. Effect of thrombolysis on heart rate variability and life-threatening ventricular arrhythmias in survivors of acute myocardial infarction. / Pe-dretti R.F., Colombo E., Sarzi-Braga S., Cam B. // J.Amer.Coll.Cardiol. 1994. - V.23,Nl.-P.19-26.

97. Effects of 5-НТз receptor antagonist ondansetron on cardiovascular reflex to serotonin in rat. / Saito H., Matsumoto M., Yoshioka M.,.Togashi H. // New. Adv. Antihypertens. Drug. Res. Pathophysiol. and Pharmacol.-Sapporo-1993.- P.169-174.

98. Effects of a new vasodilating beta-blocking drug, carvedilol, on left ventricular function in stable angina pectoris. / Lahiri A., Rodrigues E.A., Al- Khawaja L, Raftery E.B. // Amer. J. Cardiol. 1987. - N 59. - P. 769-774.

99. Effects of cardiac rehabilitation and beta-blocker therapy on heart rate variability after first acute myocardial infarction. / Malfatto G., Faccini M., Sala L. et al. // Amer. J. Cardiol. 1998. - V. 81, N 7. - P. 834-840.

100. Effects of carvedilol on blood pressure in patients with mild to moderate hypertension. A dose response study. / McPhillips J.J., Schwemer G.T., Scott D.L et al. // Drugs. 1988. - V.36, N 6. - P. 82-91.

101. Effects of carvedilol on common carotid arterial flow, peripheral hemodynamics and hemorrheologic variables in hypertension. / Nagakawa Y., Akedo Y., Kaku S., Orimo H. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. -V.38, N2. - P. 115-119.

102. Effects of carvedilol on left ventricular function and arrhythmias during repeated short-time myocardial ischemia in experimental pigs. / H"oher M., Friedrich M., Sommer T. et al.// Z. Kardiol.- 1989. V. 78 Suppl 3. -P. 7-15.

103. Effects of drastic and selective Нз-receptor antagonist iodoproxifane on alfa2- and 5-НТз- receptors. / Schlicker E., Pertz H., Bitschnau H. et al. // Inflam. Res. 1995. - V. 44, N 7. - P. 296-300.

104. Effects of histamine in autoimmune myocarditis mice. / Goren N., Perez L.C., Sterin B.L., Borda E.// Int. J. Imrnunopharmacol. — 1994. -V.16, N9.-P. 737-745.

105. Effects of shot- and long-term carvedilol administration on rest and exercise hemodynamic variables, exercise capacity and clinical condition in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. / Metra M.,

106. Nardi M., Giubbini R., Dei Gas L. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - N 24.-P. 1678- 1687.

107. Efficacy and safety of carvedilol in comparison with nifedipine sustained-release in chronic stable angina. / van der Does R., Eberhardt R., Derr L, Ehmer B. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - V. 19, N 1. - P. 122- 127.

108. Efficacy and safety of carvedilol in renal hypertension: a multi-center open trial. / Takeda Т., Kohno M, Ishii M. et al. // Eur. J. Clin Pharmacol. 1990.- V. 38, N2.-P. 158-163.

109. Egan B.M., Stepniakowski K., Zweifler A.J. Ketanserin's symphatolytic and serotonin 2-receptor blocking actions precede the hypotensive effects. // J. Hum. Hypertens. 1994. - V. 8, N 1. - P. 59-64.

110. Elevated breath pentane in heart failure reduced by free radical scavenger. / Sobotka P.A., Brottman M.D., Weitz Z. et al. // Free Rad. Biol Med. 1993. - N 14. - P. 643-647.

111. Endou M., Poli E., Levi R. Histamine H3-receptor signaling in the heart: possible involment of Gj/Go proteing and N-type Ca++ channels. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. -V. 269, N 1. - P. 221-229.

112. Foster C, Carter S.L., Armstrong P.W. Alpha.-adrenoceptor activity in arterial smooth muscle following congestive heart failure. — 1989. N 69. -P. 110-115.

113. Fowler M.B. Beta-blockers in heart failure: potential of carvedilol. // J. Hum. Hypertens. 1993. - V. 7, Suppl 1. - P. S62-67.

114. Foy R.A., Myles J.L., Weikerson R. Characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in bovine coronary arteries. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1992. - V. 261, N 2. - P. 601-606.

115. Galinier M., Bounhoure J.P. Treatment of cardiac insufficiency: does treatment depend on whether its cause is ischemic or idiopathic? // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1999. - V. 92, N 6. - P. 727-732.

116. Gershlick A.H., More R.S. Treatment of myocardial infarction. // BMJ. -1998. V. 316, N 7127. - P. 280-284.

117. Giacomini V.A., Reis S.S.A. Antagonistic effect between histamine and norepinefrine on isolated guinea pig right atrium. // Gen Pharmacol. — 1986.-V. 17, N2.-P. 219-225.

118. Gonzalez M.I. Adrenoreceptors, endotelian function and lipid profile: Effect of atenolol, doxazosin and carvedilol. // Coron. Artery Dis. 1994. -N5.-P. 909-918.

119. Gottlieb S.S., McCarter R.G., Vogel R.A. Effect of beta-blokade on mortality amang high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. // N. Engl. J. Med. 1998. - V. 339, N 8. - P. 489-497.

120. Gradin K., Hedner Т., Persson B. Antihypertensive effects of chronic 5-hydroxytryptamine (5-HT2) receptor blockade, with irindalone in the spontaneously hypertensive rat. // J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1991. - V. 83,N3.-P. 227-233.

121. Garczynski R. J., Shaffer J.E.? Lee R.J. Pharmacology of ASL-8052, a novel beta-adrenoreceptor antagonistwith an ultrashort duration of action. J. Cardiovasc.Pharmacol. 1983, 5: 668-77.

122. Gupta P. An endothelial 5-HT receptor that mediates relaxation in guinea-pig isolated jugular vein resemble the 5-НТш subtype. // Brit. J. Pharmacol. 1992. - V. 106, N 3. - P. 703-709.

123. Hampton J.R. Choosing the right beta-blocker. A guide to selection. // Drugs. 1994. - V. 48, N 4. - P. 549-568.

124. Hansen O., Johansson B.W. Benefits of non-selective versus cardioselec-tive beta-blockers in acute myocardial infarction in hypertensive patients.//J. Hypertens. 1993. - Suppl, V. 11, N4.-P. S55-60.

125. Hansson L., Himmelmann A. Carvedilol in the reatment of hypertension- a review of the clinical data base. // Scand. Cardiovasc. J. 1998.-V.47.- P.67-80.

126. Hayes O.W. Emergency management of acute myocardial infarction. Focus on pharmacological therapy. // Emer. Med. Clin. North Am. -1998.- V.16,N3.- P.541-563.

127. Heart rate variabilety during the first 24 hours of acute myocardial infarction. / Gonzales A., Garsia A., Jimenez F. et al. // Med. Clin. (Bare.)- 1998.-V. 110,N3.-P. 81-85.

128. Heiligers J., Mylecharane E.J., Saxena P.R. Mechanism of tachicardi-aelicited by 5-hydroxytriptamine in the spinal cat. // Brit. J. Pharmacol. -1985.-V.85, Suppl. -P.218.

129. Held P., Teo K., Yusuf S. Effects of beta-blockers, calcium channel-blockers and nitrates in acute myocardial infarction and unstable anginapectoris. In: Topol E. (ed). // Interventional cardiology. W.B. Saunders. -1990.-P. 49-65.

130. Hemodinamic effects of carvedilol, a new adrenoceptor blocker and precapillary vasodilatator in essential hypertension. / Eggertsen R.S., Sivertsson R., Andren L., Hansson L. // J. Hypertens. 1984. - N 2. - P. 529- 534.

131. Herner S.J., Seaton T.L. Carvedilol following AMI. // J. Fam. Pract. -1997. V. 45, N 4. - P. 288-289.

132. Heuven-Nelsen D. Van. 5-HT receptor subtype-specific drugs and the cardiovascular system. // Trends Pharmacol. Sci. 1988. - V.9, N 12. — P. 424- 425.

133. Hiroyasa S. Modulation of the automaticity by histamine and cimetidine in rabbit synoatrial node cells.// Gen. Pharmacol. 1993. - V.24, N5.-P. 1213- 1222.

134. Histamine and histaminase changes in arterial hypertension and myocardial infarction. / Rai V., Bhatt P.S., Singh R.H. et al. // Indian Heart J. -1976.-V. 28, N2.-P. 115-117.

135. Histamine Hrreceptor-mediated increase in the Ca2+ transient without a change in the Ca2+ current in electrically stimulated guinea-pig atrial myocytes./ Yoshimoto K., Hattori Y., Houzen H. et al. // Br. J. Pharmacol.- 1998.-V. 124, N8.-P. 1744-1750.

136. Histamine release and its effects in ischemic-reperfusion injury of the isilated rat heart. / Valen G., Kaszaki G., Szabo I. et al. // Acta Physiol. Scand. 1994. - V. 150, N 4. - P. 413-424.

137. Histamine Нз-receptor-mediated inhibition of calcitonin gene-related peptide release from cardiac С fibers. A regulatory negative-feedback loop. / Imamura M, Smith N.C., Garbarg M, Levi R. // Circ. Res. 1996. -V. 78, N 5.-P. 863-869.

138. Hjalmarson A. Prevention of sudden cardiac death with beta blockers. // Clin. Cardiol. 1999. - V. 22 Suppl 5. - P. VI1-15.

139. Hjalmarson A., Kneider M., Waagstein F. The role of beta-blockers in left ventricular dysfunction and heart failure. // Drugs. 1997. - V. 54, N 4. —P. 501-510.

140. Hohnloser S.H., Meinertz Т., Klingenheben T. Et al. Usefulness of es-molol in unstable angina pectoris. European Esmolol Study Group. Amer.J.Cardiol. 1991; 67:1319-1323.

141. Hollenberg N.K. Serotonin and vascular responses. // Annu. Rev. Pharmacol, and Toxicol. 1988. - V. 28. - P. 44-59.

142. Hollwood M.A., Me Haic N.G. Serotonin has both inhibitiry and exitatory effects on spontaneous contactility in isolated sheop mesenteric lymphates. // J. Physiol. 1993. - V. 467. - P. 305.

143. Hoskin K.L., Goadsby P.J. Comparison of more and less lipophilic serotonin (5HT1B/1D) agonists in a model of trigeminovascular nociception incat.//Exp.Neurol.- 1998.-V. 150, N 1.-P. 45-51.

144. Hyperresponsiveness of cardiac muscle to histamine in reserpine-treated guinea pig. / Okazaki N., Tanonaka R., Nasa Y. et al. // Jpn. Heart J.1994.-V.35,N5.-P. 661-671.

145. Imamura M, Poli E., Omoniyi A.T., Levi R. Unmasking of activated histamine H3-receptors in myocardial ischemia: their role as regulators ofexocytotic norepi-nephrine release.// J. Pharmacol. Exp.Ther .- 1994 .- V.271,N3.-P.1259-1266.

146. In vivo demonstration of H3-histaminergic inhibition of cardiac sympathetic stimulation by R-alpha-methyl-histamine and its prodrug BP 2.94 inthe dog. / MazenotC, RibuotC, DurandA.et al. / /Br. J. Pharmacol.-1999.- V.126,N1.-P. 264-268.

147. Inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation by the novel multiple- action antihypertensive agent carvedilol. / Patel M.K., Chan P., Betteridge L J. et al. // J. Cardiovascul. Pharmacol. N 25. - P. 652- 657.

148. Inhibition of noradrenaline release via presynaptic 5-HTm receptors of the rat vein cava. / Molderings G.J., Fink K., Schlicker E., Gothert M. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1987. - V. 336, N 3. - P. 245250.

149. Investigations of responses to 5-hydroxytryptamine in isolated human arteries and venis : Abstr. Physiol. Soc. Sei. Meet. Dublin, 20-21 Sept.,

150. Ischemic reperfusion injury and histamine release in isolated perfused guinea pig heart: Role of three radicals. / Masini E., Gambassi F., Palmerani B. et al. // Pharmacol. Res. Commun. 1988. - V. 20, Suppl. l.-P. 99-100.

151. ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Mechanisms for early mortality reduction produced by beta-blockade started early in acute myocardial infarction: ISIS-1. Lancet 1988; 1:921923.

152. Juttmann J.R., de Vries P., Venuti R.P. Safety of coadministration of carvedilol and nifedipine sustained-release in the treatment of essen-tional hypertension.- 1992. -V.19,N1. -P. 134-137.

153. Kaumann AJ„ Lvnham J.A., Brown A.M. Comparison of the densities of 5-HT4 receptors, beta 1- and beta 2-adrenoceptors in human atrium: functional implications. //Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. -1996. -V.353,N5.-P.592-595.

154. Kaumann AJ. Do human atrial 5-HT4 receptors mediate arrhythmias? // Trends. Pharmacol. Sci. 1994. - V. 15, N 12. - P. 451-455.

155. Kirshenbaum J.M., Kloner R.A., Antman E.M., Braunwald E. use of an ultrashort-acting beta-blocker in patients with acute myocardial ischemia. Circulation 1985; 72:873-80.

156. Ketanserin inhibits the transient outward current in rabbit ventricular myocytes. / Le Grand В., Marty A., Colpaert F.C., John G.W.// J. Cardio-vasc. Pharmacol. 1995. - V.25, N 2. - P. 341-344.

157. Kramer J.M., Newby L.K., Chang W-Ch. et al. International variation in the use of evidence-based medicines for acute coronary syndromes. Eur. Heart J. 2003;24:2133-2141.

158. Lai F.M., Tasukella T.,Cervoni P. Characterization of serotonin receptors in isolated rat intramyocardial receptors artery. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1991.-V.256,N 1.-P.164-168.

159. Lattimer N., Gupta P., Rhodes K.F. Characterization the 5- hydroxytryp-tamine receptor for mediating the positive inotropic response in guinea-pig isolated left atria. // Br. J. Pharmacol. 1993. - V. 109, N 4. - P.I 192-1195.

160. Lazzara R., Sherlag BJ. Electrophysiological basis for arhythmias in ischemic heart disease. // Ibid. 1984. - V. 53, N 5. - P. 1B-7B.

161. Leonhardt S., Herrick-Davis K., Titeler M. Detection of a novel serotonin receptor subtype (5-HTjE) in human brain interaction with a GTP- binding protein. // J. Neurochem. 1989. - V.53, N 2. - P.465-471.

162. Long-term efficacy and safety of carvedilol, a new beta-blocking agent with vasodilating properties, in patients with chronic ischemic heart disease. / Das Gupta P., Jain D., Lahiri A., Raftery E.B. // Drug Invest. -1992.-N4.-P. 263-272.

163. Lund-Johansen P., Omvik P. The role of multiple action agents in hypertension. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. - V.38, N 2. - P. 89-95.

164. Lund-Johansen P., Omvik P., Nordrehaug J.E. Long-term emodynamiс effects of antihypertensive treatment. // Clin. Invest. — 1992. N70.-P. 58-64.

165. Luo W., Guo Z. Влияние гистамина на изолированное работающее сердце морской свинки с гипертрофией левого желудочка, вызванной перегрузкой давлением. // Чжунго яоли сюэбао. Acta pharmacol. 1989. -V. 10,N2.-P. 134-139.

166. Luo X.X. Existence presynaptic H3-receptors on sympathetic terminals in guinea pig heart.// Sheng-Li-Ko-Hsueh-Chin-Chan.- 1995. -V.26, N3.-P.233-236.

167. Masariho O., Kitamura K., Kuriyama H. Histamine 3- receptor activation augment voltage-dependent Ca current via GTP hydrolysis in rabbit saphenous artery. //J. Physiol. 1992. - V. 448. -P. 133.

168. Me Call R.B., Patel B.N., Harris L.T. Effects of serotonin, and serotonin 2 receptor agonists and antagonists a blood pressure, heart and sympathetic nerve activity. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1987. — V. 242, N3.-P.1152-1159.

169. Me Leod R.L., Gertner S.B., Hey G.A. Species difference in the cardoivascular responses to histamine H3-receptor activation. // Eur. J. Pharmocol. 1994. - V. 259, N 2. - P. 211-214.

170. Me Neill J.N., Verma S.C., Tenner Т.Е. Cardiac histamine receptors. // J. Mol. And Cell. Cardiol. 1978.-V. 10,N8.-P. 154-162.

171. Mehta R.H., Eagl K.A. Secondary prevention in acute myocardial infarction. // BMJ. 1998. - V. 316, N 7134. - P. 838-842.

172. Modulation of the delayid K+ current by histamine in guinea pig ventricular myocytes. / Tanaka H., Furukawa Т., Hayafuji M. et al. // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991. - V. 344, N5.-P. 582-588.

173. Morgan Т.О., Snowden R., Butcher L. Effect of carvedilol and metoprolol on blood pressure, blood flow and vascular resistance. // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1987.-V. 10,N11.-P. 124-129.

174. Moser M, Frishman W. Results of therapy with carvedilol, a beta-blocker vasodilator with antioxidant properties, in hypertensive patients.//Amer. J. Hypertens.~1998.- V. 11,N 1 Pt 2.-P. 15S-22S.

175. Mueller L.s Gallagher R.M., Ciervo C.A. Vasospasm-induced myocardial infarction with sumatriptan. // Headache. 1996. - V. 36, N 5. P. 329331.

176. Mulecharane E.J., Saxena P.R., Heeligers J. Receptors mediating the heart rate efects of 5-hydroxytryptamine in cats. // Proc. Austral. Physiol. And Pharmacol. Soc. 1985.- V.16,N 1 .-P.35.

177. Multi-center oral carvedilol heart failure assessment (MOCHA): A six-month dose-response evaluation in class II-IV patients. / Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. // Circulation. 1995. - V.92 (I), Abstr.-P. 1-142.

178. Myocardial infarction and histamine value. / Zaca F., Benassi M.S., Chinelli M. et al. // Agents and Actions. 1986. - V. 18, N 1-2. - P. 258261.

179. Neurohumoral prediction of benefit from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction. Australia-New Zealand Heart Failure Group. / Richards A.M., Doughty R., Nicholls M.G. et al. // Circulation. 1999. -V. 99,N6.-P. 786-792.

180. Nishio H., Fujii A., Nakata G. Re-examination for pharmacological properties of serotonin-induced tachicardia in isolated guinea-pig atrium. // Behav. Brain. Res. 1996. - V.73, N 1-2. - P. 301-304.

181. Nishio H., Inoue A., Nakata G. Binding affinity of sarpogrelate, a new antiplatelet agent and its metabolic for serotonin receptor subtypes. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1996. - V. 331, N 2. - P. 189-202.

182. Noble M.I.M., Drake-Holland A.J. The role of serotonin 5-HT2 receptor antagonism in the control of coronare arteiy disease. // Quart. J. Med. — 1994.-V.87,N1.-P. 11-16.

183. Noguchi N., Nishino K., Niki E. Antioxidant action of the antihypertensive drug, carvedilol, against lipid peroxidation. // Biochem. Pharmacol. 2000.-V. 59, N9.-P. 1069-1076.

184. Oxidative stress contributes to decompensation of the failing heart. / Sole M.J., Schimmer J., Goldshtein D., Li R-K. // Circulation. 1995. -V.91, N1.-1-31 Abstr.

185. Oxygen free radicals and congestive heart failure. / Belch J.J.F., Budges A.B., Scott N., Chopra M. // Br. Heart J. 1991. - N. 45. - P. 245.

186. Packer M. Beta-blockade in heart failure. Basic concepts and clinical results.//Amer. J. Hypertens. 1998. - V. 11, N1 Pt2. - P. 23S-37S.

187. Park K.H., Long J.P., Cannon J.G. Serotonergic modulation of spinal cord sympathetic preganglionic neurone activity in cardiovascular regulation. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991. - V. 69, N 12. - P. 1855-1860.

188. Peripheral and central participation in hemodynamic effects of serotonin 2 receptor stimulation. / Chaouche Т.К., Dabire H., Fournier В., Safar M. // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1993. - V. 86, N8.-P. 1257-1261.

189. Prevention of DV-7028 a selective 5-HT2 receptor antagonist of the formation of coronary trombi in dogs. / Morishima G., Tanaka Т., Wata-nabe K. et al. // Cardiovasc. Res. 1991. - V. 25, N 9. - P. 727-730.

190. Pulmonary function, cardiac function, and exercise capacity in a follow-up of of patients with congestive heart failure treated with carvedilol. / Guazzi M, Agostoni P., Matturri M. et al. // Amer. Heart J. -1999.-V. 138, N3Ptl.-P. 460-467.

191. Randall V.A., Mac Lennan S.J., Wilson V.G. Comparison of the receptors involved in the 5-hydroxytryptamine-induced contractions of par-cine isolated coronary and digital arteries. // J. Physiol. 1994. - V. 475, Proc. - P. 157-158.

192. Reduction of adverse cardiac events by carvedilol after acute myocardial infarction. / Lahiri A., Basu S., Senior R. et al. // Eur.Heart J. 1995. -N 16.-P. 36, Abstr. P306.

193. Reeder G.S., Gerch B.J. Modern management of acute myocardial infarction. // Curr. Probl. Cardiol. 1996. - V. 21, N 9. - P. 585-667.

194. Resultant action of cimetidine in a cardiac adenilate cyclase assay: its elucidation concentrationratios analysis. / Trist D., Leff P., Jaames B.S. et al. // J. Pharmacol. And Ther. 1987.- V.243, N 3. - P. 1043-1047.

195. Rittenbouse P.A., Bakkum E.A., Van de Kar L.D. Evidence that the serotonin agonist, DOI, increases renin secreation and blood pressure through both central and peripheral 5-HT2 receptors.//J.Pharmacol. and Exp.Ther.- 1991 .-V.259,Nl.-P.58-65.

196. Rogers W.J. Contemporary Management of Acute Myocardialnfarction.1. ЙВГ» ^ J*. *

197. Am. J. Med. 1995. -N 99. - P. 195-206.

198. Role of 5-HT2 receptors in the positive chronotropic action of serotonin on the isolated atria in rats. / El Rawadi C, Haddad R., Davy M. et al. // « C.R.Seances. Soc. Biol. Fill. 1993. - V. 187, N 3. -P.390-397.

199. Role of alphal-adrenoceptors in the reduction of external carotid blood flow induced by buspirone and ipsapirone in the dog. / Terron J.A., Ramirez- San Juan E., Hong E., Villalon CM.// Life Sci- 1996.- V.58, N 1. -P. 63-73.

200. Ruffolo R.R. Jr., Bril A., Feuerstein G.Z. Cardioprotective potential of carvedilol. // Cardiology. 1993. -V. 82 Suppl 3. - P. 24-28.

201. Sanders L., Lynham J.A., Kaumann A.J. Chronic beta 1-adrenoceptor blockade sensitises the Hj and H2 receptor systems in human atrium: roleof cyclic nucleotid-es.// Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. -1996.-V. 353,N6.-P.661-670.

202. Saxena P.R., Villalon CM. 5-hydroxytryptamine a chameleon in the heart. //Trends. Pharmacol. Sci. 1991. -V. 12, N 6. -P.223-227.

203. SB 211475, a metabolite of carvedilol, reduces infarct size after myocardial ischemic and reperfusion injury in rabbits. / Brunvand H., Liu G., Ma X.L. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1998. - V. 356, N 2-3. - P. 193198.

204. Schwartz P.J., Priori S.G. Sympathetic nervous system and cardiac arhythmias. // Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside. / Eds D.P. Zipes, J. Jalife. Philadelphia, 1990. - P. 330-343.

205. Serotonin increases calcium current in human atrial myocytes via the newly described 5-hydroxytryptamine 4 receptors. / Owens M.J., Knight D.D., Rithil J.C., Nemeroff C.B. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. — 1991. V.256,N2.-P. 787-794.

206. Sharpe N., MacMahon S. Effects of 12 months treatment with carvedilol on eft ventricular function and exercise performance in patients with heart failure of ischemic etiology. // Circulation. 1995. - V. 92 (I). - P. 1-394. Abstr. 1879.

207. Shoemaker R.G., Du X.Y., Bax Willem A. et al. // Eur. J. Pharmacol. -1993. V.230, N 1.-P.103-105.

208. Silver В., Weber J., Fisher M. Medical therapy for ischemic stroke. // Clin. Neuropharmacol.-1996.-V. 19, N2.-P. 101-128.

209. Smekens P., Biemans M., Mattelaer P. Carvedilol in the management of hypertension in general practice. A prospective postmarketing surveillance study in Belgium. 1993.-N 19.-P. 213-221.

210. Stienen U., Meyer-Sabellek W. Hemodynamic and metabolic effects of carvedilol: a meta- analysis approach. 1992. - N 70. - P. 65-72.

211. Structure new multifuntional receptor biogenic amine of two-point mutations H2-receptor of histamine./ DelValle J., Gantz J., Wang L. et al. // Mol. Med. 1995. - V 1, N 3. - P. 280 - 286.

212. The association between cardiac events and myocardial ischaemia following thrombolysis in acute myocardial infarction and the impact of carvedilol./ Basu S., Senior R., Raftery E.B., Lahiri A.// Eur. Heart J.- 1996.

213. The BHAT reseach group. A randomized trial of propranolol in patient with acute myocardial infarction. Mortality results. // JAMA. 1982. - N 247. -P. 1707-1714.

214. The novel 5-HT4 receptor antagonist DAU 6285 antagonizes 5- hydroxy-tryptamine-induced tachycardia in pigs. / Van Meel. J.C.A., Diederen W., Haigh R. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1993. - V.233, N 2-3. - P. 295-297.

215. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2003;24:28-66.

216. The Task Force on the Managment of Acute Myocardial Infarction ofthe European Society of Cardiology. Acutemyocardial infarction: pre- hospital and in-hospital management.// Eur. Heart J.- 1996.- V. 17. P. 43-63.

217. The use of carvedilol in elderly hypertensive patients. / Morgan Т.О., Anderson A., Cripps J., Adam W. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. -V.38, N2.-P. 129-133.

218. Treatment of heart failure with beta-blockaders. / Gundersen Т., Dick-stein K., Hole T. et al. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1997. - V.I 17, N4. -P. 526-528.

219. Trzeciakowski J.P., Levi R. Reduction of ventricul fibrillation threshold by histamine: resolution into separate Hi and H2 mediated components. // J. Pharmacol and Exp. Ther. - 1982. - V. 39, N 3. - P. 774-783.

220. Underwood R.D., Sra J., Akhtar M. Evaluation and treatment strategies in patients at high risk of sudden death post myocardial infarction. // Clin. Cardiol. 1997. - V. 20, N 9. - P. 753-758.

221. Van Wijngaarden J., Tulp M.T.M., Soudijn W. The concept selectivity in 5-HT receptor research. // Eur. J. Pharmacol. 1990. - V.188, N 6. -P.301-302.

222. Villalon C.M., Terron J.A., Hong E. Role of 5-HTrlike receptors in the increase in external carotid blood flow induced by 5-hydroxytryptamine in the dog. // Eur. J. Pharmacol. 1993. - V. 240, N 1. - P. 9-20.

223. Wright S.E., Angus J.A. Anomalous activity of 5- carboxamidotryptamine at 5-HT3 and 5-HT2 serotonin receptors in the rabbit // Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc. 1987. - V.I8, N 1. - P.93 (2).

224. Young P.H. A comparison of carvedilol with atenolol in the treatment of midl-to-moderate essential hypertension. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992.-V. 19,N1.-P. 82-85.

225. Yusuf S., Lessem J., Jha P. et al. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and stroke: An update of randomly allocated controlled trials. J. Hypert. 1993; 11 (Suppl.4):S61-S73.

226. Yusuf S., Peto R., Lewis J. et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog. Cardiovasc. Dis. 1985;27:335-371.

227. Yusuf S., Wittes J., Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988;260:2259-2263.

228. Zehender M., Just H. Value of beta-blocker therapy in treatment of coronary heart disease and sudden cardiac death with special reference to carvedilol. // Z. Kardiol. 1996. - V. 85, Suppl 7. - P.23-29.

229. Zornoff L.A., Spadaro J. Ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Concepts, pathophysiology and therapeutic approach. // Arq. Bras. Cardiol. 1997. - V. 68, N 6. - P. 453-460.