Экспрессия HER-2/neu и применение герцептина при раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Ганьшина, Инна Петровна

• Ганьшина, Инна Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ганьшина, Инна Петровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Пациенты с 1-Ц1А стадиями инвазивного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

2.2.Пациенты метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

2.3. Изучение иммунологических показателей.

2.4. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты изучения роли Герцептина в адъювантном лечении больных раком молочной железы.

3.2 Результаты изучения эффективности и безопасности применения Герцептина в комбинации с химиотерапией при диссеминированном и местно-распространенном раке молочной железы.

3.2.1 Герцептин + Гемцитабин + Винорельбин.

3.2.2 Герцептин + Винорельбин + Капецитабин.

3.2.3 Герцептин + Паклитаксел + Карбоплатин.71.

3.2.4. Герцептин + Эпирубицин + Циклофосфан.

3.2.5. Эффективность химиотерапии в комбинации с Герцептином в I-II линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 (обобщенные данные).

3.2.6. Опыт применения химиотерапии в комбинации с Герцептином в неоадъювантном режиме у больных местно-распространенным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

3.2.7. Изучение целесообразности продолжения применения Герцептина при изменении режима химиотерапии в случае прогрессирования болезни.

3.3. Влияние Герцептина на количество Т-регуляторных лимфоцитов

CD4+CD25+) у больных I-IIIA стадиями рака молочной железы.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДБ1.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия HER-2/neu и применение герцептина при раке молочной железы»

Актуальность темы.

Белок HER-2 является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Рак молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 обычно характеризуется резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, уменьшением рецепторов эстрогенов в опухоли. Так же показана меньшая чувствительность HER-2+ опухолей к цитостатической терапии (химиотерапия, эндокринотерапия). В результате - опухоли с HER-2+ статусом имеют более агрессивное течение, резистентность к проводимой терапии и снижение общей и безрецидивной выживаемости даже при ранней стадии болезни.

В клинической практике успешно используется Герцептин (Трастузу-маб) - рекомбинантное гуманизированное анти-р185нвк"2 моноклональное антитело, которое высоко избирательно связывается с внеклеточным доменом рецептора HER-2/neu. Показано, что при этом подавляется пролиферация опухолевых клеток человека, которые имеют гиперэкспрессию HER-2/neu. Кроме прямого антипролиферативного действия, Герцептин способен вызывать выраженную реакцию антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, специфически направленную на опухолевые клетки, с гиперэкспрессией HER-2. Для Герцептина показана также антиангиогенная активность. Герцептин зарегистрирован для клинического применения в России, США и других странах мира.

Установлено, что Герцептин эффективен при самостоятельном применении. Однако наиболее впечатляющими являются результаты его клинического применения в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Показана высокая эффективность комбинации Герцептина с Паклитакселом, Доце-такселом при местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы. Между тем, некоторые новые высокоэффективные режимы химиотерапии и эндокринотерапии в комбинации с Герцептином пока не изучены. Проблемой является комбинация Герцептина с Доксорубицином, который широко применяется при лечении метастатического рака молочной железы и в адъювантных режимах после операции. Комбинация Герцептина с Доксорубицином повышает риск развития тяжелой сердечной недостаточности. В связи с этим необходимой представляется разработка новых лечебных режимов химиотерапии без использования антрациклинов для лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

С учетом доказанной высокой эффективности Герцептина при диссе-минированном раке молочной железы оправданным является изучение эффективности и безопасности Герцептина в адъювантном режиме при ранних стадиях инвазивного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

К настоящему времени не опубликованы исследования по изучению влияния Герцептина на иммунологические показатели.

Цели и задачи исследования.

Цели исследования.

Дать анализ эффективности применения Герцептина в адъювантной терапии и при метастазах у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Изучить побочные эффекты Герцептина при самостоятельном использовании и в комбинации с цитостатическими препаратами. Определить влияние Герцептина на иммунологические показатели у больных раком молочной железы.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность Герцептина после завершения стандартной адъювантной терапии у больных I-IIIA стадиями рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

2. Разработать новые режимы I-II линии химиотерапии в сочетании с Герцептином для лечения больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

3. Дать анализ побочных эффектов Герцептина при его длительном самостоятельном применении, а также комбинации Герцептина с различными режимами химиотерапии.

4. Изучить влияние Герцептина на иммунологические показатели у больных ранними стадиями инвазивного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые проведен анализ эффективности и безопасности применения Герцептина в течение 12-24 мес. в дополнение к стандартному адъювантному лечению у больных I-IIIA стадиями рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Разработаны новые эффективные режимы комбинации Герцептина с химиотерапией, без включения антрациклинов, при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Впервые изучено влияние Герцептина не иммунологические показатели у больных ранними стадиями инвазивного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ганьшина, Инна Петровна

выводы

1. При раке молочной железы I-IIIA стадии гиперэкспрессия HER-2 («3+» при иммуногистохимическом определении или «2+» и FISH4) отмечена у 19% больных (анализ 1897 случаев).

2. Среди больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 гистологический вариант опухоли соответствовал инфильтративному прото-ковому раку в 87% случаев; 60,8% больных имели метастазы в регионарные лимфатические узлы; 60,7% больных — отсутствие гормональных рецепторов.

3. В сравнительном исследовании по изучению эффективности Герцептина в дополнение к химиотерапии, лучевой терапии, эндокринотерапии после операции (102 больных) установлено, что терапия Герцептином в течение > 1 года после завершения адъювантного лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 снижает риск развития отдаленных метастазов на 68% (HR=0,32, ДИ 95%, 0.11-0.94, р=0.039). 2-летняя безрецидивная выживаемость при лечении Герцептином составила 91,8% по сравнению с группой наблюдения (78%).

4. Первая инфузия Герцептина в 22,9% случаев сопровождалась развитием инфузионной реакции I-II ст, которая легко купируется и не препятствует дальнейшему лечению, другие побочные эффекты были минимальными (неврологические расстройства, изменение ногтей).

5. Терапия Герцептином после завершения адъювантного лечения (химиотерапия с включением антрациклинов) не сопровождалась развитием III-IV степени кардиологической токсичности, бессимптомное снижение ФВЛЖ выявлено только у 1 больной.

6. Эффективность химиотерапии, не содержащей антрациклины, Вннорельбин + Гемцитабин, Вннорельбин + Капецитабин в комбинации с Герцептином в I линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 составляет 79,9% (полная ремиссия — 13,3%, частичная ремиссия - 40,0%, длительная стабилизация > 6 мес. - 26,6%) Медиана длительности эффекта 11+ мес. Признаков кардиотоксичности не отмечено.

7. Эффективность химиотерапии, не содержащей антрациклины, Гемцитабин + Винорельбин, Паклитаксел + Карбоплатин, Винорельбин + Капеци-табин в комбинации с Герцептином во II линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 составляет 61,4% (полная ремиссия - 7,7%, частичная ремиссия - 30,7%, длительная стабилизация > 6 мес. - 23%). Медиана длительности эффекта - 8,8+ мес. Признаков кардиотоксичности не отмечено.

8. Эффективность комбинации Эпирубицин + Циклофосфан + Герцептин в I линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 составила 88,8%, при медиане длительности эффекта 9,3+ мес., однако в 22,2% случаев лечение сопровождалось бессимптомным снижением ФВЛЖ.

9. Установлено, что Герцептин оказывает влияние на противоопухолевый иммунитет, он уменьшает количество Т - регуляторных клеток - супрес-соров с фенотипом CD4+/CD25+.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ганьшина, Инна Петровна, 2006 год

1.Е. Кушлинский, В.П. Широкий. Рецептор HER-2/neu как прогностический и предсказывающий ответ на лечение маркер. По материалам Московского форума по раку молочной железы, 2005.

2. Mien-Chie Hung, Yiu-Keung Lau. Basic Sciences of HER-2/neu: A Review. Seminars in Oncology, V 26, 4, Suppl 12, 1999: 51-59.

3. E.C. Герштейн, Н.Е. Кушлинский. Биологические маркеры рака молочной железы: методологические аспекты и клинические рекомендации. Маммология №1,2005.

4. Ullrich A, Schlessinger J. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. Cell 61: 203-212, 1990.

5. Yarden Y, Sliwkowski MX 2001 Untangling the ErbB signaling network. Nature Reviews in Molecular and Cellular Biology 2 127-137.

6. Герштейн E.C., Бассалык Л.С., Летягин В.П. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы. Вопр. Онкол.-1994 Т (40(7-12) с 266-275.

7. Imyanitov EN, Chernitsa OI, Serova ОМ et al. Amplification of HER-2 (erbB-2/neu) oncogene as the most significant prognostic factor in a group of Russian breast cancer patients. Neoplasma 1993;40(l):35-9

8. Slamon DJ, Clark GM et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82.

9. Pauletti G, Godolphin W, Press MF, Slamon DJ 1996 Detection and quantitation of HER-2/neu gene amplification in human breast cancer archival material using fluorescence in situ hybridization. Oncogene 13 63-72.

10. Hynes NE, Gerber HA, et al. Overexpression of the c-erbB-2 protein in human breast tumor cell lines. J Cell Biochem 1989: 39: 167-173.

11. Hynes NE. Amplification and overexpression of the erbB-2 gene in human tumors: its involvement in tumor development, significance as a prognostic factor,and potential as a target for cancer therapy. Semin Cancer Biol 1993; 4:19-26.1 2

12. Pegram MD, Pauletti G et al. HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res Treat 1998; 52:65-77.13

13. А.Ю. Барышников, E.B. Степанова. Проблемы лекарственной резистентности. Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции, 1999 год, Санкт-Петербург.

14. A lroy I, Y arden Y. Т he Е rbB s ignaling n etwork i n e mbryogenesis a nd oncogenesis: signal diversification through combinatorial ligand-receptor interaction. FEBS Lett 1997; 410:83-86.

15. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer: signaling mechanisms and therapeutic opportunities. Eur J Cancer 2001; 37: 3-8.

16. Yarden Y, et al. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 127-137.

17. Baulida J, Kraus MH, et al. All ErbB receptors other than the epidermal growth factor receptor are endocytosis impaired. J Biol Chem 1996; 271: 5251-5257.

18. Hendriks BS, Opresko LK, et al. Coregulation of epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) levels and locations: quantitative analysis of HER2 overexpression effects. Cancer Res 2003; 63: 1130-1137.

19. Sliwkowski MX, Lofgren JA et al. Nonclinical studies addressing the mechanism of action of trastuzumab. Semin Oncol 1999; 26(suppl 12): 60-70.

20. Ross JS, Fletcher JA. HER-2/neu gene and protein in breast cancer. American J of Clinil Pathol 1999, 112 53-67.

21. Knyazev PG, Imyanitov EN, Chernitca 01, Nikifiriva IF. Amplification of ERBB-2 (HER-2/neu) oncogene in different neopsms of patients from USSR. Oncology. 1992; 49(2): 162-5.99

22. Press MJ., Bernstein L., Thomas PA., et al. Her-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas. J.Clin.Oncol., 1997; 15:2894-2904.

23. Ross JS, Fletcher JA The Her-2/neu Oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy, Stem Cells 1998, 16. 413-428.

24. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene. Science 1987;235:177-182.

25. Kallioniemi OP, Holli K, Visakorpi T et al. Association of CerbB2 protein over-expression with high rate of cell proliferation, increased risk of visceral metastasis and poor long-term survival in breast cancer. Int J Cancer 1991;49:650-655.

26. McCann AH, DeDervan ТА, О'Regan M et al. Prognostic significance of C-erb B2 and estrogen receptor status in human breast cancer. Cancer Res 1991 ;51:3296-3303.

27. Winstanley J, Cooke T, Murray GD et al. The long term prognostic significance of C-erb B2 in primary breast cancer. Br J Cancer 1991;63:447-450.

28. Seshadri R, Firgaira FA, Horsfall DJ et al. Clinical significance of Her-2/neu oncogene amplification in primary breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11:1936-1942.

29. Wright C, Nicholson S, Angus В et al. Relationship between C-ERBB 2 protein product expression and response to endocrine therapy in advanced breast cancer. Br J Cancer 1992;65:118-121.

30. Gusterson BA, Gelber RD, Goldhirsch A et al. Prognostic importance of C-erb B2 expression in breast cancer. J Clin Oncol 1992;10:1049-1056.2 I

31. Giai M, Roagna R, Ponzone R et al. Prognostic and predictive relevance of C-erb B2 and ras expression in node-positive and negative breast cancer. Anticancer Res 1994;14:1441-1450.

32. Yu D, Liu B, Tan M et al. Overexpression of cerbB2/neu in breast cancer cells confers increased resistance to Taxol via mdr-1-independent mechanisms. Oncogene 1996;13:1359-1365.

33. Carlomagno C, Perrone F, Gallo С et al. CerbB2 overexpression decreases the benefit of adjuvant Tamoxifen in early-stage breast cancer without ancillary lymph node metastases. J Clin Oncol 1996;14:2702-2708.

34. Elledge RM, Green S, Ciocca D et al. HER-2 expression and response to tamoxifen in estrogen receptor-positive breast cancer: a Southwest Oncology Group study. Clin Cancer Res 1998;4:7-12.

35. Carter P, Presta L, et al. Humanization of an anti-pl85 HER2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.

36. Hotaling ТЕ, Reitz В The humanized anti-HER2 antobody rhuMAB Her2 mediates antibody dependet cell-mediated cytotoxicity via FcgRIII. Proceedings of the American Association of Cancer Research 37 471.

37. I zumi, Y., X u, L., di T omaso, E., F ukumura, D., J ain, R. К. T umor b iology: Herceptin acts as an anti-angiogenic cocktail. Nature 2002. - Vol. 416. - P. 279 -280.

38. Baselga J, Norton L, et al. Recombinant humanized anti-HER2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res 1998;58:2825-2831.

39. Pegram M, Hsu S, et al. Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers. Oncogene 1999; 18:2241-2251.

40. Baselga J, Mendelsohn J. The epidermal growth factor receptor as a target for therapy in breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 1994;1:127-138.

41. Pegram MD, Konecny GE, et al. Rational combinations of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 739-749.

42. De Laurentiis M, Arpino G et al. HER2 as a predictive marker of resistance to endocrine treatment for advanced breast cancer: a metanalysis of published studies. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl. 1): S 68.

43. Lipton A, Ali SM, et al. Elevated HER2/neu level predicts decreased response to hormone therapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 1467-72.

44. Pietras RJ, Arboleda J, et al. HER2 tyrosine kinase pathway targets estrogen receptor and promotes hormone-independet growth in human breast cancer cells. Oncogene 1995; 10:2435-2446.

45. Witters LM, Kumar R et al. Enhaced antiproliferative activity of the combination of tamoxifen plus HER2/neu antibody. Breast Cancer Res Treat 1997;42:1-5.

46. Washington CB, Liberman G, Liu P et al. A population pharmacokinetic model for trastuzumab following weekly dosing. Clin Pharmrcol Ther 2002; 71: 12 (abstract).

47. Baselga J, Carbonell X, et al. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule. Clin Oncol 2005; 23:2162-2171.

48. Carbonell Castellon X., et al. Efficacy and safety of 3-weekly Herceptin monotherapy in women with HER-positive metastatic breast cancer, abstract. Proc ASCO 2002; 19.

49. Salmon DJ, Leyland-Jones B, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastasis breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-792.

50. Cook-Bruns D. Retrospective analysis of the safety of Herceptin immunotherapy in metastatic breast cancer. Oncology 2001; 61 (Suppl 2):58-66.

51. Vogel CL, Cobleigh MA et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:719-26.

52. Slamon DJ et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metatstatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783-92.

53. Seidman A, Hudis C, Pieri MK et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002; 29: 1215-1221.cn

54. Suter TM, Cook-Bruns, Barton C. Cardiac events associated with trastuzumab therapy in the treatment of metastatic breast cancer. Breast 2004; 13:173-183.1. С О

55. Marty M, Baselga J, et al. Pooled analysis of six trials of trastuzumab: exploratory analysis of changes in left ventricular ejection frection (LVEF) as a surrogate for clinical cardiac events. Breast Cancer Res Treat 2003; 82:S47 (abstract 218).

56. Vogel CL, Cobleigh M, Tripathy D et al. First-line Herceptin monotherapy in metastatic breast cancer. Oncology 2001; 61(suppl 2):37-42.

57. Slamon DJ et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metatstatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783-92.

58. Toi M, Sasaki Y, Tokuda Y, et al. Phase I/II study of trastuzumab (Herceptin) on pharmacokinetics and safety in combination with paclitaxel or docetaxel for metastatic breast cancer. Ann Oncol 2002; 13:51 (Abstract 182P).

59. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub J-P, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 2003;21:3965-71.

60. John M, Kriebel-Schmitt R, Stauch M, et al. Weekly paclitaxel plus Herceptin® (trastuzumab) shows promising efficacy in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;82:S49 (Abstract 221; poster update).

61. Gori S, Colozza M, Mosconi AM, et al. Phase II study of weekly paclitaxel and trastuzumab in anthracycline- and taxanepretreated patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004;90:36-40.

62. Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. Abstract 239.

63. Kuzur ME, Albain KS, Huntington MO, et al. A phase II trial of docetaxel and Herceptin in metastatic breast cancer patients overexpressing HER-2. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:13 la (Abstract 512).

64. Toi M, Sasaki Y, Tokuda Y, et al. Phase I/II study of trastuzumab (Herceptin) on pharmacokinetics and safety in combination with paclitaxel or docetaxel for metastatic breast cancer. Ann Oncol 2002; 13:51 (Abstract 182P).

65. Montemurro F, Choa G, Faggiuolo R, et al. A phase II study of three-weekly docetaxel and weekly trastuzumab in HER2-overexpressing advanced breast cancer. Oncology 2004;66:38-45.

66. Meden H, Beneke A, Hesse T, et al. Weekly intravenous recombinant humanized anti-Her2 monoclonal antibody (trastuzumab) plus docetaxel in patients with metastatic breast cancer (MBC): a pilot study. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:60b (Abstract 1987).

67. Esteva FJ, Valero V, Booser D, et al. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:1800-8.

68. Burstein HJ, Kuter I, et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J of Clinical Oncology 2001, 19 2722-2730.1. Hf

69. R.M. Franquesa et al. A multicenter study of trastuzumab and vinorelbine as first and second line therapy for patients with HER-2 positive metastatic breast cancer. ASCO 2005, abstr. 868.

70. A. Chan et al. ASCO 2005, abstr. 587

71. Jahanzeb M., Mortimer J.E., Yunus F., et al. Phase II Trial of Weekly Vinorelbine and Trastuzumab as First-Line Therapy in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer. The Oncologist, Vol. 7, No. 5, 410-417, October 2002.

72. Slamon DJ Update on Taxotere/Platinum/Herceptin combinations. 24th San Antonio Breast Cancer Symposium. 2001

73. Robert et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76:S37. Abstract 35.

74. J.F. Forbes, T. Pienkowski, et al. BCIRG 007 : Randomized phase III trial of trastuzumab plus docetaxel with or without carboplatin first line in HER2 positive metastatic breast cancer. ASCO 2006, LBA516.

75. Bangemann et al, ASCO 2005. Abstract 717.

76. D. Yamamoto et al. Multicenter phase II study of trastuzumab and capecitabine as first- or second line treatment in HER-2 over-expressing metastatic breast cancer. ASCJ 2005, abstr. 802.

77. A.M. Storniolo et al. A phase I, open-label of lapatinib plus trastuzumab; a slini-cally active regimen. ASCO 2005, abstr. 559.1. Of

78. A. Patnaik, M. Beeram et al. Phase I and pharmacokinetics of combined erbBl and erbB2 blocade with OSI (erlotinib) and trastuzumab in combination with weekly paclitaxel in patients with advanced solid tumors. ASCO 2005, abstr. 2000.1. OfC

79. Untch M, Eidtman H, et al. Cardiac safety of Trastuzumab in combination with epirubicin abd cyclophosphamide in women with metastatic breast cancer: results of a phase I trial. Eur J Cancer 2004; 40: 988-997.

80. Theodoulou M, Campos S, Batist G, et al. TLC D-99 (D, Myocet) and Herceptin (H) is safe in advanced breast cancer (ABC): final cardiac safety and efficacy analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:55a (Abstract 216; poster update).

81. Chia S, Clemons M, Martin LA, et al. Pegylated Liposomal Doxorubicin and Trastuzumab in HER-2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer: A Multi-Center Phase II Trial. J Clin Oncol. 2006.

82. Burstein HJ et al: Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamide for HER2 overexpressing stage II or III breast cancer. J Clin Oncol 21: 46-53, 2003.

83. Bines J, Murad A, et al. Multicenter Brazikian study of weekly docetaxel and trastuzumab as primary therapy in stage III, HER-2 overexpressing breast cancer. ASCO 2003; 22: 67 (Abstract 268).

84. Van Pelt AE, Mohsin S, et al. Neoadjuvant trastuzumab and docetaxel in breast cancer: preliminary results. Clin Breast Cancer 2003; 4: 348-353.

85. Molucon C, Vanlemmens L, et al. Pathological complete response with neoadjuvant chemotherapy (trastuzumab and docetaxel) in HER2 positive (3+) loccaly advanced breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2003; 82:S59 (abstract 253).

86. Schiffhauer LM, Griggs JJ et al. Docetaxel and trastuzumab as primary systemic therapy for HER02/neu owerexpressing breast cancer. ASCO 2003; 22:242(abstract 969).

87. Hurley J, Doliny P, Silva О et al. Neoadjuvant Herceptin/Taxotere/cisplatin in the treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:50a (abs 196).

88. Poullart P, Fumoleau P, et al. Final results of a phase II randomixed, parallel study of doxorubicin/cyclophosphamide and doxorubicin/Taxol as neoadjuvant treatment of local-regional breast cancer. ASCO 1999; 18:73a (abstract 275).

89. Smith 1С, Heys SD, et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002; 20:1456-1466.

90. Harris LN, Burstein HJ: Preoperative trastuzumab and vinorelbine is a highly active, well-tolerated regimen for HER2+/FISH+ stage II/III breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:22, abs 86.

91. Syed K. Mohsin, Heidi L. Weiss, M. et al. Neoadjuvant Trastuzumab Induces Apoptosis in Primary Breast Cancers. J Clin Oncol 2005; 23d: 2460-2468.

92. Klein P, Gilkerson E. Patients with ER+/HER2+ or ER-/HER2+ tumours derive similar clinical benefit from trastuzumab (Herceptin®)-based therapy for metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:45 (Abstract 179).

93. Vogel CL, Murphy M, Cobleigh M, et al. Relationship of estrogen receptor (ER) status to clinical benefit in clinical trials of Herceptin®. Eur J Cancer 2001;37(Suppl. 6):S160 (Abstract 694).

94. De Laurentiis M, Arpino G et al. HER2 as a predictive marker of resistance to endocrine treatment for advanced breast cancer: a metanalysis of published studies. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl. 1): S 68.

95. Lipton A, Ali SM, et al. Elevated HER2/neu level predicts decreased response to hormone therapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 1467-72.

96. Wong ZW, Isaacs C, et al. A phase II trial of Letrozole and trastuzumab for ER and/or PgR HER2 positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;82:S106, Abs 444.1 OR

97. Benz CC, Scott GK, et al. Estrogen-dependent, tamoxifen-resistant tymorigenic growth of MCF-7 cells, transfected with HER-2/neu. Breast Cancer Res Treat 1992; 24;85-95

98. Harries M., Smith I. The development and clinical use of trastuzumab (Her-ceptin). Endocrine-Related Cancer 2002, 9 75-85.

99. Tan-Chiu E, Piccart M. Moving forward with Herceptin in the adjuvant setting. Oncology 2002; 63 (Suppl l):57-63.

100. Martine J Piccart-Gebhart, M.D., Ph.D., Marion Procter et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER-2 Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine 2005; Vol 353, № 16, 1659 1672.1 1Л

101. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:16731684.

102. Hortobadyi GN. Trastuzumab in the treatment of breast cancer (Editorial). N Engl J Med 2005;353:1734-1736.

103. Sakaguchi S. et al. 1995, J.Immunol.,155:1151 (1).

104. Woo E.Y. et al., 2002, J.Immunol., 168:4272 (7)

105. Liyanage U.K. et al., 2002, J.Immunol., 169:2756 (8)

106. Ormandy L.A. et al., 2005, Cancer Res., 65:2457

107. Gray CP, Arosio P, Hersey P. Association of increased levels of heavychain ferritin with increased CD4+ CD25+ regulatory T-cell levels in patients with melanoma. Clin Cancer Res 2003;9:2551-9.

108. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med. 2004;10:942-9.

109. Prasad S.J. et al., 2005, J.Immunol., 174:90

110. Shimizu J., et al., 1999, J.Immunol., 163:5211

111. Sutmuller R.P. et al., 2001, J.Exp.Med., 194:823

112. Wei-Zen Wei et al., 2004 Cancer Immunol Immunother., 53:73