Эффективность и безопасность применения ингибитора If-каналов ивабрадина в составе комплексной терапии у больных стабильными формами ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Дурнецова, Ольга Сергеевна

• Дурнецова, Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Дурнецова, Ольга Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ЛЕЧЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

1.2. ВОЗМОЖНОСТИ БЛОКАТОРОВ Ш-КАНАЛОВ. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИВАБРАДИНА

1.3. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

1.4. ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

1.5. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1. ОРГАНИЗАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

2.3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3.1. ОЦЕНКА АНТИАНГИНАЛБНОГО ЭФФЕКТА

2.3.2. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3.3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

2.3.4. МЕТОДЫ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ФАРМАКОТЕРАПИИ

2.4. ХАРАКТЕРИСТИКА ИСПОЛЬЗОВАННОГО ПРЕПАРАТА

2.5. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В УСЛОВИЯХ АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ЗВЕНА

3.1. СТРУКТУРА НАЗНАЧЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ ИБС В УСЛОВИЯХ АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ЗВЕНА

3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА НАЗНАЧЕНИЙ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ИБС В УСЛОВИЯХ АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ЗВЕНА

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО И ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЙ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ИВАБРАДИНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

4.1. АНТИАНГИНАЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИВАБРАДИНА

4.2. ВЛИЯНИЕ ИВАБРАДИНА НА БИОЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МИОКАРДА ПО РЕЗУЛЬТАТАМ АНАЛИЗА ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИИ

4.3. АНТИИШЕМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ИВАБРАДИНА И ВЛИЯНИЕ НА ЧАСТОТУ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ ПО ХОЛТЕРУ

4.4. ВЛИЯНИЕ ИВАБРАДИНА НА ПЕРЕНОСИМОСТЬ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

НАПРЯЖЕНИЯ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ С ДОЗИРОВАННОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКОЙ НА ТРЕДМИЛЕ

4.5. ВЛИЯНИЕ ИВАБРАДИНА НА ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

4.6. ВЛИЯНИЕ ИВАБРАДИНА НА ОСНОВНЫЕ МОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕРДЦА ПО ДАННЫМ ЭХОКАРДИОГРАФИИ

4.7. ВЛИЯНИЕ ИВАБРАДИНА НА БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

4.8. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИВАБРАДИНОМ В КОМБИНАЦИИ С БАБ

4.9. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИВАБРАДИНА В СОСТАВЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

О

АГ АД АК АЛТ

АпоА, апоВ, апоЕ

АСК

АСТ

БАБ

БРА

ВНОК

ВОЗ

ГМГ-КоА-редуктаза

ГМК

ДАД

ЕОК

ЖЭС

ИАПФ

ИБС

ИЛ

им имт

кДа КДР КЖ КСР

лвп

лж

лнп

артериальная гипертензия

артериальное давление

антагонисты кальция

аланинаминотрансфераза

апопротеин А, В, Е соответственно

ацетилсалициловая кислота

аспартатаминотрансфераза

бета-адреноблокатор

блокатор рецепторов ангиотензина II

Всероссийское научное общество кардиологов

Всемирная организация здравоохранения

З-гидрокси-З-метилглутарил ингибиторы редуктазы

кофермента А

гладкомышечные клетки

диастолическое артериальное давление

Европейское общество кардиологов

желудочковая экстрасистола

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ишемическая болезнь сердца

интерлейкин

инфаркт миокарда

индекс массы тела

килодальтон

конечный диастолический размер левого желудочка качество жизни

конечный систолический размер левого желудочка липопротеины высокой плотности левый желудочек липопротеины низкой плотности

лп липопротеин

ЛПУ лечебно-профилактические учреждения

лс лекарственные средства

мжп межжелудочковая перегородка

мнн международное непатентованное название

мРНК матричная рибонуклеиновая кислота

нжэс наджелудочковая экстрасистола

РКО Российское кардиологическое общество

САД систолическое артериальное давление

сд сахарный диабет

СМ ЭКГ суточное мониторирование ЭКГ

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СНС АД степень ночного снижения артериального давления

СРБ С-реактивный белок

ссз сердечно-сосудистые заболевания

тг триглицериды

ТФР-Р тканевой ростовой фактор-Р

ФВ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

ФЛА2 фосфолипаза А2

ФНО фактор некроза опухоли

ФР фактор риска

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

Хс холестерин

ХСН хроническая сердечная недостаточность

чкв чрескожное коронарное вмешательство

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

1САМ молекула межклеточной адгезии

MCP-1 моноцитарный хемотаксический фактор-1

METS метаболические единицы

MIF фактор, ингибирующий миграцию макрофагов

RANTES фактор, регулируемый при активации, экспрессируемый

и секретируемый нормальными Т-лимфоцитами (цитокин А5) sCD40L растворимый лиганд CD40L

t-PA тканевой плазминогенный активатор

и-РА урокиназный плазминогенный активатор

УСАМ молекула адгезии сосудистого эндотелия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность применения ингибитора If-каналов ивабрадина в составе комплексной терапии у больных стабильными формами ишемической болезни сердца»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смертности во всем мире, которая по прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2020 году может достичь 25 миллионов [49].

Необходимость контроля факторов риска (ФР) развития ССЗ признается как в международных, так и отечественных рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению стабильной стенокардии [49, 53, 55, 56, 90, 189]. Доказано, что ФР являются изменения липидного и углеводного обменов, гипергомоцистеинемия, изменения фибринолитической активности крови, показатель неспецифического воспаления (С-реактивный белок (СРБ)), в том числе большое внимание уделяется частоте сердечных сокращений (ЧСС) в покое, как независимому фактору риска развития общей и сердечно-сосудистой смерти у больных с доказанной ишемической болезнью сердца (ИБС) [26, 62, 82, 90, 169, 189].

Анализ данных, полученных в ходе проведенных эпидемиологических исследований показал, что общая и сердечно-сосудистая смертность, а также количество случаев повторных госпитализаций, связанных с обострением ИБС, увеличивались в зависимости от повышения ЧСС в состоянии покоя [82, 114, 123, 134, 174].

Риск смерти от всех причин ассоциирован с ЧСС и возрастает у лиц с ЧСС в покое более 84 уд/мин. Увеличение исходной ЧСС в покое более 100 уд/мин ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2 раза по сравнению с пациентами с ЧСС менее 100 уд/мин. (по данным регистра CASS, Готеборгского исследования) [114, 167].

Клинические исследования показали, что препараты, снижающие ЧСС, улучшают выживаемость при остром инфаркте миокарда (ИМ), в постинфарктном периоде, у больных со стабильной стенокардией, сердечной недостаточностью [92, 94, 98, 102, 126, 128, 132, 148, 149, 170, 190, 191, 195].

В качестве необходимого компонента антиангинальной и антиишемической терапии больным с ИБС, в том числе после острого ИМ, рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по ведению больных стабильной стенокардией [90] предписывают бета-адреноблокаторы (БАБ) как лекарственные средства (JIC) с доказанным влиянием на заболеваемость и смертность [49, 53]. В реальной клинической практике у больных нередко возникают сложности при назначении терапии БАБ в связи с наличием сопутствующей патологии, невозможностью назначения рекомендуемых доз БАБ из-за развития побочных эффектов, и, как следствие, у больных не достигаются целевые значения ЧСС [114]. Это привело к необходимости создания J1C, влияющих только на ЧСС, без негативного инотропного влияния.

В настоящее время возможности медикаментозного урежения ЧСС при лечении больных с ИБС расширились в связи с появлением нового класса антиангинальных средств - ингибитора If-каналов ивабрадина.

По результатам исследования BEAUTIFUL назначение ивабрадина больным стабильной стенокардией с ЧСС>70 уд/мин снижает риск развития ИМ на 36% [98, 130-132].

Одним из преимуществ понижения ЧСС при помощи ивабрадина является отсутствие изменения сократимости миокарда, что позволяет применять это JIC у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [126, 190].

Применение ивабрадина в виде монотерапии имеет большую доказательную базу. В ряде многоцентровых клинических исследований доказана высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина у больных со стабильной стенокардией, однако его фармакодинамические эффекты и безопасность в комбинации с другими антиангинальными JIC, в первую очередь с БАБ, изучены недостаточно.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация фармакотерапии больных со стабильными формами ИБС ингибитором ^-каналов ивабардином в составе комплексной терапии на основе фармакоэпидемиологического анализа терапии ИБС в реальной клинической практике и комплексной оценки фармакодинамических свойств ивабрадина.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить структуру назначений лекарственных средств у больных со стабильными формами ИБС и провести фармакоэпидемиологический анализ назначений БАБ в условиях амбулаторно-поликлинического звена.

2. Изучить фармакодинамические эффекты ивабрадина в составе комбинированной терапии у больных стабильными формами ИБС по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), нагрузочных тестов, эхокардиографии (ЭхоКГ), а также оценить его влияние на показатели качества жизни (КЖ).

3. Оценить влияние ивабрадина на уровни биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы у больных стабильными формами ИБС.

4. Оценить безопасность комбинированной терапии ингибитором ^-каналов ивабрадином в сочетании с БАБ у больных стабильными формами ИБС.

5. Провести фармакоэкономический анализ лекарственной терапии с применением ивабрадина и оценить показатели «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» при разных режимах терапии у больных стабильными формами ИБС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное исследование, которое включало в себя ретроспективный фармакоэпидемиологический анализ терапии у больных стабильными формами ИБС в реальной клинической практике на основе анализа базы данных лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) и проспективное клинико-инструментальное и лабораторное исследование фармакодинамических свойств ингибитора 1£-каналов ивабрадина в составе комбинированной терапии при его сочетании с БАБ, включающее оценку клинических, кардиогемодинамических и морфофункциональных показателей сердца, показателей КЖ, а также его влияния на биохимические маркеры повреждения сердечно-сосудистой системы.

Впервые проведено изучение влияния ингибитора Н-каналов ивабрадина на биохимические маркеры повреждения сердечно-сосудистой системы БР-селектин, тканевой плазминогеновый активатор (1>РА) моноцитарный хемотаксический фактор-1 (МСР-1) и растворимую изоформу лиганда СБ40 (зС040Ь) у больных стабильными формами ИБС.

Доказано, что ивабрадин позволяет не только достичь целевых значений ЧСС, но также оказывает влияние на содержание биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы, снижая их концентрацию в плазме крови.

Доказано отсутствие негативного влияния комбинации ритм-урежающих препаратов (ивабрадин+БАБ) на биоэлектрическую активность миокарда, о чем свидетельствует отсутствие увеличения средней продолжительности интервала С)Тс (В) и уменьшение разброса значений С>Тс (В) в группе ивабрадина по сравнению с исходными данными.

Впервые в условиях проспективного сравнительного исследования проведен фармакоэкономический анализ двух режимов терапии - с добавлением ивабрадина и без него, у больных со стабильной стенокардией напряжения.

Доказано, что преимущества включения ивабрадина в комплексную терапию больных со стабильными формами ИБС наиболее значимы в отношении показателей переносимости физических нагрузок и КЖ больных. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты работы показали, что добавление ивабрадина к проводимой, но недостаточно эффективной антиангинальной и антиишемической терапии больных ИБС, стабильной стенокардией, позволяет улучшить функциональное состояние больных, оправдано с точки зрения соотношения эффективности и безопасности.

В результате работы получено подтверждение безопасности комбинации ивабрадина с бета-адреноблокаторами, препаратов с пульсурежающими эффектами, что имеет большое прикладное значение для практики.

Несмотря на то, что добавление ивабрадина в значительной степени удорожает прямые затраты на лечение, такая комбинация является оправданной и экономически более выгодной.

По результатам работы даны практические рекомендации по выбору оптимальных доз ингибитора ^-каналов ивабрадина для использования в составе комбинированной терапии у больных стабильными формами ИБС.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

• Большая часть больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения в рутинной клинической практике не получает полноценной антиишемической и антиангинальной терапии в силу объективных трудностей и ограничений в назначении лекарственных средств, в первую очередь БАБ.

• Добавление ивабрадина к проводимой, но недостаточно эффективной антиангинальной и антиишемической терапии, больным ИБС, стабильной стенокардией, позволяет улучшить функциональное состояние больных, влиять на биомаркеры повреждения сердечно-сосудистой системы и является обоснованным как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения безопасности терапии.

• Фармакодинамические эффекты ивабрадина заключаются не только в урежении ЧСС, антиангинальных и антиишемических эффектах. Он также позволяет устранять негативные последствия повышенной ЧСС, в частности, снижать активность биохимических маркеров повреждения сердечнососудистой системы.

• Включение ивабрадина в комбинированную антиангинальную и антиишемическую терапию больным с ИБС является экономически обоснованным подходом.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Лечение ишемической болезни сердца на современном этапе

ССЗ сохраняют ведущую роль в инвалидизации и смертности во всем мире [55, 90]. Продолжается неуклонный рост числа людей, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В структуре заболеваемости среди больных с различными ССЗ больные ИБС составляют более 50% [42, 56].

Начиная с 2000 года по данным ВОЗ заболевания органов кровообращения стали основной причиной смертности. В период с 1996 года по нынешнее время число умерших от ССЗ продолжает увеличиваться, и к 2020 году, по прогнозам экспертов Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК), эта цифра может возрасти до 25 миллионов людей [49]. В Российской Федерации ситуация в отношении заболеваний ССЗ также далека от благоприятной [35, 82]. По данным «Российского статистического ежегодника 2012» ССЗ в структуре смертности на 100000 населения сохраняют лидерство: в 2011 году на 100000 населения ССЗ стали причиной смерти в 753 случаях [55, 69]. Для сравнения, в пересчете на 100000 населения новообразования стали причиной смерти в 139,4 случаях, болезни органов дыхания в 62,2 случаях. Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Смертность по основным классам причин смерти на 100 000 населения

Смертность по основным классам причин смерти на 100 000 населения годы

1990 2000 2005 2010 2011

От новообразований 194,4 204,7 200,6 205,2 204,6

От болезней системы кровообращения 618,7 846,1 905,4 806,4 753

От болезней органов дыхания 59,4 70,2 66,2 52,4 51,9

От болезней органов пищеварения 28,7 44,4 65,4 64,4 62,2

От внешних причин смерти 134 219 220,1 151,8 139,4

На рисунке 1 графическое представление смертности по основным классам причин смерти на 100 ООО населения.

□ от болезней системы кровообращения

□ от болезней органов дыхания

□ от болезней органов пищеварения

□ от внешних причин смерти

□ от новообразований

Рисунок 1. Смертность по основным классам причин смерти на 100 ООО населения в 2011 г.

Многочисленные исследования показали, что на развитие хронических заболеваний, в число которых входит ИБС, оказывают влияние как количество воздействующих ФР, так и степень их выраженности и длительности их воздействия: чем больше длительность их действия у человека, тем более выражены поражающие эффекты ФР на органы-мишени [94, 96, 155].

Снижение влияния ФР становится обязательной составной частью медицинской профилактики на всех этапах - как при плановых медицинских осмотрах, до появления болезни, так и при развитии заболевания.

Вторичная профилактика заболеваний ССЗ направлена на предупреждение прогрессирования заболевания и как результат - снижение риска осложнений. В основе вторичной профилактики лежит коррекция ФР, таких как гиподинамия, ожирение, липидные нарушения, повышенное артериальное давление (АД), курение, повышенная ЧСС; а также терапия самой ИБС и сопутствующих заболеваний, а также улучшение КЖ больных за счет

снижения частоты приступов стенокардии и улучшения переносимости привычной нагрузки, увеличения повседневной активности. [23, 49, 56, 163, 164].

Одним из проявлений ИБС является стабильная стенокардия. Распространенность стенокардии меняется в зависимости от пола и возраста: среди мужчин в возрасте 45-54 года стенокардия напряжения встречается у 25% и 0,5-1% среди женщин, в возрасте 65-74года - у 11-20% мужчин и у 1014% женщин. Важным замечанием является то, что лишь 40-50% больных стенокардией знают о своем заболевании [25, 78, 79].

Прогностическое значение стойкого повышения ЧСС, как риска внезапной смерти, было подтверждено крупными исследованиями: Готеборгское, Фрамингемское эпидемиологические исследования [123, 133, 145, 167], проведенными в период 80-90 гг. прошлого века.

Данные менее глобальных исследований среди отдельных групп больных ИБС: ИБС в сочетании с сахарным диабетом (СД), ИБС в сочетании с артериальной гипертензией (АГ), у пожилых пациентов, у пациентов, находящихся на гемодиализе [93, 143, 170], у молодых людей группы низкого риска [181] также подтвердили, что ЧСС является независимым ФР осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В Норвежском многоцентровом исследовании оценивали влияние тимолола у больных после перенесенного ИМ. На фоне применения тимолола число повторных ИМ было ниже в, чем в группе плацебо [136]. В Готеборгском исследовании метопролола (The Goteborg Metoprolol Trial) оценивались результаты наблюдения за 5474 больными после острого ИМ, влияние метопролола на прогноз. Время наблюдения составляло от 3 месяцев до 3 лет. Применение метопролола у больных, перенесших ИМ, снижает общую смертность, и, особенно, внезапную сердечную смертность, при этом снижение смертности не зависит от пола, возраста и привычки к курению [167].

Результаты исследования BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study), проводившегося в Израиле, продемонстрировали благоприятное влияние БАБ у

2723 больных стабильной стенокардией на показатели как общей, так и кардиальной смертности. По окончании трехлетнего периода наблюдения, общая смертность у больных ИБС, стабильной стенокардией, была на 44% ниже по сравнению с пациентами, не получавшими БАБ в составе терапии. Кардиальная смертность уменьшилась на 42% [135].

Исследование INVEST (INternational VErapamil SR Trandolapril STudy) с участием 22 576 больных АГ и ИБС, стабильной стенокардией продемонстрировало увеличение риска неблагоприятных исходов (смерть от всех причин, нефатальные ИМ и инсульт) в течение 2,7 года наблюдения в 2 раза в группе больных с ЧСС более 100 уд/мин. в покое по сравнению с больными, чья ЧСС была ниже. Анализ данных показал, что у больных ИБС пульсурежающая терапия дает лучшие результаты, в отличие от терапии, не влияющей на пульс или повышающей его. Установлено, что увеличение ЧСС на каждые 5 уд/мин приводило к увеличению риска сердечно-сосудистой смерти на 8%, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью - на 16%, ИМ - на 7% и процедур реваскуляризации миокарда - на 8%. Зависимость частоты неблагоприятных исходов от средней ЧСС в процессе наблюдения носила J-образный характер. Среди больных ИБС с АГ, ЧСС покоя предсказывает вероятность возникновения неблагоприятных исходов, и именно контроль ЧСС покоя является более корректным, по сравнению с рутинным определением ЧСС. Риск осложнений возрастает по мере увеличения ЧСС в среднем с 59 уд/мин. [91, 148, 168-170].

Данные исследования CASS (The Coronary Artery Surgery Study) с участием 24 913 больных ИБС, стабильной стенокардией с одним или несколькими сопутствующими состояниями, такими как АГ, СД, дислипидемия, высокий индекс массы тела (ИМТ), подчеркивают прогностическую важность ЧСС покоя для заболеваемости (по критерию времени до следующей госпитализации) и сердечно-сосудистой смертности. Увеличение исходной ЧСС покоя более 100 уд/мин ассоциируется с

увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2 раза по сравнению с пациентами с ЧСС менее 100 уд/мин.[114].

Международные многоцентровые исследования BEAUTIFUL и SIGNIFY [128, 130] подтвердили значение повышенной ЧСС как независимый ФР фатального и нефатального ИМ и процедур реваскуляризации миокарда, а также как предиктора смертности и ХСН у больных стабильной стенокардией [130].

Данные о негативном влиянии высокой ЧСС на прогноз и вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) справедливы и для больных Р1БС, подвергшихся процедурам реваскуляризации миокарда после ИМ [192]. У больных ИМ с подъемом ST, подвергшихся первичному чрескожному коронарному вмешательству (4KB) и получающих оптимальную медикаментозную терапию, ЧСС при выписке была важным предиктором смертности в течение последующих 4 лет наблюдения. Больные, у которых ЧСС > 70 уд/мин. риск сердечно-сосудистой смертности был выше в 2 раза для контрольных точек через 1 и 4- года наблюдения по сравнению с пациентами с ЧСС <70 ударов в минуту. Кроме того, каждое увеличение на 5 ударов в минуту на момент выписки больного из стационара было связано с повышением риска сердечно-сосудистой смертности на 29% и 24% для контрольных точек через 1 и 4 года наблюдения, соответственно [92, 100, 141, 173, 184].

Предположительными механизмами увеличения сердечно-сосудистого риска по мере повышения ЧСС являются (рисунок 2): повышенная потребность миокарда в кислороде, истощение энергетических ресурсов сердца, ускорение развития атеросклероза, увеличение риска разрыва атеросклеротической бляшки [93, 105-107, 111].

Рисунок 2. Патофизиологические механизмы влияния повышенной ЧСС на прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний [93].

В качестве лекарственной терапии, улучшающей прогноз заболевания, в лечении ИБС используется целый ряд ЛС: ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы З-гидрокси-З-метилглутарил ингибиторы редуктазы кофермента А (ГМГ Коа-редуктазы) - статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), БАБ [41, 42, 49, 53-56, 58, 60, 94, 148, 189]. Препаратами первого ряда для профилактики ангинозных приступов и для улучшения прогноза для больных ИБС, перенесших ИМ, являются БАБ [90]. Отрицательное хронотропное влияние БАБ позволяет уменьшить негативное влияние одного из модифицируемых ФР - высокой ЧСС, которая, по современным представлениям, является не только патогенетическим

механизмом развития стенокардии, но и независимым предиктором сердечнососудистых осложнений [41, 102, 104, 109, 113, 130-132, 187].

Несмотря на обширный спектр J1C, используемых в терапии ИБС, контроль ЧСС, одного из ФР развития и прогрессирования ИБС, остается недостаточным [15, 34, 38, 114, 134, 150].

В исследовании, проведенном G.H. Gislason с соавт. [134] наблюдались больные с первичным ИМ в течение 7 лет. В общей сложности 55 315 больных, выживших в течение 30 дней после развития ИМ были включены в это исследование. После 5 лет лечения БАБ продолжали принимать только 58% больных, ИАПФ - 74% и статины - 82% больных.

По данным Петрова и соавт., проводивших фармакоэпидемиологическое исследование назначения сердечно-сосудистых JIC в одном из центральных районов Российской Федерации [63], БАБ и антагонисты медленных кальциевых каналов (АК) используются в лечении стабильной стенокардии в 24,6% и 8,5%, соответственно, а препараты метаболического действия в 10,7%.

Фармакоэпидемиологические исследования ATP-Survey (Angina Treatment Patterns Survey) в Российской Федерации в 2000 г. [53, 124] и ПЕРСПЕКТИВА (Перспектива антиангинальной тЕрапии в РосСии. Предуктал MB в комплексной вторичной профилактике у пациенТов с ИБС и сопутствующими заболевАниями) в 2010 г. [6] продемонстрировали снижение потребления органических нитратов с 87,7% до 53,3% в течение периода наблюдения, в то время как потребление других антиангинальных средств увеличивалось из года в год и возросло к концу исследования почти в 2 раза с 24,9% случаев до 47,6%). В структуре других антиангинальных препаратов преобладают БАБ и АК по 46,86% и 32,76%, соответственно, также используются ивабрадин - 4,33% и антиангинальный препарат метаболического действия триметазидин - 4,4%. При сравнении полученных данных на основе одного из регионов Российской Федерации с данными исследования ПЕРСПЕКТИВА, выяснилось, что только АК назначаются с примерно одинаковой частотой - 31,3% в ПЕРСПЕКТИВЕ и 32,76% по данным

Соляник Е. В. и соавт. Значительно отличается частота назначения БАБ (78,5% против 46,86%) и антиангинального препарата метаболического действия триметазидина (34,5% против 4,4%) [72].

В работе Малахова А.И. на примере проведенного анализа фармакоэпидемиологического исследования была изучена частота назначения антиангинальных препаратов с отрицательным хронотропным действием, а также способность различных режимов антиангинальной терапии контролировать ЧСС и достигнуть целевого уровня ЧСС (55-60 уд/мин) у больных ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний. Анализ показал, что пульсурежающие препараты назначали в 78% случаев: в 55% случаев это были БАБ, недигидропиридиновые АК - в 33% случаев. Целевого уровня ЧСС достигли больные, которым в качестве антиангинального препарата назначали БАБ в виде монотерапии (20%) или в комбинации с нитратами или дигидропиридиновыми АК (25%), а также при назначении ингибиторов ^-каналов синусового узла ивабрадина в комбинации с нитратами (20%). Назначение недигидропиридиновых АК в виде монотерапии или в комбинации с нитратами не позволяло скорректировать ЧСС до целевого уровня ни у одного из пациентов. Ингибитор 1£-каналов в составе комбинированной терапии получали 19,2% больных, целевой уровень ЧСС был достигнут у 1 из 5 пациентов (20%). Общее число пациентов, которые достигли целевого уровня ЧСС на фоне какой-либо антиангинальной терапии, составило 10,4% [43].

Причиной недостижения целевого значения ЧСС является зачастую необоснованное использование низких доз БАБ, недостаточная осведомлённость лечащего врача и самого больного о рекомендуемых значениях ЧСС.

По данным исследования АЛЬТЕРНАТИВА (исследование АнтиангинаЛБной эффективности и пЕРеносимости кораксаНА и оценка качесТва жИзни пациентов со стАбильной стенокардией) [26], с участием 1999 амбулаторных больных с ИБС, у 92% больных были выявлены сопутствующие заболевания, такие как АГ, СД, заболевания периферических артерий,

хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, депрессия, эректильная дисфункция (рисунок 3.)

80 /

70 /

60

50 -

40

30

20

10

0 /

78%

17,5%

16,8%

7,3%

17,1%

14,2%

2:

11,3%

□ АГ ПСД

□ заболевания периферических артерий □ БА

□ ХОБЛ □ Депрессия

□ Эректильня дисфункция

Рисунок 3. Частота встречаемости сопутствующей патологии у больных ИБС [26].

Только 57,3% больных с верифицированным диагнозом стабильной стенокардии принимали БАБ, а средние суточные дозы были ниже рекомендованных для эффективного лечения ИБС. Около половины (41,5%) пациентов прекратили терапию препаратами группы БАБ в течение первого года по причине низкой эффективности или плохой переносимости. Препараты из группы АК принимали 35% больных, нитраты длительного действия - 62% больных.

Поиск ЛС, влияющих на ЧСС, и не обладающих побочными эффектами БАБ, привел к созданию нового препарата - селективного ингибитора 1£-каналов ивабрадина [97, 129].

\

1.2. Возможности блокаторов If-каналов. Клинико-фармакологические свойства ивабрадина

Единственным представителем JTC, влияющих исключительно на ЧСС, является ингибитор If-каналов ивабрадин.

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС [115, 117, 118, 120, 183]. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел и не оказывает влияния на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и процессы реполяризации желудочков [103, 119]. Дозозависимо снижает ЧСС [116], тем самым снижает риск развития тяжелой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин). В рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет около 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке, в результате чего снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает фотопсии (преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля), например при быстрой смене освещенности. Развитие толерантности и синдрома отмены не отмечено. Антиангинальный и противоишемический эффекты связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое АД) как в покое, так и при физической нагрузке. Практически не влияет на АД и общее периферическое сосудистое сопортивление [112, 183, 185, 186]. Не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен.

При сравнении действия ивабрадина и пропранолола с физиологическим раствором на коронарные артерии на фоне физической нагрузки, продемонстрирована способность ивабрадина сохранять такое же увеличение среднего диаметра коронарных артерий на фоне физической нагрузки, как и физиологического раствора, в то время как пропранолол поддерживал стойкую вазоконстрикцию, и, следовательно, увеличивал резистивность коронарных сосудов, значительно уменьшая скорость коронарного кровотока. Также не было отмечено негативного влияния ивабрадина на коронарный кровоток, что свидетельствовало о способности ивабрадина не снижать способность к расширению мелких и средних сосудов при любом уровне физической нагрузки, что в свою очередь обеспечивает адекватную перфузию эндокарда [160, 183].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дурнецова, Ольга Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксельрод А.С.Нагрузочные ЭКГ-тесты: 10 шагов к практике : Учебное пособие / A.C. Аксельрод, П.Ш. Чомахидзе, АЛ. Сыркин; под ред. АЛ. Сыркина. - 3-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 208 с.

2. Амосова E.H. Влияние частоты сердечных сокращений у больных с инфарктом миокарда с зубцом Q и сниженной систолической функцией левого желудочка на клиническое течение и ближайшие исходы заболеваний / E.H. Амосова, Сюй Яо, А.Б. Безродный, И.В. Прудкий, Ю.В. Руденко, О.М. Герула, Е.В. Андреев, Н.В. Шишкина, Ю. А. Сыченко, И.И. Горда, И.Ю. Кацитадзе // Серце i судини. - 2012. - № 2. - С. 57-66.

3. Аничков H.H. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза (артериосклероза) / H.H. Аничков // Русский врач. - 1915. - № 8. -С. 184-186;-№9.-С. 207-211.

4. Аронов Д.М.Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 1. - С. 48-56.

5. Белоусов Ю.Б., Основы фармакоэкономических исследований : Учебное пособие / Ю.Б. Белоусов, Д.Ю. Белоусов, В.П. Комарова. - М. : ООО «Издательство ОКИ». 2000. - 87 с.

6. Бубнова М.Г. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование ПЕРСПЕКТИВА (Часть 1) / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов, Р.Г. Оганов // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2010. - № 9. - С. 47 - 56.

7. Визир В.А. Иммунопатология атеросклероза. Значение биологических маркеров в оценке кардиоваскулярного риска // Укр. мед. Часопис. - 2010. - № 2(76). - III-IV. - Режим доступа: http://m.umj.com.ua/article/2945/immunopatologiya-ateroskleroza-znachenie-biologicheskix-markerov-v-ocenke-kardiovaskulyarnogo-riska.

8. Вихерт A.M. Атеросклероз // Руководство по кардиологии / A.M. Вихерт; под ред. Е.И. Чазова. - М.: Медицина. - 1982. - Т. 1. - С. 417-442.

9. Волкова С.Ю. Прогностическая ценность определения уровня в плазме нейро-гуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q / С. Ю. Волкова // Кардиология. - 2008. - № 10. - С. 24-27.

10. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ / П.А. Воробьев, М.В. Авксентьева, О.В. Борисенко, А.И. Воробьев, А.И. Вялков; под ред. П.А. Воробьева. - М. : Ньюдиамед. 2008. - 778 с.

11. Вундервальд Д.С. Клинико-экономический анализ применения препаратов, урежающих частоту сердечных сокращений, у пациентов с ишемической болезнью сердца / Д.С. Вундервальд, A.JI. Хохлов, JI.A. Лисенкова, H.H. Вундервальд // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2012. - № 9-10. -С. 43-45.

12. Гиляревский С.Р. Роль нитратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: научные доказательства и клиническая практика / С.Р. Гиляревский // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2007. - № 6. - С. 116-125.

13. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика. 1998. - 459 с.

14. Гостева Е.В. Фармакотерапия стабильной стенокардии в амбулаторной практике / Е.В. Гостева // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2008. - № 3. -С. 56-59.

15. Гурова А.Ю. Особенности рациональной фармакотерапии бета-адреноблокаторами при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких / А.Ю. Гурова, A.B. Чаплыгин, A.B. Свет, Т.Е. Морозова, O.A. Цветкова // Лечащий врач. - 2012. - № 2. - С. 73-75.

16. Гусев Е.Ю. Системное воспаление с позиции теории типового патогенетического процесса / Е.Ю.Гусев, В.А. Черешнев, Л.Н. Юрченко // Цитокины и воспаление. - 2007. - №4. - С. 9-21.

17. Гусев Е.Ю. Хроническое системное воспаление ка типовой патогенетический процесс / Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Ю.А. Журавлева, Л.В. Соломатина // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7. - № 4. С. 3-10.

18. Жеребцова C.B. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия при ишемической болезни сердца : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Жеребцова Светлана Владимировна. - Чита, 2008. - 115 с.

19. Залесский В.Н. Аутоиммунные и иммуновоспалительные процессы при атеросклерозе, его нутриентопрофилактика и терапия / В. Н. Залесский, Т. И. Гавриленко. - Киев : В1пол. 2008. - 592 с.

20. Запорожец Т.С. Оценка системной воспалительной реакции у пациентов с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей / Т.С. Запорожец, К.В. Майстровский, В.Г. Раповка, Л.А. Иванушко // Тихоокеанский медицинский журнал,-2012.-№ 1.-С. 72-76.

21. Зорин H.A. Реактанты острой фазы воспаления и интерлейкин-8 при инфаркте миокарда / Н. А. Зорин, В. М. Подхомутников, М. Ю. Янкин // Клин, лаб. диагностика. - 2009. - № 4. - С. 36-37.

22. Зыков М.В. Использование биомаркеров - цитокинов в диагностике и прогнозировании течения инфаркта миокарда : Методические рекомендации / М.В. Зыков, О.Л. Барбаш, В.Н. Каретникова, В.В. Кашталап. - Кемерово : 2012. -С. 24.

23. Ивлева А .Я. Превентивная фармакотерапия коронарной болезни сердца / А.Я. Ивлева. - М. : «Инсайт». 1998. - 180 с.

24. Иоселиани Д.Г. Раннее поэтапное восстановление нарушенного кровоснабжения сердца и улучшение ближайшего и средне-отдалённого прогноза у больных острым инфарктом миокарда (клинико-патофизиологические и фармакологические аспекты) / Д. Г. Иоселиани, А. П. Сельцовский. - М. : 2009. -130 с.

25. Кардиология: краткое руководство. Под ред. акад. РАМН Ю.П. Никитина. Новосибирск : 2001. - 160 с.

26. Карпов Ю.А. Программа АЛЬТЕРНАТИВА — исследование антиангинальной активности и переносимости кораксана (ивабрадина) и оценка качества жизни пациентов со стабильной стенокардией: результаты

эпидемиологического этапа / Ю.А. Карпов, А.Д. Деева // Кардиология. - 2008. -№5.-С. 30—35.

27. Костюченко Г.И. Роль сосудистой воспалительной реакции в патогенезе атеротромбоза. Подходы к терапии больных / Г.И. Костюченко, М.И. Воевода,

B.А. Вольф, Д.Д. Арзамасцев, Л.Я. Вольф, Д.А. Ананьев // Мед. науки. — 2010. — Т. 39. - № 4. - С. 29-36.

28. Коц Я.И. Качество жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Я.И. Коц, P.A. Либис // Кардиология. - 1993. - № 5. - С. 66-72.

29. Кром ИЛ. Характеристика качества жизни больных ишемической болезнью сердца при проведении медико-социальной экспертизы / И.Л. Кром, О.Ю. Алешкина, Е.С. Балева // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - Т. 9. -№ 1.-С. 145-147.

30. Кубенский Г.Е. Оценка изменений уровня цитокинов, сывороточного неоптерина и С-реактивного белка у больных инфарктов миокарда / Г.Е. Кубенский, С.А. Чернов, C.B. Скворцов, В.Н. Шебанкова // Рос. кардиол. журн. -2005.-№5.-С. 12-15.

31. Куликова А.Н. Роль воспаления в атеросклерозе при сахарном диабете (обзор литературы) / А. Н. Куликова // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 3. -

C. 18-25.

32. Кухтина Н.Б. Моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1) как фактор воспаления при атерогенезе. Разработка пептидного ингибитора МСР-1 : дисс. ... канд мед. наук : 14.00.06 / Кухтина Надежда Борисовна. - Москва, 2009. - 107 с.

33. Лебедев Е.В. Возможности брадикардитической терапии ингибитором If-каналов ивабрадином в комплексном лечении больных стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда: дис. ... канд мед. наук : 14.00.06 / Лебедев Евгений Вячеславович. - Москва, 2009. - 127с.

34. Лиходеева Ю.В. Потребления лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии (фармакоэпидемиологический анализ) /Ю.В. Лиходеева,

А.И. Малахов, O.B. Магницкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2009. -Т.8. - №6, приложение 1. - С. 213.

35. Лупанов В.П. Прогноз больных коронарной (ишемической) болезнью сердца / В.П. Лупанов // Российский кардиологический журнал. - 1997. - № 2. - С. 12-17.

36. Лутай М.И. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска / М.И. Лутай, И.П. Голикова, С.И. Деяк // Укр. мед. часопис. - 2006. - № 2. - С. 80-83.

37. Магницкая О.В. Роль и место ингибиторов If -каналов синусового узла в лечении больных ИБС с синдромом бронхиальной обструкции : автореф. дис.... д-ра мед. наук : 14.03.06 / Магницкая Ольга Валерьевна. - Волгоград, 2011. - 47 с.

38. Магницкая O.B. ATC/DDD анализ потребления лекарственных средств для лечения хронических форм ИБС в стационарах Волгограда / О.В. Магницкая, О.Н. Смусева, Ю.В. Лиходеева, A.C. Ерёменко // Клиническая фармакология и терапия. -2009.-№6.-С. 90-92.

39. Мазаев A.A. Фактор Виллебранда и растворимый Р-селектин у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST при лечении антагонистом гликопротеинов Ilb/IIIa эптифибатидом / A.A. Мазаев, Я.А. Наймушин, С.Г. Хаспекова, Н.В. Голубева, М.Я. Руда, A.B. Мазуров // Кардиология. - 2007. - № 6. - С. 4-9.

40. Макаров Л.М., Холтеровское мониторирование / Л.М. Макаров. - М. : Медпрактика-М. 2008. - 456 с.

41. Маколкин В.И. Новые бета-адреноблокаторы при лечении стабильной стенокардии / В.И. Маколкин // Consilium medicum. — 2006. — Т. 8. - № 11. — С. 56-59.

42. Маколкин В.И. Определено ли место бета-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертонии? / В.И. Маколкин //Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2006. - Т. 1. - № 4. - С.43-48.

43. Малахов А.И. Сравнительная эффективность и преимущество ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) в лечении больных ишемической

болезнью сердца с сопутствующей бронхиальной астмой : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Малахов Анатолий Иванович. - Волгоград, 2012. - 22 с.

44. Мальцев В.И. Методология проведения фармакоэкономических исследований / В.И. Мальцев, Т.К. Ефимцева, Д.Ю. Белоусов // Укр. мед. журн. — 2002. — T.IX/X. - № 5 (31). — С.59-72.

45. Марцевич С.Ю. Преходящая ишемия миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления / С.Ю. Марцевич, A.B. Загребальский, Н.П. Кутишенко, И.Е. Колтунов, В.А. Выгодин // Кардиология. - 2000. - № 40 (11). - С. 9-12.

46. Метелица В.И. Многоцентровое исследование "каптоприл и качество жизни": влияние антигипертензивных средств основных групп на качество жизни больных различных популяций / В.И. Метелица, С.Г. Дуда, Т.П. Островская, Н.П. Филатова, В.А. Выгодин, Г.Ф. Мухамеджанова, М. Броер, И. Сигрист// Терапев. архив. - 1996. - Т.68. - № 4. с. 29-36.

47. Морозова Т.Е. Методы фармакоэкономического анализа лекарственной терапии / Т.Е. Морозова, С.М. Рыкова, Т.Б. Андрущишина. - М.: Русский врач, 2009.-40 с.

48. Мусихина H.A. Церебральный кровоток, функциональная активность эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией на фоне терапии ивабрадином в комбинации с периндоприлом / H.A. Мусихина, Л.И. Гапон, А.Б. Утешева, Т.И. Петелина, С.Н. Колесникова // Тер. архив. - 2012. -№ 12. - С.30-34.

49. Национальные клинические рекомендации : Сборник / под ред. Р.Г. Оганова. - М.: «Силицея-Полиграф». 2010. - 592 с.

50. Недошивин А.О. Исследование качества жизни и психологического статуса больных с хронической сердечно недостаточностью / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, H.H. Петрова, С.Ю. Варшавский // Серд. Недостаточность. - 2000. - № 4. с. 1-7.

51. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / 2-е изд.; под ред. Ю.Л.Шевченко. - М. : ОЛМАПРЕСС. 2007. - 320 с.

52. Новик A.A. Руководство по исследованию качества жизни в медицине : Учебное пособие для вузов / A.A. Новиков, Т.И. Потапова; под ред. ЮЛ. Шевченко // - СПб. : 2004. - 297 с.

53. Оганов Р.Г. Оценка выполнения рекомендаций по вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (фармакоэпидемиологическое исследование)/ Р.Г. Оганов, В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев, A.M. Левин, Ю.Ю. Титарова, И.И. Шкребнева, A.B. Возжаев // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2009. - № 4. - С. 71-75.

54. Оганов Р.Г. Современное применение b-блокаторов / Р.Г. Оганов, В.А. Алмазов, Ж.Д. Кобалава, С.Ю. Марцевич // Кардиология. - 2001. - №3. - С.90-102.

55. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика : Научно-практический рецензируемый медицинский журнал. - 2002. - № 3. - С. 4-8

56. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / Р.Г. Оганов, С.А. Шальнова, A.M. Калиниа. -М. : «ГЭОТАР-Медиа». 2009. - 216с.

57. Орлова Н.В. Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний : автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.06 / Н.В. Орлова. - М., 2008. - 48 с.

58. Осадчий К.К. Бета-адреноблокаторы: взгляд XXI века / К.К. Осадчий, В.И. Подзолков // РМЖ. - 2008. - Т. 16. - № 5. - С.737.

59. Осокина A.B. Роль маркеров системы CD40/CD40L в прогнозировании сердечно-сосудистых событий при коронарном атеросклерозе / A.B. Осокина, О.Л. Барбараш // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2011. - № 3. - С. 89-93.

60. Остроумова О.Д. Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца: фокус на

бета-блокаторы / О.Д. Остроумова, A.M. Рыкова, Т.Ф. Гусева, С.А. Жижина, В.А. Поликарпов // Consilium medicum. - 2007. - Т.9. - № 5.-С. 35-38.

61. Палеев Ф.Н Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца / Ф.Н. Палеев, Б.И. Минченко, О.В. Москалец, И.С. Белокопытова, И.С. Абудеева // Кардиология. - 2009. - № 9. -С. 59-65.

62. Парамонов А.Д. Гипергомоцистеинемия и белки острой фазы при различных формах ишемической болезни / А.Д. Парамонов, C.B. Моисеев, В.В. Фомин // Терапевт, арх. - 2004. - № 6. - С. 67-70.

63. Петров В.И. Фармакоэпидемиология сердечно - сосудистых средств, приобретаемых населением в аптеках / В.И. Петров, О.В. Решетько // Клинич. фармакология и терапия. - 2004. - Т. 13. - № 5. - С. 72 - 77.

64. Поливода С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Обзор литературы. / С. Н. Поливода, A.A. Черепок // Украинский ревматологический журнал. - 2000. -№ 1.-С. 13-18.

65. Попкова Т.В. Рекомендации по снижению кардиоваскулярного риска у пациентов с воспалительными артритами (по материалам рекомендаций европейской антиревматической лиги) / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, E.JI. Насонов // Современная ревматология. - 2010. - № 1. - С. 7-11.

66. Пшеницин А.И. Суточное мониторирование артериального давления / И.А. Пшеницин, H.A. Мазур. - М. : Медпрактика-М. 2007. - 216 с.

67. Рагино Ю.И. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки / Ю.И. Рагино, A.M. Чернявский, Я.В. Полонская, A.M. Волков, Е.В. Семаева, С.Ю. Цымбал, М.И. Воевода // Кардиология. - 2009. -№6.-С. 43-49.

68. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование АД(по материалам методических рекомендаций ESH 2003) / А.Н. Рогоза // Функциональная диагностика. - 2004. -№4.-С. 29-44.

69. Российский статистический ежегодник - 2012 г. Статистические материалы // Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

70. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / под ред. акад. Е.И. Чазова, чл.-корр. В.В. Кухарчука, проф. С.А. Бойцова. - М. : Медиа Медика. 2007. - 736 с.

71. Серик С.А. Про- и противовоспалительные цитокины у больных с ишемической болезнью сердца при прогрессировании хронической сердечной недостаточности / С.А. Серик, C.B. Степанова, В.И. Волков. - Режим доступа: http://www.rql.kiev.Ua/cardioJ/2004/4 serik.htm.

72. Соляник Е.В. Фармакоэпидемиологический мониторинг потребления антиангинальных препаратов в терапии стабильной стенокардии / Е.В. Соляник, Е.В. Елисеева, Б.И. Гельцер // Фармакоэкономика. - 2011. - № 4. - С.80-84.

73. Стецюк О.У. Основные инструменты доказательной медицины и фармакоэпидемиология / О.У.Стецюк, И.В. Андреева, Е.С. Пасечник // Клинич. фармакология и терапия. - 2008. - № 1. - С. 48 - 55.

74. Сыркин A.JI. Определение качества жизни у больных ишемической болезнью сердца стабильной стенокардией напряжения / A. JI. Сыркин, Е.А. Печорина, C.B. Драницина // Клиническая медицина. - 1998. - № 6. - С. 52-58.

75. Татарченко И.П. Оценка клинической эффективности включения ивабрадина и небиволола в комплексную терапию больных ишемической болезнью сердца с дисфункцией левого желудочка / И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, М.В. Бирюченко, В.Ю. Капелович, С.А. Секерко, P.A. Купаева // Терапевтический архив. — 2008. — Т. 80. - № 9. — С. 40-44.

76. Терещенко С.Н. Возможность применения ивабрадина в комплексной терапии острого коронарного синдрома / С.Н. Терещенко, A.B. Голубев, И.В. Косицына // Кардиология. - 2008. - № 7. - С. 10-13.

77. Фомин И.В. Антиангинальный эффект длительного применения ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом / И.В.Фомин, Ф.Ю.Валикулова // Кардиология. - 2009. - № З.-С. 9-15.

78. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения / Е.И. Чазов // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2001. - № 1. - С. 2-4.

79. Чазов Е.И. Проблема лечения больных ишемической болезнью сердца / Е.И. Чазов // Тер. архив. - 2000. - № 9. - С. 5-9.

80. Чукаева И.И. Воспалительные реакции у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим ожирением и сахарным диабетом 2-го типа / И.И. Чукаева, Н.В. Орлова, В.А. Алешкин, A.J1. Пухальский, Е.Г. Алексеева // Клин, медицина. - 2008. - № 1. - С. 27-30.

81. Шалаев С.В. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида и провоспалительные цитокины у больных ишемической болезнью сердца / С. В. Шалаев, С. Ю. Волкова // Тер. арх. - 2009. - № 5. - С. 30-36.

82. Шальнова С.А. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) /С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Тер. архив. - 2011. - № 1. - С. 7.—12.

83. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином-6 / В. Шварц // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8. - № 3. - С. 3-10.

84. Шевченко О.П. sCD40 лиганд у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / О.П. Шевченко, О.Ф. Природова, О.В. Орлова, А.О. Шевченко // Российский кардиологический журнал : научно-практический медицинский журнал. - 2006. - № 5. - С. 23-28.

85. Шиллер Н. Клиническая эхокардиография /Н. Шиллер, М.А. Осипов. - М. : Практика. 2005. - 344 с.

86. Шляхто Е.В. Клинико-экономическая экспертиза моно- и динитратов при стенокардии / Е.В. Шляхто, E.H. Семернин, П.А. Федотов, О.И. Карпов // Качественная клиническая практика. -2003. - № 2. - С. 46-51.

87. Шмидт Е.А. Роль sP-селектина в прогнозе больных инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST / Е.А. Шмидт, O.JI. Барбараш, С.А. Берне, О.В. Груздева, Е.С. Юхно, Г.В. Моисеенков, JI.C. Барбараш // Цитокины и воспаление. - 2012. -№ 1.-С. 49-54.

88. Ягудина Р.И. Анализ «стоимости болезни»: виды, методология. Особенности проведения в Российской Федерации / Р.И. Ягудина, И.Ю. Зинчук, М.М. Литвиненко // Фармакоэкономика. - 2012. - № 1. - С. 4-9.

89. Ягудина Р.И. теоретические основы фармакоэкономического метода: анализ «влияние на бюджет» / Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов // Фармакоэкономика. - 2011. - № 2. - С. 9-12.

90. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. - P. 2949-3003.

91. Anselmino M. Resting heart rate in patients with stable coronary artery disease and diabetes: a report from the Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart / M. Anselmino, J. Ohrvik, L. Ryden // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31 (24). - P. 3040-3045.

92. Antoni M.L. Relationship between discharge heart rate and mortality in patients after acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention / M.L. Antoni, H. Boden, V. Delgado, E. Boersma, K. Fox, M.J. Shalij, J.J. Bax // Eur. Heart J. - 2012. - VOL 33 (1). - P. 96-102.

93. Arnold J.M. Resting heart rate: A modifiable prognostic indicator of cardiovascular risk and outcomes? / J.M. Arnold, D.H. Fitchett, J.G. Howlett, E.M. Lonn, J.-C. Tardif // Can. J. Cardiol. - 2008. - May. - Vol. 24(Suppl A). - P. 3A-8A.

94. Becher P.M. Role of Heart Rate Reduction in the Prevention of Experimental Heart Failure: Comparison Between If-Channel Blockade and (3-Receptor Blockade / P.M. Becher, D. Lindner, K. Miteva, K. Sawatis, C. Zietsch, B. Schmack, S. Van Linthout, D. Westermann, H.P. Schultheiss, C. Tschope. // Hypertension. - 2012. - Vol.59. - P. 949-957.

95. Bhatt A.B. Current strategies for the prevention of angina in patients with stable coronary artery disease / A.B. Bhatt, P.H. Stone // Curr. Opin. Cardiol. - 2006. - Vol. 1. -P. 492-502.

96. Bleumink G.S. Quantifying the heart failure epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure. The Rotterdam Study /G.S. Bleumink, A.M. Knetsch, M.C. Sturkenboom, S.M. Straus, A. Hofman, J.W.Deckers, J.C. Witteman, B.H. Strieker// Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25(18). - P. 1614-1619.

97. Bois P. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells / P. Bois, J.Bescond, B. Renaudon, J.Lenfant // Br. J. Pharmacol. -1996.-Vol. 118 (4).-P. 1051-1057.

98. Borer J.S. Antianginal and anti-ischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial / J.S.Borer, K. Fox, P. Jaillon, G. Lerebours // Circulation. - 2003. - Vol. 107(6). - P. 817-823.

99. Boring L. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis / L. Boring, J. Gosling, M. Cleary, I.F. Charo // Nature. - 1998. - Vol. 394(6696). - P. 894-897.

100. Britten M.B. Microvascular dysfunction in angiographically normal or mildly diseased coronary arteries predicts adverse cardiovascular long-term outcome / M.B. Britten, A.M. Zeiher, V. Schachinger // Coron. Artery Dis. - 2004. № 15. - P. 259-264.

101. Burger P.C. Platelet P-selectin facilitates atherosclerotic lesion development / P.C. Burger, D.D. Wagner, P. Platelet //Blood. -2003. - № 101. - P. 2661-2666.

102. Busseuil D. Heart rate reduction by ivabradine reduces diastolic dysfunction and cardiac fibrosis / D. Busseuil, Y. Shi, M. Mecteau, G. Brand, M.A.Gillis, E. Thorin, C. Asselin, P. Roméo, T.K. Leun, J.G. Latour, C. Des Rosiers, M. Bouly, E. Rhéaume, J.C. Tardif// Cardiology. - 2010. - Vol.117(3). - P. 234-242.

103. Camm A.J. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradin (S 16257) in adult patient with normal electrophysiology / A.J. Camm, C.P. Lau // Drug R&D. - 2003. - № 4. - P. 83-89.

104. Colin P. Differential effects of heart rate reduction and beta-blockade on left ventricular relaxation during exercise / P. Colin, B. Ghaleh, L. Hittinger, X. Monnet, M. Slama, J.F. Giudicelli, A. Berdeaux // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 282(2).-P. 672-679.

105. Colin P. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and dias tolic time in exercising dogs / P. Colin., B. Ghaleh, X. Monnet, L. Hittinger, A. Berdeaux // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol.308(l). - P. 236-240.

106. Colin P. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise / P. Colin, B. Ghaleh, X. Monnet, J. Su, L. Hittinger,J.F. Giudicelli, A. Berdeaux. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. Vol. 284(2). - P. 676-682.

107. Collins P. Pathophysiology of angina / P. Collins, K.M. Fox // Lancet. - 1990. - № l.-P. 94-96.

108. Combadiere C. Combined inhibition of CGL2, CX3CR1, and CCR5 abrogates Ly6C(hi) and Ly6C(lo) monocytosis and almost abolishes atherosclerosis in hypercholesterolemic mice / C. Combadiere, S. Potteaux, M. Roder, T. Simon, A. Pezard, B. Esposito, R. Merval, A. Proudfoot, A. Tedgu, Z. Mallat // Circulation. - 2008. -Vol. 117(13).-P. 1649-1657.

109. Cook S. Senkung der Herzfrequenz zur Behandlung von Angina Pectoris / S. Cook, O.Hess, K.Fox // Cardiovasc. - 2009. - № 6. - P.26-29.

110. Curtiss L.K. Emering role of Toll-like receptors in atherosclerosis / L.K. Curtiss P.S. Tobias // J.Lipid Res. - 2009. - Vol. 50. P. 340-345.

111. Custodis F. Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / F. Custodis, M. Baumhäkel, N. Schlimmer,F. List, C. Gensch, M. Böhm, U. Laufs // Circulation. -2008. - Vol. 117(18). - P. 2377-2387.

112. Daly C. The value of routine non-invasive tests to predict clinical outcome in stable angina / C. Daly, J. Norrie, D.L. Murdoch, I. Ford, H.J. Dargie, K. Fox // European Heart Journal. -2003. - Vol. 24. - ISSN:0195-668X. - P. 532-540.

113. Daly C.A. Inadequate control of heart rate in patients with stable angina: results from the European heart survey / C.A. Dal, F. Clemens, J.L. Sendon, L. Tavazzi L, E. Boersma, N. Danchin, F. Delahaye, A. Gitt, D. Julian, D. Mulcahy, W. Ruzyllo, K. Thygesen, F. Verheugt, K.M. Fox // Postgrad Med. J. - 2010. - Vol. 86(1014). - P. 212217.

114. Diaz A. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease / A. Diaz, M.G. Bourassa, M.C. Guertin, J.C. Tardif // Eur. Heart J. - 2005. - № 26. - P. 967-974.

115. DiFrancesco D. Muscarinic modulation of cardiac rate at low acetylcholine concentrations / D. DiFrancesco, P. Ducouret, R.B. Robinson // Science. - 1989. - № 243.-P. 669-671.

116. DiFrancesco D. If current inhibitors: propeties of drug channel interaction / D. DiFrancesco; In:Fox K. M., ed. // Selective and Specific If channel Inhibition in Cardiology. - London. - UK : Science Press Ltd. - 2004. - P. 1-13.

117. DiFrancesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue / D. DiFrancesco // Annu. Rev. Physiol. - 1993. - №55. - P. 455-472.

118. DiFrancesco D. The cardiac hyperpolarizing-activated current, If. Origins and developments / D. DiFrancesco // Prog. Biophys. Molec. Biol. - 1985. - № 46. -P. 163-183.

119. DiFrancesco D. Heart rate Lowering by Specific and Selective If Current Inhibition with Ivabradin / D. DiFrancesco, A. Camm // Drugs. - 2004. - Vol.64(16). - P. 17571765.

120. DiFrancesco D. Properties of the hyperpolarizingactivated current If in cells isolated from the rabbit sino-atrial node / D. DiFrancesco, A. Ferroni, M. Mazzanti, C. Tromba//J. Physiol. - 1986. -№ 377. - P. 61-88.

121. Drexler H. Endothelial Disfunction in Human Disease / H. Drexler, B. Hornig // J. Mol. Cell Cardiol. - Vol.31(1). - P. 51-60.

122. Drouin A. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice / A. Drouin, M.E. Gendron, E. Thorin, M.A. Gillis,

F. Mahlberg-Gaudin, J.C. Tardif//Br. J. Pharmacol. -2008. - Vol. 154(4). - P. 749-757.

123. Dyer A.R. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: Findings in three Chicago epidemiologic studies / A.R. Dyer, V. Persky, J. Stamler, O. Paul,R.B. Shekelle,D.M. Berkson, M. Lepper, J.A. Schoenberger, H.A.Lindberg. // Am. J. Epidemiol. - 1980. - Vol. 112(6). - P. 736-749.

124. Eastaugh J. Highlighting the need for better care in stable angina: results of the international angina Treatment pattern (aTp) Survey in 7074 patients / J. Eastaugh, M.J. Calvert m, N. Freemantle // Family practice. - 2005. - Vol. 22. - P. 43-50.

125. Egashira K. Molecular mechanisms mediating inflammation in vascular disease: special reference to monocyte chemoattractant protein-1 / R. Egashira // Hypertension. -2003.-Vol. 41(3).-P. 834-841.

126. Ekman I. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure Results from SHIFT / I. Ekman, O. Chassany, M. Komajda,M. Bohm, J.S. Borer, I. Ford,L. Tavazzi, K. Swedberg. // European Heart Journal. - 2011. - Vol.32(19). - P. 2395-2404.

127. Fasullo S. Comparison of ivabradine versus metoprolol in early phases of reperfused anterior myocardial infarction with impaired left ventricular function: preliminary findings / S. Fasullo,S. Cannizzaro, G. Maringhini, F. Ganci, F. Giambanco,

G. Vitale, V. Pinto, G. Migliore, D. Torres, F.M. Sarullo, S. Paterna, P. Di Pasquale // J. Card. Fail. - 2009. - Vol. 15(10). - P.856-863.

128. Ferrari R. A step further with ivabradine: SIGNlfY (Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease) / R. Ferrari // Eur. Heart J. - 2009. - № 11. - P. Dl 9—D27

129. Ferrari R. Specific and selective If inhibition: expected clinical benefits from pure heart rate reduction in coronary patients / R.Ferrari, G. Campo, E. Gardini, G. Pasanisi, C. Ceconi // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 7(suppl H). - P. HI 6-H21.

130. Fox K. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / K.Fox, I. Ford, P.G. Steg, M. Tendera, R. Ferrari // Lancet. - 2008. -Vol. 372.-P. 807-816.

131. Fox K. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial / K. Fox, I. Ford, P.G. Steg, M. Tendera, M. Robertson, R. Ferrari; BEAUTIFUL Investigators // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30(19). - P. 2337-2345.

132. Fox K. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial / K. Fox, I. Ford, P.G. Steg, M. Tendera, M. Robertson, R. Ferrari //Lancet. - 2008. - Vol. 372(9641). - P. 817-821.

133. Gillum R.F. Pulse rate, coronary heart disease, and death: The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study / R.F. Gillum, D.M. Makuc, J.J. Feldman // Am. Heart J.-1991.-Vol. 121.-P. 172-177.

134. Gislason G.H. Long-term compliance with beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and statins after acute myocardial infarction / G.H. Gislason, J.N.Rasmussen, S.Z. Abildstrom, N. Gadsboll, P. Buch, J. Friberg, S. Rasmussen, L.Kober, S Stender, M. Madse, C. Torp-Pedersen // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27 (10). -P. 1153-1158.

135. Goldenberg I. Secondary Prevention With Bezafibrate Therapy for the Treatment of Dyslipidemia. An Extended Follow-Up of the BIP Trial /1. Goldenberg, M. Benderly, U. Goldbourt; BIP Study Group // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51(4). - P. 459465

136. Gundersen T. Timolol-related reduction in mortality and reinfarction in patients ages 65-75 years surviving acute myocardial infarction. Prepared for the Norwegian Multicentre Study Group / T. Gundersen, A.M. Abrahamsen A, J. Kjekshus, P.K. Ronnevik // Circulation. - 1982. - Vol. 66(6). - P. 1179-1184.

137. Gurbel P.A. Clopidogrel resistance? / P.A. Gurbel, U.S. Tantry // Thrombosis Research. - 2007. - Vol. 120. - P. 311-321.

138. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease / G.K. Hansson//N. Engl. J. Med., - 2005. - Vol. 352(16). - P. 1685-1695.

139. Heeschen C. Soluble CD40 Ligand in Acute Coronary Syndromes / C. Heeschen, S. Dimmeier, C.W. Hamm, M.J. van den Brand, E. Boersma, A.M. Zeiher, M.L. Simoons; CAPTURE Study Investigators // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1104-1111.

140. Henn V. The inflammatory reaction of CD40 ligand (CD 154) expressed on activated human platelets is temporally limited by coexpressed CD40 / V. Henn, S. Steinbach, K. Büchner, P. Presek, R.A. Kroczek // Blood. - 2001. - Vol 98. - P. 10471054.

141. Herman M. Use of ß-blockers and effects on heart rate and blood pressure post-acute coronary syndromes: are we on target? / M. Herman, J. Donovan, M. Tran, B. McKenna, J.M. Gore, R.J. Goldberg, D.A. Tighe // Am. Heart J. - 2009. - Vol. 158. - P. 378-385.

142. Huo Y. Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein / Y. Huo, A. Schober, S.B. Forlow, D.F. Smith, M.C. Hyman, S. Jung, D.R. Littman, C. Weber, K. Ley. // E. Nat. Med. - 2003. - № 9. - P. 61-67.

143. Inoue T. Elevated resting heart rate is an independent predictor of all-cause death and cardiovascular events in Japanese ambulatory hemodialysis patients / T. Inoue, K. Tokuyama, S. Yoshi, N. Nagayoshi, C. Iseki, K. Iseki // Clin. Exp. Nephrol. - 2012. -Vol. 16(6).-P. 938-944.

144. Inwald D.P. CD40 Is Constitutively Expressed on Platelets and Provides a Novel Mechanism for Platelet Activation / D.P. Inwald, A. McDowall, M.J. Peters, R.E. Callard, N.J. Klein // Circ. Res. -2003. - Vol. 92(9). - P. 1041-1048.

145. Kannel W.B. Heart rate and cardiovascular mortality: The Framingham Study / W.B. Kannel, C. Kannel, R.S. Paffenbarger, L.A. Cupples Jr. // Am. Heart J. - 1987. -Vol. 113.-P. 1489-1494.

146. Kinlay S.S. Effect of Atorvastatin on Risk of Recurrent Cardiovascular Events After an Acute Coronary Syndrome Associated With High Soluble CD40 Ligand in the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) / S. Kinlay, G.G. Schwartz, A.G. Olsson, N. Rifai, W.J. Sasiela, M. Szarek, P. Ganz, P. Libby; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering(MIRACL) Study Investigators // Circulation. - 2004. Vol. 110(4). - P. 386391.

147. Koester R. Ivabradine in combination with beta-blocker therapy for the treatment of stable angina pectoris in every day clinical practice / R. Koester, J. Kaehler, H. Ebelt, G. Soeffker, K. Werdan, T. Meinertz // Clin. Res. Cardiol. - 2010. - Vol. 99(10). - P. 665-672.

148. Kolloch R. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST) / R. Kolloch, U.F. Legler, A. Champion, R.M. Cooper-DeHoff R, E. Handberg, Q. Zhou, C.J. Pepine // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29 (10). -P. 1327-1334.

149. Koster R. Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice: the REDUCTION study / R. Koster, J. Kaehler, T. Meinertz; REDUCTION Study Group // Am. Heart J. - 2009. - Vol. 158(4) - P. e51 -e57.

150. Kottke Th.E. Reasons for Not Meeting Coronary Artery Disease Targets of Care in Ambulatory Practice / Th.E. Kottke, Z. Ogwang, J.C. Smith // The Permanente Journal. -2010.-Vol. 14(3).-P. 12-16.

151. Kuijper P.H. Platelet-dependent primary hemostasis promotes selectin- and integrin-mediated neutrophil adhesion to damaged endothelium under flow conditions / P.H. Kuijper, H.I.Gallardo Torres, J.A.van der Linden, J.W. Lammers, J.J. Sixma, L. Koenderman, J.J. Zwaginga // Blood. - 1996. - Vol. 87(8). - P. 3271-3281.

152. Lehr H. Immunopathogenesis of atherosclerosis. Endotoxin accelerates atherosclerosis in rabbits on hypercholesterolemic diet / H. Lehr, T. Sagban, C. Ihling,

U. Zähringer, K. Hungerer, M. Blumrich, K. Reifenberg, S. Bhakdi // Circulation. -2001.-Vol. 104.-P. 914-920.

153. Libby P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, A. Maseri // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1135-1143.

154. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. From pathophysiology to practice / P. Libby, M. P. Ridker, K. G. Hansson // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54, № 23. -P. 2129-2138.

155. Lopez A.D. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data / A.D. Lopez, C.D. Mathers, M. Ezzati, D.T. Jamison, C.J. Murray // Lancet. - 2006. - Vol. 367. - P. 1747-1757.

156. Lopez-Bescos L. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina / L. Lopez-Bescos, S. Filipova, R. Martos // Cardiology. - 2007. -Vol. 108.-P. 387-396.

157. Lütgens E. Disruption of the cathepsin K gene reduces atherosclerosis progression and induces plaque fibrosis but accelerates macrophage foam cell formation / E. Lütgens, S.P. Lütgens, B.C. Faber, S. Heeneman, M.M. Gijbels, M.P. de Winther, P. Frederik, I. van der Made, A. Daugherty, A.M. Sijbers, A. Fisher, C.J. Long, P. Saftig, D. Black, M.J. Daemen, K.B. Cleutjens // Circulation. - 2006. - Vol. 113(1). - P. 98107.

158. Mach F. Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor / F. Mach, U. Schönbeck, J.Y. Bonnefoy, J.S. Pober, P. Libby // Circulation. -1997. - Vol. 96(2) - P. 396-399.

159. Maggioni A.P. EURObservational Research Programme: the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot) / A.P. Maggioni, U. Dahlström, G. Filippatos, O. Chioncel, M. Crespo Leiro, J. Drozdz, F. Fruhwald, L. Gullestad, D. Logeart, G. Fabbri, R. Urso, M. Metra, J. Parissis, H. Persson, P. Ponikowski, M. Rauchhaus, A.A. Voors, O. Wendelboe Nielsen, F. Zannad, L. Tavazzi; Heart Failure Association of the European

Society of Cardiology (HFA) // Eur. J. Heart Fail. - 2010. - Vol. 12(10). - P. 10761084.

160. Mark D.B. Exercise treadmill score for predicting prognosis in coronary artery disease / D.B. Mark, M.A. Hlatky, F.E. Harrell Jr., K.L. Lee, R.M. Califf, D.B. Pryor // Ann. Intern. Med. - 1987. - Vol. 106. - P. 793-800.

161. Massberg S. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation / S. Massberg, K. Brand, S. Grüner, S. Page, E. Müller, I. Müller, W. Bergmeier, T. Richter, M. Lorenz, I. Konrad, B. Nieswandt, M. Gawaz // J. Exp. Med. -2002. - Vol. 196(7). - P. 887-896.

162. McMurray J.J. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology / J.J. McMurray, S. Adamopoulos, S.D.Anker, A. Auricchio, M. Böhm, K. Dickstein, V. Falk, G. Filippatos, C. Fonseca, M.A. Gomez-Sanchez, T. Jaarsma, L. Kober, G.Y. Lip, A.P. Maggioni, A. Parkhomenko, B.M. Pieske, B.A. Popescu, P.K. Ronnevik, F.H. Rutten, J. Schwitter, P. Seferovic, J. Stepinska, P.T. Trindade, A.A. Voors, F. Zannad, A. Zeiher; ESC Committee for Practice Guidelines // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1787-1847.

163. Monnet X. Heart rate reduction during exercise-induced myocardial ischemia and stunning / X. Monnet, P. Colin, B. Ghaleh, L. Hittinger, J.F. Giudicelli, A. Berdeaux // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25(7). - P. 579-586.

164. Mulder P. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure / P. Mulder, S. Barbier, A. Chagraoui, V. Richard, J.P. Henry, F. Lallemand, S. Renet, G. Lerebours, F. Mahlberg-Gaudin, C. Thuillez // Circulation. -2004.-Vol. 109(13).-P. 1674-1679.

165. Nathan C. Points of control in inflammation / C. Nathan // Nature. - 2002. -Vol. 420(6917). - P. 846-852.

166. O Hartaigh B. Evidence of a synergistic association between heart rate, inflammation, and cardiovascular mortality in patients undergoing coronary angiography

/ B. O Hartaigh, J.A. Bosch, D. Carroll, K. Hemming, S. Pilz, A. Loerbroks, M.E. Kleber, T.B. Grammer, J.E. Fischer, B.O. Boehm, W. März, G.N. Thomas // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34 (12). - P. 932-941.

167. Olsson G. Metoprolol-induced reduction in postinfarction mortality: pooled results from five double-blind randomized trials / G. Olsson, J. Wikstrand, I. Warnold, V. Manger Cats, D. McBoyle, J. Herlitz, E.H. Hjalmarson Sonneblick // Eur. Heart J. -1992.-Vol. 13(1).-P. 28-32.

168. Palatini P. Heart rate as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence and basic mechanisms / P. Palatini // Drugs. - 2007. - Vol.67. - Suppl. 2.-P. 3-13.

169. Palatini P. Elevated heart rate: a major risk factor for cardiovascular disease / P. Palatini, S. Julius // Clin. Exp. Hypertens. - 2004. - Vol. 26. - P. 637-644.

170. Palatini P. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension / P.Palatini, L. Thijs, J.A.Staessen, R.H. Fagard, C.J. Bulpitt, D.L. Clement, P.W. de Leeuw, M. Jaaskivi M, G. Leonetti, C. Nachev, E.T. O'Brien, G. Parati, J.L. Rodicio, E. Roman, C. Sarti, J. Tuomilehto; Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. // Arch. Intern. Med. -2002.-Vol. 162(20).-P. 2313-2321.

171. Poole J.C. Changes in the endothelium of the aorta and the behaviour of macrophages in experimental atheroma of rabbits / J.C.Poole, H.W. Florey // J. Pathol. Bacteriol. - 1958. - Vol. 75(2). -P. 245-251.

172. Ranibaran H. An inflammatory pathway of IFNy production in coronary atherosclerosis / H. Ranjbaran, S.I. Sokol, A. Gallo, R.E. Eid, A.O. Iakimov, A. D'Alessio, J.R. Kapoor, S. Akhtar, C.J. Howes, M. Asian, S. Pfau, J.S. Pober, G. Tellides // J. Of Immunology. - 2007. - Vol. 178(1). - P. 592-604.

173. Rattazi M. C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: Culprits or passive by standers? / M. Rattazi, M. Puato, E. Fuggin, B. Bertipaglia, A. Zambon, P. Pauletto // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1787-1803.

174. Reil J.C. The role of heart rate in the development of cardiovascular disease / J.C. Reil, M. Bohm // Clin. Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 96. - P. 585-592.

175. Rollins B.J. Chemokines / B.J. Rollins // Blood. - 1997. - Vol. 90(3). - P. 909-928.

176. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease / R. Ross // Am. Heart J. -1999.-Vol. 138(5).-P. 419-420.

177. Ruzyllo W. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, doubleblind, multicentre, noninferiority trial / W. Ruzyllo, M. Tendera, I. Ford, K.M. Fox // Drugs. - 2007. - Vol. 67(3). - P. 393-405.

178. Sabatine M.S. Evaluation of multiple biomarkers of cardiovascular stress for risk prediction and guiding medical therapy in patients with stable coronary disease /M.S. Sabatine, D.A. Morrow, J.A. de Lemos, T. Omland, S. Sloan, P. Jarolim, S.D. Solomon, M.A. Pfeffe, E. Braunwald // Circulation. - 2012. - Vol. 125. - P. 233-240.

179. Schirmer S.H. Heart-rate reduction by If-channel inhibition with ivabradine restores collateral artery growth in hypercholesterolemic atherosclerosis / S.H. Schirmer, A. Degen, M. Baumhakel, F. Custodis, L. Schuh, M. Kohlhaas, E. Friedrich, F. Bahlmann, R. Kappl, C. Maack, M. Bohm, U. Laufs //Eur. Heart J. -2012. - Vol. 33(10). - P. 1223-1231.

180. Schonbeck U. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad / U. Schonbeck, P.vLibby // Cell Mol. Life Sci. - 2001. - Vol. 58. - P. 413.

181. Seccareccia F. Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS Project. / F. Seccareccia, F. Pannozzo, F. Dima, A. Minoprio, A. Menditto, C. Lo Noce, S. Giampaoli S;Malattie Cardiovascolari Aterosclerotiche Istituto Superiore di Sanita Project. //Am. J. Public. Health. -2001. - Vol. 91(8). - P. 1258-1263.

182. Shreeniwas R. Hypoxia-mediated induction of endothelial cell interleukin-1 alpha. An autocrine mechanism promoting expression of leukocyte adhesion molecules on the vessel surface / R.Shreeniwas, S Koga, M. Karakurum, D. Pinsky, E. Kaiser, J. Brett, B.A. Wolitzky, C. Norton, J. Plocinski, W. Benjamin // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90(6). - P. 2333-2339.

183. Simon L. Coronary and hemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs / L. Simon, B. Ghaleh, L. Puybasset, J.F. Giudicelli, A. Berdeaux // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. Vol. 275(2). - P. 659-666.

184. Skalidis E.I. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease / E.I. Skalidis, M.I. Hamilos, G.Chlouverakis, E.A. Zacharis, P. E.Vardas // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 215(1). - P. 160-165.

185. Staessen J.A. Ambulatory monitoring uncorrected for placebo overestimates long-term antihypertensive action. Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) Trial Investigators / J.A. Staessen, L. Thijs, L. Bieniaszewski, E.T. O'Brien, P. Palatini, C. Davidson, J. Dobovisek, M. Jaaskivi, T. Laks, A. Lehtonen, H. Vanhanen, J. Webster, R. Fagard. // Hypertension. - 1996. - Vol. 27(3). - P. 414-420.

186. Staessen J.A. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database. The "Ad Hoc' Working Group. Hypertension / J.A. Staessen, L. Bieniaszewski, E. O'Brien, P. Gosse, H. Hayashi, Y. Imai, T. Kawasaki, K. Otsuka, P. Palatini, L. Thijs, R. Fagard. // Hypertension. - 1997. - Vol. 29(1 Pt 1). - P. 30-39.

187. Steg P.G. Heart Rate and Use of Beta-Blockers in Stable Outpatients with Coronary Artery Disease / P.G. Steg, R. Ferrari, I.Ford, N. Greenlaw, J.-C.Tardif, M. Tendera, H. Abergel, K.M. Fox; CLARIFY Investigators // PLOS One. - 2012. - Vol. 7. -№5,-P. e36284.

188. Sutaria S. Translational phases of evidence in a prognostic biomarker: a systematic review and meta-analysis of natriuretic peptides and the prognosis of stable coronary disease. Heart 2012;98:615-622.

189. Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology / K. Swedberg, J.Cleland, H. Dargie, H. Drexler, F. Follath, M. Komajda, L. Tavazzi, O.A. Smiseth, A. Gavazzi, A. Haverich, A. Hoes, T. Jaarsma, J. Korewicki, S. Levy, C. Linde, J.L. Lopez-Sendon, M.S. Nieminen, L. Pierard, W.J.Remme; Task Force for the Diagnosis and Treatment of

Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2005. -Vol.26(ll).-P.l 115-1140.

190. Swedberg K. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT) / K. Swedberg, M. Komajda, M. Bohm, J.S. Bore, I. Ford, L. Tavazzi // Eur. J. Heart Fail. - 2010. - Vol. 12(1). - P. 75-81.

191. Swedberg K. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study / K. Swedberg, M. Komajda, M. Bohm, J.S. Borer, I. Ford, A. Dubost-Brama, G. Lerebours, L. Tavazzi; SHIFT Investigators // Lancet. -2010. - Vol. 376. - P. 875-885.

192. Tardif J.-C. Heart rate as a treatable cardiovascular risk factor / J.-C. Tardif // Br. Med. Bull. - 2009. - Vol. 90. - P. 71-84.

193. Tardif J.-C. Ivabradine: If inhibition in the management of stable angina pectoris and other cardiovascular diseases / J.-C. Tardif // Drugs Today. - 2008. - Vol. 44(3). -P. 171-181.

194. Tardif J.-C. Effects of ivabradine in patients with stable angina receiving beta-blockers according to baseline heart rate: an analysis of the ASSOCIATE study / J.-C. Tardif, P. Ponikowski, T. Kahan // International Journal of Cardiology. - 2013. - Vol. 168.-Issue 2.-P. 789-794.

195. Tardif J.-C. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial / J.-C. Tardif, P. Ponikowski, T. Kahan // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 540548.

196. Tardif J.-C. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina / J.-C. Tardif, I. Ford, M. Tendera, M.G. Bourassa, KFox // Eur. Heart. J. - 2005. - Vol.26(23). - P. 2529-2536.

197. Tedgui A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways / A. Tedgui, Z. Mallat//Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86(2). - P. 515-581.

198. Tendera M. Efficacy of If inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris / M.Tendera, J.S.Borer, J.-C.Tardif // Cardiology. - 2009. -Vol. 114(2).-P. 116-125.

199. URL //http://laboratory.rusmedserv.com/files/01_Cardio.pdf

200. URL // http://www.biochemmack.ru/catalog/element/13009/19027

201. Varo N. Soluble CD40L Risk Prediction After Acute Coronary Syndromes / N. Varo, J.A. de Lemos, P. Libby, D.A. Morrow, S.A. Murphy, R. Nuzzo,C.M. Gibson, C.P. Cannon, E. Braunwald,U. Schonbeck // Circulation. - 2003. - Vol. 108(9). - P. 1049-1052.

202. Vilaine J.P. Anti-ischemic effects of ivabradin, a selective heart-rate reducing agent, in exercise-induced myocardial ischemia in pigs / J.P. Vilaine, J.P. Bidouard, L. Lesage, H. Reure, J.L. Peglion // J. Cardiovascular Pharmacol. - 2003. - Vol.42(5). - P. 688-696.

203. Vilaine J.P. Procoralan, a new selective If current inhibitor/ J.P. Vilaine, C. Thollon, N. Villenueve, J.L. Peglion // Eur. heart J. - 2003. - Vol. 5. - Suppl G. - P. G26-G35.

204. Walcher T. Ivabradine reduces chemokine-induced CD4-positive lymphocyte migration / T. Walcher, P. Bernhardt, D. Vasic, H. Bach, R. Durst, W. Rottbauer, D. Walcher // Mediators Inflamm. - 2010. - Volume 2010. - Article ID 751313. - 8 pages.

205. Ware J.E. The SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales : A Manual for Users / J.E. Ware, M. Kosinski - Version 1. - Second Edition - Lincoln. - RI : QualityMetric Incorporated. 2001. - P. 3-237.

206. Ware J.E., S Sf-36 Health Survey. Manual and Interpretation Guide / J.E. Ware, K.K. Snow, M. Kosinski, B. Gandek - Lincoln. - RI: QualityMetric Incorporated. 2000. -150 p.

207. Woods A. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphries, H.E. Montgomery // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21 (19). - P. 1574-1583.

208. Zernecke A. Chemokines in atherosclerosis: an update / A. Zernecke, E. Shagdarsuren, G. Weber // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. - 2008. - Vol. 28(11). - P. 1897-1908.