"Оценка влияния ивабрадина на вариабельность сердечного ритма и жесткость артерий у больных с постинфарктным кардиосклерозом". тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Макарова, Галина Валентиновна

• Макарова, Галина Валентиновна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Макарова, Галина Валентиновна

Введение

Цели и задачи

Положения, выносимые на защиту

Научная новизна и практическая значимость

Глава 1. Обзор литературы

1.1 ЧСС, как фактор риска развития ССО

1.2 Связь ЧСС и ВРС с развитием ССО у больных ИБС

1.3 Жёсткость артерий как фактор риска развития ССО

1.4 Влияние артериальной жёсткости на развитие ССО у больных ИБС

1.5 Взаимосвязь ЧСС и жёсткости магистральных артерий

1.6 Способы оценки ВРС

1.7 Методические подходы к оценке артериальной жёсткости

1.8 Ритмурежающая терапия в лечении больных ИБС: влияние на ЧСС, ВРС и артериальную жёсткость

1.8.1 Бета-адреноблокаторы

1.8.2 Антагонисты кальция

1.9 Сочетанная кардиореспираторная патология

1.10 Специфические препараты с отрицательным хронотропным действием

1.11 Заключение по обзору литературы

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Общая структура работы

2.2 Клинический материал

2.3 Методы обследования

2.3.1 Общеклиническое обследование

2.3.2 Оценка артериальной жёсткости

2.3.3 Оценка ВРС

2.3.4 ЭХОКГ

2.3.5 Оценка качества жизни

2.3.6 Методы фармакоэкономического анализа

2.3.7 Методы статистического анализа

Глава З.Результаты исследования

3.1 Оценка связи ЧСС с параметрами качества жизни, жёсткости артерий и ВРС

3.2 Связь показателей КЖ с другими изучаемыми параметрами

3.3 Характеристика больных в зависимости от вида терапии

3.4 Динамика ЧСС и АД на фоне терапии

3.5Динамика клинических показателей и КЖ на фоне терапии

3.6 Динамика показателей артериальной жёсткости СПВ и А1х на фоне терапии

3.7 Динамика показателей ВРС на фоне терапии

3.8 Динамика показателей ЭХОКГ на фоне терапии

3.9 Анализ переносимости и безопасности терапии

3.10 Анализ экономической эффективности терапии

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список сокращений.

А1х-индекс аугументации( прироста) АГ-артериальная гипертензия АД-артериальное давление АК-антагонисты кальция АРА-антагонисты рецепторов к ангиотензину ББ- бета-адреноблокатор ВНС-вегетативная нервная система ВРС - вариабельность ритма сердца. ДАД-диастолическое артериальное давление ДИ-доверительный интервал ЖАС-жёсткость артериальных сосудов ЖЭ-желудочковые экстрасистолы

ИАПФ-ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС-ишемическая болезнь сердца

ИМ- инфаркт миокарда

КДО-конечно-диастолический объём

КДР-конечный диастолический размер

КЖ-качество жизни

КСО-конечно-систолический объём

КСР- конечный систолический размер

КШ-коронарное шунтирование

ЛЖ-левый желудочек

ЛПУ-лечебно-профилактическое учреждение НЖЭ-наджелудочковые экстрасистолы ОКС- острый коронарный синдром ОМС-обязательное медицинское страхование ОР-относительный риск ПКЗ-психический компонент здоровья

ПС-приступы стенокардии ПСНС-парасимпатическая нервная система САД-систолическая артериальное давление СБП-специфические брадикардитические препараты СД- сахарный диабет СМП - Скорая медицинская помощь СНС-симпатическая нервная система СПВ-скорость пульсовой волны

СПВ кф-каротидно феморальная скорость пульсовой волны

СРБ- С-реактивный белок

ССЗ-сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГ-триглицериды

УО-ударный объём

ФВ-фракция выброса

ФК-функциональный класс

ФКЗ-физический компонент здоровья

ХМ ЭКГ-холтеровское мониторирование ЭКГ

ХОБЛ-хроническая обструктивная болезнь лёгких

ХПН-хроническая почечная недостаточность

ХСН- хроническая сердечная недостаточность

ХС-общий холестерин

ХС ЛВП-холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛНП-холестерин липопротеидов низкой плотности ЧКВ-чрескожное коронарное вмешательство ЧСС- частота сердечных сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Оценка влияния ивабрадина на вариабельность сердечного ритма и жесткость артерий у больных с постинфарктным кардиосклерозом".»

Введение.

Актуальность проблемы.

В течение последних десятилетий опубликовано не менее двадцати эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах и регионах мира, в которых установлено, что увеличение частоты сердечных сокращений в состоянии покоя является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смерти [1-4]. Несмотря на то, что определение ЧСС является неотъемлемой частью обычной клинической практики, величина ЧСС далеко не всегда рассматривается практическими врачами как фактор риска будущих сердечно-сосудистых катастроф.

ЧСС, как известно, служит отражением состояния симпатического тонуса вегетативной нервной системы, который является определяющим фактором вариабельности сердечного ритма. Прогрессивное повышение ЧСС сочетается с прогрессивным уменьшением ВРС[5].Экспериментально доказано, что этот фактор снижает порог фибрилляции желудочков и может приводить к возникновению жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти [6].

В ряде исследований была также показана чёткая прямая зависимость между ЧСС и повышением жёсткости стенок артериальных сосудов[7,8]. Само повышение жёсткости аорты, оцениваемое по степени увеличения скорости пульсовой волны, также является независимым предиктором кардиоваскулярной смертности у пациентов с АГ, СД и почечной недостаточностью и ассоциировано с высоким риском развития ССО в общей популяции [9-12].

ЧСС является важным фактором в патогенезе атеросклероза. Гемодинамический стресс при тахикардии увеличивает «напряжения сдвига», способствует развитию и прогрессированию дисфункции эндотелия [13].При уже существующем атеросклерозе увеличение ЧСС приводит к увеличению

нагрузки на стенку артерии и может служить механической причиной разрыва атеросклеротической бляшки [14].

В связи с влиянием уровня ЧСС на формирование общего сердечнососудистого риска её снижение представляет собой очевидную терапевтическую цель.

До последнего времени ББ и недигидропиридиновые антагонисты кальция были единственными классами лекарственных веществ, вызывающими снижение ЧСС у больных с различными сердечнососудистыми заболеваниями, в том числе с ИБС (и стабильной стенокардией). Многочисленные контролируемые исследования убедительно показали эффективность ББ в снижении общей смертности, частоты внезапной смерти [15,16]. Несмотря на высокую эффективность ББ в снижении ЧСС при ИБС, в практической работе врачу приходится сталкиваться с рядом трудностей, когда препараты этого класса недостаточно эффективны или их нельзя назначить по тем или иным причинам. Современные ББ (бисопролол, бетаксолол, небиволол, карведилол и др.) расширили возможности назначения этого класса препаратов. Однако в ряде случаев ББ противопоказаны (бронхиальная астма - тяжелая и средней степени тяжести, некоторые нарушения проводимости сердца, выраженная гипотония) или плохо переносятся (нарушение сна, эректильная дисфункция и др.).

В последние годы было завершено несколько крупных исследований, которые показали, что при невозможности увеличения дозы ББ для достижение целевой ЧСС перспективным является дополнительное назначение нового препарата ингибитора избирательного и специфического действия ивабрадина [17,18]. Однако, имеются только единичные работы, демонстрирующие пользу ивабрадина, как самостоятельного препарата с отрицательным хронотропным действием [19,20].

Цель исследования.

Сравнить эффективность и безопасность лечения пациентов со стабильной стенокардией и постинфарктным кардиосклерозом, имеющих ограничения или противопоказания к приёму бета-адреноблокаторов, ингибитором ^-каналов ивабрадином, кардиоселективным бета-адреноблокатором бисопрололом и их комбинацией, а также изучить влияния этой терапии на вариабельность сердечного ритма и жёсткость артерий.

Задачи исследования.

1. Изучить связь ЧСС с параметрами вариабельности ритма сердца, жесткости артериальной стенки, качеством жизни, количеством госпитализаций и частотой возникновения приступов стенокардии у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ.

2. Оценить влияние терапии ивабрадином на качество жизни, частоту приступов стенокардии, потребность в нитратах короткого действия, продолжительность и частоту эпизодов бессимптомной ишемии миокарда, систолическую функцию левого желудочка, биохимические параметры, вариабельность ритма сердца и артериальную жесткость у пациентов с ИБС и ХОБЛ, имеющих абсолютные противопоказания к приему бета-адреноблокаторов.

3. Сравнить влияние терапии, основанной на применении бета-блокатора бисопролола и комбинации бисопролола с ивабрадином, на качество жизни, частоту приступов стенокардии, потребность в нитратах короткого действия, продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у больных с ИБС и ХОБЛ, имеющих ограничения к приёму бета-адреноблокаторов.

4. Сравнить влияние терапии, основанной на применении бета-адреноблокатора бисопролола и комбинации бисопролола с ивабрадином, на вариабельность ритма сердца и артериальную жесткость у пациентов с ИБС и ХОБЛ, имеющих ограничения к приёму бета-адреноблокаторов.

5. Изучить влияние терапии, основанной на применении бета-адреноблокатора бисопролола и комбинации бисопролола с ивабрадино'м, на систолическую функцию левого желудочка и биохимические параметры у пациентов с ИБС и ХОБЛ, имеющих ограничения к приёму бета-адреноблокаторов.

6. Оценить фармакоэкономическую эффективность (снижение частоты госпитализаций, вызовов "Скорой медицинской помощи", визитов в поликлинику, объём лекарственной терапии) разных видов полугодовой ритмурежающей терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Качество жизни, выраженность стенокардии и ишемии миокарда, вариабельностью ритма сердца и жесткость магистральных артерий ассоциированы у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ с частотой сердечного ритма.

2. Терапия, направленная на снижение ЧСС, может привести к улучшению качества жизни, уменьшению выраженности стенокардии и оказать положительное влияние на косвенные маркеры прогноза больных с ИБС - вариабельность сердечного ритма и жесткость магистральных артерий.

3. Терапия ивабрадином, назначенная в дополнение к максимально переносимой дозе бисопролола, у пациентов с ИБС и ХОБЛ позволяет повысить эффективность лечения стенокардии, добиться улучшения качества жизни и состояния органов-мишеней.

4. Ивабрадин является эффективным антиангинальным средством и улучшает качество жизни больных с ИБС и ХОБЛ, имеющих противопоказания к приему бета-адреноблокаторов. При этом, не получено данных относительно его положительного влияния на суррогатные конечные точки - вариабельность ритма и жесткость артерий.

5. Фармакоэкономический анализ показал, что экономия средств была более чем в два раза выше в группе комбинированной ритмурежающей

терапии (бисопролол+ивабрадин), чем группе пациентов, которым назначался только бисопролол.

Научная новизна исследования.

В представляемой работе продемонстрирована значимая обратная связь ЧСС с качеством жизни, показателями вариабельности ритма сердца и эластичностью магистральных артерий у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ; изучены возможности влияния на эти параметры разных схем ритмурежающей терапии. Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности и безопасности комбинированной ритмурежающей терапии бета-адреноблокатором и ^ ингибитором в сравнении с «монотерапией» бета-адреноблокатором у пациентов с ограничениями к приему бета-адреноблокаторов. Продемонстрировано, что присоединение ивабрадина к бисопрололу, приводя к дополнительному снижению ЧСС, позитивно сказывается на клинической картине заболевания и качестве жизни больных. Показано, что у пациентов со стабильной стенокардией и противопоказаниями к приему бета-адреноблокаторов ивабрадин является эффективным антиангинальным средством и улучшает качество жизни больных с ИБС и ХОБЛ. Впервые в сравнительном исследовании изучено влияние терапии на основе ивабрадина, бисопролола и их комбинации на суррогатные маркеры прогноза пациентов с ИБС - ВРС и жесткость артерий. Достоверное улучшение параметров вариабельности ритма сердца и скорости пульсовой волны получено только в группах пациентов, получавших бета-адреноблокаторы. Лечение ингибитором каналов ивабрадином в течение 6 месяцев не привело к значимому увеличению вариабельности ритма сердца и улучшению эластических свойств сосудов у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ, несмотря на выраженное снижение ЧСС. Впервые проведена сравнительная оценка экономической эффективности различных видов ритмурежающей терапии в условиях нашей страны.

Практическая значимость исследования.

Результаты исследования говорят о возможности безопасного применения ивабрадина для улучшения клинического состояния и качества жизни пациентов с ИБС и противопоказаниями к приему бета-адреноблокаторов. Назначение ивабрадина приводит к улучшению качества жизни этой категории больных, снижению количества приступов стенокардии и числа эпизодов депрессии сегмента 8Т при суточном мониторировании ЭКГ. Присоединение ивабрадина к бисопрололу сопровождалась более выраженным улучшением клинико - функционального статуса больных со стабильной стенокардией, чем применение одного бисопролола в максимально переносимых дозах. Комбинация двух ритмурежающих средств также продемонстрировала большую фармакоэкономическую эффективность.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 ЧСС как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

В настоящее время установлена прямая связь частоты сердечных сокращений (ЧСС) с достаточно большим числом самых различных параметров, начиная от длительности жизни теплокровного существа в общей популяции, до таких параметров, как частота общей, сердечно-сосудистой и внезапной смертности у лиц пожилого возраста, больных с артериальной гипертонией, инфарктом миокарда, пациентов после стентирования коронарных артерий, лиц с избыточной массой тела и даже у молодых лиц группы невысокого риска [1]. Более того, величина ЧСС стала рассматриваться в качестве еще одного независимого фактора риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. В течение последних десятилетий опубликовано не менее двадцати эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах и регионах мира, в которых установлено, что увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в состоянии покоя является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых

заболеваний и смерти. Обычно ЧСС принимают во внимание при развитии сердечной недостаточности (СН), диффузном токсическом зобе, о характеристиках пульса упоминают также при описании приобретенных и врожденных пороков клапана аорты (высокий и скорый, малый и медленный соответственно при недостаточности клапана аорты и стенозе устья аорты). Кроме того, коррекция ЧСС очень важна для клиницистов при фибрилляции и трепетании предсердий и иных эктопических аритмиях (наджелудочковой и желудочковой пароксизмальных тахикардиях. Также исключительно большое значение имеет ЧСС в возникновении приступа стенокардии. И если в настоящее время достаточно ясно, к какой величине ЧСС при лечении стабильной стенокардии надо стремиться, то вне поля зрения врачей остаются такие вопросы, как прогностическая ценность величины ЧСС у больных с разными формами ИБС.

На современном этапе рассматриваются несколько механизмов связи между ЧСС и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, в частности ЧСС может быть признаком нарушенного баланса автономной нервной системы, характеризующейся повышением симпатического тонуса и снижением вагальной активности [21,22]. Предполагают, что влияние активности симпатической нервной системы может влиять на атерогенез [23]. Кроме того, ЧСС является ключевым фактором, определяющим потребление кислорода миокардом, снижение этого показателя благоприятно повышает ишемический порог. ЧСС является основным определяющим фактором времени диастолического наполнения. Так как кровенаполнение коронарных артерий происходит во время диастолы желудочков, увеличение продолжительности диастолы желудочков будет приводить к повышению коронарной перфузии [24]. В последние годы увеличивается число доказательств прямого влияния ЧСС на прогрессирование коронарного атеросклероза [13,14,25,26]. Так, А. Регвк! и соавт. [14,25] наблюдали, что минимальная или средняя частота пульса при суточном мониторировании сильно связана с общей тяжестью коронарного атеросклероза у молодых

больных, и что эта связь была независимой от установленных факторов риска. В экспериментальных исследованиях на приматах было показано, что кормление обезьян насыщенными жирными кислотами приводило к повышению ЧСС и в 2 раза более высокой интенсивности развития атеросклероза по сравнению с животными, имеющими низкую ЧСС [13]. Кроме того, Р. Kaplan и соавт. [26] замедляли развитие атеросклероза у обезьян путем уменьшения ЧСС, используя ББ, независимо от изменения концентрации общего холестерина (ХС) или ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП). Таким образом, можно считать, что имеются доказательства, полученные как в популяционных исследованиях, так и в эксперименте, что ЧСС, вероятно, является детерминантой прогрессирования атеросклероза и его клинических манифестаций. Кроме того, в эксперименте и у больных ЖС было показано, что снижение частоты пульса под влиянием ББ при условии замедления частоты пульса более чем на 14 уд/мин приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности [21]. ЧСС является важным показателем, отражающим потребление кислорода миокардом: низкая ЧСС повышает порог ишемии, уменьшая клинические манифестации ИБС, поэтому ЧСС может быть как фактором риска в общей популяции, так и прогностическим фактором у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Интегральная взаимосвязь между ЧСС в покое, ИБС и смертностью была зарегистрирована в ряде эпидемиологических исследований. Это прежде всего Фремингемское исследование, начавшееся в 1948 г. Было выявлено [3], что существует корреляция между ЧСС и сердечно-сосудистой смертностью при наблюдении за 5070 индивидуумами, у которых не отмечалось заболеваний сердца при включении в исследование. Взаимосвязь между ЧСС, ИБС и смертностью изучалась в исследовании NHEFS. Участники этого проекта находились под наблюдением с 1971 по 1975 г. В NHEFS учитывалась ЧСС, измеряемая врачом по пульсу на периферических артериях, в отличие от Фремингемского исследования, где ЧСС оценивалась по ЭКГ. Было установлено, что относительный риск

частоты ИБС был значительно выше у мужчин с ЧСС более 84 уд/мин. Частота ИБС у женщин также была выше при наличии повышенной ЧСС. Риск смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смертности и смертности не от ССЗ был выше у мужчин с более высокой ЧСС, причем этот показатель не зависел от других факторов [27].Сходные данные были получены в Goteborg Primary Prevention Trial [28], проведенном в Швеции. 7455 пациентов были включены в исследование и находились под наблюдением в течение 11,8 года. W. Aronow и соавт. [29] оценивали риск повышения ЧСС у пожилых пациентов (60-100 лет) с синусовым ритмом, страдавших гипертонической болезнью или другими заболеваниями сердца. Исследование было проспективным и включало 1311 пациентов, у которых значение средней ЧСС за сутки оценивалось по результатам 24-часового мониторирования ЭКГ. Результаты исследования показали, что мужской пол, возраст и ЧСС были независимыми факторами риска возникновения сердечно-сосудистых событий. Вероятность развития коронарных событий была в 1,14 раза выше при увеличении ЧСС на 5 уд/мин после исключения других факторов риска. A. Diaz и соавт. [30] изучали зависимость общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты повторных госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний от ЧСС. В исследование были включены 24 913 пациентов с диагнозом ИБС. Пациенты, у которых ЧСС составляла 83 уд/мин и выше, имели более высокий риск общей смертности (относительный риск - ОР - 1,32, доверительный интервал -ДИ - 1,19-1,47; р<0,0001) и сердечно-сосудистой смертности (ОР =1,31; ДИ 1,15-1,48; р<0,0001). При сравнении группы пациентов с ЧСС 77 уд/мин и выше с группой пациентов, у которых ЧСС была ниже 65 уд/мин, риск повторных госпитализаций в связи с ССЗ был выше в группе лиц с высокой ЧСС. Шальновой С.А. и соавт. [4] был проведен анализ влияния частоты пульса на смертность от ССЗ и общую смертность в выборке российских мужчин и женщин. В анализ были включены 10 109 мужчин и 4668 женщин 35 лет и старше. Наблюдение за смертностью составило в среднем 18 и 16 лет

соответственно. Результаты анализа показали, что даже после коррекции на все учтенные факторы лица с ЧСС выше 80 уд/мин имели достоверно более высокий риск как общей смертности (ОР= 1,29, 95%ДИ= 1,17-1,41 и ОР 1,30, 95%ДИ 1,05-1,61 соответственно для мужчин и женщин), так и сердечнососудистой смертности (ОР =1,31, 95%ДИ=1 Д 5-1,50 и ОР=1,63, 95%ДИ=1,19-2,34) по сравнению с обследованными, которые имели ЧСС ниже 60 уд/мин. При сравнении выживаемости мужчин оказалось, что лица с ЧСС более 80 уд/мин живут на 7 лет меньше, чем с ЧСС менее 60 уд/мин. Аналогичный показатель у женщин составил 3,2 года соответственно. Связь между ЧСС и смертностью была особенно сильной при ЧСС более 80 уд/мин (нижняя граница 5-й квинтили).

1.2 Связь ЧСС и ВРС с развитием ССО у больных ИБС.

В одном из исследований была изучена связь между ЧСС в покое и исходами заболевания у больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) [31 ] :в ретроспективном исследовании у 1044 пациентов, госпитализированных с острым ИМ через один год наблюдения выявлено увеличение смертности по мере увеличения ритма сердца в покое: в группе больных с ЧСС более 70 в 1 мин - на 4,3 %, более 70-89 в 1 мин - на 8,7 % и более 89 в 1 мин - на 11,8 % . Как показали результаты исследования BEAUTIFUL после поправки на исходные характеристики, пациенты с ИБС и дисфункцией левого желудочка с ЧСС>70 уд/мин имеют существенно более высокий риск сердечнососудистых осложнений, чем у пациентов с ЧСС < 70, даже если у них проводится оптимальная рекомендованная терапия (ББ, ИАПФ, статины, антиагреганты). Риск сердечно-сосудистой смертности у них выше на 34%, риск развития фатального и нефатального ИМ - на 46%, на 56% - риск развития сердечной недостаточности, на 38% - необходимость в реваскуляризации [17]. Данные эпидемиологических исследований подтверждают благоприятное прогностическое значение снижения ЧСС у пациентов с ССЗ, и прежде всего у пациентов, страдающих ИБС. Это

заставляет думать о том, что снижение ЧСС является желанной целью сердечно-сосудистой терапии.

ЧСС, как известно, служит отражением состояния симпатического тонуса вегетативной нервной системы, который является определяющим фактором вариабельности сердечного ритма (ВРС). Прогрессивное повышение ЧСС сочетается с прогрессивным уменьшением ВРС. Экспериментально доказано, что этот фактор снижает порог фибрилляции желудочков и может приводить к возникновению жизнеугрожающих аритмий [6] и является независимым предиктором прогноза у больных ИБС [32, 33]. Нарушения нейро-гуморальной регуляции кровообращения играют важную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего ишемической болезни сердца. Всё это определяет большой интерес к клиническим исследованиям автономной регуляции сердца, для чего необходимы простые неинвазивные и легко доступные методы.

Одним из таких методов является оценка вариабельности ритма сердца (ВРС). Наиболее часто ВРС используется для стратификации риска внезапной сердечной и аритмической смерти после инфаркта миокарда (ИМ).

Метод оценки ВРС основывается на положении о том, что изменчивость длительности интервалов или частоты синусового ритма определяется влияниями автономной нервной системы и циркулирующими в крови катехо л аминами. Симпатические влияния увеличивают частоту импульсации синусового узла, а парасимпатические - снижают её. Попытку клинической оценки нервных и гуморальных влияний на синусовый узел осуществляют вычислением различных показателей, отражающих изменчивость интервала [34].

Клиническое использование ВРС включает в себя, прежде всего, предсказание риска сердечной смерти или аритмических событий после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). При изучении изменений показателей ВРС, возникающих после ИМ, был отмечен их динамический характер. Показатели ВРС оказываются сниженными примерно на 25% по

сравнению с нормой на протяжении многих недель после ИМ, что вероятно связано с подавлением эфферентной вагусной активности в результате усиленной афферентной импульсации симпатических нервов. р№чГ50 в среднем удваивается к 42 дню и утраивается к 140 дню в сравнении с исходными значениями (первые сутки). Изучение восстановления показателей ВРС в поздние фазы ИМ показало, что существенное увеличение всех показателей происходит в период от Зх недель до Зх месяцев. В период от 3 до 12 месяцев значения показателей остаются стабильными. Однако, даже к 12 месяцам после ИМ средние значения полученных показателей ВРС составляют всего лишь от 1/2 до 2/3 величины, полученной у здоровых лиц. При долгосрочном прогнозе постинфарктных больных с использованием различных показателей ВРС была продемонстрирована способность предсказывать отдалённые исходы ИМ. При изучении показателя 80А1чПЧ выяснилось, что он хорошо предсказывает общую смертность постинфарктный больных, так же как и БОМЫ" [5]. Всё вышеперечисленное привело к формированию практических рекомендаций по оценке риска постинфарктных больных. Во-первых, снижение показателей ВРС является независимым предиктором смертности и аритмических событий. Во-вторых, оптимальный срок для оценки ВРС составляет приблизительно неделю после развития ИМ. В-третьих, анализ ВРС в коротких временных интервалах пригоден для скринингового обследования, в то время как для более строгого предсказания следует использовать 24-часовые записи. В-четвёртых, комбинация нескольких неинвазивных показателей обеспечивает почти 50% точность положительного предсказания в отношении сердечной смерти и аритмических событий, что позволяет выделить группу больных повышенного риска, которые становятся кандидатами для профилактической терапии [35].

1.3 Жесткость артерий как фактор риска развития сердечнососудистых осложнений.

Повышение жёсткости аорты, оцениваемое по степени увеличения в ней скорости пульсовой волны (СПВ), также является независимым предиктором кардиоваскулярной смертности у пациентов с АГ, СД и почечной недостаточностью и независимым предиктором кардиоваскулярного риска в общей популяции. Известно, что увеличение жесткости артерий прямо коррелирует с возрастом [36, 37], повышением уровня липопротеидов низкой плотности, снижением уровня липопротеидов высокой плотности [38, 39], с повышением уровня инсулина и глюкозы в плазме крови [40, 41], с выраженностью абдоминального ожирения [42], с уровнем СРБ [43-45] и эндотелиальной дисфункцией [36, 46]. Из данных литературы известно, что хроническая ригидность аорты приводит к смещению отраженной пульсовой волны из диастолы в позднюю систолу, повышению систолического и центрального пульсового АД, увеличению постнагрузки на левый желудочек. Все это в свою очередь ведет к росту потребности миокарда в кислороде, снижает трансмуральную перфузию и усиливает субэндокардиальную ишемию [47]. Помимо этого высказываются предположения, что СПВ, являясь маркером поражения артериальной стенки, косвенно может отражать изменения, происходящие и в коронарных артериях. В исследовании, опубликованном Рикис1а Б. с соавторами в 2006 году на 192 пациентах с ИБС выявлена корреляция СПВ с количеством пораженных коронарных артерий (по данным коронарографии), а также показано, что СПВ является независимым фактором, определяющим коронарный резерв [48, 49].

1.4 Влияние артериальной жесткости на развитие ССО у больных ИБС.

К настоящему времени достаточно свидетельств, подтверждающих, что нарушения эластических свойств артерий оказывают прямое влияние на прогноз у больных с ХПН [9], артериальной гипертонией [10], диабетом [11] и в общей популяции [12]. При этом в подавляющем большинстве перечисленных исследований около двух третей сердечно-сосудистых

осложнений (ССО) были проявлениями ИБС. Тем ни менее, несмотря на высокую прогностическую ценность жесткости артерий у пациентов без клинических проявлений подтверждается не всеми исследователями.

Предполагалось, что первым длительным проспективным исследованием, свидетельствующем о причинно-следственных связях повышения артериальной ригидности и ССО, станет исследование SMART. Dijk и соавт. изучали различные показатели каротидной жесткости у 2183 пациентов, с клинически выраженным поражением артерий (инфаркт миокарда, стенокардия, ишемический инсульт, атеросклероз сосудов нижних конечностей и т.п.), в среднем в течение 2,8 лет. [50] . Однако получилось, что ни один из показателей каротидной жесткости сам по себе не коррелировал с ССО. Низкая жесткость ассоциировалась с низким риском сосудистых осложнений только в подгруппе пациентов с исходно низким систолическим АД. Важно отметить, что в этом исследовании замерялись все основные параметры механики каротидных артерий - внутренний диаметр, пульсовое изменение диаметра, индекс жесткости (3, коэффициент податливости, эластический модуль Юнга и др. Тем не менее, в том же 2005 году было опубликовано исследование, которое продемонстрировало иные результаты. В работе H.Tomiyama и соавторов [51] было показано, что жесткость артерий, измеренная посредством «плече-лодыжечной» СПВ, является независимым предиктором развития ССО в госпитальном периоде и после выписки из стационара у больных с острым коронарным синдромом. Еще одно небольшое исследование 54 пациентов при сроке наблюдения 3 года показало, что растяжимость аорты, измеренная инвазивно, является независимым фактором риска развития повторных коронарных событий у больных с ИБС [52]. Нельзя не упомянуть об исследованиях, где анализировались характеристики отраженной волны. Индекс прироста (Augmentation Index), параметр косвенно характеризующий артериальную жесткость, демонстрировал достоверное влияние на прогноз у больных с ИБС в работе Chirinos и соавт. [53] и был предиктором рестенозов и ССО у

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макарова, Галина Валентиновна, 2013 год

Список использованной литературы.

1 Cooney МТ, Vartiainen E,Laakitainen et al. Elevated Resting Heart Rate is an Independent Risk Factor for Cardiovascular Disease in Healthy Men and Women. Am Heart J 2010;159:612-619.

2 Seccareccia F, Pannozzo F, Dima F. et al. Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS Project. Am J Public Health 2001;91:1258-1263.

3 Kannel W, Kannel C, Paffenbarger R., et al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113:1489-1494.

4 Шальнова C.A., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. Кардиология 2005;10:45-50

5 Heart rate variability. Standarts of measurements physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society Cardiology and of the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation 1996; 93: 1043-1065

6 Rosen G, Kobo R, Beinart R et al. Multipole Analysis of Heart Rate Variability as a Predictor of Imminent Ventricular Arrhythmias in ICD Patients. Pacing Clin Electrophysiol.2013 May 28.doi:10.111 l/pace.12180.

7 Nakao M, Nomura K, Karita К et al. Relationship between brachial-ankle pulse wave velocity and heart rate variability in young Japanese men, Hypertens Res. 2004 Dec;27(12):925-31.

8 Mitchell GF, Parise H,Benjamin EJ et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women. The Framingham Heart Study. Hypertension 2004;43:1239.

9 Blacher J, Guerin AP, Pannier B. Impact of aortic stiffness on survival in endstage renal disease. Circulation 1999; 99; 2434-2439.

10 Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R et all. Aortic Stiffness Is an Independent Predictor of All-Cause and Cardiovascular Mortality in Hypertensive Patients. Hypertension 2001;37:1236-1241.

11 Cruickshank K, Riste L, Anderson SG et all .Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation 2002;106:2085-2090.

12 Inoue N, Maeda R, Kawakami H et al. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middle-aged and elderly Japanese men. Circ.J.2009;27(6):l 165-1171.

13 Bolduc V, Drouin A, Gillis MA et al. Heart rate-associated mechanical stress impairs carotid but not cerebral artery compliance in dyslipidemic atherosclerotic mice. Am J Physiology Heart Circ Physiol. 2011 Nov;301(5):H2081-92.

14 Perski A, Hanstan A, Lindvall K et al. T. Heart rate correlates with severity of coronary atherosclerosis in young postinfarction patients. Am Heart J 1988;116:1369-1373.

15 Lechat P, Hulot JS, Escolano S et al. CIBIS II Investigators. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation 2001;103:1428-1433.).

16 Steg PG, Ferrari R, Ford I et al. for the CLARIFY Investigators Heart Rate and Use of Beta-Blockers in Stable Outpatients with Coronary Artery Desease. PLos One 2012;7(5):e362-84.

17 Fox K, Ford I, Steg PG et al. on behalf of the the BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in the patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic disfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2008; 372:817-21.

18 Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al., on behalf of the SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010; 376: 875-885.

19 Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis.

2011 Mar;215(1): 160-5.

20 Tardif J-C, Ford I, Tendera M, et al. for the INITIATIVE Investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heat J 2005; 26:2529-2536.

21 Julius S, Palatini P, Kjeldsen SE. Usefulness of heart rate to predict cardiac events in treated patients with high-risk systemic hypertension. Am J Cardiol.

2012 Mar l;109(5):685-92. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.10.025. Epub 2011 Dec 9.

22 Hayano J, Sakakibara Y, Yamada M et al. Decreased magnitude of heart rate spectral components in coronary artery disease. Its relation to angiographic severity. Circulation 1990;Suppl 1:1217-1224.

23 Alad B, Bjorkman JA, Gustavson D et al. The role of sympathetic activity in atherogenesis: effect of b-blockade. Am Heart J 1988; 116:322-327.

24 Di Francesco D, Camm A. Heart rate Lowering by Specific and Selective If Current Inhibition with Ivabradin. Drugs 2004;64: 16:1757-1765.

25 Perski A, Olsson G, Landou C. et al. Minimum heart rate and coronary atherosclerosis: independent relations to global severity and rate of progression of angiographic lesions in men with myocardial infarction at a young age. Am Heart J 1992;123:609-616.

26 Kaplan PA, Manuck SB, Adams MR et al. Propranolol inhibits coronary atherosclerosis in behaviorally predisposed monkeys fed an atherogenic diet. Circulation 1987;761:1364-1372.

27 Gillum R, Makuc D, Feldman J. Pulse rate, coronary heart disease, and death: The NHANES I epidemiologic follow-up study. Am Heart J 1991; 121:172177.

28 Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D et al. The multifactor primary prevention trial in Goteborg, Sweden. Eur Heart J 1986; 7:279-288.

29 Aronow W, Ahn C, Mercando A et al.. Association of average heart rate on 24-hour ambulatory electrocardiogram with incidence of new coronary events at 48-month follow-up in 1,311 patients (mean age 81 years) with heart disease and sinus rhythm. Am J Cardiol 1996;78:1175-1176.

30 Diaz A, Bourassa M.G, Guertin M.-C et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected of proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967-974.

31 Disegni E. The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J. Clin. Epidemiology. 1995. Vol. 48(10). P. 1197-1205.

32 Бузиашвили Ю.И., Хананашвили E.M. Прогностическая значимость динамики вариабельности сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002 № 3. - С.47-53.

33 Явелов И.С., Грацианский Н.А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания. Кардиология. 1997. № 2 С.61-70.

34 Akselrod S. Components of heart rate variability. In: Malik M., Camm A.J., eds.Heart rate variability. New York:Armonk; 1995 146-164

35 Соколов С.Ф. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца, журнал «Сердце» то1№2(2) 2002г

36 Фофанов П.Н. Упруговязкие свойства стенок артериальных сосудов, сосудистый тонус. JI 1977.

37 Takahashi К, Miura S, Mori-Abe A et al. Impact of Menopause on the Augmentation of Arterial Stiffness with Aging. Gynecol Obstet Invest. 2005;60(3): 162-6.

38 Woo KS, Chook P, Lolin YI et al. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 1997; 96; 2542-44.

39 London GM, Marchais SJ, Safar ME, et al. Aortic and large artery compliance in end-stage renal failure. Kidney Int 1990; 37, 137-42.

40 Salomaa V, Riley W, Jeremy D et al. Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus and Fasting Glucose and Insulin Concentrations Are Associated With Arterial Stiffness Indexes. The ARIC Study. Circulation. 1995;91:1432-1443.

41 Filipovsky J, Tichâ M, Cifkovä R, et al. Large artery stiffness and pulse wave reflection: results of a population-based study. Blood Press. 2005; Volume(Issue): 14 (1): Pages: 45-52

42 Czernichow S, Bertrais S, Oppert JM, et al. Body composition and fat repartition in relation to structure and function of large arteries in middle-aged adults (the SU.VI.MAX study). Jul 2005 Int J Obes Relat Metab Disord.; Volume(Issue): 29 (7): Pages: 826-32.

43 Yasmin, McEniery CM, Wallace S, et al. C-reactive protein is associated with arterial stiffness in apparently healthy individuals. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004 May;24(5):969-74.

44 Tomiyama H, Arai T, Koji Y, et al..The relationship between high-sensitive C-reactive protein and pulse wave velocity in healthy Japanese men. Atherosclerosis. 2004 Jun;174(2):373-7.

45 Nagano, Nakamura, Sato, et al. May 2005 Association between serum C-reactive protein levels and pulse wave velocity: a population-based cross-sectional study in a general population. Atherosclerosis. Pages: 189-95; Volume(Issue): 180 (1)

46 Wilkinson IB, Qasem A, McEniery CM, et al. Nitric Oxide Regulates Local Arterial Distensibility In Vivo.Circulation 2002:105;213

47 Blasher J, Asmar RG, Djane S et al. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension 1999;33:1111 -1117.)

48 Fukuda D, Yoshiyama M, Shimada K, et al. Relation between aortic stiffness and coronary flow reserve in patients with coronary artery disease. Heart. 2006 Jun;92(6):759-62.

49 Орлова Я.А., Кузьмина А.Е., Баринова И.В. и соавт. Оценка жесткости магистральных артерий - новые перспективы неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза. Тер.архив. 2009; №4.с.8-13

50 Dijk JM, Algra A, van der Graaf Y, , et al; SMART study group. Carotid stiffness and the risk of new vascular events in patients with manifest cardiovascular disease. The SMART study. Eur Heart J. 2005 Jun;26(12): 1213-20.

51 Tomiyama H, Koij Y, Yambe M , et al. Brachial-ankle pulse wave velocity is a simple and independent predictor of prognosis in patients with acute coronary syndrome. Circ J 2005;69:815-822.

52 Stefanadis C, Dernellis J,Tsiamis E, et al. Aortic stiffness as a risk factor for recurrent acute coronary events in patients with ischaemic heart disease. Eur Heart J. 2001 Jan;22(2):181.

53 Chirinos JA, Zambrano JP, Chakko S, et al. Aortic Pressure Augmentation Predicts Adverse Cardiovascular Events in Patients With Established Coronary Artery Disease.Hypertension. 2005;45:980.

54 Weber T, Auer J, O'Rourke MF, et al. Increased arterial wave reflections predict severe cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Eur. Heart J., December 2, 2005; 26(24): 2657 - 2663.

55 Mattace-Raso FUS, van der Cammen TJM, Hofman A, et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation. 2006; 113: 657-66.

56 Kullo IJ, Malik AR. Arterial Ultrasonografy and Tonometry as Adjuncts to Cardiovascular Risk Stratification. JACC, Vol49,N13, 2007:1413-26.

57 Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Кузьмина А.Е.и соавт. Динамическая оценка артериальной жесткости как метод определения эффективности терапии

у мужчин с ишемической болезнью сердца. Методическое пособие для врачей. Москва 2011,с.25-29.

58 Орлова Я.А., Нуралиев Э.Ю., Яровая Е.Б., и др. Снижение артериальной ригидности ассоциировано с благоприятным прогнозом у мужчин с ИБС. Сердце, 2009,№5,с.251-256.

59 Антонов А.А. Гемодинамика для клинициста. М; 2004.-99-104с.

60 Connors AF, Dawson NV, Shaw PK et.al. Hemodynamic status in critically ill patients with and without acute heart desease. Chest. 1990;98(5): 1200-1206.

61 Бродская T.A., Невзорова B.A., Гельцер Б.И. и соавт. Эндотелиальная дисфункия и болезни органов дыхания. Тер. Архив 2007;3:76-84.

62 Asmar R, Topouchian J, Benetos A et al. Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement. Hypertension 1995;3:485-490

63 Andon N, Minami J, Ishimitsu T et al. The relationship between markers of inflammation and brachial-ancle pulse wave velocity in Japanese men. Int. Heart.J. 2006;3:409-420

64 Bonaa KH, Arnesen E. Association between heart rate and atherogenic blood lipid fractions in a population. The Tromso Study. Circulation 1992;86:394-405.

65 Milnor WR. Pulsative blood flow. New Engl J Med 1972; 287:27-34.

66 Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения. Ультразвуковая функциональная диагностика 2001; 3:108-127.

67 Баевский P.M., Волков Ю.Н., Нидеккер И.Г. Статистический, корреляционный и спектральный анализ пульса в физиологии и клинике. Сб. Математические методы анализа сердечного ритма. М.: Наука, 1968, 51-61.

68 Бабунц И.В., Мириджанян Э.М., Машаех Ю.А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. М.: Медицина, 2002, 15-16.

69 Bjokander I, Held С, Forslund L et al. Heart rate variability in patients with stable angina pectoris. Eur Heart J 1992; 13:379.

70 Scherer P, Ohier JP, Hirche H, et al Definition of a new beat-to-beatparameter of heart rate variability. (Abstr).Pacing Clin Electrophys 1993; 16:939.

71 Олейников В.Э., Матросова И.Б., Борисочева H.B. Клиническое значение исследования ригидности артериальной стенки. Часть 1. Кардиология 2009;1:59-64.

72 Laurent S, Cockcroft J, Luc Van Bortel et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006;27:21:2588—2605.

73 Nichols WW, O'Rourke MF. McDonald's blood flow in arteries. Theoretical, Experimental and Clinical Principles 5th ed. Oxford University Press 2005;624.

74 В lâcher J, Guerin AP, Pannier В et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation 1999;99:2434—2439.

75 Safar ME, O'Rourke MF. Arterial Stiffness in Hypertension. Amsterdam: Elsevier 2006;23.

76 Kaplan PA, Manuck SB, Adams MR et al. Propranolol inhibits coronary atherosclerosis in behaviorally predisposed monkeys fed an atherogenic diet. Circulation 1987;761:1364-1372.

77 Beloka SP, Gouveia S, Gujic M, et al. Differential effects of oral beta blockade on cardiovascular and sympathetic regulation. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2009 Dec;14(4):323-31),

78 Mahmud A, Feely J. Beta-blockers reduce aortic stiffness in hypertension but nebivolol, not atenolol, reduces wave reflection. Am J Hypertens. 2008;21:663-667.

79 Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Кулев Б.Д., и соавт. Клинические и сосудистые эффекты бетаксолола у больных с артериальной гипертонией. Кардиология, 2006,№11: 37-43

80 Yusuf S, Peto R, Lewis J et al. Beta-blocade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog.Cardiovasc.Dis. 1985;27:335-371.

81 Freemantle N, Cleland J, Young P et al. (3-blocade and after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. Br.Med.J.1999;318: 1751-1756.

82 Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials. Eur.Heart J. 2007;28(24):3012-3019.

83 Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blocade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N.Engl.J.Med. 1998;339:489-497

84 Марцевич С.Ю. Бета-блокаторы: современные подходы к применению». Терапевтический архив. 2002.№1. Том74. стр.67-70.

85 The Task Forge on the Menegement of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the menegement of stable angina pectoris.2010 http://www.escardio.org.

86 Pepine С J, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM et al. A calcium antagonist versus a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery desease. The International Verapamil-Trandalapril Study (INVEST), a randomized controlled trial. Jama.2003;290:2805-16.

87 ALLHAT. Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Jama.2002;288(23):2981-2997.

88 Opie LN. Clinical use of calcium channel antagonists drugs. Boston:Kluwer Academic Publishers, 1990;2ed; 326p.

89 American Heart Association. Heart disease and stroke statistics-2005 update. Dallas, Texas.; American Heart Association: 2005., American Lung Association. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) fact sheet. 2004.

90 Dankner R, Goldbourt U, Воуко V et al. Predictors of cardiac or noncardiac mortality among 16,697 patients with coronary heart disease: BIP Study Group. Am .J.Cardiol.2003 ;91:121 -127.

91 Behar S, Panosh A, Keicher-Reiss H. Prevalence and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease among 5,839 consecutive patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Am.J.Med.1992; 93(6):637-641.

92 Samuels LE, Kaufman MS, Morris RJ et al. Coronary artery bypass grafting in patients with COPD. Chest 1998; 113:878-882

93 Poulsen SH, Noer I, Moller JE et al.Clinical outcome of patients with suspected pulmonary embolism: a follow-up study of 588 consecutive patients . J.Intern.Med.2001;250;137-143.

94 Карпов P.С., Дудко B.A., Кляшев C.M. Сердце-лёгкие: патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение сочетанных форм ИБС и ХОБЛ. Томск: STT;2004

95 Козлова Л.И., Бузинов Р.В.,Чучалин А.Г.Хронические обструктивные болезни лёгких у больных с ишемической болезнью сердца: 15 летнее наблюдение.Тер.арх.2001 ;73(3):27-32.

96 Farland MZ, Peters CJ, Williams JD et al. P-Blocker Use and Incidence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations. Ann Pharmacother. 2013 May;47(5):651-6. doi: 10.1345/aph.lR600. Epub 2013 Apr 12.

97 Гросу А.А., Штырбул А.А., Шевченко H.M. Нарушения сердечного ритма у больных с ХОБЛ. Тер.арх. 1988; 12:133-136.

98 Kaplan NM. Multiple risk factors for coronary heart disease in patients with hypertension. J.Hypertens.1995; Suppl.l3(2):l(2):S.l-5.

99 Авдеев C.H., Царёва Н.А.,Чучалин А.Г. Лечение лёгочной гипертензии при ХОБЛ. Сердеч. Недостат. 2002;3:144-148.

100 Доценко Я.И., Должецкий З.К., Амлинский М.В. и соавт. Особенности течение ишемической болезни сердца на фоне хронических заболеваний лёгких. В кн.Новые направления в диагностике и лечении болезней сердца.М.: 1983.54-55.

101 Войченко Т.Ю., Горбунов В.В., Говорин А.В. и соавт. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца в сочетании с обструктивной болезнью легких. Сибирский медицинский журнал, 2008, № 6:40-43.

102 Явелов И.С. Вариабельность ритма сердца при сердечно-сосудистых заболеваниях: взгляд клинициста. Сердце. 2006. Т. 25, № 1. С. 18-23.

103 Singh N, Mironov D, Armstrong PW, et al. Heart rate variability assessment early after acute myocardial infarction. Circulation. 1996. Vol. 93. P.88-95.

104 Imanishi R, Seto S, Toda G, et al. High Brachial-Ankle Pulse Wave Velocity Is an Independent Predictor of the Presence of Coronary Artery Disease in Men. Hypertens. Res. Vol. 27, No. 2 (2004):71-77.

105 Гельцер Б.И., Бродская T.A., Невзорова B.A. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2008.№1:44-50.

106 Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB et al. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur. Respir. J. 2006; 28: 1245—1257.

107 Черейская H.K. ИБС и ХОБЛ: особенности диагностики и лечения сочетанной патологии. М., 2007.

108 Beere PA, Clagov S, Zarins СК. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis . Science. 1984. Vol.226. P. 180-182.

109 Short PM, Lipworth S, Elder D et al. Effect of p blockers in treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a retrospective cohort study. BMJ. 2011; 342: d2549.

110 Кароли H. А., Ребров А. П. Хроническая обструктивная болезнь легких и ишемическая болезнь сердца. Клин. мед. 2005; 6: 72—76.

111 Dyer AR, Persky V, Stamler J, et al. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality findings in three Chicago Epidemiological studies. Am J Epidemiol 1980; 112: 736-49.

112 Heusen G, Schulz R. The pathophysiological role of heart rate in acute myocardial ischemia and the benefits of heart rate reduction. Medicographia. 2005. Vol. 27, № 1. p. 35-43.

113 Kjekshus J. Importance of heart rate in determing beta-blocker efficacy in acute and long-term myocardial infarction intervention trials. Am J Cardiol 1986; 57:43F-49F

114 Ferrari R. Specific and selective If inhibition: expected clinical benefits from pure heart rate reduction in coronary patients. Eur. Heart J. 2005. (Suppl). P. 16-21.

115 Tardif JC, Ford I, Tendera M et al. On behalf of INITIATIVE study group. Antianginal and anti-ischemic effects of the If current inhnbitor ivabradine compared to atenolol as monotherapies with chronic stable angina. Eur Heart J 2003; 24: Abstracts 186.

116 Ruzyllo W, Ford I, Tendera M et al. Antianginal and antiischemic effects of the IF current inhnbitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapy in patients with chronic stable angina: A 3-month randomised, controlled, double-blind, multi-ctnter trial. Eur Heart J 2004; 25: Abstracts 878

117 Fox K, Ford I, Steg PG et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Ivabradin for patients with stable coronary artery desease and left- ventricular disfunction (BEAUTIFUL ):a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807-816,

118 Fox K, Ford I, Steg PG et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Relationship between ivabradin treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery desease and left- ventricular disfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009;30:2337-2345

119 Swedberg K, Komajada M, Bohm M et al. on behalf of the SHIFT, investigators, Lancet, Published online August 29, 2010,

120 Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-Item short-form health survey. Med. Care. 1992. Vol. 30, № 6. P. 473 - 483

121 Филипс С., Томпсон Г. Что такое затратная эффективность? Клиническая фармакология и терапия 1999; 1: 51-3.

122 Mulder Р, Barbier S. Chagraoui A. et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective I(f)current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004; 109: 1674-1679.

123 Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Национальные рекомендации. Москва, 2008 г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7(6), приложение 4.

124 Карпов Ю.А., Самко А.Н., Буза В.В. Медикаментозное и инвазивное лечение стабильной ИБС: как сделать правильный выбор? Кардиологический вестник. IV(XVI),2009, №2:5-11.

125 Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Стэг Ф.Г. и др.от имени участников регистра CLARIFY. Ишемическая болезнь сердца. Современная реальность по данным всемирного регистра CLARIFY. Кардиология.2013(8), том 53:28-33.

126 Babu KS, Gadzik F, Holgate ST. Absence of respiratory effects with ivabradine in patients with asthma.Br J Clin Pharmacol .2011 66:1 :96-101.

127 Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как предиктор сердечнососудистых осложнений при ИБС. Тер.архив. 2010; № I.e.69-74.

128 Wennerblom В, Courmel Ph, Hermida JS et al. Heart rate variability in myocardial hypertrophy and heart failure, and effects of beta-blocking therapy. - Eur. Heart J., 1991. V. 12. P. 412-422.

129 Явелов И.С., Зуйков Ю.А., Деев А.Д. и соавт. Опыт изучения вариабельности ритма сердца при острых коронарных синдромах. — Росс. Кардиол. Журн., 1999. №1. С. 3-10.

130 Иванов Г. Г. Вариабельность сердечного ритма. В сборнике "Современная электрокардиография: новые возможности и области применения в клинике". М., 2000. С. 24-27.

131 Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Efficacy of 1(f) inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris. Cardiology. 2009;114(2): 116-25.

132 Tardif J-C,Ponikowski P, Kahan T. for the ASSOCIATE study Investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heat J, January 9, 2009 Mar;30(5):540-8.

133 Козиолова H.A. Пересмотр «старых» и внедрение новых показаний для бета-адреноблокаторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология 2010(11); том 50:76-84.

134 Ekman I, Chassany О, Komajda М, et al. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J. 2011 0ct;32(19):2395-404.

135 Ко DT, Hebert PR, Coffey CS et al. p-Blocker Therapy and Symptoms of Depression, Fatigue, and Sexual Dysfunction. JAMA. 2002;288(3):351-357.

136 Benetos A, Adamopoulos C, Bureau JM et al. Determinants of accelerated progression of arterial stiffnes in normotensive and treated hypertensive subjects over a 6-year period. Circulation 2002; 105: 1202-1207.

137 Williams B, Lacy PS, Tom SM et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs of central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006; 113(9): 1213-1225.

138 Albaladejo P, Carusi A, Apartian A, et al. Effect of chronic heart rate reduction with ivabradine on carotid and aortic structure and function in normotensive and hypertensive rats. J Vase Res. 2003 Jul-Aug;40(4):320-328.

139 Williams B, Lacy PS, Tom SM et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs of central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFÉ) study. Circulation. 2006; 113(9):1213-1225.

140 Hay ward CS, Jabbour A, Macdonald PS, et al. Beta-1-Selective Beta-Blockers Safer for Heart Failure Patients With COPD. J Am Coll Cardiol 2010;55:1780-1787.

141 Farrar DJ, Bond MG, Riley WA et al. Anatomic correlates of aortic pulse wave velocity and carotid artery elasticity during atherosclerosis progression and regression in monkeys. Circulation. 1991;83:1754-1763.

142 Bigger JT, Fleiss JL, Rolnitzsky LM et al. Stability over time of heart period variability in patients with previous myocardial infarction and ventricular arrhythmias. Am J Cardiol 1992; 69:718-723.

143 Bigger JT, Fleiss JL, Steinman RC et al. RR variability in healthy, middle-age persons compared with patients with chronic coronary heart disease or recent acute myocardial infarction. Circulation 1995; 91:1936-1943.

144 Абдуллаев A.A, Гафурова P.M., Гусейнова И.А. и соавт. «Влияние ивабрадина на вариабельность ритма сердца у пациентов с синусовой тахикардией после ^-инфаркта миокарда. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007. № 6(5). - С. 6.

145 Татарченко И.П. Позднякова Н. В., Бирюченко М. В. и соавт. «Оценка клинической эффективности включения ивабрадина и небивалола в комплексную терапию больных ИБС с дисфункцией левого желудочка». Терапевтический архив 2008; 9(80),40-44;

146 Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г. и соавт. «Клиническая эффективность ивабрадина у пациентов с кардиореспираторной патологией». Клиническая медицина 2008;5,44-54;

147 Stieber J, Wieland К, Stockl G et al. Bradicardic and proarrhythmic properties of sinus node inhibitors. Mol.Pharmacol.2006; 69(4): 1328-1337.

148 Кондратьев А.И., Долгих В.Т., Стоцкий А.О. Эффективность ивабрадина в комплексном лечении острого коронарного синдрома у больных сахарным диабетом 2-го типа. Терапевтический архив 2010; 1(82),31-34.

149 Lindgren P, Buxton M, Kahan T et al. Economic evaluation of ASCOTBPLA: antihypertensive treatment with an amlodipine-based regimen is cost effective compared with an atenolol-based regimen. Heart.2008;94 (2):e4.

150 Соляник E.B., Елисеева E.A., Гельцер Б.П. «Терапия стабильной стенокардии органическими нитратами и ивабрадином, клинико-экономические сопоставления» Издание Врач, 2011 № 14 стр.60-64

151 Дурнецова О.А., Морозова Т.Н. «Клинические и фармакоэкономические аспекты применения ингибитора lf-каналов ивабрадина в составе комплексной терапии ИБС». Издание Врач, 2012г. №7 стр.44-48

152 Вундервальд Д.С., Хохлов A.JL, Лисенкова Л.А. и соавт. Клинико-экономический анализ применения препаратов, урежающих частоту сердечных сокращений, у пациентов с ишемической болезнью сердца. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2012. № 9-10. С 43-45.