Влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом на функциональные свойства эндотелия, вариабельность ритма сердца и показатели мозгового кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Утешева, Алена Борисовна

• Утешева, Алена Борисовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Утешева, Алена Борисовна

СОДЕРЖАНИЕ:

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Сходство патогенеза артериальной гипертонии

и ишемической болезни сердца - одно из условий единого

подхода к терапии. Роль частоты сердечных сокращений

в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца

1.2. Роль эпдог1елиалыюй дисфункции в развитии ишемической болезни сердца и артериальной

гипертонии

1.3. Взаимосвязь церебрального кровотока и сосудодвигательной функции эндотелия у пациентов ишемической болезнью сердца

в сочетании с артериальной гипертонией

1.4. (З-адрепоблокаторы в терапии пациен тов с сочетаниой патологией

1.5. Ивабрадин - инновационный препарат для лечения больных ишемической

болезнью сердца

1.6. Периндоприл - ингибитор АПФ с доказанной антиишемической активностью 35 Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных. Материал и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Инструментальные методы исследования

2.3. Биохимические методы исследования 58 Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 3.1. Влияние ивабрадина в комбинации

с периндоприлом на сосудодвигательную функцию эндотелия у пациентов ишемической болезнью сердца в сочетании

с артериальной гипертонией

3.2. Влияние ивабрадина в комплексной терапии с периндоприлом на вариабельность ритма сердца

и функциональные свойства эндотелия у пациентов ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией

3.3. Влияние терапии ивабрадином в сочетании

с периндоприлом на показатели суточного мопиторирования

ЭКГ и АД

3.4. Влияние терапии ивабрадином в сочетании

с периндоприлом на показатели тредмил-теста

3.5. Влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом на показатели мозгового кровотока у пациентов ИБС

в сочетании с АГ

3.6. Обсуждение результатов и заключение 100 Выводы 110 Практические рекомендации 111 Список использованной литературы 1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АКС - ассоциированные клинические состояния. АКШ - аортокоропарпое шунтирование АО - абдоминальное ожирение . АОЗ — антиоксида!спгая защита АСБ - атеросклсротическая бляшка АПФ - ангиотепзинпревращающий фермент БАБ - (3-адреноблокаторы ВНС - вегетативная нервная система ВРС - вариабельность ритма сердца ВУП - величина утреннего подъема ГЛЖ- гипертрофия левого желудочка ГМК - гладкомышечные клетки ГХС - гиперхолестеринемия ДАД - диастолическое артериальное давление ДК - диеновые конъюгаты ДЛП - дислипидемия ДЭ - дисфункция эндотелия ЗС ЛЖ - задняя стенка левого желудочка иАПФ - ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени ИМ - инфаркт миокарда.

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела ИТБ - индекс талия-бедро ИВ - индекс времени ИП - индекс площади

ИЦВР - индекс церсброваскулярной реактивности КА - коронарные артерии

кГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДР - конечпо-диастолический размер

КИМ - комплекс интима-медиа

КН - коронарная недостаточность

КРЛЖ - консптрическое ремоделировапие ЛЖ

КСР - конечно-систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛИ - левое предсердие

МАУ - микроальбуминурия

МДА - малоновый диальдегид

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МО - минутный объем

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОСА - общая сонная артерия

ОПСС - общее периферичскос сосудистое сопро тивление ОТ - объем талии

ОТС - относительная толщина стенки левого желудочка

ОХС - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОМ - поражение органов-мишеней

ППТ— площадь поверхности тела

ПСПС - парасимпатическая нервная система

РААС - репип-ангиотспзип-альдостероповая система

РГ - реактивная гиперемия

САС - симпатоадреналовая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СМ - суточное мониторирование

СМА - средняя мозговая артерия

СН - сердечная недостаточность

СНС - симпатическая нервная система

СОД - супероксиддисмутаза

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССС - сердечно-сосудистая система СУП - скорость утреннего подъема

ТБКА - транслюмипальпая баллонная коронарная ангиопластика ТГ - триглицериды

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочоковой перегородки

ТФН - толерантнос ть к физической нагрузке

ФВ - фракция выброса

ФК- функциональный класс

ФН - физическая нагрузка

ФР - фактор риска

ХС ЛПВП / ЛГШП - холестерин липопротеидов высокой/низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦВР - цереброваскулярпая реактивность

ЧСС-частота сердечных сокращений

ШО - шиффовые основания

эГЛЖ - эксцентрическая гмпертрофия левого желудочка

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом на функциональные свойства эндотелия, вариабельность ритма сердца и показатели мозгового кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Частое сочетание клинической практике АГ с ИБС требует рассмотрения их взаимного влияния в рамках единого сердечно-сосудистого континуума. Изменения центральной гемодинамики у больных ИБС с АГ определяется как степенью степозировапия КА, так и присутствием АГ. Сочетание АГ с атеросклерозом и КН настолько часто встречается в клинической практике и так преобладает над их изолированными формами, что важной задачей представляется рассмотрение их патогенеза не 'только в изолированном виде, но и в часто встречающемся комплексе |58|.

В настоящее время существуют убедительные клинические данные о

взаимосвязи высокой ЧСС покоя с ССЗ и смертностью. По меньшей мере, 20

крупных эпидемиологических исследований, опубликованных за последние

20 лет, свидетельствуют о том, что «повышенная ЧСС - независимый фактор

риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности». В 2001 г.

А.Вогаэо, па основании данных исследования о взаимосвязи ритма

сердечной деятельности в покое и функционального состояния сердца как

насоса, определил прогностическую роль исходной ЧСС на ожидаемую

продолжительность жизни человека. В 1986 и 1996 гг. прогностическое

значение стойкого повышения ЧСС, как риска внезапной смерти, было

подтверждено крупными Гетеборгским и Фрамингемским

эпидемиологическими исследованиями. В 2007 г. Европейских

рекомендациях по профилактике ССЗ в клинической практике ЧСС

включена, как ФР наряду с традиционными - АГ, СД, атерогенной ДЛГ1, курением. В 2005 г. были опубликованы данные исследования «The Cooper Clinic Mortality Risk Index». В .данном исследовании (21 766 мужчин в возрасте 29-69 лет без клинических признаков заболеваний) на основе балльной шкалы при оценке вероятности смерти от всех причин было показано увеличение в полтора раза риска смерти при ЧСС >80 уд/мин, а оптимальной, с точки зрения прогноза жизни, являлась ЧСС <59 уд/мин [17J.

Результатом повышения ЧСС является увеличение потребности мышцы сердца в кислороде и снижение кровоснабжения миокарда, которое происходит в период диастолы, укорачивающейся при высокой ЧСС. Помимо этого имеются веские основания считать, что повышение ЧСС является одним из провокаторов ускорения прогрессирования атеросклероза, которое обусловлено как механическими, так и метаболическими факторами. Усиление оксидативного стрессирующего воздействия на стенку сосуда, провоцируемое тахикардией, ведет к повреждению эндотелия, что способно вызвать каскад изменений в стенке артерий с образованием АСБ [4].

Факторы, регулирующие ЧСС, будут определять и ВРС. Определение ВРС и АД является одним из наиболее информативных пеипвазивных методов, позволяющих спрогнозировать развитие неблагоприятных сердечнососудистых событий и, прежде всего, кардиальной смерти [53]. Анализ ВРС позволяет объективно оценить состояние различных звеньев вегетативной регуляции, в том числе и звеньев, участвующих в регуляции ЧСС и АД [3].

ЧСС — маркер активации CMC, повышенная активация которой приводит к значительному ухудшению прогноза у пациента с ССЗ [37]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что СНС тесно взаимодействует с эндотелием сосудов |28|. Достаточное большое количество фактов свидетельствует также о связи повышения ЧСС и прямой роли этого показателя в патогенезе коронарного атеросклероза [37].

Очевидная взаимосвязь А Г и атеросклероза диктует необходимость исследования функционального состояния брахиоцефальных артерий, выявления их субклинического атеросклеротического поражения у больных с ранними стадиями гипертонической болезни [39,561. В подавляющем большинстве случаев когнитивные расстройства сосудистого генеза развиваются па фоне АГ и системного атеросклероза с вовлечением как церебральных, так и коронарных, периферических сосудов [61 ].

Большое значение в развитии сосудистых нарушений головного мозга имеют не только структурные изменения церебрального сосудистого русла, но и нарушение функциональных свойств сосудистой стенки [22].

В этой связи особый клинический интерес вызывает новый класс атиангинальпых средств - блокаторы if-рецеторов - ивабрадии, в основе действия которых лежит изолированная блокада if-рецепторов синусового узла, в результате чего происходит снижение ЧСС без какого либо влияния на адренергический статус и сократительную функцию миокарда, как это наблюдается при пульсурежающей терапии БАБ [1].

В последние годы существенно расширены показания к использованию иАПФ. В частности, выявлены противоишемические свойства препаратов этой группы. Дискутируется потенциальная способность этих препаратов замедлять прогрессирование атеросклероза. Ингибиторы АГГФ могут улучшать функциональное состояние эндотелия, что может положительно сказаться па течении ИБС при сопутствующей АГ и СИ. Предполагается, что влияние иАПФ на коронарные события может быть связано с их ангиопротективным и аптипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза [35].

Лидером по количеству исследований среди БАБ у больных ССЗ является метопролол [38,96]. В современной литературе мы встретили большое количество работ по исследованию влияния как перипдоприла, так и метопролола в режиме монотерапии на состояние микроциркуляции и эпдотелиальной функции у пациентов с ССЗ [16].

Полученные результаты указывают на необходимость приоритетного использования данной комбинации ивабрадина с периндоприлом у больных ИБС в сочетании с АГ за счет отчетливого гипотензивного и антиангинального эффектов. Углубленное изучение динамики показателей ЭД, данных СМ ЭКГ и АД, показателей мозгового кровотока и их сопоставление с регрессом ишемических изменений является перспективным направлением, которое может повлиять па исход и тактику лечения у данной группы пациентов.

Цель исследования: комплексное изучение особенностей влияния

ивабрадипа в комбинации с периндоприлом на функциональные свойства эндотелия, ВРС, показатели мозгового кровотока и параметры ТФН у пациентов ИБС в сочетании с АГ. Задачи исследования:

1. Оценить эффективность воздействия ивабрадипа в комбинации с периндоприлом на сосудодвигательную функцию эндотелия и биохимические маркеры эидотелиальной дисфункции у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

2. Оценить влияние ивабрадипа в комбинации с периндоприлом на параметры ВРС у пациентов ИБС с сопутствующей АГ.

3. Оценить воздействие ивабрадипа в комбинации с периндоприлом на показатели ТФН у пациентов ИБО в сочетании с АГ.

4. Исследовать особенности влияния ивабрадипа в комбинации с периндоприлом на показатели церебрального кровотока у пациентов ИБС в соче тании с АГ.

Научная новизна. Впервые изучено влияние ивабрадипа в комбинации с периндоприлом на сосудодвигательную функцию эндотелия и на биохимические маркеры ЭД: липидпый спектр сыворотки крови, уровень СРБ, нитритов, продуктов ПОЛ и АОЗ у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

Впервые обнаружено влияние ивабрадипа в комбинации с периндоприлом в большей степени, чем метопролола, па улучшение параметров ВРС благодаря снижению тонуса симпатической и повышению стимуляции парасимпатической нервной системы у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

Впервые оценено влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом в сравнении с метопрололом на улучшении скоростных характеристик мозгового кровотока и циркуляторного сопротивления брахиоцефальных артерий.

Практическая значимость работы. Наряду с урежением ЧСС выявленная способность ивабрадина в сочетании с периндоприлом улучшать вегетативную регуляцию за счет снижения стимуляции СНС и повышения тонуса ПСНС дает основание для использования этой комбинации препаратов с целью воздействия на патогенетические механизмы развития ИБС и АГ и у пациентов с данной патологией.

С учетом положительного влияния па параметры ВРС, ЧСС и сосуд од вигательную функцию эндотелия у пациентов с сочетанием ИБС и АГ комбинация ивабрадина с периндоприлом может быть рекомендована у данной категории пациентов.

По результатам теста с ФН ивабрадин может быть рекомендован как препарат, схожий с метопрололом по своей способности улучшать ТФН. Учитывая высокий риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов ИБС в сочетании с АГ ивабрадин в сочетании с периндоприлом может быть рекомендован у данной категории пациентов как препарат, способный улучшать церебральный кровоток и сосудистую реактивность артерий головного мозга.

Реализация и внедрение результатов исследования.

Результаты работы используются в работе клиники Тюменского кардиологического центра, в программах преподавания кардиологии Тюменской медицинской академии. Апробация работы.

Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде тезисов на ежегодных научно-практических конференциях в 2007, 2009, 2010, 2013 гг., на съезде кардиологов УрФО в 2009г., Евразийском конгрессе кардиологов в Астане в 2009 году, на Европейском конгрессе по АГ и кардиоваскулярной профилактике в Лондоне в 2012 году. По результатам работы опубликованы статьи в журналах, рекомендованных ВАК: "Сердце", 2010 г, «Терапевтический архив», 2012г., «Уральский медицинский журнал», 2013 г.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего отечественные и зарубежные источники. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 3 рисунка.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ивабрадин в комбинации с периндоирилом, оказывает схожее с

метоггрололом положительное влияние на сосудодвигательную функцию

эндотелия главным образом за счет улучшения показателей ЭЗВД (возрастание ЭЗВД до принятой нормы - 10%) у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

2. Ивабрадин в комбинации с периндоприлом и метопролол являются равнозначно эффективными с воздействием ивабрадина преимущественно на временные, а метопролола - па спектральные показатели ВРС благодаря снижению тонуса симпатической и повышению стимуляции парасимпатической нервной сис темы у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

3. Ивабрадин в комбинации с периндоприлом при о/щопаправлеппом влиянии на сосудодвигательную функцию эндотелия оказывает более благоприятное, чем метопролол, воздействие на скоростные характеристики церебрального кровотока и циркуляторное сопротивление брахиоцефальпых артерий у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

Публикации:

Основной материал диссертации опубликован в 8 работах, среди которых 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК: "Сердце", 2010 г, «Терапевтический архив», 2012г., «Уральский медицинский журнал», 2013 г.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сходство патогенеза А1' и ИБС - одно из условий единого подхода к

терапии.

Сочетание АГ с атеросклерозом и КМ настолько часто встречается в клинической практике и так преобладает над их изолированными формами, что важной задачей представляется рассмотрение их патогенеза не только в изолированном виде, но и в часто встречающемся комплексе. Взаимосвязь АГ и ИБС вполне объяснима - обе патологии имеют одни и те же ФР, их механизмы и эволюция во многом едины 158].

Повышенное АД рассматривается как один из наиболее мощных факторов повреждения сосудистой стенки. Существует четкая связь между повышенным САД И ДАД и частотой ССО, большая часть из которых напрямую связана с атеросклеротическим поражением КА. Поскольку развитие АГ и ИБС ассоциируется с активацией РААС, блокада этой системы с помощью иАПФ приводит к снижению риска развития ССО [2]. С одной стороны, АГ напрямую способствует прогрессированию атеросклеротического поражения коронарных сосудов, с другой неблагоприятное влияние АГ опосредуется через развитие ГЛЖ.

Согласно современным представлениям, таким связующим звеном являются общие для АГ и ИБС ФР развития этих заболеваний, (модифицируемые и немодифицируемые), а также нарушения соотношения активности различных звеньев нейрогормопальпой регуляции ССС

(прессорного, антидиуретического и пролиферативного, с одной стороны, и антигипертензивного, диуретического, аптипролиферативпого - с другой). Прессорное, антидиуретическое, пролифсративнос звено включает дисфункцию ВМС, что определяет развитие так называемого вегетативного дисбаланса, выражающегося в увеличении симпатического и снижении парасимпатического тонусов. В свою очередь, это обусловливает появление целого ряда неблагоприятных явлений, таких как: возрастание концентрации катехоламинов, что приводит к тахикардии, вазоконстрикции, обеднению микроциркуляторного русла; возникновение инсулипорезистептности, гиперинсулинемии, ДЛП [37].

Дисбаланс между прессорной и дспрессорпой системами регуляции тонуса сосудов вызывает на начальных этапах повышение уровня АД, а впоследствии стимулирует процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы, затрагивающие левый желудочек, магистральные и регионарные сосуды, микроциркуляторное русло.

Общепризнанна роль ЭД в развитии как АГ, так и ИБС. На уровне КА ЭД стимулирует атерогенез, а нарушение регуляции тонуса коронарных артерий создает дополнительный динамический стеноз к уже имеющемуся анатомическому стенозу [58].

В настоящее время существуют убедительные клинические данные о

взаимосвязи высокой ЧСС с ССЗ и смертностью. По меньшей мере, 20

кругтых эпидемиологических исследований, опубликованных за последние

20 лет, свидетельствуют о 'том, что «повышенная ЧСС - независимый ФР

сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности». В 2001 г. A.Boraso, на основании данных исследования о взаимосвязи ритма сердечной деятельности в покос и функционального состояния сердца как насоса, определил прогностическую роль исходной ЧСС па ожидаемую продолжительность жизни человека. В 1986 и 1996 гг. прогностическое значение стойкого повышения ЧСС, как риска внезапной смерти, было подтверждено крупными Гетеборгским и Фрамингемским эпидемиологическими исследованиями.

В 2007 г. в Европейские рекомендации по профилактике сердечнососудистых заболеваний в клинической практике ЧСС включена, как фактор риска, наряду с традиционными - АГ, СД, атерогепной ДЛИ, курением. В 2005 г. были опубликованы данные исследования «The Cooper Clinic Mortality Risk Index». В данном исследовании (21 766 мужчин в возрасте 2969 лет без клинических признаков заболеваний) на основе балльной шкалы при оценке вероятности смерти от всех причин было показано увеличение в полтора раза риска смерти при ЧСС >80 уд/мин, а оптимальной, с точки зрения прогноза жизни, являлась ЧСС <59 уд/мин [ 17].

В 1980 г. A.R. Dyer и соавт. впервые представили анализ трех крупных

эпидемиологических исследований, выполненных в г. Чикаго (The Chicago

Peoples Gas Company Study (n=1233 мужчин)), продолжительностью в 15 лет;

Chicago Western Electric Company (1899 мужчин, 17 лет); Chicago Heart

Association Project (n=5784, 5 лет наблюдения).Установлено, что наряду с

уровнем ОХС, повышенным АД, возрастом, курением и избыточным весом

ЧСС играет самостоятельную роль как предиктор риска внезапной коронарной смерти и смертности от нессрдечных причин. Связь последних с ЧСС установлена во Франции (19386 <Шелых воротпичков>) при 20-летпем наблюдении, а риска сердечно-сосудистой и внезапной смерти, КБС - в 30-летпем наблюдении во Фремипгеме и в итальянском проекте MATISS.

Еще в 1981 г. было установлено, что наименьший риск коронарной смерти наблюдается у лиц с ЧСС покоя менее 60 ударов в 1 мин, а далее он возрастает следующим образом: при ЧСС от 60 до 80 уд/мин - па 35%, 81100 уд/мин - на 44%, а свыше 100 уд/мин - в 2,18 раза. Риск внезапной смерти при ЧСС в покое свыше 75 уд/мип выше в 3,92 раза по сравнению с лицами с ЧСС менее 60 уд/мин, а общая смертность зависит от динамики ЧСС покоя в течение 5 лет наблюдения. Если за этот период ЧСС остается стабильным или повышается более чем на 7 ударов в 1 минуту, то смертность выше, чем у лиц со снижением ЧСС на 7 уд/мип [4J.

Повышение ЧСС нередко предшествует эпизодам ишемии миокарда и появлению ангииозной боли. Эффективность ряда аптиангинальных лекарств определяется их способностью влиять па ЧСС, особенно на высоте нагрузки, что важно для пациентов с ХСН ишемичсского гепеза.

В эксперименте с обезьянами Масаса fascicularius в 1984 г. Р.А. Веете и соавт. показали, что аблация синусового узла с целыо замедления ЧСС сопровождается снижением темпа развития атеросклероза сосудов, что подтверждено в исследовании BCAPS (Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study) при контроле состояния каротидных сосудов.

Установлено, что у пациентов с брадшсардией (ЧСС < 50 ударов в 1 мин) коронарное коллатеральное кровообращение лучше развивается, чем у больных с ЧСС > 60 уд/мип, причем независимо от продолжительности болезни и факта приема БАБ. Тахикардия является провокатором более частого разрыва АСБ и тромбоза коронарных сосудов. Снижение ЧСС на 10 уд/мин уменьшается риск коронарной смерти на 30%. Результатом снижения ЧСС на 10 уд/мин является ежедневная «экономия» 5 кг АТФ.

Значительным шагом вперед в установлении ЧСС как (DP стало многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-коптролируемое исследование BEAUTIFUL (morBidilymoilality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricULar dysfunction) [73]. В исследовании BEAUTIFUL принимало участие 10 917 пациентов из 781 научного центра 33 стран мира. У всех пациентов была стабильная ИБС с сопутствующей дисфункцией левого желудочка сердца. Впервые было продемонстрировано, что у пациентов со стабильной ИБС, имеющих ЧСС 70 ударов в минуту и более, достоверно выше риск кардиоваскулярных катастроф. Было отмечено увеличение относительного риска кардиоваскулярной смерти па 34% (р=0,0041), госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 53% (р<0,0001), госпитализации по поводу ИМ на 46% (р=0,0066) и увеличение потребности в коронарной реваскуляризации на 38% (р=0,037) [4J.

Результаты клинических исследований доказали, что ЧСС более 80-85

ударов/минуту в состоянии покоя непосредственно связана с риском

развития АГ и атеросклероза и является значимым предиктором сердечнососудистой заболеваемости и смертности.

Среди механизмов, объясняющих взаимосвязь высокой ЧСС и ССЗ, основная роль отводится повышенной симпатической активности. Неблагоприятные последствия воздействий симпатической активации на ССС известны давно. Доказано, что у большинства людей -тахикардия является следствием нарушенной регуляции автономной нервной системы. ЧСС является одним из гемодинамических компонентов механического стресса артериальной стенки. Следовательно, она может рассматриваться как патофизиологический фактор индукции риска. Тахикардия усиливает пульсовую природу артериального кровотока и, следовательно, определенные регионы артерий, подвергаются большему механическому стрессу.

Уменьшение длительности сердечного цикла вследствие тахикардии укорачивает и нарушает процесс растяжения эластичной стенки артерий. Все это вкупе с повышением среднего АД и турбулентным током крови увеличивает механический стресс (напряжение), испытываемый артериальной стенкой, что, в свою очередь, будет приводить к повреждению эндотелия и прогрессивному формированию атеросклеротических поражений [46].

Учащение синусового ритма, наряду с активацией инотропной функции

миокарда и гипертрофией последнего, является одним из кардиальпых

механизмов компенсации кровообращения в условиях несостоятельности

насосной функции ссрдца. Инициируемая снижением барорефлекторной чувствительности и опосредуемая повышенной активностью симпатической системы, синусовая тахикардия на доклиническом этапе СИ, наряду с возрастанием уровня патрийуретических пептидов и адренергической вазоконстрикцией, выступает одним из факторов, позволяющих в течение определенного времени поддерживать минутный об'ьем сердца па уровне, достаточном для обеспечения тканевого метаболизма в состоянии покоя и при выполнении умеренных физических нагрузок. С усугублением миокардиальной недостаточности и системных пейрогуморальных нарушений, соответствующих переходу СИ в клинически явную фазу, тахикардия утрачивает свое компенсаторное значение и выступает одним из ключевых факторов прогрессирования синдрома ХСН и, соответственно, ухудшения клинического прогноза таких пациентов.

Отражая перманентную и возрастающую по мере усугубления клинической тяжести ХСН активацию симпатоадреналовой системы, тахисистолия играет при данном синдроме самостоятельную патогенетическую роль, состоящую в том, что риск разрыва коронарной атеросклеротической бляшки прямо коррелирует с ЧСС, что является актуальным для больных с ХСП па почве ИБС, составляющих примерно 2/3 всех пациентов с данным синдромом ¡14].

Повышение ЧСС в конечном тпоге приводит к развитию ишемии миокарда за счет укорочения продолжительности диастолы. Сегодня теория

развития атеросклероза особо выделяет асептическое воспаление эндотелия.

Одним из маркеров асептического воспаления является С-реактивный белок, умеренное повышение которого отражает хроническое субклиническое воспаление сосудистого эндотелия, что со временем приводит к развитию атеросклероза и тромбоза. Есть все основания полагать, что СРБ служит не только показателем воспаления сосудистого эндотелия, но и сам является активным участником-медиатором процессов атеротромбоза [15].

Таким образом, эпидемиологические данные и результаты клинического опыта многих исследований доказывают, что повышение ЧСС является новым управляемым ФР ИБС, а не только маркером риска ее осложнений, особенно у лиц, перенесших ранее острый ИМ [72], пожилого возраста [89], и страдающих АГ [88].

Следовательно, ИБС и АГ - заболевания с одинаковыми ФР, сходными механизмами развития и прогрессировапия, негативно влияющие на общий сердечно-сосудистый риск больного. Формирование представления об АГ и ИБС в рамках единого сердечно-сосудистого континуума наглядно демонстрирует, что целью лечения должны быть не отдельные заболевания, а больной в целом.

1.2. Роль ЭД в развитии атеросклероза и ИБС.

В последние годы внимание многих ученых привлекает изучение функции сосудистого эндотелия как одного из наиболее важных звеньев в патогенезе ИБС. ■

Дисфункция эндотелиальных клеток, являющаяся самым ранним событием в формировании атеросклероза, играет большую роль в стратификации сердечно-сосудистого риска. ДЭ диагностируют у больных ИБС и с ФР атеросклероза, степень которой может значительно различаться между пациентами с одинаковыми клиническими характеристиками. На эндотелий может одновременно воздействовать несколько ФР, поэтому показатель его функционального состояния представляется как потенциальный «барометр» атеросклеротического риска [50].

Анализ современной литературы показал, что в настоящее время идет накопление новых данных о специфических механизмах ДЭ при ИБС в сочетании с АГ. Происходит уточнение и переосмысление фармакодинамических особенностей традиционных антиангипальных и антигипертензивных препаратов с точки зрения воздействия па эндотелий; появляются новые группы лекарственных средств, требующие уточнения механизмов их вазо- и органопротективного эффекта. Это открывает иные горизонты и формирует новые терапевтические мишени при различных ССЗ, особенно ИБС в сочетании с АГ.

Тот факт, что СРВ играет ключевую роль как в атерогепезе, так и в атеротромбозе, и служит эффективным предиктором сердечно-сосудистых событий, является твердо и окончательно установленным.

Учитывая многочисленные исследования послед них лет, можно отметить, что влияние ЭД, расстройств микроциркуляторного русла и нарушений местных процессов гемостаза на прогрессирование атеросклероза, ПОМ, развитие ССО и прогноз заболеваний велико. В связи с этим, к лекарственным препаратам для эффективного лечения больных ИБС и АГ выдвигается целый ряд 'требований, в числе которых не 'только устранение (уменьшение) симптомов заболевания, достижение целевого уровня АД и оптимальной ЧСС при безопасности изолированного и сочетаппого их применения, но и восстановление функции эндотелия, нормализация гемостаза, устранение (снижение) ФР ССЗ. Однако данные о возможности замедления и обратного развития ЭД и сосудистого ремоделирования, нормализации показателей гемостаза у больных ИБС и АГ на фоне лечения различными антиаигипальпыми и аптигипертепзивпыми препаратами довольно противоречивы. Эти вопросы нуждаются в изучении и уточнении [28].

В настоящее время практически все группы лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их активности в отношении системы синтеза N0, и на сегодняшний день известно о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия препаратов различных фармакологических групп.

1.3. Взаимосвязь церебрального кровотока и сосудодвигательной функции эндотелия у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

Хорошо известно, что АГ является одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза и ИБС, поэтому эти заболевания часто сопутствуют друг другу. Очевидная взаимосвязь АГ и атеросклероза диктует необходимость исследования функционального состояния брахиоцефальных артерий, выявления их субклинического атеросклеротического поражения у больных с ранними стадиями гипертонической болезни [39,56].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Утешева, Алена Борисовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Авдеева Н.В. Антиангинальная эффективность кораксана у больных ИБС стабильной стенокардией на фоне облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей /Авдеева И.В., Михин В.П., Чернятина М.А., Беликов Л.Н.//Современные проблемы науки и образования.-2011,- № 6.- С. 36-36.

2. Агеенкова O.A. Комбинированная антигипертензивная терапия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца/Агеенкова O.A., Милягин В.А., Пурыгина М.А.//Кардиоваскулярпая терапия и профилактика. - 2011. -№ 3.- С. 28-34.

3. Амиров Н.Б. Вариабельность сердечного ритма у лиц с постинфарктным кардиосклерозом/Амиров Н.Б.,Чухнин Е.В.// Современные проблемы науки и образования. - 2008. - № 2. - С. 7-11.

4. Атрощенко Е.С. Нормализация частоты сокращений сердца как терапевтическая задача при хронической сердечной недостаточности: проблемы и перспективы/ Атрощенко Е.С.// Кардиология в Беларуси. -2009. -№ 2. - С.76-85.

5. Бабак О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца -эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса/ Бабак О.Я. Шапошникова Ю.Н., Немцова В.Д.// Украшський терапевтичний журнал 2004.- №1. - С. 14-21.

6. Борская E.H. Ультразвуковая оценка церебральной и периферической гемодинамики у пациентов с синдромом хронического легочного сердца/

Борская E.H., Суханова Е.Ю., Лелюк С.Э., Лелюк В .Г.// Эхография - 2003. -№4.- С.422-429.

7. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И.Бувальцев. // Русский медицинский журнал. - 2003. - № 10. - С.24-25.

8. Вартанова O.A. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца и возможности ее коррекции периндоприлом/ Вартанова O.A., Михайлова Н.В., Морозова Т.Е.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2008. -№ 3. -С. 40-45.

9. Верещагин Н.В. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: современный взгляд на проблему/ Верещагин Н.В., Суслина З.А., Максимова МЛО. //Кардиология,- 2004. - №3. - С.4-8

10. Визир А.Д. Цереброишемическая форма артериальной гипертензии как одно из проявлений атеросклероза экстракраниальных артерий/ Визир А.Д// Журнал Академии медицинских наук Украины. -1996. - №2. - С.257-267.

11. Волкова И.И. Ремоделирование сердца и сосудов при ишемической болезни сердца/ Волкова И.И. // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2010.- № 4. - С. 96-98.

12. Волкова И.И. Особенности цереброваскулярной реактивности у больных ИБС и гипертонической болезнью/ Волкова И.И., Головина О. В., Бравве И.Ю., Лукша Е.Б.// Материалы X научно-практической

конференции врачей. Актуальные вопросы современной медицины.- 2000.-Новосибирск; С. 309-310.

13. Войтенко В.П. Биологический возраст. Наследственность и старение / Войтенко В.П., Токарь А.П., Полюхов А.М. // Геронтология и гериатрия: ежегодник. - 1984., с. 133-137.

14. Воронков Л.Г. Нормализация частоты сокращений сердца как терапевтическая задача при хронической сердечной недостаточности: проблемы и перспективы. Воронков Л.Г. //Сердце.-2008.-№5.-с.60-72.

15. Галенко A.C. Способы немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / Галенко A.C., Шуленин С.Н. // ФАРМиндекс-Практик. - 2006. - №10. - С. 2 - 10.

16. Гогин Е.Е. Микроциркуляция при ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии/ Гогин Е.Е.// Терапевтический архив. - 2006.-№4. - С.5-9.

17. Горюнова Т.В. Место бета-блокаторов и ивабрадина в лечении хронической сердечной недостаточности. Соседи или друзья?/ Горюнова Т.В., Жиров И.В.//Трудный пациент - 201 Г- № 10,- С. 10-15.

18. Григорьева Н.Ю. Роль окислительного стресса а прогрессировании атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обстуктивной болезнью легких Современные технологии в медицине. /Григорьева И.Ю., Кузнецов А.Н., Шарабрип Е.Г., Конторщикова К.Н., КоролеваЕ.Ф.//. - 2011. - № 2. - С. 6972.

19. Губаревич И.Г. Симптоматическая артериальная гипертензия и поражение брахицсфальных артерий./Губаревич И.Г., Янушко В.А// Грудная и сердечно-сосуд. хирургия. 1997. №3. - С. 120-124.

20. Давлетьяп Г.Л. Клиническая и гемодинамическая эффективность небиволола у пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью / Давлетьян Г.Л., Ыуритдинова Н.Б., Зуева Е.Б. // Кардиология. - 2000. - № 12. - С. 64-67.

21. Довгалевский Г1.Я. Показатели вариабельности ритма сердца у больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от тяжести атеросклероза коронарных артерий (по данным селективной коронарографии) и функционального класса стенокардии/ Довгалевский П.Я., Рыбак O.K., Фурман Г1.В.// Кардиология. - 2002. № 9. - С . 17-20.

22. Домашенко М.А. Ультразвуковая оценка дисфункции эндотелия у пациентов в остром периоде ишемического инсульта / Домашенко М.А., Чечеткин А.О.,Суслина З.А. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2007.- №2,- С.73-79.

23. Дупляков Д.В. Сравнительная оценка эффективности и безопасности кардиоселективных бета-блокаторов у больных со стабильной стенокардией/ Дупляков Д.В., Глухова В.Л., Вождаева З.И., Головина Г.АЛ Терапевтический архив. - 2006..- №9. - С. 43-48

24. Кайтова З.Э. Состояние микроциркуляции у больных с хронической

сердечной недостаточностью и сравнительная оценка влияния ингибиторов

ангиотензинпревращающего фермента и дигоксина /Кайтова З.Э., Русина

В.А., Волов H.A. и др // Российский кардиологический журнал,- 1999.- №6. -С.8-14.

25. Кароли H.A. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными болезнями легких. /Кароли H.A., Ребров А. П. // Клиническая медицина. 2004. -Т.82.- №8.- С.8-14.

26. Карпов Ю.А. Новые возможности в лечении стабильной стенокардии: рекомендации Европейского общества кардиологов 2006 г./ Карпов Ю.А.// Consilium-medicum. - 2006,- №12. - С.9.

27. Кательницкая Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца /Кательницкая Л.И., Хаишева Л.А. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2006. №4. - С.30-35.

28. Кириченко Л.Л. Современные аспекты лечения стенокардии у больных с артериальной гипертонией: акцент на функцию эндотелия/ Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура C.B., Королев А.11., Стручков П.П.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. -№ 2. - С. 109-116.

29. Кирячков Ю.Ю. Компьютерный анализ вариабельности сердечного ритма: методики, интерпретация, клиническое применение / Кирячков Ю.Ю., Хмелевский Я.М., Воронцова Е.В.// Анестезиология и реаниматология. - 2000. - № 2. - С.56-62.

30. Кобалава Ж.Д. Цереброваскулярные осложнения АГ. Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина II. /Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В.//Сердцс.-2003 . - №4.- С. 165-172.

31. Кошелева H.A. Динамика стуктурно-фушсциональных показателей сердечно-сосудистой системы у больных стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью па фоне 6-месячной терапии ивабрадином

/Кошелева H.A. Ребров А.ШКардиология. - 2010. - Т. 50,- № 9.- С. 34-40.

32. Куликов В.Е. Особенности ремоделирования сосудов головного мозга у больных хроническими вирусными гепатитами. /Куликов В.Е// Сборник тезисов V съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики. Ультразвуковая и функциональная диагностика. -2007; №4. -С. 121.

33. Логачева И.В. Состояние мозговой гемодинамики и цереброваскулярной реактивности у больных артериальной гипертонией/ Логачева И.В., Иванова И.В., Почепцова Л.В., Цыпляшова И.В.// Артериальная гипертензия. - 2005. - №4.- С.245-248.

34. Лупанов В.П. Лечение хронической ишемической болезни сердца. // Русский медицинский журнал. - 2006. - № 16. - С. 16-21.

35. Лупанов В.П. Ингибиторы апгиотензининпревращающего фермента в лечении и прогнозе жизни больных ИБС и хронической сердечной недостаточносью.Фокус на рамиприл /Лупанов В.П.// Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. № 8. С. 582-587.

36. Макаренко Е.С. Цереброваскулярная реактивность у больных АГ и

влияние на нее флогэнзима/ Макаренко Е.С., Кателышцкая Л.И., Ефремов

В.В.// Сборник тезисов V съезда Российской ассоциации специалистов

ультразвуковойдиагностики//Ультразвуковая и функциональная

диагностика- 2007,- №4. - С. 123.

37. Маколкин В.И. Ишемичсская болезнь сердца и артериальная гипертония: возможен ли единый подход к лекарственной терапии. /Маколкин В .И.// Клиницист. - 2008. - № 3. - С.48-54.

38. Марцевич С.Ю. Сравнение терапии, основанной на карведилоле или метопрололе, у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Первые результаты исследования КАМЕЛИЯ/ Марцевич С.Ю., Кутишепко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г.// Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - №1. - С.23-27.

39. Милягина И.В. Роль наследственного фактора в развитии артериальной гипертонии. Материалы Российского национального конгресса кардиологов/ Милягина И.В., Хозяинова ILIO., Милягин Н.Ю., Абраменкова Н.ЮМ 10-12 октября 2000. - М: Медицина, 2000. - с. 201.

40. Митагвария Н.П. Сопряженность миогенного, нейрогенного и метаболического механизмов регуляции мозгового кровообращения /Митагвария Н.П., Меладзе В.Г., Бегиашвили В.Т.// Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения. - 1984,- С. 112-113.

41. Неласов Н.Ю. Функция эндотелия и нарушение регуляции мозгового

кровообращения у больных артериальной гипертензией, осложненной

дисциркуляторной энцефалопатией/ Неласов НЛО., Моргунов M.IL,

Ерошенко О.Л., Волков Г.П. // Сборник тезисов IV съезда врачей

ультразвуковой диагностики Южного федерального округа. Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2008. № 4. С. 109-110.

42. Пинелис Ю.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при хроническом генерализованном пародонтите у лиц пожилого возраста с хронической формой ИБС /Пинелис Ю.И., Малежик М.С., Малежик Л.ПУ/Забайкальский медицинский вестник. - № 1.-2011.- С.84-89.

43. Полонецкий Л.З. Значение частоты сердечных сокращений в клинической практике, новые возможности антиангинальной терапии. Полонецкий Л.З. // Кардиология.-2005.-№3.-С.31-35.

44. Резник Е.В. Актуальные проблемы фармакотерапии хронической сердечной недостаточности/Резник Е.В., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И.// Атмосфера. Новости кардиологии. - 2012. -№ 1. - С. 25-28.

45. Романенко Т.С. Прогностическая роль эндотелиальной дисфункции при кардиоваскулярной патологии /Романенко Т.С., Омельяненко М.Г., Концевая А.В.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 5.-С. 116-121.

46. Свистунов A.A. Частота сердечных сокращений как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний/ Свистунов A.A., Головачева Т.В., Скворцов К.Ю., Вервикишко О.С.//Артериальная гипертензия . - № 4.2008,- С. 324-331.

47. Сидоренко Б.А. Небиволол - суперселективный бета-адреноблокатор и индуктор синтеза NO в эндотелии сосудов/ Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. // Кардиология. - 2001.- №7. - С.96-104.

48. Сидоренко Г.И. Концепция органов-мишеней с позиций ауторегуляции / Сидоренко Г.И. //Кардиология. - 2001,- № 5,- с.82-83.

49. Сидоренко Г.И. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции / Сидоренко Г.И., Майсеенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф.//Кардиология. - 2001.- № 3.- с.56-61.

50. Соболева Г.Н. Дисфункция артериального эндотелия и ее значение для оценки прогноза у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Соболева Г.Н.,Федулов, В.К., Карпов Ю.А // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. № 9(2).-С.69-72.

51. Спиваковский Ю.М. Микроэлементы и их роль в жизни человека / Ю.М. Спиваковский, Спиваковская А.Ю.// Мед.сестра. - 2005. - № 5. -С. 19-22.

52. Строева B.C. Эхокардиографические показатели и оксид азота у мужчин с артериальной гипертонией, осложненной хронической цереброваскулярной патологией/ Строева B.C., Калев О.Ф. // Казанский медицинский журнал.- 2008. - № 89 (4). - С. 403- 407.

53. Суровцева М.В. Динамика вариабельности ритма сердца и

желудочковой эктопической активности у больных хронической сердечной

недостаточностью ишемической этиологии на фоне терапии ивабрадином/

Суровцева М.В., Козиолова H.A., Чернявина А.И.// Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 6. - С. 60-65.

54. Суслина З.А. Концептуальные основы профилактики сосудистых заболеваний головного мозга / Суслина З.А., Варакин Ю.А., Максимова М.Ю., Ощепкова Е.В.// Клиническая фармакология и терапия. - 2004.-№13. -с. 35-43.

55. Федулов В.К. Структурно-функциональное состояние сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и их сочетанием/Федулов В.К., Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Карпов Ю.А.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 1.- С. 73-79.

56. Хлынова О.В. Варианты венозной дисфункции у больных гипертонической болезнью с различными гемодинамическими вариантами заболевания/ Хлынова О.В., Туев A.B., Щекотов В.В.// Терапевтический архив.- 2003. - №12. - с.36-39.

57. Чаава М.М. Связь показателей гомоцистеина с течением иостинфарктного периода у пациентов различного возраста/ Чаава М.М., Букия Т.Ш., Гогохия H.A. // Клиническая лабораторная диагностика. -2006.-№2.- с.21-22.

58. Чурина С.К. Особенности центральной гемодинамики у больных ишемической болезнью сердца с артериальной гипертензией/ Чурина С.К., Демешко О.Н., Николаева Е.П., Полежаева Н.В., Семакова

B.И., Левина О.И., Смирнов А.Д.// Артериальная гипертензия. - 2009. - № 1. - С. 86-91.

59. Шальнова С.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога/ Шальнова С.А., Деев А.Д, Карпов ЮА. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006. - №2. -

C. 73-80.

60. Шевченко О.П., Праскурничий Н.А., Яхпо Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М.: Реафарм, 2001

61. Шпрах В.В. Влияние артериальной гипертензии на когнитивные функции больных с сочетанным атеросклерозом коронарных и церебральных артерий/Шпрах В.В., Саюгина С.Б., Ромазина Т.А., Михалевич И.М.//Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2009. -№ 2,- С. 40-42.

62. Anderson Е.А. Elevated sympathetic nerve activity in borderline hypertensive humans. Evidence from direct intraneural recordings/ Anderson E.A. et al.// Hypertension. - 1989. - Vol.14 - P. 177-183.

63. Asai K. Peripheral vascular endothelial dysfunction and apoptosis in old monkeys. Arteriosclerosis Thrombrosis and Vascular Biology / Asai K., Kudej R.K., Shen Y.T.// 2000,- № 20(3). - P.93-99.

64. Beere P.A. Retarding eff ect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis /Beere P.A., Glagov S., Zarins C.K. // Science.

65. Bristow M.R. b-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure / Bristow M.R. // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 558-569.

66. Casadei B. The emerging role of neuronal nitric oxide synthase in the regulation of myocardial function/Casadei B. // Exp. Physiol. - 2006. - № 91(6). - P. 943—955.

67. Heart Rate Variability. Standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use / Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology // Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 1043-1065.

68. Cocks T.M. Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin/ Cocks T.M., Angus J.A. //Nature. - 1983. - № 305; 627-630.

69. Cooke J.P. Flow stimulates endothelial cells to release a nitrovasodilatator that is potentiated by reduced thiol / Cooke J.P., Stamler J.S.,Andon N. // Am J Physiol - 1990. - Vol. 28. - P. 804-812.

70. Danchin N. Clinical Perspectives of Heart rate slowing for coronary Event Reduction and Heart Failure /Danchin N. Kadri, Z. (Paris)//

71. Diaz A. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery desease/ Diaz A. et.al. //Eur Heart J. - 2005. -№26.-P. 967-974.

72. Doughty R.N. Effects of carvedilol on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: the Capricon Echo Substudy / Doughty R.N., Whalley G.A., Walsh IT. A. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 201-206.

73. Fox K. The BEAUTIFUL Study: randomized trial of Ivabradine in patients

with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction-

baseline characteristics of the study population / Fox K., Ferrari R., at all. // Cardiology 2008. -№110.- P. 271-282.

74. Frangos J.A. Flow effects of prostacyclin production by cultured human endothelial cells / Frangos J.A., Eskin S.G., Me Intire L.V., Ives C.L.//Science -1985.-Vol.227.-P. 1477-1479.

75. Grassi G. Role of the sympathetic nervous system in human hypertension / Grassi G. //Hypertension. - 1998, -Vol.16. -p.1979-1987.

76. Hartley L.H. Multiple hormonal responses to graded exercises /Píartley L.H., Mason J.W et al. // J Appl. Physiol - 1972. - Vol. 33. - P. 602-606.

77. Jcan-Baptiste Michel. NO (Nitric oxide) and cardiovascular Homeostasis. // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris. 1999. P.221-226.

78. Kannel W.B. Heart rate and cardiovascular mortality in the Framingham study/ Kannel W.B., Kannel C., Paff enbarger R.S.Jr., Cupples L.A. //Am. Heart J. - 1987,-Vol. 113.-P. 89-94.

79. Karemaker J.M. Analysis of blood pressure and heart rate variability: theoretical consideration and clinical applicability // Clinical autonomic disorders. Evaluation and management / Ed. P. A. Low. - Boston etc.: Little Brown and Co., 1993. - P. 315-330.

80. Kjekshus J. The effect of heart rate reduction on survival in heart rate // Medicographia. - 2006. - Vol. 28. - P. 238-244.

81. Kihwan K. Leptin is Associated with Endothelial Dysfunction in Healthy Obese Premenopausal Women/ Kihwan Kwon, Kyungsun Choi, Si-Hoon Park//Korean Circulation J 2007.- № 37. - P. 251-257.

82. Ko D.N. B-blocer therapy and symptoms of depression, fatigue and sexual dysfunction / Ko D.N., Hebert P.R., Coffey C.S. // JAMA 2002. - № 288. - P. 351-357.

83. Liao J.K. Oxidized low-density li poprotein decreases the expression of endothelial nitric oxide synthase /Liao J.K., Shin W.S., Lee W.Y., Clark S.L.// J Biol Chem. - 1995. - № 270. - P. 319-324.

84. Lombardi F. Spectral analysis of sympathetic discharge in decerebrate cats /Lombardi F., Montano N., Fnocchiaro M.L. et al. // J. Auton. Nerv. Syst. -1990. - Vol. 30. - Suppl. - P. 97-100.

85. McAllister R.M. Endothelial-mediated control of coronary and skeletal muscle blood flow during the exercise: introduction/ McAllister R.M. et al.//1995.

86. Mc Murray J.J.V., Beta-blockers in heart failure / Mc Murray J.J.V., Kendall M.J. // London, Martin Dunitz.. - 2002. - P. 108.

87. Packer M. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure/ Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. // New Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 49-55.

88. Palatini P. Relationship of- tachycardia with high blood pressure and metabolic abnormalities: a study with mixture analysis in three populations/

Palatini P., Casiglia E., Pauletto P. et al. // Hypertension. - 1997. - Vol. 15. - P. 67-73.

89. Palatini P. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension /Palatini P., Thijs L., Staessen J.A. et al. // Arch. Intern. Med. - 2002. - Vol. 162.-P. 13-21.

90. Pasceri V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.//Circulation 2000;. - № 102(6).-P. 65-68.

91. Philipp T. Sympathetic nervous system and blood-pressure control in essential hypertension / Philipp T., Distler A., Cordes U. // Lancet. - 1978.-Vol.2.-P. 959-963.

92. Pohl U. Crucial role of the endothelium in the vasodilator to flow in vivo / Pohl U., Holtz J., Busse R., Bassenge E. // Llypertension. - 1985.- P.37-44.

93. Sabbah N.LI. Biologic rationale for the use of beta-blockers in the treatment of heart failure / Sabbah N.H. // Heart Fail. Rev. - 2004. - Vol. 9. - P. 91-97.

94. Sessa W.C. Chronic exercise in dogs increases coronary vascular nitric oxide production and endothelial cell nitric oxide synthase gene expression / Sessa W.C., Pritchard K., Seyedi N. et al. // Circ .Res -1994.-Vol.74.- P.349-353.

95. Tardif J.C. Ivabradine in clinical practice: benefits of If inhibition/Tardif J.C. //Eur Heart J. - 2005. - № 7. - P. 29-32.

96. Tuomilehto J. Decreased coronary heart disease in hypertensive smokers. Mortality results from the MARHY study/Tuomilehto J., Wikstrand J., Olsson G. et al. // Hypertension. - 1989. - № 13. - P. - 77- 80.

97. Vilaine J.P. Anti-ischemic effects of ivabradin, a selective heart-rate reducing agent, in exercise-induced myocardial ischemia in pigs / Vilaine J.P., Bidouard J.P., Lesage L. et al.// J Cardiovascular Pharmacol. - 2003. - №42. - P. 688-696.

98. Yamamoto Y. Diminished nocturnal blood pressure decline and lesion site in cerebrovascular desease/Yamamoto Y., Akiguchi T, Oiwa K et al.// Stroke. -1995.- № 26. - P.829-833.

99. Yataco A.R. Endothelial reactivity and cardial risk factors in older patients peripheral arterial disease /Yataco A.R. , Correti M.C. ,Gardner C.J. et al. // Am J Cardiol - 1999. - Vol.83.- P.754-758.