Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Зимина, Наталья Николаевна

• Зимина, Наталья Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зимина, Наталья Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST и его лечение. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о патогенезе острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST.

1.2. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без формирования зубца Q и риск развития коронарных событий.

1.3. Новые возможности в лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

1.3.1. Об исследованиях эффективности гепаринов.

1.3.2. Некоторые данные о фармакокинетике и фармакодинамике гепаринов.

1.4. Непрямые антикоагулянты.

1.4.1. Вопросы клинического применения антивитаминов К

1.4.2. О механизме действия оральных антикоагулянтов и возможностях контроля за их эффектом.

1.5.3. Вопросы сочетанной противотромботической терапии

ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследжования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы исследования тромбоцитарно- сосудистого гемостаза.

2.2.2. Методы исследования коагуляционного гемостаза.

2.2.3. Определение показателей липидного спектра.

2.2.4. Определение активности транмсаминаз.

2.2.5. Определение активности трансаминаз.

2.2. 6. Реологические характеристики крови.

2.2.7. Коронароангиография.

ГЛАВА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Длительность гепаринотерапии в исследованных группах.54 3.2. Сравнительная оценка " конечных точек".

3.2.1. Сравнительная оценка " конечных точек" на 8-е сутки после рандомизации.

3.2.2. Сравнительная оценка " конечных точек" на 15-е сутки после рандомизации.56.

3.2.3. Сравнительная оценка " конечных точек" на 30-е сутки после рандомизации.

3.2.4. Сравнительная оценка " конечных точек" на 150-е сутки после рандомизации.

3.3. Показатели коагулограммы.

3.3.1. Динамика тромбоцитов в исследованных группах.

3.3.2. Динамика гематокрита в исследованных группах.

3.3.3. Динамика концентрации фибриногена в исследованных группах.

3.3.4.Динамика концентрации РФМК в исследованных группах.

3.3.5.Динамика MHO в в исследованных группах.

3.3.6. Динамика троминового временив в исследованных группах.

3.3.7. Динамика концентрации антитромбина III в исследованных группах.

3.3.8.Динамика уровня АЧТВ в исследованных группах.

3.3.9. Динамикауровня фактора Виллебранда в исследованных группах.

3.3.10. Динамика протеинов С и S в исследованных группах.

3.4. Сравнительная оценка геморрагических осложнений.

3.4.1. Влияние на функцию тромбоцитов.

3.5. Оценка безопасности терапии.

3.5.1. Динамика уровня ACT.

3.5.2. Динамика активности AJIT.

ГЛАВА 4.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.88.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST»

Актуальность работы

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST) представляют собой важную медицинскую проблему, являясь одной из наиболее частых причин госпитализации, приводя к рецидивированию стенокардии в течение года примерно в 20% случаях, крупноочаговому инфаркту миокарда и смерти - от 8% до16% случаев за 1 месяц наблюдения (Klootwijk P., Lenderink Т., Meij S. et al.,1999).

Значительный прогресс в изучении патофизиологии острой коронарной недостаточности, достигнутый в последнее время, позволил разработать новые подходы к лечению этого заболевания. Согласно данным последних многоцентровых исследований, из всех больных, госпитализированных в отделение интенсивной терапии по поводу острого коронарного синдрома (ОКС), до 70% составляют пациенты с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ) без стойкой элевации сегмента ST на электрокардиограмме [20]. В основе возникновения этих состояний лежит повреждение (эрозия, разрыв) атеросклеротической бляшки, осложненное тромбозом и вазоспазмом [25]. Хотя назначение аспирина и гепарина позволяет значительно снизить риск смерти или нового ИМ в течение госпитального периода (на 50% -70%) [87, 94], больные с ОКС без элевации ST составляют группу высокого риска повторных ишемических событий после выписки из стационара. Наибольшая частота осложнений отмечена в сроки до 3 месяцев [126], при этом смертность больных до 6 месяцев от момента госпитализации достигает уровня, характерного для больных с крупноочаговым ИМ, и составляет от 8 % до 13% [104].

До сих пор основным антитромботическим препаратом, используемым в сочетании с аспирином у больных с ОКС без подъема сегмента ST, остается НФГ. В последнее время альтернативой НФГ стали низкомолекулярные гепарины ( НМГ ), одним из преимуществ которых является надёжный, длительный и предсказуемый эффект при подкожном введении [16, 20, 37, 52, 95]. Однако данные различных авторов о продолжительности эффекта после курсового лечения НМГ разноречивы [95, 115, 116, 117]. Не выработано также общего мнения по поводу продолжительности курса лечения НМГ.

На основании данных о том, что повышенная активность свертывающей системы крови сохраняется от трех до шести месяцев, а стабилизация (заживление) атеросклеротической бляшки происходит только через 2-3 месяца от момента возникновения ОКС, предложена гипотеза о необходимости проведения длительной антикоагулянтной терапии [145]. В связи с этим возрос интерес к оральным антикоагулянтам (OA) [26].

В последнее время в связи с потребностью в длительной терапии антикоагулянтами у больных, перенесших ОКС, возобновился интерес к группе OA (Панченко Е.П., 2001). Однако имеющиеся данные о роли OA в лечении ОКС немногочисленны и разноречивы. В связи с тем, что активация свёртывания крови обнаруживается дольше, чем клинические признаки обострения ИБС, представляется актуальным удлинить сроки лечения противотромботическими средствами. Следует отметить, что вопрос об оптимальных сроках назначения противотромботических средств до сих пор не изучен. Результаты исследований (ASPECT, APRICOT-2, OASIS-2, WARIS), проведенных на больных, перенесших ОКС ( в основном, к/о ИМ), показали, что достижение умеренной антикоагуляции варфарином ( МНО-2,2) усиливает эффективность аспирина, снижает частоту развития неблагоприятных коронарных событий. Вероятно, эта комбинация особенно целесообразна у больных высокого риска сердечно- сосудистых осложнений в перечисленные обстоятельства определяют актуальность выбранной темы и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования

Изучить и оценить влияние терапии проводимой аспирином, а также сочетания его с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином), на клиническое течение и показатели гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Задачи исследования

1. Изучить частоту рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от назначения аспирина или сочетания его с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином).

2. Оценить профиль безопасности, сравнив частоту побочных явлений (геморрагических осложнений, тромбоцитопении) при проведении терапии аспирином и сочетании его с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином).

3. Провести сравнительную оценку влияния терапии аспирином и его сочетания с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином) на динамику показателей плазменного гемостаза.

4. Оценить сравнительную эффективность и безопасность фенилина и варфарина в сочетании с аспирином у больных с ОКС без подъема сегмента ST при 5- месячном лечении.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST аспирином в сочетании с варфарином или фенилином способствует статистически значимому уменьшению частоты коронарных событий: частоты рецидивов стенокардии за 15 дней и частоты развития комбинированной конечной точки (рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда) за 150 дней по сравнению с монотерапией аспирином.

2. Лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST аспирином в сочетании с фенилином или варфарином на 8-е сутки приводит к снижению содержания протеинов С и S, которые и возвращается к исходному уровню на 30-е сутки.

3. По клинической эффективности между фенилином и варфарином статистически значимых различий не выявлено.

Научная новизна

Впервые проведено исследование клинической эффективности сочетания аспирина и фенилина, аспирина и варфарина при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и выявлена их высокая действенность. Показано, что применение комбинированной терапии ОКС без подъема сегмента ST аспирина и оральными антикоагулянтами- варфарином и фенилином- способствует статистически значимому уменьшению частоты коронарных событий в течение 150 дней по сравнению с монотерапией аспирином. Доказано отсутствие статистически значимых различий между эффектами варфарина и фенилина на клиническое течение ОКС без подъема сегмента ST и частоту побочных действий. Геморрагические осложнения встречаются с одинаковой частотой при комбинированной (аспирина и оральными антикоагулянтами) и монотерапии аспирином. Впервые показано, что сочетанная терапия аспирином и оральными антикоагулянтами у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST сопряжена со снижением содержания протеина С на 8-е сутки и нормализацией этого показателя на 30-е сутки.

Практическая значимость Внедрение результатов исследования позволит повысить эффективность лечения: добиться более ранней клинической стабилизации состояния, понизить частоту развития неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъема сегмента ST. Даны рекомендации к использованию оральных антикоагулянтов (фенилина или варфарина) в соответствии с концентрацией РФМК впервые 8 суток антитромбиновой терапии.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на:

• Международной конференции, посвященной 10-летию со дня основания Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудистой стенки, Москва, 2003;

• VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов « Наука о человеке», Томск, 2005;

• VI ежегодном семинаре ГУ НИИ кардиологии « Актуальные проблемы диагностики, фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно- сосудистой системы », Томск, 2005;

• Всероссийской научно- практической конференции (ежегодной сессии

ФГУ РКНПК) «Неотложные состояния при сердечно- сосудистых заболеваниях », Москва, 2006г;

• Кафедральном совещании кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ

ВПО СибГМУ Томск, 2006 (протокол заседания № 14 от 20.06.06г.). По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них одна в центральной печати. Внедрение

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, а также в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета г. Томска.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 117 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (169 источников), иллюстрирована 19 таблицами и 21 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Зимина, Наталья Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Сочетанная терапия аспирином и оральным антикоагулянтом (фенилином или варфарином) статистически значимо понижает частоту комбинации неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъёма сегмента ST с 15-го по 150-й дни лечения.

2. Оральные антикоагулянты предотвращают увеличение концентрации РФМК на 8-е сутки, проявляющегося при отмене гепаринов активацией системы плазменного гемостаза.

3. При сочетанной терапии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST аспирином и фенилином, либо аспирином и варфарином отмечается статистически незначимое снижение содержание протеина С на 8-е сутки и возвращается к исходным нормальным значениям на 30-е сутки лечения.

4. При сравнении эффективности фенилина и варфарина на клиническое течение заболевания, влиянию на показатели плазменного гемостаза, частоту побочных действий статистически значимых различий не выявлено.

5. Геморрагические осложнения и гепарин-индуцированные тромбоцитопении при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST нефракционированным гепарином и сочетанием его с фенилином или варфарином встречаются с одинаковой частотой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью уменьшения частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии) у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромботической терапии рекомендуется выявлять пациентов с повышением концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме свыше 3,5 мг/ЮОмл.

2. Для предотвращения увеличения концентрации РФМК на 8-е сутки рекомендуется назначение АНД (фенилина или варфарина) больным с ОКС без подъема сегмента ST с 3-го дня лечения гепарином. Дозу АНД подбирают под контролем MHO (2,0- 3,0), что позволяет улучшить результаты лечения без увеличения частоты геморрагических осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зимина, Наталья Николаевна, 2006 год

1. Агеев Ф.Т. Возможности ультразвуковой допплер-эхокардиографии в оценке нарушений сердечной гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью / Ф.Т. Агеев, Т.Ш. Джахангиров, Первез Гхани // Кардиология. 1994. - №12. - С. 12 - 17.

2. Антипов С.И. Эффективность различных способов введения нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина (дальтепарина) при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST/ С.И. Антипов: Дис. .канд. мед. наук. Томск, 2002. - 116 с.

3. Активная роль лейкоцитов крови в развитии нарушений гемостаза при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии / А.А. Громов и др. // Тез. докладов Сибирской кардиологической конференции, Новосибирск, 1996. С. 58 - 59.

4. Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг Томск: Изд-во Том. ун-та, 1980. -310 с.

5. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. Москва: Медицина, 1993. - 176 с.

6. Беленков Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца / Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1996. - №1. - С. 4 -11.

7. Белопухов В.М. Коагуляционные и реологические показатели при синдроме повышенной вязкости крови/ В.М. Белопухов // Лаб. Дело. -1991.-№4.-С. 29-31.

8. Бобров Л.Л. Возможности ультразвукового исследования в кардиологической практике / Л.Л. Бобров, А.Г. Обрезан, С.Г. Трущенко // Вестник рентгенологии и радиологии . 1996. - №2. - С. 18-21.

9. Васильева Е.Ю Изменения тромбоцитарного гемостаза при различных патогенетических вариантах стенокардии / Е.Ю. Васильева, А.В.

10. Шпектор, И.А. Беспалько // Противотромботическая терапия в клинической практике. 1996. - Часть I. - С. 58-60.

11. Вышлов Е.В. Применение фенилина в комплексной противотромботической терапии острого инфаркта миокарда / Е.В. Вышлов: Дисс. . канд. мед. наук. Томск, 1997. - 122 с.

12. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения // Кардиология 1996. №11.- С. - 4 - 16.

13. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. П. Современное состояние проблемы лечения / Н.А. Грацианский // Кардиология. 1997. - №1. - С. 8 - 23.

14. Диастолическая функция JDK у больных ИБС с локальными сократительными нарушениями / Е.В. Гальперин и др. // Тез. докл. 1 Конгр. Ассоциации кардиологов стран СНГ, г. Москва, 1997 г. С. 92.

15. Добровольская Т.И. Диагностическое значение комплексного исследования ферментов и белков крови при инфаркте миокарда / Т.И. Добровольская //Клин, медицина. 1963. - №1. - С. 67 - 73.

16. Каган-Пономарев М.Я. Коагулогические факторы, связанные с развитием повторного инфаркта миокарда / М.Я. Каган-Пономарев, А.Б. Добровольский, И.И. Староверов// Кардиология. 1994. - №2,-С. 118-121.

17. Каган-Пономарев М.Я. Коагулогические особенности у больных инфарктом миокарда при раннем спонтанном и медикаментозном восстановлении коронарного кровотока / М.Я. Каган-Пономарев, А.Б. Добровольский, И.И. Староверов// Кардиология. 1994. - №11.-С. 4-10.

18. Карпов Р.С. Современные проблемы атеросклероза: Взгляд клинициста: Актовая лекция. Томск: Сибирский издательский дом, 2003.-39 с.

19. Кильдишев Г.С. Общая теория статистики / Г.С. Кильдишев. Москва: М.- статистика, 1980. - 432 с.

20. Кириченко JI.JI. Лечение непрямыми антикоагулянтами / Л.Л. Кириченко // Кардиология. 1988. - № Ю. - С. 109 - 113.

21. Косырев А.Б. Протромбиновый тест: методика выполнения и клиническое значение / А.Б. Косырев, А.Б. Добровольский //Ассоциация медицинской лабораторной диагностики. Информационный бюллетень. 1995. - №2. - С. 34 - 38.

22. Криночкин Д.В. Особенности течения и ранний прогноз инфаркта миокарда по данным клинико-эхокардиографического обследования / Д.В. Криночкин : Автореф. дис. . канд. мед. наук. Тюмень, 1996. -23 с.

23. Кузник Б.И. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов / Б.И. Кузник, З.С Баркаган // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 11. -С. 22 -25.

24. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: Российские рекомендации / Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Москва, 2001.-23 с.

25. Лишманов Ю.Б. Диагностические возможности сцинтиграфии миокарда с короткоживущими радионуклидами / Ю.Б. Лишманов // Сибирский медицинский журнал. 1996. - №1. - С. 45 - 48.

26. Лишманов Ю.Б. Сцинтиграфия в ядерной кардиологии / Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов. Томск, 1997. - 88 с.

27. Манак Н. А. Пути дифференцированного и индивидуализированного выбора антиангинальных препаратов и лечения больных стабильной стенокардией / Н.А. Манак: Автореф. дис. . д-ра мед наук. Минск, 1993.-31 с.

28. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков. Москва: Медицина, 1987. - 368 с.

29. Моисеев З.С. Низкомолекулярные гепарины / З.С. Моисеев // Клин, фармакол. тер. 2000. - №9. - С.72 - 79.

30. Явелов, Е.В. Покровская, О.В. Аверков, Н.А. Грацианский // Клин, фармакол. тер. 1999. - №8. - С. 31 - 33.

31. Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии: материалы конференции // Под ред. Р.С. Карпова. Томск, 2001. - 229 с.

32. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия ОКС без подъёма сегмента ST / Е.П. Панченко // Consilium Medicum. -Т.З, №10. С. 472 -479.

33. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда / Е.П. Панченко // Русский Медицинский Журнал. 1997. - Т.7, №1. - С. 728-732.

34. Панченко Е.П. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский // Кардиология. 1996. - № 5. - С. 4 -10.

35. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. М., 1999. - 464 с.

36. Перепеч Н.Б. Диагностика и лечение острого коронарного синдрома: от понимания принципов к реализации стандартов/ Н.Б. Перепеч // Русский Медицинский Журнал. 2002. - Т.10, №19.

37. Преображенский Д.В. Вторичная профилактика после инфаркта миокарда / Д.В. Преображенский // Кардиология. 1993. - № 4. - С. 72 -79.

38. Руксин В.В. // Тромбозы в кардиологической практике / В.В. Руксин. -СП-б.: Невский Диалект. М. Бином, 1998. - 126 с.

39. Симвастатин при лечении гиперлипидемии у больных стабильной стенокардией / С.М. Янбаева и др. // Тез. докл. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2002. - С. 44.

40. Соловьев Г.М. Кардиохирургия в эхокардиографическом исследовании / Г.М. Соловьев, JI.B. Попов, Ю.В. Игнатов Москва: Медицина, 1990. -239 с.

41. Сопина Н.В. Агрегационные свойства тромбоцитов у больных с осложненным течением острого инфаркта миокарда / Н.В. Сопина // Врач. дело. -1990. № 9. - С. 8 -10.

42. Сусеков А.В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике / А.В. Сусеков // Терапевтический архив. 2001. - №4. - С. 76-80.

43. Сыркин A.JI. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ / A.JI. Сыркин, А.В. Добровольский // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9, №18. - С. 5 - 15.

44. Шалаев С.В. Низкомолекулярные гепарины в лечении острых коронарных синдромов: альтернатива нефракционированному гепарину или новые возможности? / С.В. Шалаев, И.В. Медведева, И.В. Овчинников // Кардиология. 1999. - №11. - С. 62 - 68.

45. Явелов И.С. Антитромбины в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST: современное состояние проблемы / И.С. Явелов // Consilium Medicum. 2000. - Т.2, №11.- С. 454 - 460.

46. Acute coronary thrombosis: the role of plaque disruption and its initiation and prevention / Davies M. // Eur. Heart J. 1995. - Vol.16. - P. 3-7.

47. Alpert J. S. Issues in antithrombin therapy for UA/NSTEMI /J. S. Alpert, A. J. Budaj, E. P. Gurfinkel and T. D. Heniy // Eur. Heart J. 2001. - Vol. 21. - P.1406-1432.

48. Anand S.S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis / S.S. Anand, S. Yusuf // JAMA. 1999. - Vol. 282.-P. 2058-2067.

49. Andersson L.O. Anticoagulant properties of heparin fractionated by affinity chromatography on matrix-bound antithrombin П1 and by gel filtration / L.O. Andersson, T.W. Barrowcliffe, E. Holmer // Throm. Res. 1976. -Vol. 9.-P. 583 -585.

50. Angiographic trials of lipid-lowering therapy: end of an era? / G.R. Thompson // Br. Heart J. 1995. - Vol. 74. - P. 343-347.

51. Anticoagulation and Thrombolytic. Practical consideration / C.M. Kessler // Chest. 1989. - Vol. 95, N 5. - P. 2455-2565.

52. Antithrombotic therapy in the primary prevention of acute myocardial infarction / G.J. Miller // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol. 64. - № 4. - P. 29B-32B.

53. Antithrombotic Trialists, Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevetion of death, myocardialinfarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002. - Vol. 324. - P. 71-86.

54. Ardission D. Thrombin activity and early outcome in unstable angina / D. Ardission, P. Merlini, G. Gamba // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1634-1639.

55. Atherosclerosis an inflammatory disease /R. Ross // N Engl J Med. - 1999. -Vol. 340.-P. 115-126.

56. Biasucci L.M. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease / L.M. Biasucci, G. Liuzzo, C. Colizzi, V. Rizzello // Ital. Heart J. 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 164-171.

57. Biasucci L.M. Elevated levels of C-reactive protein at discharge predict recurrent instability / L.M. Biasucci, G. Liuzzo, R.L. Grillo et al. // Circulation. 1999. - Vol. 98. - P. 731-733.

58. Bishoff H. A new generation HMG-CoA reductase inhibitor П. Inhibition of cholesterol biosynthesis In rats and dogs / H. Bishoff, D. Petzinna // (Abstr.) XI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. 1992.

59. Bonetti P. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? / P. Bonetti, L. Lerman // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 225 - 248.

60. Bradford R.H. Expanded Clinical evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study results / R.H. Bradford, C.L. Sher, A.N. Chremos // Arch. Intern. Med. -1991.-Vol.151-P. 43-49.

61. Burke F.A. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly / F.A. Burke, A.L. Tang // N Engl J Med. 1997. -Vol. 336. - P. 1276-1282.

62. Cairns J.A. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. Results of a Canadian multicenter trial / J.A. Cairns, M. Gent, J. Singer // N Engl J Med. 1985. - Vol. 313. -P. 1369-1375.

63. Campbell R. Management strategies for a better outcome in unstable coronary artery disease / R. Campbell, L. Wallentin, V. Verheugt // Clin. Cardiol. 1998. - Vol. 21, №5. - P. 314-322.

64. Casino P.R. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients / P.R. Casino, C.M. Kilcoyne, A.A. Quyyumi, J.M. Hoeg, J.A. Panza //Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 25412547.

65. Celermajer D. S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. 1992. - Vol. 340, № 8828. - P. 1111 -1115.

66. Choonara I.A. The relathionship between inhibition of vitamin K1 2,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin /

67. A. Choonara, R.G. Malia, B.P. Haynes // Br J Clin Pharmacol. 1988. -Vol. 25.-P. 1-7.

68. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. -2001. Vol. 345. - P. 494-502.

69. C-reactive protein as a marker for acute coronary syndromes / F. Mach // Eur. Heart J.-1997.-Vol. 18.-P. 1897-1902.

70. Danesh J. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses / J. Danesh, P. Whincup, M. Walker et al. // BMJ. 2000. - Vol. 321(7255). - P. 199-204.

71. Davies M. J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extra-cellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content / M.J.

72. Davies, P ,J. Richardson, D.R. Katz, J. Mann // Br. Heart J. 1993. - Vol.69. -P. 377-381.

73. Davies M. Thrombosis and acute coronary artery lesions in sudden cardiac death / M. Davies, A. Thomas // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 310. - P. 1137-1140.

74. Dobrucki L.W. Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium / L. W. Dobrucki, L. Kalinowski, I.T. Dobrucki, T. Malinski // Med. Sci. Monit. 2001. - Vol.7, № 4. - P. 622 - 627.

75. Dose-ranging trial of enoxaparin for unstable coronary artery disease: results of TIMI 11A / Antman E.M. // J Am Coll Cardiol.- 1997. № 29. -P. -1474-1482.

76. Elucidation of the role of plaque instability and rupture in acute coronary events / V. Fuster // Am J Cardiol. 1995. - Vol. 76 (suppl C). - P. 24-33.

77. Endo A. A new hypocholesterolaemic agent that specifically inhibits 3-hydroxy-3-methylglytaril coenzym A reductase / A. Endo, J. Monacolin // Antibiot. 1979. - Vol. 28. - P. 334-336.

78. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? / D.S. Celermajer // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30, № 3. - P. 325 - 333.

79. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,

80. FRISC П Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 701-707.

81. Fuster V. Atherosclerotic plaque rupture and thrombosis: evolving concepts / V. Fuster, B. Stein, J.A. Ambrose // Circulation. 1990. - Vol. 82. - P. 4759.

82. Gordon D.J. HDL cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies / D.J. Gordon, J.L. Probstfield, RJ. Garrison // Circulation. 1989. - Vol. 79. - P. 8-15.

83. Gullov A.L. Blodningskomplikationer til peroral anticoagulansbehandling / A.L. Gullov, B.G. Koefoed, P. Petersen // Nord. Med. 1995. - Vol. 110, №4.-P. 114-118.

84. Gurfinkel E. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia / E. Gurfinkel, E. Manos, R. Mejail // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol.2 6. - P. 313-318.

85. Harris T.B. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly / T.B. Harris, L. Ferrucci, R.P. Tracyjet al. //ArnJ. Med. 1999. - Vol. 106. - P. 506-512.

86. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk

87. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2486 - 2497.

88. Expression of thrombomodulin in atherosclerotic lesions and mitogenic activity of recombinant thrombomodulin in vascular smooth muscle cells / G. Tohda et al. //Arter. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 1861 -1869.

89. Falk E. Angina pectoris and disease progression editorial; comment. / E. Falk, V. Fuster // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P . 2033-2035.

90. Falk E. Coronary plaque disruption / E. Falk, P.K. Shah, V. Fuster // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 657-671.

91. Fareed J. Low-molecular-weight heparin: pharmacological profile and product differentiation / J. Fareed, W. Jeske, D. Hoppersteadr // Amer. J. Cardiol. -1998.-Vol. 82.-P. 3-10.

92. Ferro D. Simvastatin inhibits the monocyte expression of proinflammatory cytokines in patients with hypercholesterolemia / D. Ferro, S. Parrotto, S. Basili, C. Alessandri // J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol. 36. - P. 427-431.

93. Fox K.A. Treatment options in unstable angina: a clinical update / K.A. Fox, E.M. Amman // Eur. Hear.t J. 1998. - Vol. 19. - P. K8-K10.

94. FRISC (Fragmin during instability in coronary artery disease) study group. Low- molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 561—568.

95. High density lipoprotein enhancement of anticoagulant activities of plasma protein S and activated protein С / J.H. Griffin et al. // J. Clin. Invest.1999. Vol. 103. - P. 219 - 227.

96. Hill S.A. Reverse cholesterol transport a review of the process and its clinical implications / S.A. Hill, M.J. McQween // Clin. Biochem. - 1997/ -Vol. 294.-P. 829-834.

97. Hirsh J. Low-molecular-weight heparin / J. Hirsh, M. Levine M // Blood. -1992.-Vol.79.-P. 1-17.

98. Holm J. Low-dose warfarin descreases coagulability without affecting prothrombin complex activity / J. Holm, E. Berntorp, R. Carlsson, L. Erhardt // J. Intern. Med. -1993. Vol. 234, №3. - P. 303-308.

99. Holmer E. Heparin and its low molecular weight derivatives: anticoaguiant and antithrombotic properties / E. Holmer, K. Soderberg, D. Bergqvist // Haemostasis. 1986. - Vol.16. - P. 1-7.

100. Implications of the Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes-2 (OASIS-2) study and the results in the context of other trials / K.A. Fox // Am. J. Cardiol. 2001. -Vol. 84.-P. 26M-31M.

101. Kaartinen A. Accumulation of activated mast cells in the shoulder region of human coronary atheroma, the predilection site of atheromatous rupture / A. Kaartinen, A. Penttila, P. Kovanen // Circulation. 1994. - Vol. 90. -P.1669-1678.

102. Kaartinen M. Mast cell infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture / M. Kaartinen, A. Van der Wal, C. Van der Loos // J. Am. Col.l Cardiol. 1998. -Vol. 32. - P. 606-612.

103. Klein W. Fragmin in unstabe angina pectoris or in non-Q-wave acute myocardial infarction (the FRIC study). Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease study / W. Klein, A. Buchwald, W.S. Hillis et al. // Am. J. Cardiol. 1997.-SO.-P. ЗОЕ—34E.

104. Klootwijk K.P. Acute coronary syndromes: Diagnosis / K.P. Klootwijk, C.W. Hamm // Lancet. 1999. - Vol.353. - P. 10-15.

105. Kluft C. Statins and C-reactive protein letter. / C. Kluft, M.P. de Maat, J.A. Gevers Leuven, B.J. Potter van Loon, M.F. Mohrschladt // Lancet. 1999. -Vol. 353.-P. 1274.

106. Kopp C.W. Expression of human thrombomodulin cofactor activity in porcine endothelial cells / C.W. Kopp, S.T. Grey, J.B. Siegel et al. // Transplantation. 1998. - Vol. 66, № 2. - P. 244-251.

107. Kwak B. Statins as a newly recognized type of immunomodulator / B. Kwak, F. Mulhaupt, S. Myit, F. Mach // Nat Med. 2000. - Vol. 6. - P. 1399-1402.

108. Landin K. Elevated fibrinogen and plasminogen activator inhibitor in hypertension are related to metabolic risk factors for cardiovascular disease / K. Landin, L. Tengbom, U. Smith // J Intern Med. 1990. - Vol. 227. - P. 273-378.

109. Lieberman E. H. Flow-induced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients < 40 years of age with coronary artery disease / E.H.1.eberman, M.D. Gerhard, A. Uehata et al. //Am. J. Cardiol. -1996. Vol. 78,№ 11.-P. 1210-1214.

110. Liuzzo G. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina / G. Liuzzo, L.M. Biasucci, J.R. Gallimore et al. // N Engl J Med. 1994. - Vol. 331. - P.417 - 424.

111. Long-term management the way forward? / L. Wallentin // Clin. Cardiology. - 2000. - Vol. 23 (Suppl. I). - P. 13-17.

112. Louagie Y. Operation for unstable angina pectoris: factors influencing adverse in-hospital outcome / Y. Louagie, J. Jamart, M. Buche et al. // Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 59. - P. 1141-1149.

113. Low-molecular-weight heparin for acute ischemic heart disease / C.R. Conti // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20, №5. - P. 415—416.

114. Low-molecular-weight heparin: a valuable resource in therapy of acute coronary syndromes / L. Wallentin // European Heart Journal. 1996. -Vol. 17.-P. 1470- 1476.

115. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti- atheroma Study (MAAS) //Lancet. 1994. - Vol. 344. -P. 633-638.

116. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21.-P. 1406-1432.

117. Martz E. Inhibition of immune cell-mediated killing by heparin / E. Martz, B. Benacerraf // Clin. Immunol. Immunopathol. 1973. - Vol. 1. - P. 533546.

118. Mazed A. The role of plaque fissures in unstable angina: factor or fiction? / A. Mazeri, T. Sanna // Eur. Heart J. 1998. - Vol.19. - P. 2-4.

119. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology / V. Fuster // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 21262146.

120. Merlini P.A. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction / P.A. Merlini, K.A. Bauer, L. Oltrona // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 61-68.

121. Molecular basis of the acute coronary syndromes / P. Libby // Circulation. -1995. Vol. 91. - P. 2844-2850.

122. Mol M.J. Effects of synvinolin (MK-733) on plasma lipids in familial hypercholesterolaemia / M.J. Mol, D.W. Erkelens, J.A.G. Leuren, A.F.H. Stalenhoef AFH // Lancet. 1986. - Vol. 2. - P. 936-939.

123. Moreno P.R. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture / P.R. Moreno, E. Falk, I.F. Palacios, J.B. Newell, V. Fuster, R. Fallon // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 775778.

124. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes / E. Falk // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol. 63. - P. 114E-120E.

125. Navab M. HDL and inflammatory response induced by LDL-derived oxidized phospholipids / M. Navab, J.A. Berliner, G. Subbanagounder et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21. - P. 481-488.

126. Neri Serneri G.O. Randomised comparison of subcutaneous heparin, intravenous heparin, and aspirin in unstable angina / G.O. Neri Serneri, P. Modesti, G.F. Gensini // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 1201-1204.

127. New antithrombotic strategies for resistant thrombotic processes / L.A. Harker // J. Clin. Pharmacol. 1994. - Vol. 34. - P. 3-16.

128. New frontiers in the management of unstable coronary artery disease / A.G. Turpie // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 80, №5. - P. 21E—24E.

129. Noll G. The endothelium in acute coronary syndromes / G. Noll, Т.Е. Lusher // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19, Suppl. С. - P. C30 - C38.

130. O'Driscoll G. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month / G. O'Driscoll, D. Green, R.R. Taylor//Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1126-1131.

131. Oler A. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis / A. Oler, M. Whooley, J. Oler, D. Grady // JAMA. 1996. - Vol. 276 - P. 811815.

132. Oral anticoagulants in clinical practice / Brozovic M. // Seminars in Haemotology. 1978. -Vol. 15. - P. 27-34.

133. O'Reilly R.A. Determinants of the response to oral anticoagulant drugs in man / R.A. O'Reilly, P.M. Aggeler // Pharmacol. Rev. 1970. - Vol. 22. -P. 35-96.

134. Pasceri V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T. Yeh // Circulation. 2000. -Vol. 102.-P. 2165-2168.

135. Pasceri V. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs / V. Pasceri, J.S. Cheng, J.T. Willerson et al. // Circulation. -2001. Vol. 103. -P. 2531-2534.

136. Pasini F.L. Heparin inhibition of polymorphonuclear leukocyte activation in vitro. A possible pharmacological approach to granulocyte-mediated vascular damage / F.L. Pasini, A.L. Pasqoi, L. Ceccatelli et al. // Thromb. Res. 1984.-Vol. 35.-P. 527 -537.

137. Phenindion sensitivity / J. Perkins // Lancet. 1962. - Vol. 1. - P. 127.

138. Pitt B. Pravastatin limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC-1); reduction in atherosclerosis progression and clinical events / B. Pitt, G.B.J. Mancini, S.G. Ellis et al. // J. Am. Col. Cardiol. 1995. - Vol. 26.-P. 1133-1139.

139. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second joint Task Force of European and other Societies on coronary Prevention // Eur. Heart J. -1998. Vol.19. - P. 1434 - 1503.

140. Protective effects of aspirin against myocardial infarction / H. Lewis // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol.309. -P.396-400.

141. Quality Control and Oral Anticoagulation / F.E. Preston // Thrombosis and Haemostatis. 1995. - Vol. 74 (I). - P. 515-520.

142. Redini F. Inhibition of leucocyte elastase by heparin and its derivatives / F. Redini, J.M. Tixier, M. Petitou et al. // Biochem J. 1988. - Vol. 252. -Pr 515-519.

143. Ridker P.M. C-Reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, J.E. Buring, N. Rifai // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 836-843.

144. Ridker P.M. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction / P.M. Ridker, N. Rifai, M. Pfeffer, F. Sacks, S. Lepage, E. Braunwald // Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. 2149-2153.

145. Ridker P.M. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men / P.M. Ridker, M. Cushman, M.J. Stampfer, R.P. Tracy // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 973-979.117 ^^

146. Ridker P.M. Plasma concentratitm of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P.M. Ridker, N. Rifai, M.J. Stampfer, C.H. Hennekens // Circulation. 2000. - Vol. 18, №101(15).-P. 1767-1772.

147. RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment of low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary disease // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. 827-830.

148. Rosenberg R.D. The heparin-antithrombin system: A natural anticoagulant mechanism /R.D. Rosenberg, R.W. Colman, J. Hirsrt, V.J. Marder // Basic Principles and Clinical Practice. 2nd edn. Philadelphia: Lippincptt. 1987. -P. 137.

149. Rubins H.B. Distribution of lipids in 8,500 men with coronary heart disease / H.B. Rubins, S.J. Robins, D. Collins et al. // Am. J. Cardiol. 1995. -Vol. 75.-P. 1196-1201.

150. Samama M.M. Mechanisms for the antithrombotic activity in man of low molecular weight heparins (LMWH) / M.M. Samama, L. Bara, G.T. Gerotziafas // Haesmostasis. 1994. - Vol. 24. - P. 105-117.

151. Schreiber T.L. Randomized trial of thrombolysis versus heparin in unstable angina / T.L. Schreiber, D. Rizik, C. White // Circulation. 1992. - Vol. 86.у1. P. 1407-1414.

152. Schreiber T.L. Unstable angina or non-Q wave infarction despite long-term aspirin: response to thrombolytic therapy with implications on mechanisms / T.L. Schreiber, G. Macina, P. Bunnell // Am. Heart. J. 1990. - Vol.120. - P. 248-255.