Состояние системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Капилевич, Наталья Анатольевна

• Капилевич, Наталья Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Капилевич, Наталья Анатольевна

Список использованных сокращений Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о патогенезе острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ

1.1.1. Формирование и развитие атеросклеротической бляшки

1.1.2. Механизмы формирования тромбов при атеросклерозе

1.1.3. Роль тромбоцитов в формировании тромбов

1.1.4. Состояние системы гемостаза при ОКС

1.2. Антитромботическая терапия ОКС без подъема сегмента БТ

1.2.1 .Препараты, влияющие на адгезию и агрегацию тромбоцитов

1.2.2.Препараты, инактивирующие тромбин

1.2.3. Препараты, воздействующие на витамин Независимые факторы свертывания крови

1.2.4. Вопросы сочетанной противотромботической терапии

1.3. Лабораторный мониторинг при остром коронарном синдроме без подъема сегмента 8Т

1.3.1 Контроль за содержанием тромбоцитов в крови и их функции

1.3.2.Контроль за лечением антикоагулянтами

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы исследования тромбоцитарно - сосудистого гемостаза

2.2.2. Методы исследования коагуляционного гемостаза

2.2.3. Определение первичных физиологических антикоа- 60 гулянтов

2.2.4. Определение маркеров внутрисосудистого сверты- 61 вания и фибринолиза

2.2.5. Определение провоспалительных маркеров

2.2.6. Определение активности ферментов

2.2.7. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Состояние системы гемостаза и активность сывороточных 65 ферментов у больных ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии

3.2. Особенности реакции системы плазменного гемостаза и 94 сывороточных ферментов в зависимости от вида антитромбиновой терапии

3.3 Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных ОКС без 118 подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии

3.4. Взаимосвязь характера воздействия на систему гемостаза 126 антитромбиновых препаратов и их клинической эффективности у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST

3.5. Математическая модель для дифференцированного назна- 131 чения гепаринов в зависимости от рассчитанного риска падения концентрации AT-III

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии»

Актуальность. В структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран на ведущем месте по-прежнему остаются осложнения атеросклероза (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда). Разнообразная и дорогостоящая медикаментозная терапия этих заболеваний в большинстве случаев носит симптоматический характер [4,23,41].

Наиболее тяжелой формой клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС) является нестабильная стенокардия, характеризующаяся частыми обострениями и высокой вероятностью осложнений в виде развития инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти. Термин «острый коронарный синдром» (ОКС) объединяет такие случаи обострения коронарной болезни сердца, как нестабильная стенокардия (НС) и инфаркт миокарда (ИМ) различной распространенности. Наличие или отсутствие у больного с ОКС подъема сегмента БТ определяет тактику лечения, поэтому в настоящее время выделяют понятия ОКС с подъемом сегмента БТ и ОКС без подъема сегмента БТ [3,24,41].

Нестабильная стенокардия и ИМ без зубца или ОКС без подъема сегмента БТ занимают промежуточное положение между стабильной стенокардией и крупноочаговым ИМ. Патоморфологическим субстратом ОКС без подъема сегмента БТ является ранимая атеросклеротическая бляшка с пристеночным неокклюзирующим тромбом. Тромб в просвете коронарной артерии выявляется у 75% больных НС и ИМ без зубца Признаки повышенной свертываемости крови в виде увеличения содержания фибринопептида А и тромбин-антитромбинового комплекса встречаются у 60-80% больных с ОКС без подъема сегмента БТ [22,79].

Таким образом, основным патогенетическим фактором, ведущим к развитию ОКС, является тромбоз. У больных с НС тромб «белый», преимущест5 венно тромбоцитарный; на стадии ИМ - тромб смешанный, в большей степени «красный», фибринный. Поэтому при ОКС без подъема сегмента 8Т тромболитическая терапия неэффективна, так как нет субстрата для действия тромболитических агентов [37]. На данный момент времени основой лечения больных с ОКС без подъема сегмента 8Т является сочетание антитромбоци-тарного агента (в большинстве случаев аспирина) и вмешательства, направленного на подавление активности тромбина (почти всегда гепарина) [38,39,41,65]. Однако использование гепарина сопряжено с рядом практических трудностей и создает опасность осложнений геморрагического характера [7].

Низкомолекулярные фракции гепарина обладают сравнимой с нефрак-ционированным гепарином антитромботической активностью, но гораздо реже вызывают осложнения в виде тромбоцитопении и кровотечений. Низкомолекулярные гепарины высокоэффективны при подкожном введении и не требуют лабораторного мониторинга [26,38,73]. Все изложенное послужило причиной использования низкомолекулярных фракций гепарина при лечении различных осложнений атеросклероза. Новые лекарственные препараты -эноксапарин, дальтепарин, надропарин - в последние годы практически вытеснили гепарин из клинического применения в Европейских странах. Ежегодно фармацевтические фирмы предлагают новые препараты с улучшенными фармакологическими свойствами [73,80,81,114].

В то же время для лечения больных с тяжелыми клиническими формами осложнений атеросклероза (НС и ИМ не типа) в наших клиниках чаще используют гепаринотерапию. В литературе не сформировано единого мнения по применению низкомолекулярных фракций гепарина при нестабильной стенокардии, нет данных о сравнительной эффективности различных препаратов и их возможных побочных эффектах в тяжелых клинических случаях и при сочетанной патологии. Нет определенных рекомендаций относительно продолжительности антитромбиновой терапии. Наряду с этим в последнее время возобновился интерес к группе непрямых антикоагулянтов в связи с потребностью в более длительной терапии [17,45,86].

Между тем, имеющиеся данные о состоянии системы плазменного и тромбоцитарного гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т в условиях терапии НФГ и низкомолекулярными гепаринами немногочисленны и во многом противоречивы.

В гемостазиологии особенно важен контроль качества лечения, так как лекарственная коррекция по стандартным схемам может представлять опасность для данной группы пациентов. Эффективность лечебного воздействия можно оценить по уровню сохраняющейся тромбинемии. В настоящее время разработан ряд диагностических тестов, из которых одним из наиболее доступных является орто-фенантролиновый, разработанный З.С. Баркаганом и соавт. [8, 9, 11].

Все изложенное обусловливает актуальность и научную новизну настоящего исследования.

Цель работы: Установить особенности состояния системы плазменного и тромбоцитарного гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в условиях проведения антитромбиновой терапии.

Задачи

1. Выявить особенности состояния системы плазменного гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т в условиях проведения фармакотерапии нефракционированным гепарином и низкомолекулярными гепаринами, а также при сочетанном их применении с антикоагулянтами непрямого действия.

2. Выявить особенности тромбоцитарного звена гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в условиях проведения антитромбиновой терапии.

3. Установить характер изменений активности сывороточных ферментов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ в условиях проведения фармакотерапии нефракционированным гепарином и низкомолекулярными гепаринами, а также при сочетанном их применении с антикоагулянтами непрямого действия.

4. Выявить взаимосвязь характера воздействия на систему гемостаза анти-тромботических препаратов и их клинической эффективности у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ.

5. Разработать рекомендации по дифференцированному назначению гепари-нов в зависимости от риска падения активности антитромбина-Ш.

Научная новнзна

Показано, что у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ повышены концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме и агрегационная способность тромбоцитов, что свидетельствует об активации локальных процессов тромбообразования, повышающих риск развития неблагоприятных коронарных событий.

Впервые продемонстрировано, что угнетение системы плазменного гемостаза, развивающееся у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т в условиях проведения антитромбиновой терапии и проявляющееся снижением концентрации фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов, не зависит от разновидности применяемых низкомолекулярных гепаринов. Существенное увеличение активированного частичного тромбопластинового времени и снижение активности антитромбина III в условиях терапии нефракционированным гепарином повышает риск развития геморрагических и тромботических осложнений.

Установлено, что возрастание концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST при проведении антитромбиновой терапии является фактором риска возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии).

Обосновано, что степень угнетения конечного этапа синтеза факторов свертывания у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения комбинированной антитромбиновой терапии не зависит от разновидности применяемых гепаринов в сочетании с антикоагулянтом непрямого действия (фенилином).

Показано, что при лечении нефракционированным гепарином активация агрегационной способности тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST более выражена, чем при применении дальтепарина.

Практическая значимость

Увеличение частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии) у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромботической терапии связано с повышением концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме свыше 3,5 мг/100мл на 8-е сут. В связи с этим целесообразно больным с сохраняющейся гипертромби-немией на момент окончания гепаринотерапии назначать пролонгированную терапию фенилином.

Разработаны рекомендации по дифференцированному назначению гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от риска падения активности антитромбина-III: пациентам, имеющим высокий риск, предпочтительнее назначать низкомолекулярные гепарины, а при отсутствии такого риска - можно назначать нефракциониро-ванный гепарин. Доказана целесообразность сочетанного применения гепа-ринов с дезагрегантами, при этом подбор последних необходимо проводить индивидуально под контролем агрегатографни на 5-7-е сут приема препаратов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на Международной научной конференции «Атеротромбоз - проблема современности» (Москва, 1999); VI Всероссийском съезда кардиологов (Москва, 1999); Региональной конференции «20 лет факультету усовершенствования специалистов СГМУ» (Томск, 1999); V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (Москва, 2000); Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000); 4-й ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН «Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии» (Кемерово, 2000); Межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии и особенности организации кардиохирургической помощи в условиях Севера» (Сургут, 2000); VI национальной конференции «Атеротромбоз и артериальная гипертензия» (Москва, 2001); Межрегиональной конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, диагностики, классификации, терапии» (Томск, 2001); VII Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии (Красноярск, 2002); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); Международной конференции, посвященной 10-летию со дня основания Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудистой стенки (Москва, 2003); научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной медицины» (Томск, 2003).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, получен патент на изобретение №2225617 от 10 марта 2004 года.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии развивается угнетение системы плазменного гемостаза независимо от разновидности применяемых низкомолекулярных гепаринов. Развитие гипертромбинемии у данной группы пациентов на фоне лечения гепаринами повышает риск возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии).

2. Угнетение конечного этапа синтеза полноценных факторов свертывания у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST развивается при применении антикоагулянта непрямого действия фенилина в комбинации как с нефракционированным гепарином, так и с различными низкомолекулярными гепаринами. Индивидуальный подбор антитромбо-тической терапии следует осуществлять на основе риска падения активности антитромбина III в процессе лечения: пациентам, имеющим высокий риск, предпочтительнее назначать низкомолекулярные гепарины, при отсутствии такового- можно назначать нефракционированный гепарин.

3. У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях терапии нефракционированным гепарином степень активации агрегационной способности тромбоцитов выше, чем при применении дальтепарина. и

Объем и структура работы

Работа изложена на 157 стр. машинописного текста и состоит из введения, 3-х глав, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 15-ю таблицами и 19-ю рисунками. Список использованной литературы содержит 114 отечественных и зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Капилевич, Наталья Анатольевна

выводы

1. Повышение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов и возрастание агрегационной способности тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т свидетельствует об активации локальных процессов тромбообразования, повышающих риск развития неблагоприятных коронарных событий.

2. Развивающееся у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в условиях проведения антитромбиновой терапии угнетение системы плазменного гемостаза (снижение концентрации фибриногена на 1-е сут и растворимых фибрин-мономерных комплексов на 15-е сут) не зависит от разновидности применяемых низкомолекулярных гепаринов и способно ограничивать рост тромба, снижая тем самым риск развития неблагоприятных коронарных событий.

3. Степень угнетения синтеза полноценных факторов свертывания (двукратное увеличение международного нормализованного отношения на 8-е -15-е сут) у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в условиях проведения комбинированной антитромбиновой терапии не зависит от разновидности применяемых гепаринов в сочетании с антикоагулянтом непрямого действия (фенилином). Фенилин предотвращает развитие «эффекта рикошета», проявляющегося при отмене гепаринов активацией системы плазменного гемостаза (увеличение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов на 8-е сут).

4. Активация агрегационной способности тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST при лечении нефракционированным гепарином более выражена, чем при применении дальтепарина.

5. Активность креатинфосфокиназы и аминотрансфераз у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST соответствует физиологической норме и закономерно возрастает в первую неделю проведения антитромбиновой терапии.

6. Возрастание концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме свыше 3,5 мг/100 мл на 8-е сут проведения антитромбиновой терапии у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST сопряжено с увеличением частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии).

7. При выборе антитромботической терапии следует учитывать рассчитанный риск падения активности антитромбина III: пациентам, имеющим высокий риск, предпочтительнее назначать низкомолекулярные гепарины, при отсутствии такового -нефракционированный гепарин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определяющая роль в механизмах развития обострений ишемической болезни сердца (ИБС) принадлежит изъязвлению и надрыву ранимой атеросклеротической бляшки с последующей активизацией процесса тромбообразования [41]. От эволюции возникшего тромба зависит клиническая картина обострения ИБС. При нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца которые в последнее время с практической точки зрения объединяют в понятие острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ, тромб надолго не перекрывает просвет коронарной артерии и состоит, в основном, из тромбоцитов. Не последнюю роль в его формировании играет также отложение нитей фибрина под влиянием активно образующегося тромбина [3, 4]. Поэтому при ОКС без подъема сегмента БТ клинической эффективности можно ожидать от двух антитромботических вмешательств - антитромбоцитарных агентов (антиагреганты) и препаратов, препятствующих образованию тромбина или противодействующих влиянию уже образовавшегося тромбина на фибрин (антитромбины) [37, 38, 39].

О важности ингибирования процесса свертывания крови при лечении больных НС и ИМ без зубца указывают Е.Вгаип\уа1с1 и соавт. [65], приводя цифры частоты обнаружения при коронароангиографии признаков неокклюзирующего внутрикоронарного тромбоза, равные 75%, а также обнаруживаемые у 60-80% больных лабораторные признаки активации тромбоцитов и усиленного тромбинообразования.

В настоящее время вопрос о целесообразности использования аспирина у больных с обострением ИБС ни у кого уже сомнений не вызывает [56, 57, 70, 98]. Вместе с тем, остается немало нерешенных вопросов, связанных с состоянием системы гемостаза у пациентов с ОКС без подъема сегмента БТ в условиях проведения антитромбиновой терапии, и, как следствие, - с выбором лечебной стратегии в зависимости от степени риска развития ранних коронарных осложнений.

Учитывая вышеизложенное, нами было выполнено исследование состояния системы плазменного и тромбоцитарного гемостаза у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях терапии низкомолекулярными гепаринами (дальтепарина, надропарина и эноксапарина) и нефракционированным гепарином. С этой целью было проведено открытое проспективное рандомизированное исследование на базе отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН г. Томска, в которое было рандомизировано 430 больных, имеющих клинические, биохимические и электрокардиографические признаки ОКС без подъема сегмента ST.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST мы не выявили дисфункции системы плазменного гемостаза, все основные показатели (концентрация фибриногена, активированное частичное тромбопластиновое время, активность антитромбина III, международное нормализованное отношение) оставались в пределах физиологической нормы. В то же время выявленное у больных повышение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов и возрастание агрегационной способности тромбоцитов свидетельствовало об активации локальных процессов тромбообразования, повышающих риск развития неблагоприятных коронарных событий.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях антитромботической терапии отмечались значительные изменения со стороны системы плазменного гемостаза, в частности, АЧТВ. В группе больных, леченных НФГ, значительно увеличивалось АЧТВ в первые двое суток лечения, в то время, как у больных, получавших низкомолекулярные гепарины, АЧТВ практически не менялось. Это было связано, по всей видимости, с различиями в механизмах действия названных препаратов: у НФГ преобладает анти-Па - активность, в то время как у низкомолекулярных гепаринов ведущую роль играет анти Ха - активность [38, 41]. Необходимо отметить тот факт, что у пациентов с ОКС в условиях терапии НФГ, целевого терапевтического уровня АЧТВ (50-75 сек) через 48 часов удалавась достичь только в 49% случаев. У 33% больных отмечалась недостаточная гипокоагуляция, а у 18% пациентов — избыточная.

Поскольку взаимосвязь между уровнем АЧТВ и осложнениями ОКС без подъема сегмента ST имеет вид U-образной кривой с уменьшением частоты неблагоприятных событий в среднем диапазоне пшокоагуляции, недостаточный уровень пшокоагуляции может приводить к активации каскада свертывания и, как следствие, - к тромбоэмболиям коронарных сосудов [5]. В случае же передозировки гепарина причинно-следственные связи более сложные, здесь играют роль такие факторы, как кровоизлияние в бляшку и последующий тромбоз сосуда, парадоксальная активация тромбоцитов, интенсивное потребление физиологического анти коагулянта антитромбина III [114]. Этому так же может способствовать раннее прекращение гепаринотерапии у пациентов с высокими значениями АЧТВ и последующий синдром "отмены" [17].

Полученные нами результаты свидетельствуют, что у больных ОКС без подъема сегмента ST отмечалось снижение активности антитромбина III ниже 75% на 1-8-е сут в условиях терапии нефракционированным гепарином. При использовании низкомолекулярных гепаринов активность антитромбина III также несколько снижалась, оставаясь, однако, в пределах нормальных значений. Этот факт лег в основу нашей разработки дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Была разработана математическая модель, позволяющая рассчитать риск падения активности антитромбина III у больных ОКС без подъема сегмента ST при поступлении их в стационар и в зависимости от этого риска назначать адекватную антитромбиновую терапию: при высоком риске рекомендуется назначать НМГ, в частности, эноксапарин, а при низком риске можно назначить больному НФГ.

Важные данные были получены нами при исследовании маркеров тромбинемии - концентрации РФМК у больных ОКС без подъема сегмента ST в условиях антитромботической терапии. Оказалось, что это довольно чувствительный тест для осуществления контроля за эффективностью и достаточностью проводимого лечения. В то же время в большинстве исследований различных антитромботических препаратов эффективность их оценивалась в основном по клиническим признакам: частоте наступления неблагоприятных событий [38,39,41,65]. Также и длительность применения антитромботических средств определялась наступлением клинической стабилизации состояния больного, что явно недостаточно, поскольку довольно часто у таких больных сохраняется довольно высокий уровень тромбинемии, и поэтому отмена антитромботической терапии может быть преждевременной.

Проведение мониторинга тромбинемии позволило нам разработать критерии индивидуального подхода к назначению антитромбиновой терапии пациентам с ОКС, поскольку была выявлена положительная связь между повышенным уровнем РФМК на 8-е сут наблюдения и частотой развития неблагоприятных коронарных событий. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST более раннее снижение концентрации РФМК отмечалось в условиях комбинированной антитромбиновой терапии гепаринами в сочетании с антикоагулянтом непрямого действия фенилином. Таким образом, при комбинированной терапии ликвидация избыточной активности тромбина в крови больных происходила быстрее. Этот факт согласовывался с более высокой эффективностью комбинированной терапии, оцененной традиционно по частоте развития крупноочагового ИМ, рецидивов стенокардии, операций реваскуляризации и комбинации исходов. Особо подчеркнем, что благоприятный эффект фенилина был отсроченный, проявлялся только на 15-е сут от начала лечения и совершенно не отражался на длительности применения гепаринов. Кроме этого, применение фенилина предотвращало развитие «эффекта рикошета», который проявлялся при отмене гепаринов активацией системы плазменного гемостаза (увеличение концентрации РФМК на 8-е сут лечения).

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST отмечалось увеличение активности КФК в 1-е сутки, АЛТ и ACT - на 8-е сутки в условиях проведения антитромбиновой терапии; в дальнейшем их активность снижалась до исходного уровня. Не было выявлено особенностей в динамике активности сывороточных ферментов в условиях терапии нефракционированным гепарином и низкомолекулярными гепаринами, а также при их сочетании с антикоагулянтом непрямого действия. Поскольку повышение активности КФК является чувствительным маркером повреждения мышечной ткани, в том числе миокарда, то это явление можно связать, на наш взгляд, с продолжающимся тромбозом коронарной артерии, вызывающим ишемию и повреждение миокарда [28]. Известно, что при ИМ активность ACT в 95% случаев повышена. Возрастание происходит через 4-6 часов с момента приступа, на 3-7-е сут она возвращается к норме [28]. В нашем же исследовании максимальная активность ACT у пациентов с ОКС в условиях проведения антитромбиновой терапии была зарегистрирована на 8-е сутки, что можно связать, на наш взгляд, с гепатотоксическим воздействием лекарственных препаратов.

Нами были также изучены особенности состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных ОКС без подъема сегмента ST в условиях антитромботической терапии. Подсчет количества тромбоцитов показал, что у больных ОКС без подъема сегмента БТ содержание тромбоцитов в крови больных снижалось на 8-е сут терапии нефракционированным гепарином. При терапии низкомолекулярными гепаринами такого явления мы не обнаружили, что можно расценивать как преимущество НМГ, ведь снижение количества тромбоцитов - это предвестник такого грозного осложнения гепаринотерапии, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения [7].

При исследовании функциональной активности тромбоцитов у больных ОКС без подъема сегмента 8Т более низкие показатели агрегации кровяных пластинок были отмечены в условиях терапии низкомолекулярным гепарином (дальтепарином), чем при использовании нефракционированного гепарина, что свидетельствовало о более выраженном активирующем действии НФГ на тромбоциты. Это позволяет рекомендовать сочетанное применение гепаринов с дезагрегантами у пациентов с ОКС без подъема сегмента 8Т, при этом подбор последних необходимо проводить индивидуально под контролем агрегатографии на 5-7-е сут приема препаратов, поскольку, как показали результаты нашего исследования, один и тот же дезагрегант по-разному влияет на состояние тромбоцитов у разных пациентов. Нередко для достижения оптимального антиагрегантного действия на тромбоциты требуется комбинированная терапия препаратами с разным механизмом действия, например, аспирином и плавиксом. Кроме этого, не следует забывать о выявлении аспиринорезистентных пациентов с помощью агрегатографии и подборе им адекватной антиагрегантной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Капилевич, Наталья Анатольевна, 2004 год

1. Аверков О.В. Нестабильная стенокардия: связь данных обследования при поступлении с исходами в период госпитализации. Значение показателей гемостаза / О.В. Аверков, Д.В. Качалков. H.A. Грацианский и др. // Кардиология. 1994. - №7. - С. 11-20.

2. Аверков О.В. Антитромбоцитарные средства в предупреждении осложнений атеросклеротических заболеваний: аспирин необходим, вполне достаточен и безопасен / О.В. Аверков // Кардиология. 2003. -№6. - С.77-83.

3. Антипов С.И. Эффективность различных способов введения нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина /дальтепарина/ при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST / С.И.Антипов. Автореферат дисс. . канд.мед.наук.- Томск, 2002.-25с.

4. Ананьева Н. Механизмы формирования тромба при атеросклерозе / Н. Ананьева, А. Хренов, Ш. Хаузер и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2002. №2.-С. 10-17.

5. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией / З.С. Баркаган // Терапевтический архив. -1999. №7. - С.72-76.

6. Баркаган З.С. О двух видах мониторинга антитромботических средств / З.С. Баркаган // Бюллетень сибирской медицины. — 2003.- №2. С.9-13.

7. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган., А.П. Момот. -М.: Ньюдиамед, 2001. 285 с.

8. Баркаган З.С. К методике индивидуального контроля за достаточностью антикоагулянтной профилактики и терапии / З.С. Баркаган., А.П. Момот // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №10. - С. 46-47.

9. Баркаган З.С. О мониторировании антикоагулянтной терапии у больных пожилого и старческого возраста / З.С. Баркаган., А.П. Момот // Клиническая геронтология. 2000.- Т.6, №3-4.- С.47-53.

10. Балуда В.П. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика / В.П. Балуда, М.В. Балуда, А.П. Гольдберг — Москва-Амстердам: Зеркало-М, 1999.-297 с.

11. Баркаган З.С. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов / З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, А.П. Момот и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - №11(1). - С. 1-4.

12. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности / И.Н. Бокарев // Гемостаз и реология. - 2000. - №1. - С.6-7.

13. Бокарев И.Н. Проблема постоянного и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Как их понимать? / И.Н. Бокарев // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №2. - С.5-8.

14. Воробьев П. А. Фармакоэкономическое обоснование применения клопидогреля (плавикса) с учетом возможности титрования доз / П.А. Воробьев, З.С. Баркаган, В.Б. Герасимов // Проблемы стандартизации в здравоохранении.-2001. -№1. С. 139.

15. Вышлов E.B. Применение фенилина в комплексной противотромботической терапии острого инфаркта миокарда: Автореф. дисс . канд. мед. наук. Томск, 1997. -27 с.

16. Габбасов З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Лабораторное дело. 1989. - №10. - С. 15-18.

17. Габбасов З.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // БЭБМ. 1989. - №10. - С.437-439.

18. Гавришева H.A. Тучные клетки сердца в норме и при патологии / H.A. Гавришева, С.Б. Ткаченко // Кардиология. 2003. - №6. - С.59-65.

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М: Практика, 1999.-459 с.

20. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения / H.A. Грацианский // Кардиология. - 1996. - №11. - С.4-16.

21. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. II. Современное состояние проблемы лечения / H.A. Грацианский // Кардиология. - 1997. - №1. - С.8-23.

22. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики / H.A. Грацианский // Кардиология. 1997.-№11. - С.4-17.

23. Грацианский H.A. Эноксапарин как средство лечения острого коронарного синдрома без подъемов ST не превзошел нефракционированный гепарин. А фаза испытания A to Z. / H.A. Грацианский // Кардиология. 2003. - №6. - С.70-71.

24. Добротворская Т.Е. Низкомолекулярные гепарины клиническая эффективность при различных патологических состояниях / Т.Е.

25. Добротворская, H.M. Медынцев, О.И Швец // Московский медицинский журнал. 1997. №5. - С.33-37.

26. Кабаева Е.В. Опыт стандартизации тромбопластинов и определение оптимального уровня гипокоагуляции при лечении АВК / Е.В. Кабаева, Ж.Н. Торик, И.Н. Бокарев, И.М. Дынкина. Противотром. терапия в клинич. практике. М., 1982. -100 с.

27. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика / B.C. Камышников. Справочник в 2-х т. Минск: Интерпрессервис, 2003.-495С.

28. Козлова Т.В. Контроль антикоагулянтной терапии: возможности, проблемы, перспективы / Т.В. Козлова // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 9. - С. 19-20.

29. Куропов А.И. Состояние гемостаза у мужчин с нестабильной стенокардией / А.И. Куропов, В.Н. Абросимов, JI.A. Жукова и др. // VI Всероссийский съезд кардиологов.

30. Люсов В.А. Функциональное состояние тромбоцитов, свертываемость, фибринолиз и реологические свойства крови при ишемической болезни сердца: Автореф. дисс. . д-ра. мед. наук.- М., 1974.-46 с.

31. Моисеев B.C. Нестабильная стенокардия и другие формы обострения ИБС / B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 1998. -Т.7, №4. - С.84-92.

32. Моисеев C.B. Перспективы антитромбоцитарной терапии / C.B. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - №12 (4). - С.18-22.

33. Никитина Н.М. Состояние антитромбогенной активности сосудистойстенки у больных стабильной стенокардией. Взаимосвязь с148гемореологическими нарушениями / Н.М. Никитина, В.Ф. Киричук, А.Н. Егорова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - №2. - С.33-37.

34. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST: диагностика и лечение. Томск., 2001. -61 с.

35. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия ОКС без подъёма сегмента ST / Е.П. Панченко // Consilium Medicum. 2000. - Т. 3, №10. - С.472-479.

36. Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Успехи, неудачи, реальные надежды. Часть 2. Препараты, инактивирующие тромбин / Е.П. Панченко // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - №3. - С.38-45.

37. Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Успехи, неудачи, реальные надежды. Часть 1. Эффективные антитромбоцитарные препараты / Е.П. Панченко // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - №2. - С.68-72.

38. Панченко Е.П. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский // Кардиология. 1996. - № 5. - С.- 4-10.

39. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. М.: Спорт и культура, 1999.-464с.

40. Панченко Е.П. Клиническое применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина: основные показания, дозы, доказательства эффективности / Е.П. Панченко, А.И. Кириенко, И.С. Явелов // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - №12 (4). - С.52-55.

41. Попонина Т.М. Патогенетические аспекты лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST / Т.М. Попонина // Сибирский медицинский журнал. 2003.- № 1-2. - С.77-83.

42. Савенков М.П. Опыт применения низкомолекулярного гепарина (фраксипарина) при инфаркте миокарда / М.П. Савенков, М.В. Борщевская, A.J1. Гвоздков, Е.Н.Семенова // Терапевтический архив. -1996. №8. - С.8-12.

43. Самсонова H.H. Взаимообусловленность изменений системы гемостаза и воспалительной реакции / H.H. Самсонова, Д.Ш. Самуилова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - №1. - С.8-11.

44. Сидоренко Б.А. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (часть 1) / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 1996. - №1. - С.68-83.

45. Сидоренко Б.А. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (часть 2) / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 1996. - №2. - С.76-87.

46. Сидоренко Б.А. Эноксапарин и другие низкомолекулярные гепарины в кардиологии / Б.А. Сидоренко Д.В. Заикина, Н.В. Преображенский // Кардиология. 1998. - №10. - С.82-90.

47. Равн X. Б. Раннее внутривенное введение сульфата магния подавляет образование артериального тромба / X. Б. Равн, С. Д. Кристенсен, В. Е. Хьюордал // Международный медицинский журнал. 1998. - № 7. -С.89-95.

48. Хасаев А.Ш., Гаджиева З.Г. Взаимодействие Chlamydia pneumoniae с классическими факторами риска ишемической болезни сердца / А.Ш. Хасаев., З.Г. Гаджиева // Кардиология. 2003. - №10. - С.32-34.

49. Чазова И.Е. Влияние длительного лечения фраксипарином на гемостаз у больных первичной легочной гипертензией / И.Е. Чазова, Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский // Терапевтический архив. 1997. - №9. - С.62-66.

50. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в предупреждении осложнений атеросклеротических заболеваний: необходимо "движение за аспирин" / С В. Шалаев // Кардиология. 2003. - №6. - С.84-87.

51. Шалаев С.В. Рекомендации по антитромбоцитарным вмешательствам в лечении и профилактике острых коронарных синдромов / СВ. Шалаев // Омский научный вестник. 2003. - октябрь. - С.49-55.

52. Явелов И.С. Антитромбины в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST: современное состояние проблемы / И.С. Явелов // Consilium Medicum. 2000. - Т. 2, № 11. - С.454-460.

53. Antman Е.М. Assessment of the Treatment Effect of Enoxaparin for Unstable

54. Angina/Non-Q-Wave Myocardial Infarction. TIMI 1 IB-ESSENCE Metaf

55. Analysis / E.M. Antman, M. Cohen, D. Radley // Circulation. 1999. - Vol. 100.-P.l602-1608.

56. Becker R. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patientswith unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMI III В trial)151

57. R. Becker, C. Cannon, E. Bovill. // Am. J. Cardiol. 1996. - Vol. 78. -P.142-147.

58. Bierkelund Ch. Anticoagulant therapy in myocardial infarction / Ch. Bierkelund // Heart and Lung. 1975. -№4. - P.61-68.

59. Born G.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets / G.V.R. Born // J. Physiol. (Lond). 1962. - P.67-68.

60. Braunwald E. Unstable angina. A classification / E. Braunwald // Circulation. -1989.-Vol. 80.-P.4104.

61. Braunwald E. Diagnosing and managing unstable angina. Agency for Health Care Policy and Research / E. Braunwald, R.H. Jones, D.B.Mark // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P.613-622.

62. Braunwald E. Rationale and clinical evidence for the use of GP Ilb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes / E. Braunwald, A. Maseri, P. Armstrong // Am. Heart J. 1998. - Vol. 135. - P.56-66.

63. British Society for Haematology. Cuidelines on oral anticoagulation, second edition. // J Clin Pathol. 1990. - Vol. 43. - P. 177-183.

64. Brozovic M. Oral anticoagulants in clinical practice / M. Brozovic // Seminars in Haemotology. 1978. - Vol. 15. - P.27-34.

65. Burke A. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly / A. Burke, A. Tang // N Engl J Med. — 1997. -Vol. 336. P.1276-1282.

66. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events. // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P.1329-1339.

67. Chalmess Th. Evidence favoring the use of anticoagulants in the hospital phase of acute myocardial infarction / Th. Chalmess, R. Matta, II. Smith. // New England Journal of Medicine. 1977. - Vol.17. - P.1091-94.

68. Coon W.W. Assessment of anticoagulant treatment of venous thromboembolism / W.W.Coon, P.W. Willis, M.J. Symons //Annual Surgery. 1969. - Vol. 170. - P.559-568.

69. Dale J. Incidence and prevention of arterial thromboembolic complications in patients with prosthetic heart valves / J. Dale, E. Myhre // Scandinavian Journal ofl hematology. 1981. - Vol. 27. - P. 121-129.

70. D'Angelo Prothrombin Time Standardization: The Problem of the Control Plasma / D'Angelo // Eur. J Clin Chem Clin Biochem. 1995. - Vol. 12. -P. 1019-1022.

71. Davies M. J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extra-cellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content / M. J. Davies, P. .J. Richardson, D. R. Katz // Br. Heart J. 1993. - Vol. 69. - P.377-381.

72. Davies M. Thrombosis and acute coronary artery lesions in sudden cardiac death / M. Davies, A. Thomas // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 310. -P.l 137-1140.

73. Falk E. Coronary plaque disruption / E. Falk, P.K. Shah, V. Fuster. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P.657-671.

74. FRISC (Fragmin during instability in coronary artery disease) study group. Low- molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P.561-568.

75. Fujita M. Improvement of the treadmill capacity and collateral circulalion as a result of exercise with heparin pretreatment in patients with effort angina / M. Fujita, S. Sasayama, Asanoi // Circulation. 1988. - Vol. 77. - P.1022-1029.

76. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology / V. Fuster// Circulation/ 1994. - Vol.90. - P.2126-2146.

77. Fuster V.L. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V.L. Fuster, J.J. Badimon, J.H. Chesebro. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326. - P.242-328.

78. Greener M. ESSENCE: sweet smeill of success lingers at 1 year folow-up / M. Greener // Pharmaco Economics & Outcomes News. 1998. - Vol. 162, №3. - P.234-238.

79. Holm J. Low-dose warfarin descreases coagulability without affecting prothrombin complex activity / J. Holm, E. Berntorp, R. Carlsson // J. Intern. Med. 1993. - Vol. 234, №3. - P.303-308.

80. Kessler C.M. Anticoagulation and Thrombolytic. Practical consideration / C.M. Kessler// Chest. 1989. - Vol. 95, №5. - P.2455-2565.

81. Klein W. Fragmin in unstabe angina pectoris or in non-Q-wave acute myocardial infarction (the FRIC study). Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease study / W. Klein, A. Buchwald, W.S. Hillis. // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 5.-P.30-34.

82. Laszik Z. Lack of suppressed renal thrombomolulin expression in a septic rat model with glomerular thrombotic microangiopathy / Z. Laszik, C. W. Karson, T. Nadasdy // Lab. Invest. 1984. - Vol. 70. - P.862-867.

83. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes / P. Libby // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P.2844-2850.

84. Locliger L.A., Oral anticoagulation after myocardial infarction / L.A. Locliger // Scandinavian Journal of Haematology. 1981. - Vol. 27. - P.87-95.

85. Mamssy K. Interaction of the chymotrypsin and elastase -like enzymes of the human granulocyte with glycosaminoglycans / K. Mamssy // Biochem Biophys Acta. 1981. - Vol. 659. - P.351-361.

86. Mann K. G. Biochemistry and physiology of blood coagulation / K. G. Mann // Tromb Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 165-174.

87. Matsuda T. Effects of fibrinogen degradation products (FDP) on blood viscositi / T. Matsuda, N. Hirabayachi, M. Ogawara // Biorheology. — 1978. -Vol. 15, №3-4.-P.351-364.

88. Merlini P.A. Current status of activation markers in ischemic heart disease: Markers of coagulation activation / P.A. Merlini, D. Ardissino // Thromb. Haemostas. 1997. - Vol. 78. - P.276-279.

89. Moreno P.R. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture / P.R Moreno, E. Falk, I.F. Palacios, J.B. Newell // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P.775-778.

90. O'Brien J.R. Platelet aggregation. Part II. Some results of a new study / J.R.

91. Pasini F.L. Heparin inhibition of polymorphonuclear leukocyte activation in vitro. A possible pharmacological approach to granulocyte-mediated vascular damage / F.L. Pasini, A.L. Pasqoi, L. Ceccatelli // Thromb Res. -1984. Vol. 35. - P.527-537.

92. Pinto D.J. Controlled trial of an anticoagulant (warfarin sodium) in the prevention of venous thrombosis: following-up surgery / D.J. Pinto // British Journal of Surgery. 1970. - Vol. 57. - P.349.

93. Poller L. Optimal therapeutic range for oral anticoagulant / L. Poller // Recent Adv Blood Coagul. 1991. - Vol. 5. - P.245-264.

94. Preston F.E. Quality Control and Oral Anticoagulation / F.E. Preston // Thrombosis and Haemostatis, Schattauer FK. Verlagsgeseltschaft mbH (Stuttgart). 1995. - Vol. 74 (I). - P.515-520.

95. Redini F. Inhibition of leucocyte elastase by heparin and its derivatives / F. Redini, J.M. Tixier, M. Petitou // Biochem J. 1988. - Vol. 252. - P.515-519.

96. Schulman S. The duration of oral anticoagulation after deep vein thrombosis a randomised study / S. Schulman, D. Lockner, A. Juhlin-Danntelt // Acta Med Scand. - 1985. - Vol. 217. - P.547-552.

97. Suttie J.W. How coumarine anticoagulants work / J.W. Suttie // Drug Therapy. 1979. - Vol. 9. -P.63-71.

98. The RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P.827-830.

99. The sixty plus reinfarction study research group. A double blind trial to assess long-term oral anticoagulant therapy in elderly patients after myocardial infarction // Lancet. - 1980. - Vol. 306. - P.989-993.

100. Theroux P. Aspirin, heparin or both to treat acute unstable angina / P. Theroux, H. Ouimet, J. McCans // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319. -P.1105-1 111.

101. Theroux P. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina / P. Theroux, D. Waters, S. Qiu // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P.2045-2048.

102. Weiler J.M. Heparin and modified heparin inhibit complement activation in vivo / J.M. Weiler, R.E. Edens, R.J. Linhardt, D.P. Kapelansky // J Immunol. 1992. - Vol. 148. - P.3210-3215.

103. Woods K.L. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2) / K.L. Woods, S. Fletcher, C. Roffe, Y. Haider // Lancet.- 1992.-Vol. 339.

104. Xiao Z. Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentration and comparisons with a low-molecular-weight heparin and with a direct thrombin inhibitor / Z. Xiao, P. Theroux // Circulation. 1998. - Vol. 97.-P.251-256.