Сравнительная оценка эффективности и безопасности различных режимов антиагрегантной терапии у больных острым инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Сергиенко, Татьяна Николаевна

• Сергиенко, Татьяна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сергиенко, Татьяна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА - ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).—

1.1 Современные представления о патогенезе острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST-,.,,.

1.2. Роль фибриногена в развитии ОКС.

1.3. Роль форменных алиментов крови в изменениях системы гемостаза. .«.

1.4. Современные подходы к лечению острого нв|фаркта миокарда с подъемом сегмента ST, .,,,,

1.4.1. Тромболнтнчеекая терапия.

1.4.2, Антитромбоцитарные препараты,.,,,,.,.

1.4.2.1. Аспирин.

1.4.2.2. Ингибиторы глнкопротеиновых рецепторов llb/Ula тромбоцитов,,,,,.,.,„.

1.4.2.3. Тнснопнрнднны.

- Ти клопнднн.„„.«

- Клопидогрель.

1.5 Вопросы резистентности к антитромбошггарным препаратам.

1.5.1.1. Резистентность к аспирину.

1.5.1.2. Резистентность к клопидогрелю.

1.6. Резюме.„,.,.Л.,.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования.

2.2. Методы исследования.

2,2Л- Методы исследования гром боцнтэр но-сосудн сто го гемостаза.

22.2. Методы исследования коагупяционного гемостаза.

22.3, Определение про воспалительных маркеров.

2.2.4. Определение маркеров некрота миокарда.

22.5. Статистическая обработка результатов исследования,.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1- Показатели агрегации тромбоцитов.

3.1.1. АДФ-индуцирован пая агрегация тромбоцитов.

3.1.2. Адреналин-нндуцнрованная агрегация тромбоцитов.

3.1.3. Спонтанная агрегация тромбоцитов.,

3.1.4. Дезагрегация тромбоцитов.

3.1.5. Резистентность.,.,.

3.2. Показатели коагулограммы.

3.2.1. Показатели концентрации фибриногена в исследованных группах.

3X2. Динамика показателей ОФТ а исследованных группах.

3-3. Исследование провоспалительных маркеров.

3.3.1 Динамика СОЭ в исследованных группах.

3.3-2. Динамика количества лейкоцитов в исследованных группах.

3.4. Другие лабораторные показатели,,.

3.5, Объем поражения миокарда, определенный по активности общей КФК в плазме крови и QRS-нндехсу.%

3-6- Оценка безопасности антиагрегатной терапии в исследованных группах.

3.6.1 .Сравнительная оценка геморрагических осложнении.

3.7. Особенности клинического течения.,.,

Клинический случай.

3.8. Показатели гемостаза и клиническое течение ОИМ у бальных после ТЯГ.,*.

4.0. Сравнительная оценка «конеч иых точек».,,,

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности и безопасности различных режимов антиагрегантной терапии у больных острым инфарктом миокарда»

В структуре причин смертности населения России, как известно, более 50% составляют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), Ежегодно в России от ССЗ умирает более ] миллиона человек (примерно 700 человек на 100 тысяч населения), В 2001 г. В РФ было зарегистрировано 461 500 смертей от ИБС (25,8% всех смертей); 140 627 новых случаен стенокардии; 160 414 острого инфаркта миокарда и 22 787 повторных инфарктов миокарда за год. Эти показатели гораздо выше, чем в развитых странах Европы, США н Ялонин

Срсдн ССЗ ведущее место занимают ИБС (51%) н мозговой инсульт (27%), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных н мозговых артерий. Результаты многочисленных экспериментальных, патоморфологнческнх и клинических исследований убедительно продемонстрировали, что в основе л регрессирования атеросклероза и возникновения его наиболее грозных осложнений лежит общий анатомический субстрат в виде поврежденной атеросклсротнчеекой бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрисосуднстого тромбоза (атеротромбоз) [50, 60, 63], Большинство разрывов бляшек не дают симптомов, но приводят к прогрессированию стенозов, а образующийся тромб при определенных условиях может быстро изменить просвет артерии вплоть до полной ее окклюзии и стать причиной острой коронарной недостаточности, ишемического инсульта, нарушения мезентериального кровообращения или критической ишемии конечности.

За последнее десятилетие тромбоцит стал краеугольным понятием при сердечно-сосудистых заболеваниях. Выдвижение тромбоцита на ведущую позицию привело к внедрению ряда лекарственных средств, эффективность которых в плане улучшения прогноза больных при ОКС и чрескожных процедурах реваскуляризации показана в крупных рандомизированных исследованиях. Хотя ранее тромбоцит считали лишь пассивным участником каскада коагуляции - как безъядерную клетку с непродолжительным существованием, сейчас он рассматривается как клетка, активно синтезирующая гуморальные факторы, способствующие как образованию кровяных сгустков, так и воспалению. Тромбоцит является ключевым медиатором тромбоза и воспаления.

Внутривенный тромболизис является стандартной терапией острого ИМ с подъемом сегмента ST и ведет к снижению смертности. Тем не менее не всегда удается достичь реперфузии инфарктсвязанной коронарной артерии, при этом более чем в 20% случаев успешного тромболизиса в последующем имеет место реокклюзия коронарной артерии [45, 72]. Установлено, что под влиянием стрептокиназы повышается активация тромбоцитов [86], в связи с чем значительно снижается эффективность реперфузии и повышается риск реокклюзии. Применение аспирина уменьшает риск повторных окклюзий инфарктсвязанной коронарной артерии на 22% по сравнению с плацебо, однако полностью их не предотвращает [73]. Однако аспирин не решает все проблемы антитромботической терапии, так как часть пациентов «аспиринорезистентны», то есть антиагрегантный эффект аспирина у них или снижен или отсутствует. Известно, что, несмотря на терапию аспирином, около трети больных с атсросклеротнчсским поражением артерий нижних конечностей в течение четырех лет переносят различные тромботическис осложнения, половина in которых являются фатальными (78). Частота сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших ИМ и получающих аспиринt достигает 10% в год [37], и до 17% пациентов умирает или переносит ИМ в течение года после эпизода нестабильной стенокардии [132),

Вышеперечисленные факты указывают на целесообразность усиления антнагрегантной терапии у больных ИБС и применения антиагрегантон с иным механизмом действия. В этом плане оптимальными являются тненопирнлиновые производные, в первую очередь, клопндогрель, который имеет другой путь ши ибирования агрегации тромбоцитов.

Кроме того+ применение аспирина в ряде случаев приводит к развитию побочных эффектов, наиболее частым из которых является ульцсрогеннос действие, Сравнения клопнлогреля с аспирином без их комбинации при остром инфаркте миокарда не проводилось, хотя известно, что у ряда больных аспирин противопоказан из-за заболеваний желудка, И в этом случае клопндогрель может быть препаратом выбора, так как он в меньшей степени повреждает слизистую желудка. В связи с этим логичной представляется задача провести апробацию клопнлогреля у больных острым инфарктом миокарда в сравнении с традиционным лечением аспирином,

Поэтому существует необходимость провести сравнение эффективности монотерапии аспирином (125 мг/суткн) и клопидогрелем (75 мг/сутки) у больных ОКС с подъемом сегмента ST. а также разных режимов комбинации этих актнагрегантов: аспирин 125 мг/суткк+клопидогрель 75 мг/сутки; аспирин !25 мг/суткн-*-клопнлогрель 300 мг при поступлении. С дальнейшим приемом 75 мг/суткн; аспирин 125 мг/суткц+ клопндогрель 75 мг/через день, Ранее проводилось всего два исследования в одном сравнивалось кратковременное добавление клопидогреля в лозе 75/суткн к терапии аспирином у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST по сравнению с ионотерапией аспирином; а в другом на фоне аспнричотерапин использовалась нагрузочная доза клопидогреля 300мг с последующим приемом 75 мг/суткн. Оценка эффективности терапии проводилась только на основан ни клинического течения заболевания. А исследований, посвященных сравнительной оценке разных режимов комбинированного антиагрегаитного лечения больных ОКС с подъемом сегмента ST аспирином и клопидогрелем, никогда не проводилось. Также никогда не изучалась эффективность антнагрегамтнон терапии у больных ОКС с подъемом сегмента ST с помощью исследования агрегации тромбоцитов.

Таким образом, до настоящего времени остается открытым ряд вопросов об оптимальном использовании клопидогреля: целесообразно ли применение нагрузочной дозы 300 мг при ОИМ; насколько эффективно и безопасно применение двойной антнтромбоннтарной терапии в сочетании с ТЛТ стрептокииазой; возможно ли уменьшить суточную дозу клопидогреля, сохранив при этом оптимальный антингрегацнонный эффект.

Цель работы

Сравнить влияние аспирина, клопидогреля и различны К режимов Их комбинации на клиническое течение острого крупноочагового ИМ и на АДФ- и адреналин- индуцированную агрегацию тромбоцитов для оптимизации антнагрегантной терапии острого инфаркта миокарда.

Задачи исследования 1. Изучить в сравнительном аспекте динамику агрегаинонной способности тромбоцитов у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда при лечении аспирином, клаандогрелем н разных режимов нх комбинации.

2. Изучить влияние клопндогреля на показатели коагулограммы и гематологические показатели у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

3. Сравнить влияние клопндогреля, аспирина н нх комбинации на частоту рецидивов инфаркта миокарда, постннфарктной стенокардии и госпитальную и отдаленную (в течение I года) летальность у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

4. Изучить в сравнительном аспекте влияние аспирина, клопндогреля и нх комбинации на частоту геморрагических осложнений н других побочных действий,

Научная новизна

Впервые изучена сравнительная эффективность двух вариантов антнагрегантной терапии у больных ОКС с подъемом сегмента ST: традиционного применения аспирина и клопндогреля в дозе 75 мг в сутки. *

Впсрные проведено сравнение эффективности и безопасности различных режимов комбинированной антнагрегантной терапии у больных ОКС с подъемом сегмента ST: аспирин 125 мг/сут + клопидогрель 75 мг/сут; аспирин 125 мг/сут + клопидогрель 300 мг при поступлении с последующим ежедневным приемом 75 мг/сут; аспирин 125 мг/сут + клопидогрель 75 м г/через день.

Установлено, что лечение больных ОКС с подъемом сегмента ST клопидогрелем в ежедневной дозе 7S мг не менее эффективно, чем традиционная терапия аспирином.

Нами обнаружено, что применение агрессивной протнвотромботи ческой терапии с использованием нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг при поступлении с последующим ежедневным приемом 75 мг в сутки в сочетании с ТЛТ и приемом аспирина уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда у больных ОКС с подъемом сегмента ST.

Нами было показано, что уменьшенная п 2 раза доза клоиндогреля (75 мг через лень) в сочетании с ас пнрн н ore рал н ей не менее эффективна у больных ОКС с подъемом сегмента ST. чем общепринятая доза клопидогреля в 75 мг ежедневно также в сочетании с аспирином, начиная с 10-х суток острого инфаркта миокарда.

Практическая значимость

Полученные результаты проведенной работы позволят проводить более дифференцированную антиагрегантиую терапию при ОИМ: у больных с противопоказаниями к назначен ню аспирина целесообразно назначение монотерапии клопндогрелем. а остальным больным показана комбинированная терапия аспирином и клопндогрелем.

Использование нагрузочной дозы клопидогреля в 300 мг позволяет повысить эффективность комбинированной аитнагрегантиой терапии, в частности, уменьшая частоту рецидивов ИМ, без повышения риска развития тяжелых геморрагических осложнений даже после проведения тромболнзиса

Умсньшнть стоимость проводимой терапии возможно за счет уменьшения дозы клопидогреля до 75 мг через день без снижения антнагрегантиого эффекта на фоне традиционной терапии аспирином.

Основные положения, выносным г на защнзу

I. Монотераиня клопндогрелем в дозе 75 мг ежедневно одинаково эффективна и безопасна для лечения больных ОИМ как и традиционная терапия аспирином в дозе J 25 мг/сутки, и позволяет применять клопндогрсль в тех случаях, когда аспирин противопоказан или малоэффективен.

2. Комбинированная антиагрегантная терапия аспирином и клон илш релем более значимо уменьшает arpei анионную активность тромбоцитов у больных ОИМ, чем монотерапия укатанными антнагрсгантами, что положительно влияет на частоту осложнений ИМ.

3. Применение нагрузочной дозы клопидотреля 300 мг при поступлении позволяет уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда после проведения ТЛТ.

4. Комбинированная терапия с применением половинной дозы клоиндогреля (75 мг/через день) не менее эффективна, чем комбинированная терапия с ежедневным приемом 75 мг клопидогреля,

Апробации работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на пятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармакотерапии н хирургическою лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы» в г. Томске в 2004 г,; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы н перспективы клинической фармакологии» в г. Барнауле в 2004 г.; на первом съезде кардиологов Сибирского Федерального округа в г. Томске в 2005 г.; на II Межрегиональной конференции «Патология сосудов и гемостаз» в г. Омске в 2005 г.; на научно-практическом симпозиуме «Методы лечения ИБС -взгляд в будущее.» в г Новосибирске в 2006 г. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе I статья в центральной печати.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сергиенко, Татьяна Николаевна

128 ВЫВОДЫ У больных ОКС с подъемом сегмента ST монотерапия клопндогрелем также эффективна, как и традиционная терапия аспирином.

2. Применение комбинированной антнагрегантной терапия аспирином и клопндогрелем у больных ОИМ приводит к более выраженному снижению активности тромбоцитов на протяжении всего госпнтал иного периода без повышения риска больших геморрагических осложнений.

3, Назначение нагрузочной дозы клопндогреля в 300 мг при поступлении у больных ОКС с подъемом сегмеггга ST обеспечивает наиболее быстрый аитиагрегаитиый эффект без повышения риска больших геморрагических осложнений.

4. Использование комбинированной антнагрегантной терапии у больных OHM после проведения тромболнзиса приводит к уменьшению частоты рецидивов инфаркта миокарда.

5, Уменьшенная доза клопндогреля (75 мг/через день) в сочетании с традиционной терапией аспирином также эффективна, как и общепринятая» начиная с 10-х суток заболевания.

П Р АКТИ Ч ЕСКИЕРЕ КОМ ЕНДАЦИ И

Больным острым крупноочаговым инфарктом миокарда с противопоказаниями к назначению аспирина целесообразно назначение ионотерапии клопндогрелем, а остальным больным показана комбинированная терапия аспирином и клопндогрелем, особенно после проведения тромболнтнческой терапии, Уменьшить дозу клопидогреля в 2 раза у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST возможно с 10-х суток ОИМ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сергиенко, Татьяна Николаевна, 2006 год

1. Ашкинази ИЛ, Агрегация эритроцитов и тромбопластннообразованне. Н Бюлл. экс п. биол. и мед. 1972 - №7. -С. 28-31.

2. Громов А.А. Факторы клеточного гемостаза при ншсмической болезни сердца, // Сб.тез,докладов отчетной научной сессии, Томск. -1994 -С. 48,

3. Зимин Ю.В. Нарушение микроциркуляинн У больных инфарктом миокарда.!! Автореф. дне. канд. наук Москва. - 1971.- с.23.

4. Мельников А.Ф. Фокеева М-К- Активность лейкоцитарных факторов свертывания крови у больных с хронической коронарной недостаточностью. И Кардиология. 1977. - №5. - С.49-52.

5. М.Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. // Е.П. Панченко, А,Б. Добровольский. М., 1999.-С. 234-265.

6. Руда МЛ., Эыско А.П. Инфаркт миокарда. М„ 1977. - С. 208-235.

7. Савельева Г.М., Дживелегова Г.Д., Шалина Р.И.* Фирсов Н.Н. Геморелогня в акушерстве. М.: Медицина, - 1986. - С. 332-137,

8. Соловьев Г.М. Исследование реологических свойств кропи в современной клинике, Н Кардиология, 1977. - № 5 - С. 5-7,

9. Фатснков ВН. Состояние коагулирующей активности и реологических свойств эритроцитов н острейшем периоде инфаркта миокарда при лечении авелнзниом, // Дсп. В НПО «Союзмедннформ» 15.12.1988 16770.

10. Шевченко О-П. «Высокий уровень фибриногена в крови новый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний» 19% г. Library Journal

11. Явелов И.С, Антнтромбины в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST: современное состояние проблемы. И Consilium Medicum. -2000.-Т.2.- С.454 -460.

12. АСС/АНА 2002 Guideline Update for ihe Management of Patients With Chronic Stable Angina. // J, Am. Colt. Cardiol 2000. - Vol.36. - P.970-1062,

13. AdderJey S.R., Fitzerald DJ. Glycoprotein ПЬ/IIIa antagonist induce apoptosis in rat cardiomyocytcs by caspase-3 activation. // J. Biol, Chcm. -2000.- Vol. 275 P.5760-5766.

14. Andrioti G. et al. Defective platelet respon.se to arachidonic acid and thromboxane A{2) in subjects with Pt(A2) polymorphism of p(3) subunit (glycoprotein Ilia). // Br J, Haematol. 2000. - Vol. 110. - P. 911-918.

15. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multiccnter trial. // Circulation, 990. - Vol. 82. - P. 17-26.

16. Antiplatelet TrialisT Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet thcrapy-U: maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy, // BMJ. 1994. - Vol. 308. - P. 159-68.

17. Awtry E.N., Loscalzo J Aspirin. !i Circulation. 2000. - Vol. 10. -P.1206-1218,

18. BaIliensen L. et al. U Tromb. Haemost 1983, - Vol. 54. - Р.475-479,

19. Becker R.C., Alpert J.S. // Curr.ProbLCaidiol.- 1989. Vol.14 - P.507-548.

20. Benett C.L., Davidson CJ., Raisch D.W. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with iidopidine in the setting of coronary arteiy slenis and sroke prevention, H Arch Intern Med 1999. -Vol. 159. P.2524-2528.

21. Benett C.U, Kiss J.E., Weinberg P.D., et al, Thrombotic thrombocytopenic ршрига after steniing and ticlopidine. // Lancet. 1998. Vol. 352. -P. 1036-103 7,

22. Ветки C.L., Weinberg P.O. Rosenberg BD. et d. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine: a review of 60 eases. // Ann. Intern. Med. (998. - Vol. 128. - P.541-544,

23. Bennett C.L., Connors J.M,, Carwile J.M., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrcl. // N Engl J Med -2000. Vol, 342, - P. 1773-1777.

24. Bhatt D.L., Bertrand M.E., Berger P.B., et at. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrcl after stenting. П J, Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol,39. - P. 9-14,

25. Bhatl D,L.t Topol E.J. Current rote of platelet glycoprotein tlb/11 la inhibitors in acute coronary syndromes, H JAMA. 2000. - Vol, 284, -P. 549-J 558.

26. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, et at. Clopidogrcl and aspirin versus aspirin alone for prevention of athcrothrombotic events, tt N Engl J Med. -2006, Vol. 354, - P. 2454-2456.

27. CAPR1E Sleeting Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrcl versus aspirin in patients at risk of isehaemic events, tl Lancet. 1996. -Vot. 348.-P. 1329-1339.

28. Catclla-Lawson F., Rcilly M P-, Kapoor S.C, et al. Cycfooxygcnasc inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. // N Engl J Med. 2001. -Vol. 345 -P,1809-1817.

29. Chevigne M„ David J.L., Rigo P., Limct R. Effect of ticlopidine on saphenous vein bypass patency rates; adouble-Wind study, I/ Ann Thorae Surg.- 1984. Vol. 3 7. - P.371 -3 78.

30. Chri&tlian T.F. Milavetz JJ„ Miller T.D- el al. Prevalence of spontaneous rcperfusion and associated myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction. H Am. Heart. J. 1998. - Vol. 135.- P. 421 -427,

31. Cipollone F., Ciabattoni G,, Patrignani P, et al, Oxidant stress and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable angina// Circulation. 2000. - Vol. 102.- P.I007-1013,

32. Cohen M., Arjomarvd H., Pollack C.V. The evolution of thrombolytic therapy and adjunctive antithrombotic regimens in acute ST-segmcn elevation myocardial infarction. // Am. J. Emerg. Med. 2004. - Vol 22. -P. 14-23.

33. CollaboraUve meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, stroke in high risk patients.// BMJ. 2002. - Vol. 324. - P. 71-86.

34. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrcl to aspirin in 45852 patients with acute myocardoal infarction; randomized placebo-controlled trial. // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P, 1607 - 1621.

35. Cook N.S., Ubben D,; Fibrinogen as a major risk factor in cardiovascular disease. // TIPS II. 1990. - P. 444-451.

36. Сох D. et at- Evidence of platelet activation during treatment with a GPIIb/Ша antagonist in patients presenting with acute coronary syndromes tt J.Am.Coll.Carciiol 2000, - Vol, 36, - P 1514-1519.

37. Davies MJ., Bland J.M., Hangartner J.R.W., Angelini A. Thomas Л.С. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery Utrombi in sudden ischaemic death. И Europ. Heart J. 1989. - Vol. 10. -P. 203-208.

38. Dintenfass L. Blood microrheology: viscosity factors in blood flow. Ischacmia and Thrombosis. // New-Yore. 1971. - P. 97-127.

39. Dormandy J. et al. // Am. Heart J. 1987. - Vol. 113. - P 1006-1010.

40. ENERAS (Estudio Multicentric© Estreptoquinasa Republicas de America del Sur) Collaborative Group. Randomised trial of late thrombolysis in patients of suspected acute myocardial infarction. // Lancet, 1993, - Vol, 342, - P.767-772.

41. Ernst E. et al. It Stroke. 1988 - Vol. 19. - P.634-636.

42. Ernst E,; Fibrinogen an independent cardiovascular risk factor. H J. Ing. Mod. - 1990, - Vol. 227. - P 365-372.

43. Emst E.: Fibrinogen: the plot thickens. // J. Clin. Epidemiol, 1992. - Vol. 43.- P. 561-562,

44. Falk E, Coronaty plaque disruption. // Circulation, 1995. - Vol.92. - P. 657-671,

45. Falk E, Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes // Am. J, Cardiol. -1989. Vol.63- -P. 114E-120E.

46. Fatfc E. Plaque rupture with sever pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. // Br, Heart J. 1985. - Vol, 50. - P. 127-134.

47. FiizGerald G.A., Patrono C, The coxib, selective inhibitors of cyclooxygcnase-2, U N. Engl J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 433-442,

48. Fustor V„ Failon J.T., Badimon J J., Nemerson Y. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention Л Thrombosis and Haemostasia №1, - Vol. 78 (I). - P, 247-255,

49. Gent M., Blakely J.A., Easton J.D. et al. with writers for the Canadian American Tielopidine Study (CATS). The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. // Lancet, 1989 Vol. 31-P. 1250-1320,

50. Grotemeyer K.H., Scharafinski H.W., Husslcdl I W, Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responded A pilot study including 180 post-stroke patients, // Thromb. Res. 1993 . - Vol. 71, - P. 397-403,

51. Gruppo Italiano per lo Studio del la Streptochinasi KclTInfarto Miocardica (GISS1): Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction, fi Lancet. 1986. - Vol.L - P.397-402.

52. Gum P. A. Kottke-Marchant K„ Welsh P. A., White J. Topol E, J, A prospective, blinded determination of the natural history of aspirinresistance among stable patients with cardiovascular disease, // J. Am. Colt. Card iol. 2003, - Vol. 41. - P % I -965.

53. Gum P.A. et al. Clinical consequences of aspirin resistance. // J.Am.CoH. Cardiol. 2003. - Vol. 42. - P. 1024-1026.

54. Gurbet P A,, Bliden K.P.T Hiatt B.L., O'Connor C M, Cloptdogrel for Coronary Stenting. Response variability, drag resistance, and the effect of pretreafment platelet reactivity. //Circulation 2003; 107: 2908-2913.

55. Hass W.K., Easton J.D., Adams H.P. Jr, A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. // N. Engl, J, Med. -1989. Vol. 321(8), - P. 501-507.

56. Hennekens C.H, Thrombolytic therapy; pre- and post-GISSt-2,1SIS-2 and GUSTO-1. it Clin. Cardiol. 1994, - Vol, 17.-P. 115-117

57. Komarov A., Pancbenko E., Dobrovolsky A. et al. D-dimer and platelet aggregabilily are related to thrombotic events in patients with peripheral arterial occlusive disease. If Eur. Heart J. 2002. - Vol. 23(16). - P. 13091316.

58. Kurth Т., Glynn R.G., Walker A.M. et al. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal aniiflammaiory drugs. // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 1191-1195.

59. Lange R.A., Hillis L.D. Concurrent antiplatelet and fibrinolityc therapy.// N. Engl. J. Med 2005. - Vol. 352, - P. 1-11,

60. LATE Study Group, Late Asscsment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardial infarction. II Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 759-766.

61. Lee A J., Smith W.CSt Lowe G.D.O., Tunstall Pedoe H.; Plasma fibrinogen and coronary risk factors: "The Scottish Heart Study, it J. Clin. Epidemiol. 1990. - Vol. 43. - P. 913-919.

62. Lincoff A.M. et al. Abciximab suppresses the rise in levels of circulating inflammatory markers after percutaneous coronary revascularization.// Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 163 -167.

63. Lindahl U.r Backstrom G., Hook M. et al. Structure of antuhrombin-binding site in heparin. // Proc. Nail, Acad, Sci. USA, 1979. - Vol. 76. -P. 3198-3202.

64. Lip G.I.N,, Lydacis C. Nutall S.L. el al, A pilot study of streptokinase-induced endothelial injury and platelet activation following myocardial infarction. // J. Int. Med, 2000. - Vol. 248, - P. 316-318.

65. Lorcnz R.L, Schacky C.V., Weber M. et al. Improved aorto-coronary bypass patency by low-dose aspirin (100 rag daily). U Lancet, 1984. -VoLL-P. 1261-1264.

66. MacDonald T.M., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. // Lancet. 2003. - Vol. 361.-P, 573-574,

67. Mead T W. et.al. // Lancet. 1986. - Vol. 2. ~ P. 532-537.

68. Mead T.W. et al,; Haemostatic function and ischacmic heart disease: principal results of the Northwick Park heart study, H Lancet. 1986. -Vol. 2.-P. 533-537.

69. Meister W.r von Schacky C.V., Weber M. et al.Low-dose acetyl sal icy lie acid (100 mg/day) after aono-coronary bypass surgery: a placebo-controlled trial. // Br. J. Clin, Pharmacol, 1984. - Vol. 17. - P. 703-711

70. Michaux. С et al, Tcrbogrel, a dual-acting agent for thromboxane receptor antagonism and thromboxane synthase inhibition. // Acta Crystal logr -2000. Vol. 56. - P.l265-1266.

71. Miche £,, Bailer D., Glcichmann U. et al. Fibrinogen und Lcuko^ytenzah bei koronarer Herzkrankheit. Korietationen rum angiographisccn und klinischen Schweregrad. U Z. Kardiol. 1995. - Vol. 84(2), - P. 92-97.

72. Michelson A,D. et aL Platelet GP Ilia PI(A) polymorphisms display different sensitives to agonists, , // Circulation. 2000. - Vol, tOI. -P. 1013-1018,

73. Mucller M, R., Salat A-, Stangl P., et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty, II Thromb, Hacmosl, 1997. - Vol. 78. -P. 1003-1007.

74. Muller I., Besta F., Schulz C. et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement, // Thromb. Haemost. 2003, - Vol, 89. -P. 783-787,

75. Napoli C. et al. Effects of nitric oxide-releasing aspirin versus aspirin on restenosis in hypcicholesterolemic mice, // Proc, Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - P.2860-2864.

76. Napoli C. et al. Efficacy and age-related effects of nitric oxide-releasing aspirin on experimental restenosis, // Proc. Natl, Acad, Sci. USA. 2002. - Vol. 99. - P. 1689-1694.

77. O'Connor F.F. et al. Genetic variation in glycoprotein llb/IIla (GPIIb/llla) as a determinant of the responses to an oral GPIIb/llla antagonist in patients with unstable coronary syndromes. U Blood. 2001, - Vol. 98. - P. 3256-3260.

78. Guinea J.C, et al. Platelet glycoprotein llb/Ша integrin blockade with cpiifibaiide in coronary stent intervention: the ESPRIT trial: a randomized controlled trial, ft JAMA, 2001. - Vol. 285. - P. 2468-2473.

79. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-ouis. // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 1710-1713.

80. Quinn MJ. Plow E.F., Topol E.J. Platelet glycoprotein Hb/Ша inhibitors: recognition of a two-edged sword? // Circulation, 2002. - Vol. 106,-P.379-385,

81. Quinn M.J., Topol E.L. Common variations In platelet glycoproteins: pharmacogenomic implications. I! Pharmacogenomics. -2001.-Vol. 101.-P. 1206-1218.

82. Ridker P.M., Hennckens C.H-, Schmitz C. Stampfcr M.J., Lindpaintner К, P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis, // Lancet. ■ 1997.-Vol. 349,-P 385-388.

83. Rosenberg R-D., Lam L. Correlation between structure am! function of heparin. It Proc. Natl. Acad. Set. USA. 1979. - Vol. 76. - P, 12181222,

84. Rothlin M.E,, Plunger N. Spciser K, et al. Platelet inhibitors versus anticoagulants for prevention of aortocoronary bypass graft occlusion, Eur Heart J 1985;6:168-75.

85. Sanz G. Docs low dose aspirin prevent aortocoronary vein bypass graft occlusion? //Circulation. 1989. - Vol. 80 (Suppl II). - P. 628.

86. ПЗ. Schneider DJ., Taatjes D.J. Sobet B.E, Paradoxical inhibition of fibrinogen binding and potentiation of a-granulc release by specific typesof inhibitors of glycoprotein 1 lb/11 la. // Cardiovasc. Res. 2000. - Vol. 45. p. 437-446.

87. Simoons M-L Effect of glycoprotein Ilb/IIla receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularization: the GUSTO IV-ACS randomized trial,// Lancet. 2001. - Vol. 357. - P 1915-1924.

88. Smith J,H., Willis A.L, Aspirin selectively thibits prostaglandin production in human platelets. // Nature (New Biol), 1971. - Vol. 231. -P.232-235.

89. Soyka R„ Guth B.D. Weisenberger I I.M. Luger P. & Muller T.N. Guanidine derivates as combined thromboxane A2 receptor antagonists and synthase inhibitors, // J. Med, Chem, 1999, - Vol. 42. - P- 12351249,

90. Steg P,G„ Himbert D., Benamcr H. ct al. Conservative management of patients with acute myocardial infarction and spontaneous acute patency of the infarct-rclated artery.// Am Heart J.-I997.-Aug;l34(2 Pt l):P 24852.

91. Steinhbul S.R., Tan W.A., Foody J.M., Topol E.J. Incidence and clinical course of thrombotic thrombocytopenic purpura due to ticlopidine following coronary stenting, // JAMA. 1999. - Vol, 281. - P. 806-810.

92. Syrianen J. ct alL U Br. Med. J. 1988. - Vol. 296. P. 1156-1160.

93. Szczeklik A„ Undas A., Sanak M. Frolow M4 Wegrzyn W Relationship between bleeding time, aspirin and the P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia. // Br. J. Haematol. 2000. -Vol. 110. - P. 965-967.

94. Teitelbaum Ph. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of ticlopidine. In: Ticlopidinc. Platelets and Vascular disease. Ed, W.K. Haas and J.D. // Easton: Springer-Verlag New York Inc. -1993. P. 27-40.

95. The GUSTO Investigators, An international randomized trial comparing four thrombolitic strategies for acute myocardial infarct ion.// N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 673-682.

96. The International Study Group, ln-hospilal mortality and clinical course of 20, 891 patients with suspcctcd acute myocardial infarction randomized between alteplase and streptokinase with or without heparin.// Lancet- 1990, - Vol. 336. - P.71-75,

97. Topol EJ. el al. Comparison of two platelet glycoprotein Ilb/llla inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention revascularization, // N, Engl, J. Med, -2001.-Vol. 344 P. 1888-1894

98. Topol E.J., Byzova T.V* & Plow E.F. plate lei GPlIb/llla blockers.// Lancet. 1999, - Vol. 353. - P. 227-231.

99. Topol EJ., Quinn MJ. Common variation in platelet glycoproteins: pharmacogcnomic implications. // Phaimacogenomic. 2001. - Vol, 2 -P. 341-352.

100. Tschoepe D,, Diresch Е.» Schwippert В., Lampeter E.F, Activated platelets in subjects at increased risk of IDDM, DENIS Study Group Deutsche Nikotinamid Intcrventionsstuie. // Diabeiologia. 1997. - Vol. 40. - P. 573-577.

101. Tschoepe D., Rauch C^Schwippert B. Platelct-leukocyte-cross-talk in diabetes mellitus, // Horm. Metab. Res. 1997. - Vol. 29. - P. 63t-635.

102. Van Domburg R.T., Miltenburg-van Zijl A J,. Vcerhoek R.J., Simoons ML, Unstable angina: good long-term outcome after a complicated early course, tl J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. -P. 1534-1539,

103. Weber A,A., Zimmermann K.C. Meyer-Kirchrath J., SchiOr К Cydooxygenase-2 in human platelets as apossible factor in aspirin resistance. // Lancet 1999. - Vol. 353 - P. 900-902.

104. Weiss H.J., Aledort L.M. Impaired plaielet/connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion. // Lancet 1967. -Vol, II. - P. 495-497.

105. Wiman В. Hamstcn A,; Correlations between fibrinolytic function and acute myocardial infarction, // Arteriosclerosis. 1990. - Vol. 10. - P 1-7,