Система гемостаза при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: взаимосвязь с ишемическими осложнениями и медикаментозные вмешательства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Аверков, Олег Валерьевич

• Аверков, Олег Валерьевич
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Аверков, Олег Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ БЕЗ СТОЙКИХ ПОДЪЕМОВ СЕГМЕНТА 8Т НА ЭКГ: ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ПЕРСПЕКТИВЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Система гемостаза (основные элементы, возможности оценки).

1.2. Тромбоз н острые коронарные синдромы.

1.3. Маркеры гемостаза и риск ншемическнх осложнений при ОКС.ЗЗ

1.4. Современное медикаментозное лечение ОКС БПБТ и возможности вмешательств в систему гемостаза.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Материал.

2.2.Метод ы.

Рандомизация.

Взятие и обработка крови.

Определение липидов.

Агрегация тромбоцитов.

Показатели гемостаза.

Рутинные анализы.

Конечные точки наблюдения.

Статистический анализ.

Глава 3. ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ОКС БПБТ: СВЯЗЬ С ИШЕМИЧЕСКИМИ СОБЫТИЯМИ В ПЕРИОД ГОСПИТАЛИЗАЦИИ.

3.1. Результаты.

3.2. Обсуждение.1Ю

Глава 4. ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА

ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ У БОЛЬНЫХ С ОКС BUST.

4.1. Результаты.

Тиенопиридины (тиклопидин или клопидогрель).

Нефракционированный гепарин и эноксапарин (сравнение).

Тирофибан.

4.2. Обсуждение.

Глава 5. РАННЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИНОВ У БОЛЬНЫХ

С ОКС БПБТ И ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

5.1. Результаты.

Пилотное исследование с правастатином.

Сравнение эффектов правастатина и аторвастатина.

5.2. Обсуждение.

Глава 6. НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ СОБЫТИЯ

И ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ В ИССЛЕДОВАНИЯХ С ИЗУЧАВШИМИСЯ МЕДИКАМЕНТОЗНЫМИ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМИ.

6.1. Результаты.

6.2. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система гемостаза при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: взаимосвязь с ишемическими осложнениями и медикаментозные вмешательства»

Актуальность

Острые коронарные синдромы (ОКС), в абсолютном большинстве случаев связаны тромбозом коронарной артерии или ее крупной ветви. Они остаются ведущей причиной кардиологических госпитализаций в большинстве развитых стран [1, 2, 3, 4]. Главным основанием для госпитализации является высокий риск ишемических осложнений, в том числе смертельных. Помещение больного в стационар необходимо для неотложного применения вмешательств, способных существенно уменьшить риск подобных осложнений и, прежде всего крупноочагового инфаркта миокарда (ИМ). Многократно доказанная необходимость экстренного восстановления проходимости коронарной артерии при ОКС с подъемами сегмента 8Т на ЭКГ [5, 6] стала основой для разделения всех ОКС на две основные категории: со стойкими подъемами сегмента БТ на ЭКГ и без таковых. Основной метод экстренного медикаментозного лечения для первой категории больных - тромболизис, призванный устранить тромбо-тическую окклюзию артерии сердца и тем самым остановить некроз миокарда. Для второй категории, больных с острыми коронарными синдромами без стойких подъемов сегмента 8Т на ЭКГ (ОКС БШТ), не имеющих, как правило, полной окклюзии артерии, тромболизис не применим и необходимы другие вмешательства [7]. У этой категории больных, составляющих в последние годы большую часть ОКС, неокклюзирующий тромбоз одной из артерий сердца определяет риск ишемических событий в период госпитализации. Риск подобных событий остается высоким и в 21 веке. Так по данным Российского регистра ОКС частота смертельных исходов в период госпитализации составляет 3,8%, за этот период еще у 16,5% развивается ИМ, а доля больных с повторными эпизодами ишемии миокарда составляет более 25 % [8].

Вмешательства, способные снизить риск ближайших ишемических осложнений при ОКС БШТ, известны уже более 20 лет. Большинство из них в качестве мишени использует один или несколько компонентов сложнейшей системы гемостаза. К таким вмешательствам давно относят аспирин и нефрак-ционированный гепарин (НФГ), а в последние годы добавлены низкомолекулярные гепарины (НМГ), клопидогрель и блокаторы гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов [3, 4, 9].

Сам факт того, что «львиную» долю эффективных вмешательств при ОКС БПБТ составляют антитромботические средства, указывает на важнейшую роль системы гемостаза в происхождении и течении этого синдрома. Совокупность сложнейших механизмов, обеспечивающих в норме остановку кровотечения, при наличии условий, не предусмотренных филогенезом человека, может представлять серьезную, иногда смертельную угрозу. Наиболее частым вариантом срабатывания этих механизмов в отсутствие кровотечения является активация гемостаза на поверхности разорвавшейся атеросклеротиче-ской бляшки. Богатое липидами ядро бляшки чрезвычайно тромбогенно, во многом благодаря повышенному содержанию тканевого фактора [10]. Избыток и повышенная активность тканевого фактора теснейшим образом связаны с присутствием макрофагов. [11]. Повышенная прокоагулянтная активность циркулирующих моноцитов, описанная при ОКС, ведет к системной активации механизмов, ответственных за образование тромба. Следствием активации гемостаза в этих условиях является тромбоз просвета артерии, а его клиническими проявлениями при локализации в бассейне венечной артерии сердца — ОКС и внезапная коронарная смерть. Тромб, лежащий в основе ОКС БШТ, как правило, богат тромбоцитами и не очень устойчив, что определяет преходящий характер симптомов и изменений ЭКГ. В случае богатого фибрином тромба, преходящий характер симптомов и электрокардиографических признаков окклюзии или выраженного сужения артерии (при ОКС БШТ), может объясняться спонтанным разрушением тромба с участием эндогенного фибринолиза.

Развитие ОКС БП8Т является следствием действия нескольких патогенетических механизмов. В происхождении разрыва атеросклеротической бляшки важное место отводится качественному составу липидпого ядра бляшки, нарушенному синтезу коллагена в ее поверхности, воспалению, гемодинамиче-ским и биомеханическим эффектам. Однако каждая из этих составляющих в отдельности, и все они в совокупности, даже теоретически не способны привести к развитию тромбоза коронарной артерии в отсутствие активации системы гемостаза. Предполагалось, что подобная активация может иметь локальный характер, т.е. возникать в пределах поверхности разорвавшейся бляшки. Однако существуют указания на то, что в случае коронарных катастроф имеет место системный дисбаланс в различных структурах сложнейшей системы ответственной за образование и разрушение тромба. Подобная системная активация гемостаза рассматривается в качестве ключевого элемента в развитии оке.

Попытки изучить связи между изменением содержания и/или активности отдельных компонентов системы гемостаза в периферическом кровотоке и течением ОКС БШТ на ЭКГ довольно многочисленны. Тем не менее, до настоящего времени, ни один из маркеров гемостаза не признан как целесообразный для определения у данной категории больных [3]. В каждом из исследований, обнаруживших или отвергнувших подобную связь, имелись определенные особенности, не позволяющие рассматривать их результаты как однозначные. Выводы ряда работ имеют лишь историческую ценность, так выполнены они в тот период, когда лечение таких больных антитромботическими средствами не было обязательным, выводы о значении этих показателей делались на основании отличия этих факторов в исследуемой группе от нормальных величин или статистически значимых различий на уровне средних значений у больных нестабильной стенокардией, стабильной стенокардией и здоровых лиц. Слабым местом ряда исследований является изолированная оценка прогностической ценности одного или нескольких показателей, принадлежащих, как правило, только к одному из звеньев системы гемостаза: тромбоци-тарному, коагуляционному или фибринолитическому. Описанные ранее тесные взаимодействия этих звеньев через механизмы прямой и обратной связи требуют одновременной оценки роли основных показателей этих подсистем в течении ОКС БШТ. Кроме этого, заключение ряда ранее выполненных работ спорно из-за неполноценного подхода к анализу имеющихся данных. Выводы о наличии или отсутствии связи какого либо показателя с исходами делались на основании банального сравнения средних значений показателя в группах с благоприятными и неблагоприятными исходами наблюдения. Современный анализ подобных взаимосвязей требует применения достаточно сложных статистических подходов, позволяющих выделить среди анамнестических, клинических и инструментальных данных наиболее надежные факторы, имеющие независимую связь с исходами наблюдения. Спорным элементом в дизайне некоторых из современных исследований, с позиций замысла настоящей работы, является относительно длительный период наблюдения. ОКС, как диагностическая единица, имеет значение, как правило, в пределах первичной госпитализации. Именно период госпитализации характеризуется крайне высокой частотой ишемических событий [12, 13, 14, 15, 16]. связанных с конкретным эпизодом тромбоза, способного стать мишеныо для определенного вмешательства. Долгосрочное наблюдение, охватывающее период от нескольких месяцев до нескольких лет, является достаточно важным с позиций прогнозирования течения коронарной болезни сердца и атеросклероза в целом, но после эпизода ОКС [17]. А оценка связи каких-либо однократно определенных факторов с ближайшими исходами имеет более очевидное прикладное значение. Кроме этого, при краткосрочном (читай стационарном) наблюдении выявленные связи могут иметь большую убедительность. Они менее подвержены таким недостаткам длительного прогнозирования как снижение степени следования предписанному лечению у существенной части больных, «потеря» определенной доли пациентов после выписки из стационара, трудности с регистрацией и оценкой произошедших на амбулаторном этапе конечных точек.

Таким образом, поиск и оценка связей между маркерами гемостаза и ишемическими событиями в период госпитализации, представляются достаточно важными и могут иметь отчетливое прикладное значение. Помимо возможного появления новых факторов для стратификации риска в достаточно неоднородной по уровню риска группе больных ОКС [18], одной из возможных точек приложения этих данных может оказаться влияние различных медикаментозных вмешательств на содержание и активность этих показателей гемостаза как потенциально модифицируемых факторов риска. Подобные влияния упоминаются среди «плеотропных» эффектов гиполипидемических средств, относящихся к группе ингибиторов гидроксиметилгутарилкоэнзимА-редуктазы. У больных с преимущественно стабильными формами атеросклероза описано потенциально позитивное влияние этих средств на уровень фибриногена [19, 20, 21], активность тромбоцитов [22, 23, 24, 25, 26], фибринолиз [27], показатели тромбинемии и тромбинообразования [28, 29, 30].

В образовании и дальнейшем развитии тромбоза в качестве сложно организованных структур участвуют эндотелий, тромбоциты, свертывающая система крови и фибринолиз. Сложные и разносторонние взаимосвязи этих составляющих системы гемостаза заставляют ожидать от многих, уже известных и используемых при лечении ОКС БШТ, антитромботических средств, дополнительных про- и/или антитромботических эффектов, отличающихся от их основного действия. У антиагреганта аспирина обнаружена способность влиять на тромбинемию [31] и фибринолиз [32]. При использовании антикоагулянтов-гепаринов описано разнонаправленное действие на активность тромбоцитов [33, 34, 35] и фибринолиз [36, 37]. Одним из гипотетических механизмов, объясняющих увеличение риска коронарной смерти при некоторых вариантах использования блокаторов гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов, считают «компенсаторную» активацию свертывающей системы крови. Предполагается, что она возникает в ответ на чрезмерное подавление активности тромбоцитов [38].

Таким образом, наряду с изучением возможных связей показателей гемостаза с неблагоприятными исходами в период госпитализации, нуждаются в изучении изменения содержания и/или активности этих показателей, происходящие при применении медикаментозных средств, используемых при лечении ОКС БШТ.

Цель работы: определить значение показателей системы гемостаза для оценки риска ишемических событий у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ и выяснить возможности воздействия на эти показатели с помощью медикаментозных вмешательств. Задачи исследования

1. У больных с ОКС БП8Т, используя многофакторный анализ, оценить связь между показателями гемостаза, зарегистрированными в первые сутки после поступления в стационар, и ишемическими событиями (смерть, ИМ и повторные эпизоды стенокардии с документированной ишемией миокарда), развившимися в первые 14 дней госпитализации.

2. Сравнить изменения показателей агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза у больных с ОКС БП8Т во время и после использования НФГ, вводимого в виде внутривенной инфузии, и НМГ - эноксапарина, вводимого подкожно.

3. В рандомизированных, открытых, контролируемых исследованиях у больных с ОКС БП8Т оценить влияние тиенопиридинов (тиклопидина и клопи-догреля), примененных краткосрочно (7 суток) с использованием нагрузочной дозы в дополнение к аспирину и гепарину, на показатели агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза.

4. В группе больных с ОКС БПБТ высокого риска изучить изменения показателей агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза во время и после краткосрочного внутривенного введения блокатора гликопротеино-вых ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибана, используемого в дополнение к аспирину и гепарину (НФГ или эноксапарину).

5. В предварительном (пилотном) рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании у больных с ОКС БШТ изучить изменения агрегации тромбоцитов и некоторых показателей свертывания крови и фибринолиза при использовании высоких доз правастатина с первого дня госпитализации.

6. У больных с ОКС BIIST в рандомизированном, открытом исследовании сравнить изменения показателей гемостаза (агрегация тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз) при раннем краткосрочном применении аторвастатина в малой (10 мг/сут) и средней (40 мг/сут) дозах и правастати-на в стандартной дозе (40 мг/сут). Научная новизна.

Проведенное исследование позволило определить новые маркеры и модели для оценки риска ишемических событий у больных с ОКС BIIST. Выявлены ранее не описанные эффекты лекарственных средств.

Впервые доказана возможность использования показателя активности тромбина (TAT) и уровня фВ для оценки риска ишемических событий в период госпитализации у больных с ОКС EEIST. Показано, что определение активности тромбина при краткосрочном прогнозировании превосходит другие показатели гемостаза и многие из общепризнанных маркеров риска за счет более высокой предсказующей ценности, чувствительности и специфичности.

Впервые для дополнительного подавления агрегационной способности тромбоцитов в рамках неинвазивного лечения ОКС БПБТ в качестве второго антитромбоцитарного средства (в дополнение к аспирину) эффективно применен представитель класса тиенопиридинов тиклопидин.

Убедительно доказано, что раннее краткосрочное применение тиклопи-дина или клопидогреля с использованием нагрузочных доз этих средств у больных с ОКС BnST, получающих аспирин и гепарин, предотвращает острофазовое повышение содержания фВ. Показано, что использование клопидогреля, кроме этого, сопровождается активацией фибринолиза.

Впервые в клинических условиях (у больных ОКС БШТ) обнаружено угнетение образования тромбина и фибрина и снижение уровня фВ под влиянием вводимого внутривенно блокатора гликопротеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов тирофибана.

Впервые у больных ОКС БШТ в рандомизированном сравнительном исследовании ранних эффектов двух статинов в дозах, как эквивалентных, так и существенно различающихся по действию на липиды, выявлены различия в изменениях показателей гемостаза: применение аторвастатина сопровождалось благоприятными изменениями агрегации тромбоцитов и уровня фВ, а применение правастатина - благоприятными изменениями показателей коагуляци-онного гемостаза.

Теоретическая и практическая значимость

Получены подтверждения ключевой роли системы гемостаза в течении обострений ИБС. Обнаружены новые эффекты у целого ряда медикаментозных средств (тиклопидина, клопидогреля, аторвастатина и правастатина).

Показано что, лабораторные маркеры гемостаза (TAT, фВ, CAT), определенные у больных ОКС БПБТ в первые сутки после поступления, в сочетании с демографическим и анамнестическими факторами (и без них) могут с высокой предсказующей способностью (93,8-96,5% исходов) использоваться для выявления больных с угрозой ишемических осложнений в период госпитализации. Выявлено, что некоторые другие показатели гемостаза (ТАП, Фц-2, D димер), показавшие более высокие средние значения у больных с неблагоприятными исходами при однофакторном сравнении, самостоятельного значения для ишемических осложнений у больных ОКС БПБТ в период госпитализации не имеют.

Выявлены признаки активации фибринолиза в результате использования нескольких средств при ОКС БПБТ. Для клопидогреля и эноксапарина они отмечены в период их применения, а для НФГ уже после его отмены.

Показано, что желаемое раннее подавление активности тромбоцитов с помощью нагрузочной дозы тиклопидина близко к таковому у официального рекомендованного, но более дорогого клопидогреля.

Показано, что тиенопиридины (тиклопидин и клопидогрель), успешно применяемые для подавления активности тромбоцитов у больных с ОКС БПБТ, могут использоваться для предотвращения прогностически неблагоприятного повышения содержания фВ.

Выявлена резистентность к клопидогрелю: у части больных его применение на каждом из этапов краткосрочного использования не сопровождалось основным эффектом препарата, а именно подавлением АДФАТ. При применении тиклопидина не выявлено больных, у которых хотя бы на одном из этапов его краткосрочного применения не удалось добиться желаемого снижения АДФАТ.

Обнаружено различие в «плеотропных» эффектах двух сравниваемых препаратов из класса статинов. При однонаправленном изменении уровня ХС ЛПНП у аторвастатина отмечено положительное влияние на активность тромбоцитов и уровень фВ, у правастатина - на показатели тромбинообразования и тромбинемии.

Основные положения, выносимые па защиту

Маркеры активности тромбина (комплекс тромбин-антитромбин III), тромбоцитов (спонтанная агрегация тромбоцитов) и фактор Виллебранда, определенные у больных ОКС EnST в первые сутки пребывания в стационаре, тесно связаны с риском ишемических событий, произошедших в период госпитализации. Эта связь, подтвержденная данными многофакторного анализа, наиболее значима для показателя активности тромбина, у которого она оказалась сильнее, чем у общепризнанных маркеров риска ишемических событий (возраст, изменения ЭКГ, анамнестические данные) и других показателей гемостаза.

Ряд средств, предлагаемых для использования при ОКС БШТ, способны, помимо их основного действия, оказывать потенциально позитивное влияние на различные звенья системы гемостаза. Подобными эффектами оказались:

• у антиагреганта тиклопидина - предотвращение острофазового повышения уровня фактора Виллебранда, снижение содержания маркера тромбинемии (TAT) и ФГ

• у антиагреганта клопидогреля - предотвращение острофазового повышения уровня фактора Виллебранда и активация фибринолиза у антикоагулянта эноксапарина - активация фибринолиза и меньшая, чем при применении нефракционированного гепарина, активность тромбоцитов. у антиагреганта тирофибана - снижение уровня фактора Виллебранда и содержания маркеров тромбинемии/фибринообразования у гиполипидемического средства аторвастатина - снижение уровня фактора Виллебранда и активности тромбоцитов у гиполипидемического средства правастатина - снижение уровня маркеров образования/активности тромбина и фибринообразования.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Аверков, Олег Валерьевич

выводы

1. Содержание комплекса тромбин-антитромбин III, фактора Виллебранда и уровень спонтанной агрегации тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ связаны с риском ишемических событий (смерть, инфаркт миокарда, повторные приступы стенокардии) в период госпитализации. Уровень комплекса тромбин-антитромбин III, характеризующий активность тромбина, при оценке риска ишемических событий имеет доминирующее значение и позволяет предсказать более 90% неблагопритяных исходов.

2. У больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ краткосрочное (7 суток) применение тиклопидина или клопидогреля (с использованием нагрузочных доз) в дополнение к аспирину и гепарину уже через сутки от начала лечения снижает активность тромбоцитов (АДФ индуцированную агрегацию).

3. Использование как тиклопидина, так и клопидогреля у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ предотвращает прогностически неблагоприятное острофазовое повышение содержания фактора Виллебранда и способствует его снижению к 7 -14 суткам наблюдения.

4. Краткосрочное (7 дней) применение тиклопидина с использованием нагрузочной дозы у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ приводит к снижению активности тромбина и уровня фибриногена через 7 дней после прекращения приема препарата.

5. Применение клопидогреля на фоне лечения аспирином и эноксапарином у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ сопровождается признаками активации фибринолиза: повышением содержания тканевого активатора плазминогена и D диме-ра.

6. При использовании нефракционированного гепарина и эноксапарина у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сег мента 8Т на ЭКГ происходят потенциально профибринолитические изменения: у эноксапарина - в период его применения ( на 3 сутки), у нефракционированного гепарина - после его отмены (на 7 и 14 сутки).

7. У больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ использование эноксапарина сопровождается меньшей, чем при использовании нефракционированного гепарина, активностью тромбоцитов, оцениваемой по спонтанной агрегации.

8. Краткосрочное (48 часов) использование блокатора гликопротеиновых ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибана у больных с острым коро парным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ, наряду с быстрым и выраженным подавлением активности тромбоцитов, сопровождается положительными изменениями в содержании нетромбоцитар-ных маркеров гемостаза: снижением тромбинообразования, уровней фактора Виллебранда и Б димера.

9. Раннее (с первых суток госпитализации) краткосрочное (14 дней) применение аторвастатина в дозах 40 мг/сут и 10 мг/сут и правастатина в дозе 40 мг/сут у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ, наряду с убедительным гиполипидиемческим действием (снижением холестерина липопротеинов низкой плотности), сопровождается потенциально позитивными, но различными изменениями в системе гемостаза. Аторвастатин дозозависимо снижает уровень фактора Виллебранда и активность тромбоцитов, правастатин уменьшает содержание маркеров активности и образования тромбина, фибрино-образования.

Ю.Использование тиенопиридинов (клопидогреля и тиклопидина), гепари-нов (нефракционированного и низкомлекулярного эноксапарина), стати-нов (атровастатина и правастатина), блокатора гликопротеиновых ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибана не предотвращает острофазового повышения уровня фибриногена, характерного для больных с острым коронарным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показатели гемостаза, характеризующие активность тромбина (комплекс тромбин-антитромбин III), тромбоцитов (спонтанная агрегация) и состояние эндотелия (фактор Виллебранда), определенные в первые сутки после поступления в стационар, как в сочетании с демографическими, анамнестическими и клинико-инструментальными данными, так и без них, могут быть использованы для определения риска ишемических событий в период госпитализации у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. При определении риска ишемических событий наибольшее значение имеет маркер активности тромбина (комплекс тромбин-антитромбин III), разделительное значение которого в виде 3,95 нг/мл позволяет предсказать более 90% исходов. Определение этого показателя для повышения специфичности прогнозирования может быть дополнено измерением уровня фактора Виллебранда (резделительное значение 207%). В случае применения для стратификации риска маркеров гемостаза совместно с клиническими и анамнестическими показателями следует определять комплекс тромбин-антитромбин III и оценивать спонтанную агрегацию тромбоцитов (разделительное значение при использовании кривой среднего радиуса агрегатов - 3,5 отн. ЕД).

При выборе антитромбина у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ следует учитывать, что эноксапарин, в отличие от нефракционированного гепарина, обладает профибринолитическим действием; а после его применения не отмечется активации тромбина и регистрируется меньшая активность тромбоцитов.

У больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ краткосрочное (7дней) применение тиклопидина с использованием нагрузочной дозы (500 мг 2 раза в день в течение 2 первых суток, далее 250 мг 2 раза в сутки) следует использовать для дополнительного (к действию аспирина) быстрого подавления активности тромбоцитов и предотвращения прогностически неблагоприятного повышения содержания фактора Виллебранда. Способностью предотвращать повышение содержания фактора Виллебранда обладает и другой, официально рекомендованный, тиенопиридин - клопидогрель (300-мг - первый прием, далее 75 мг 1 раз в сутки).

Блокатор гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибан, вводимый внутривенно (10 мкг/кг болюсом за 3 минуты с последующей инфузи-ей 0,1 мкг/кг/мин в течение 48 часов) больным с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента 8Т на ЭКГ в дополнение к аспирину и гепарину (в рамках неинвазивной стратегии лечения), может использоваться не только для быстрого подавления активности тромбоцитов, но и для уменьшения образования тромбина и снижения содержания фактора Виллебранда и О димера. Следует учитывать, что эти эффекты, как и подавление активности тромбоцитов, ограничиваются периодом введения и ближайшими после окончания инфузии препарата часами.

Статины (аторвастатин и правастатин) могут использоваться у больных острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ с первого дня госпитализации не только для быстрого снижения уровня холестерина, но и для потенциально положительного воздействия на гемостаз: аторвастатин (40 мг сутки) для подавления активности тромбоцитов и снижения уровня фактора Виллебранда, а правастатин (40 мг/сут) для уменьшения образования тромбина, подавления его активности и снижения фибринообразования.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Аверков, Олег Валерьевич, 2005 год

1. Finlay A, Cosovich С, Gebur S. A national disease registry moves beyond clinical impact, fostering measurable cost savings at the community hospital level. J Health Care Finance 2000. 27 (2): 8-29.

2. Brindis RG, Fitzgerald S, Anderson HV, et al. The American College of Cardiology-National Cardiovascular Data Registry (ACC-NCDR): building a national clinical data repository. J Am Coll Cardiol 2001; 37(8): 2240-5.

3. Van de Werf F, Ardissimo D, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2003; 24: 28-66.

4. Мазур H.А. Острый коронарный синдром. Терапевтический архив 1999; 12: 5-7

5. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST. Кардиология 2003: 43; 1 2: 23-37

6. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдромбез подъемов сегмента ST. Антитромботическое лечение. Кардиология 2000; 12: 12-25

7. Toschi VGR, Lettino М., Fallon JT. Tissue factor predicts the thrombogenicity of human atherosclerotic components. Circulation 1997; 95: 5949.

8. Moreno PR, Falk E, Palacios IF, et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. Circulation 1994; 90: 7758.

9. Cannon CP, Thompson B, McCabe CH, et al. Predictors of non-Q-wave acute myocardial infarction in patients with acute ischemic syndromes: An analysis from the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIMI) III Trials. Am J Cardiol 1995; 75:977-981.

10. Calvin JE, Klein LW, VandenBerg BJ, et al. Risk stratification in unstable angina: Prospective validation of the Braunwald classification. JAMA 1995; 273:136144.

11. Аверков О.В., Затейщиков Д.А., Грацианский Н.А и др. Нестабильная стенокардия: аспирин и гепарин в двойеном слепом плацебо контролируемом исследовании, влияние на исходы в период госпитализации. Кардиология 1993; 5:4-9

12. Белялов Ф.И. Краткосрочное прогнозирование течения нестабильной стенокардии. Кардиология 2001; 10:81-85

13. Аверков О.В., Лысов А.Ю., Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Возможности применения современных рекомендаций по лечению острых коронарных синдромов в инфарктном отделении городской больницы. Кардиология 2002; 4:413.

14. Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Омельченко А.В. и соавт. Пятилетняя выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда, после тромболитической терапии. Российский кардиологический журнал 2002; 3:17-20

15. Шалаев С.В. Острые коронарные синдромы без подъема сегмента ST на ЭКГ: стратегия диагностики и лечения, основанная на оценке степени риска. Кардиология 2001; 7 : 85-88

16. Jay R.H., Ramply M.W., Betteridge D.J. Abrormalities of blood rheology in familial hypercholesterolemia: effects of treatment. Am J Cardiol. 1993;72:1031-1037.

17. Avellone G., Di Garbo V., Cordova R., et al. Changes induced by pravastatin treatment on hemostatic and fibrinolytic patterns in patients with type IIB hyperlipoproteinemia. Curr Ther Clin Exp. 1994;55:1335-1344.

18. Tsuda Y., Satoh K., Kitadai M., et al. Effects of pravastatin sodium and simvastatin on plasma fibrinogen level and blood rheology in type II hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis 1996; 122:225-33.

19. Lacoste L., Lam J.Y.T., Hung J., et al. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the increased thrombogenic potenial with cholesterol reduction. Circulation 1995; 92: 3172-3177.

20. Dangas G., Badimon J.J., Smieh D.A., et al. Pravastatin herapy in hyperlipidemia: effect on thrombus formation and systemic hemostatic profile. J Am Coll Cardiol, 1999;332:635-41.

21. Mayer J., Eller T. Brauer P., et al. Effects of long-term treatment with lovastatin on the clotting system and blood platelets. JAMA 1998; 279(20): 1 659-661.

22. Mischke R., Anders C., Winkler R., et al. Effects of treatment with atorvastatin on the activation of thrombocytes (abstract). Eur Heart J. 2001, 22: 272.

23. Dujovne C.A., Harris W.S., Altman R., et al. Effect of atorvastatin on hemor-heolögic-hemostatic parameters and serum fibrinogen levels in hyperlipidemic patients. Am J Cardiol.2000;85:350-353.

24. Wada H., Mori Y., Kaneko T., et al. Elevated plasma levels of vascular endothelial cell markers in patients with hypercholesterolemia. Am. J. Hematol. 44:112, 1993.

25. Di Garbo V., Bono M., Di Raimondo D., et al. Non lipid, dose-dependent effects of pravastatin treatment on hemostatic system and inflammatory response. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 277-284.

26. Wada H., Mori Y., Kaneko T., et al. Hypercoagulable state in patients with hypercholesterolemia: effects of pravastatin. Clin Ther 1992; 14: 829-834.

27. Porreca E, Di Febbo C, Amore C, et al. Effect of Lipid-Lowering Treatment on Factor VII Profile in Hyperlipidemic Patients. Thromb Haemost 2000; 84: 10521056.

28. Yasu Т., Oshima S., Imanishi M. et al. Effects of aspirin on thrombin generation in patients with unstable angina. Ateroscl Thromb 1991; 11: 5 ( abstr. 1522)

29. Milwidsky A., Finch-Yeheskel F., Mayer M. Stimulation of plasmin activity by aspirin. Thromb Ilaemost. 1991; 65: 389-393.

30. Ellisson N, Edmunds LII, Colman RW. Platelet aggregation following heparin and protamine administration. Anesthesiology 1978;48:65-68.

31. Salzman EW, Rosenberg RD, Smith MH, et al. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation. J Clin Invest 1980; 65: 64-73.

32. Xiao Z, Theroux P. Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentrations and comparisons with a low-molecular-weight heparin and with a direct thrombin inhibitor. Circulation 1998; 97: 251-256.

33. Paques EP., Stohr HA., Heimburger N. Study of the mechanism of action of heparin and related substances on the fibrinolytic system: relationship between plasminogen activators and heparin. Thromb Res 1986; 42: 797- 807

34. Fareed J., Walenga JM., Hoppensteadt DA. et al. Studies of profibrinolytic actions of heparin and its frations. Semin Thromb Hemost 1986; 11: 199-207

35. Chew DP, Bhatt DL, Sapp S. Topol EJ. Increased mortality with oral platelet glycoprotein Ilb/IIIa antagonists. Circulation 2001; 103: 201-206.

36. Голиков А.П., Панкин O.A. Острый коронарный синдром и ошибки догоспитальной диагностики инфаркта миокарда. Кардиология 2000; 12: 26-29

37. Seiss W. Molecular mechanisms of platelet activation. Physiol Rev 1989; 69:58178.

38. Roth GJ: Platelets and blood vessels: the adhesion event. Immunol Today 1992; 13:100.

39. Kroll MH, Harris TS, Moake JL, et al. von Willebrand factor binding to platelet Gplb initiates signals for platelet activation. J Clin Invest 1991; 88:1568-1573.

40. Nurden AT, Bihour C, Macchi L. et al. Platelet activation in thrombotic disorders. Nouv Rev Fr Hematol 1993; 35: 67-71.

41. Kawai Y, Handa M, Nagai I I, et al. Role of membrane glycoproteins in the interaction of blood platelets wiyh the vessel wall the study on platelet adhesion to in vitro cultured subendothelial matrix. Nippon Ketsueki Gakkai Zasshi 1989; 52:13121321.

42. Weiss HJ, I lawiger J, Ruggeri ZM, et al. Fibrinogen-independent platelet adhesion and thrombus formation on subendotelium mediated by glycoprotein Ilb/IIIa complex at high shear rate. J Clin Invest 1989; 83:288-297.

43. Chow TW, Heliums JD, Moake JL, et al: Shear stress-induced von Willebrand factor binding to platelet glycoprotein lb initiates calcium influx associated with aggregation. Blood 1992; 80: 113-120.

44. Holmsen H, Day HJ, Stormorken H. The blood platelet release reaction. Scand J Haematol Suppl 1969; 8:1-26.

45. Holt JC, Niewiarowski S. Biochemistry of a-granule proteins. Semin Hematol 1985;22:151-163.

46. Kaplan KL, Broekman MJ, Cherhoff A, et al. Platelet alpha granule proteins: studies on release and subcellular localization. Blood 1979; 53:604-618.

47. Smith WL, Marnett LJ, De Witt DL. Prostaglandin and thromboxane biosynthesis. Pharmacol Ther 1991; 49:153-179.

48. Kroll MH, Schafer AI: Biochemical mechanisms of platelet activation. Blood 1989; 74: 1181-1195.

49. Janmey PA, Lamb JA, Ezzell RM, et al: Effects of actin filaments on fibrin clot structure and lysis. Blood 1992;80:928-936.

50. White JG. Shape change. Thromb Diath Haemorrh 1974; 60:159-171.

51. Kinlough-Rathbone RL, Mystard JF, Packham MA, et al. Properties of washed human platelets. Thromb Haemost 1977; 37:291-308.

52. Shattil SJ, Kashiwagi H, Pampori N. Integrin signaling: the platelet paradigm. Blood 1998; 91:2645-2657.

53. Philip G. de Groot. The role of von Willebrand factor in platelet function. Semin Thromb Haemost 2002;28:133-138.

54. Zwaai RE, Comfurius P, Beyers EM: Lipid-protein interactions in blood coagulation. Biochim Biophys Acta 1998;1376:433-453.

55. Ginsberg MH, Taylor L, Painter RG: The mechanism of thrombin-induced platelet factor 4 secretion. Blood 1980; 55: 661.

56. Redi H, Hammerschmidt DE, Schlag G: Augmentation by platelets of granulocyte aggregation in response to chemotaxins: Studies utilizing an improved cell preparation technique. Blood 1983; 61: 125.

57. De Gaetano G, Evangelista V, Ratjar G, et al: Activated polymorphonuclear leukocytes stimulate platelet function. Thromb Res 1990; 11: 25.

58. Wilcox J.N., Smith K.M., Schwartz S.M., Gordon D. Localization of tissue factor in the normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 2839-2843.

59. Kratzer MA, Born GV. Simulation of primary haemostasis in vitro. Haemostasis 1985; 15:357-362

60. Hardeman MR, Vreeken J. The clinical signifcance of in vitro platelet aggre-gometry. Thromb Res 1990; 59: 807-808

61. Bick RL. Laboratory evaluation of platelet dysfunction. Clinics in Lab Med 1995; 15: 39-54

62. Berkowitz SD, Frelinger AL3rd, Ilillman RS. Progress in point-of-care laboratory testing for assessing platelet function. Am Heart J 1998; 136 (4Pt2Suppl.):S51-S65

63. Coller BS, Lang D, Scudder LE. Rapid and simple platelet function assay to assess glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade. Circulation 1997; 95: 860-867

64. Frelinger AL 3rd, Hillman RS. Novel methods for assessing platelet function. Am Heart J 1998; 135(5 Pt 2 Supl.):S184-S186

65. Smith JW, Steinhubl SR, Lincoff AM, et al. Rapid platelet -function assay: An automated and quantitative cartridge-based method. Circulation 1999; 99:620-625

66. Kutti J, Safai-Kutli S, Zaroulis CG, Good RA. Plasma levels of beta throm-boglobulin and platelet factor 4 in relation to the venous platelet concentration. Acta Haematol 1980; 64: 1-5

67. Lane DA, Ireland H, Wolff S, Ranasinghe E, Dawes J. Detection of enhanced in vivo platelet alpha-granule release in different patient groups comparison of beta-thromboglobulin, platelet 4 and thrombospondin assays. Thromb Haemost 1984; 52: 18.3 7.

68. Cell G, Scattolo N, Cappellato MG, et al. Platelet factor 4 release induced by intravenous administration of heparin. Folia Haematol Int Mag K1 in Morphol Blutforsch 1985; 112: 165-74.

69. Chong BH, Murray B, Berndt MC. et al. Plasma P-seleclin is increased in thrombotic consumptive platelet disorders. Blood 1994; 83: 1535-1541.

70. Mann KG, van't Neer C, Cawthern K, et al. The role of the tissue factor pathway in initiation of coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (SuppI 1):S3-S7.

71. Kranzhofer R., Clinton S.K., Ishii K., et al. Thrombin potently induces cytokine production by human vascular smooth muscle cells but not in mononuclear phagocytes. Circ Res 1996;79:286-294.

72. Loppnow H., Libby P. Proliferating or interleikin 1-activated human vascular smooth muscle cells secrete copious interleikin 6. J Clin Invest 1990;85:731-738.

73. Eisenberg P.R., Novel antithrombotic strategies for the treatment of coronary artery thrombosis: a critical appraisal. J. Thromb. Thrombolysis 1995; 1:237-250.

74. Becker RC. Linking biochemical, pathologic, and clinical events in acute coronary syndromes. In "Management of acute coronary syndromes" ed. By Cannon CP. New Jersey: Humana Press, 1999; P. 20-21.

75. Ottani E Galvani M: Prognostic role of hemostatic markers in acute coronary syndromes patients. Clin Chim Acta 2001; 311: 33-39.

76. Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A, et al. Plasma measurement of D-dimer as diagnostic aid in suspected venous thromboembolism: An overview. Thromb Haemost 1994; 1:71.

77. De Moerloose P, Desmarais S, Bounameaux H, et al. Contribution of a new, rapid, and quantitative automated D-dimer ELISA to exclude pulmonary embolism. Thromb Haemost 1996; 11:75.

78. Комаров A.Jl. D-димер и функция тромбоцитов как предикторы тромботи-ческих осложнений у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Кардиология 2000; 9: 16-22

79. Чазов Е.И. К вопросу об атеротромботической болезни. Кардиология 2001; 4:4-7

80. Ruggeri Z.M. von Willebrand factor as a target for antithrombotic intervention. Circulation. 1992; 86 (suppl. Ill) III-26-III-29

81. Gokcen M, Yunis E. Fibrinogen as part of platelet structure. Nature 1963; 200:590.

82. Lopaciuk S, Lovette KM, McDonagh J, et al. Subcellular distribution of fibrinogen and factor VIII in human blood platelets. Thromb Res 1976; 8:453-465.

83. Davey MG, Luscher EF. Release reactions of human platelets induced by thrombin and other agents. Biochim Biophys Acta 1968; 165:490-506.

84. Vaughan D.E., Loscalzo J. Platelet disaggregation in plasma a novel effect of tissue plasminogen activator. Thromb.Haemost. 1987; 58 : 431(abstr)

85. Klocking H.-P. Marcwardt F., Hoffmann A. Release of tissue-type plasminogen activator by platelet-activating factor. Thromb.Haemost. 1985; 38 : 413-416

86. Sprengers ED, Kluft C. Plasminogen activator inhibitors. Blood 1987; 69:381387.

87. Sprengers ED, Princen HM, Kooistra T, et al. Inhibition of plasminogen activators by conditioned medium of human hepatocytes and hepatoma cell line Hep G2. J Lab Clin Med 1985; 105:751-758.

88. Knudsen BS, Harpel PC, Nachman RL. Plasminogen activator inhibitor is associated with the extracellular matrix of cultured bovine smooth muscle cells. J Clin Invest 1987; 80:1082-1089.

89. Kruithof EKO, Tran-Trang C, Bachman F. Studies on the plasminogen activator inhibitor release by human platelets. Thromb Haemost 1986; 55: 201-205.

90. Sprengers ED, Akkerman JWN, Jansen B.G. Blood platelet plasminogen activator inhibitor: two different pools of endothelial cell type plasminogen activator inhibitor in human blood. Thromb Haemost 1986; 55 :325-329.

91. Constantinides P. Plaque fissures in human coronary thrombosis. J Athero Res 1966; 6: 1-7.

92. Rudolphi R.L., Hutchins G.M. Tine relationship between coronary artery lesions and myocardial infarcts: ulceration of atherosclerotic plaques precipitating coronary thrombosis. Am Heart J 1977;93: 468 486.

93. Жданов B.C., Вихерт A.M. Тромбоз коронарной артерии при инфаркте миокарда. Арх патол 1981; 10: 40 45.

94. Falk Е. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis: characteristics of coronary atherosclerotic plaques underlying fatal occlusive thrombi. Br Heart J 1983: 50; 127- 134.

95. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque Assuring: the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and crescendo angina. Br Heart J 1985; 53: 363 -373.

96. Davies M. Acute coronary thrombosis: the role of plaque disruption and its initiation and prevention. Eur Heart J 1995; 16 (Suppl L): 3-7.

97. Davies M. The composition of coronary artery plaque. N Engl J Med 1997; 336:131213.

98. Davies MJ. The pathology of coronary atherosclerosis. /Eds. Schlant R.C., Alexander R.W. Hurst's the heart; arteries and veins 8th ed. McGraw-Hill, 1994; 1009- 1020.

99. The TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1994; 89: 1545-1556.

100. Davies M.J., Thomas A.C., Knapman P.A., Hangartner J.R. Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death. Circulation 1986; 73: 418 427.

101. Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death. Circulation 1985: 71; 699 708.

102. Шалаев C.B., Семухин M.B., Панин A.B. Определение компонентов тро-понинового комплекса кардиомиоцитов: значение для кардиологической практики. Кардиология 2001; 3: 84-89

103. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biolosy. Circulation 1994; 90: 2126-2146.

104. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 1: 844-2850.

105. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. Circu;ation 1995; 92: 657-671.

106. Toschi VGR, Lettino M., Fallon JT. Tissue factor predicts the thrombogenicity of human atherosclerotic components. Circulation 1997; 95: 594-599.

107. Davies MJ, Richardson PJ, Woolf N, Katz DR, Mann J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69: 37781.

108. Galis Z., Sukhova G., Kranzhofer R., et al. Macrophage cells from experimental atheroma constitutively produce matrix-degrading proteinases. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:402-405.

109. Moreno PR, Falk E, Palacios IF, et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. Circulation 1994; 90: 775-778.

110. Sharma S.K., Fyfe В., Bongu R. et al. Inflammation and thrombosis in unstable angina. Insights from directional coronary atherectomy tissue analysis. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 307A

111. Vetrovec GW, Leinbach RC, Gold HK et al. Intracoronary thrombolysis in syndromes of unstable ischemia: angiographic and clinical results. Am Heart J 1982; 104:946-52.

112. Mandelkorn JB, Wolf NM, Singh S, et al. Intracoronary thrombus in nontrans-mural myocardial infarction and in unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1983; 52:1-6.

113. Ambrose JA, Winters SL, Arora RR, et al. Angiographic evolution of coronary arteiy morphology in unstable angina. J Am Coll Cardiol 1986; 7:472-478.

114. Грацианский НА, Попов ЮМ, Панченко ЕП и др. Нестабильная стенокардия: частота внутрикоронгарного тромбоза а зависимости от наличия клинических признаков коронарного спазма. Кардиология, 1988,8:100-102.

115. Sherman СТ, Litvack F, Grundfest W, et al. Coronary angioscopy in patients with unstable angina pectoris. N Engl J Med 1986; 315:913-9.

116. Uchida Y, Fujimori Y, Hirose J, et al. Percutaneous coronary angioscopy. Jpn Heart J 1992; 33:271-294.

117. Mizuno K, Satumo K, Miyamoto A, et al. Angioscopic evaluation of coronary artery thrombi in acute coronaiy syndromes. N Engl J Med 1992; 326: 287-291.

118. Arbustini E, Grasso M, Diegoli M, et al. Coronary atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunohisto-chemical and biochemical study. Am J Cardiol,1991; 68:36B-50B.

119. Discascio G, Jhonson J, Kolly K, et al. Histopathological correlates of unstable ischemic syndromes in patients undergoing directional coronary atherectomy. JACC.1991;17:240,Abstract.

120. Falk E. Why do plaques rupture? Circulation 1992;86:3:111-30 -111-42.

121. Biasucci L.M., Luzzo G., Caiiguiri G. et al. Temporal relation between ischemic episodes and activation of the coagulation system in unstable angina. Cir-cualtion 1996; 93:2121 —2127.

122. Pizzulli L, Zibres M, Yang A, et al. Mean platelet volume and platelet count as clinical marker for unstable angina and the extent of coronary artery disease. Eur Heart J 1995; abstr. suppl.:abstr 2077.

123. Pizzulli L, Yang A, Zibres M, et al. Increase in mean platelet volume as parameter for restenosis following successful percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation 1997; abstr. suppl.:abstr. 928.

124. Martin JF, Bath P.M., Burr M.L. Influence of platelet size on outcome after myocardial infarction. Lancet 1991; 338: 1409-1411

125. Trip MD, Cats VM., van Capelle FJL., Vreeken J. Platelet hyperreactivity and prognosis in survivors of myocardial infarction. N Engl J Med 1990; 322:1549-54.

126. Neri Serneri GG, Modesti PA, Fortini A, et al. Reduction in prostacyclin platelet receptors in active spontaneous angina. Lancet 1984; ii: 838-841.

127. Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, FitzGerald GA. Platelet activation in unstable coronary disease. N Engl J Med 1986; 315: 983-9.

128. Modesti PA, Colella A, Cecioni I et al. Increased number of thromboxane A2-prostaglandin H2 platelet receptors in active unstable angina and causative role of enhanced thrombin formation. Am Heart J 1995; 129: 873-9.

129. Lorenz RL, Hamm CW, Riesner H, et al. A prospective sludy of the diagnostic value of urinary thromboxane in patients presenting with acute chest pain. J Intern Med 1990; 227: 429-434.

130. Riess H, Riewald M. The clinical impact of platelet function testing. Thromb Res 1994; 74: S69-S78

131. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, et al. Aspirin- resistant thromboxane bio-syntesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002; 105: 1650-1655

132. Sobel M, Salzman EW, Davies GC et al. Circulating platelet products in unstable angina pectoris. Circulation 1981; 63: 300-6.

133. Al-Nozha M., Gader A.M.A., Al-Momen A.K., et al. Haemostatic Variables in patients with unstable angina. Internatinal Journal of Cardiology 1994; 43: 269-277

134. Salvioni A, Marenzi G, Lauri G, et al. Beta-thromboglobulin plasma levels in the first week after myocardial infarction: Influence of thrombolytic therapy. Am Heart J 1994; 128:472-476.

135. Ikeda H, Nakayama H, Oda T. Soluble form of P-selectin in patients with acute myocardial infarction. Coronary Artery Dis 1994; 5: 515-518.

136. O'Connor CM, Gurbel PA, Serebryany VL. Usefulness of soluble and surface bound P-selectin in detecting heightened platelet activity in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1999; 83: 1345-1349.

137. Lip GYH, Blann AD, Zaritis J, et al. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherocenesis? A preliminary report. J Hypertension 1995; 13: 1674-1678.

138. Ault KA, Cannon CP, Mitchell J, et al. Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome: Results from the TIMI-12 trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 1999: 33: 634-639.

139. Xu DY, Zhae SP, Peng WP. Elevated plasma levels of soluble P-selectin in patients with acute myocardial infarction and unstable angina. An inverse link to lipoprotein (a). Int J Cardiol 1998; 64: 253-8.

140. Gurbel PA, Kereiakes DJ, Dalesandro MR, et al. Role of soluble and platelet-bound P-selectin in discriminating cardiac from noncardiac chest pain at presentation in the emergency department. Am Heart J 2000; 139: 320-8.

141. Shimomura H, Ogawa H, Arai H. et al. Serial changes in plasma levels of soluble P-selectin in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 81: 397-400.

142. Serebruany VX, Levine DJ, Nair GV et al. Usefulness of combining necrosis and platelet markers in triaging patients presenting with chest pain to the emergency department. J Thromb Thrombolysis 2001; 11: 155-162.

143. Hillis GS., Terrigino C., Taggart P. et al. Elevated soluble P-selectin levels are associated with increase risk of early adverse events in patient with presumed myocardial ischemia. Am Heart J 2002; 143: 235-241

144. Воскобой И.В., Семенов A.B., Мазуров А.В. и соавт. Активность тромбоцитов и функциональное состояние эндотелия у больных нестабильной стенокардией с благоприятным и неблагопритяным исходом (проспективное исследование). Кардиология 2002; 9: 4-11

145. Ikeda H, Takajo Y. Ichiki К et al. Increased soluble forms of P-selectin in patients with unstable angina. Circulation 1995; 92: 1693-6.

146. Gurbel PA, Kereiakes DJ, Serebruany VL. Soluble P-sclectin is not a surrogate marker for platelet P-selectin. Evidence from a multicenter chest pain study group. J Thromb Thrombolysis 2000; 10: 15-22.

147. Becker RC, Bovill EG, Corrao JM, et al. Dynamic nature of thrombin generation, fibrin formation, and platelet activation in unstable angina and non-q-wave myocardial infarction. J Thromb Thrombolysis 1995:2:57-64.

148. Manten A, de Winter RJ, Minnema MC, et al. Procoagulant and proinflammatory activity in acute coronary syndromes. Cardiovasc Res 1998; 40: 389-395.

149. Eisenberg P.R., J.L. Kenzora, B.E. Sobel, et al. Relation between ST segment shifts during ischemia and thrombin activity in patients with unstable angina. J. Am. Coll. Cardiol. 18 (1991), pp. 898-903.

150. R.L. Wilensky, P.D.V. Bourdillon, V.A Vix and J.A. Zeller. Intracoronary artery thrombus formation in unstable angina: a clinical, biochemical, and angiographic correlation. J. Am. Coll. Cardiol. 21 (1993), pp. 692-699.

151. Ardissino D, Merlini PA, Gamba T, et al. Thrombin activity and early outcome in unstable angina pectoris. Circulation 1996; 93: 1634-1639.

152. Kottke-Marchant K., Bahit M. C., Grander C.B., et al. Effect of hirudin vs heparin on haemostatic activity in patients with acute coronary syndromes. The GUSTO lib haemostasis substudy. Eur Heart Journal, 2002; 23:1202-1212.

153. Merlini P.A., Bauer K., Oltrona L. et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation 1994; 90: 61 -68.

154. Cucuianu M.P., Missits I., Olinic N., Roman S. Increased ristocetin-cofactor in acute myocardial infarction: a component of the acute phase reaction. Thromb. Haemost. 1980; 43:41-44

155. Margulis T., David M., Maor N., et al. The von Willebrand factor in myocardial infarction and unstable angina: a kinetic study. Thromb Haemost, 1986,55(3):366-368.

156. Andreotti F., Roncaglioni C., Hackett D.R., et al. Early coronary reperfusion blunts the procoagulant response of plasminogen activtor inhibitor -1 and von Willebrand factor in acute myocardial infarction. J. Am.Coll. Cardiol. 1990; 16: 1553-1560

157. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E., et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation 1995; 92:31-38

158. Yazdani S., Simon A., Kovar L., et al. Percutaneous interventions alter hemostatic profile of patients with unstable angina. J.Am.Coll.Cardiol. 1997; 30:12841287

159. Montalescot G., Philippe F., Ankri A., et al. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease. Beneficial effects of enoxaparin. Circulation, 1998;98:294-299.

160. Ridker PM, Hennekens CH, Cerskus A, et al. Plasma concentration of cross-linked fibrin degradation product (D-dimer) and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 1994; 90:2236-2240.

161. Galvani M, Ottani F, Puggioni R, et al. Value of a new bedside D-dimer assay for early risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Circulation 1996; 94:1-133.

162. Oldgren J, Linder R, Grip L, et al. Coagulation activity and clinical outcome in unstable coronary artery disease. Arterioscl Thromb Vase Biol 2001; 21:1059-65.

163. Аверков O.B., Затейщиков Д.А., Грацианский H.A., Добровольский Н.А. Нестабильная стенокардия: ингибитор тканевого активатора плазминогена и другие факторы гемостаза при приеме аспирина и внутривенном введении гепарина. Кардиология 1993; 8:16-22.

164. Carlson LA, Bottiger LE, Ahlfeld РЕ. Risk factors for myocardial infarction in Stocholm Prospective Study. Acta Med Scand 1979; 206:351.

165. Meade TW, Mellow S, Brozovic M, et al. Haemostatic function and ischemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986; 2:533-537.

166. Verheggen P, de Maat M, Cats VM, et al. The predictive value of Fibrinogen, C-reactive protein and Interleukin-6 on admission in severe unstable angina. J Am Coll Cardiol 1997; abstr. suppl. 791-3.

167. Becker RC, Cannon CP, Tracy RP, et al. Fibrinogen, an acute phase protein is not a marker of Thrombin- or Platelet-mediated prothrombotic potential in unstable angina. J Am Coll Cardiol 1997; abstr. suppl 1033-42.

168. Lindahl B, Toss H, Seigbahn A. et al. Long-term mortality in unstable coronary artery disease in relation to markers of myocardial damage and inflammation. Circulation 1999; 100 (abstr.supl.); abstr. 1954

169. Toss H, Seigbahn A, Wallentin L. Fibrinogen and C-reactive protein are prognostic markers in unstable coronary artery disease. Circulation 1997; 96 (abstr.supl.); abstr. 675

170. Verhörst PMJ, Verheught FVA., Werter et al. Fibrinogen and haematocrit in unstable angina. Atheroscl. Thromb. 1991; 11 (abstr. Suppl): 1571

171. Аверков O.B, Качалков Д.В., Грацианский Н.А, и др. Нестабильная стенокардия: связь данных обследования при поступлении с исходами в период госпитализации. Значение показателей гемостаза. Кардиология 1994; 7: 11-20

172. Schneiderman J, Sawdey MS, Keeton MR, et al. Increased type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries. Proc Natl Acad Sei USA 1992; 89:6998-7002.

173. Smith FB, Lee AJ, Fowkes FGR, et al. Hemostatic factors as predictors of is-chaemic heart disase and stroke in the Edinburgh Artery Study. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17:3321-3325.

174. Aznar J, Estelles A, Tormo G, et al. Plasminogen activator inhibitor activity and other fibrinolytic variables in patients with coronary artery disease. Br Heart J 1988; 59: 535-541.

175. Thogersen AM, Jansson JH, Boman K, et al. High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women. Circulation 1998; 98:2241-2247.

176. Hamsten F, de Faire U, Walldius G, et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 1987; 2:3-9.

177. Munkvad S, Gram J, Jespersen J. A depression of active tissue plasminogen activator in plasma characterizes patients with unstable angina pectoris who develop myocardial infarction. Eur Heart J 1990; 11: 525-528.

178. Jansson JH, Olofsson BO, Nilsson TK. Predictive value of tissue plasminogen activator mass concentration on long term mortality in patients with coronary artery disease. A 7-year follow-up. Circulation 1993; 88: 2030-2034.

179. Всероссийское научное общество кардиологов. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Кардиология 2004, №4, С. 1-28

180. Schror К. Aspirin and platelets: the antiplatelet action of aspirin and its role in thrombosis treatment and prophylaxis. Semin Thromb Hemost 1997; 23:349-356.

181. Lewis I ID, Davies JW, Archibald DG, et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans' Cooperative study. N Engl J Med 1983; 309:396-403.

182. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988; 319:1105-1 111.

183. The RISC group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336:827-830.

184. Meyers KM, Holmsen H, Seachord CL. Comparative study of platelet dense granule constituents. Am J Physiol 1982; 243:R454-R461.

185. Gardner A, Jonsen J, Laland S, et al. Adenosine diphosphate in red blood cells as a factor in the adhesiveness of human blood platelets. Nature 1961; 192:531-532.

186. Gent M, Blakely JA, Easton JD, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; 1:1215-1220.

187. Herbert JM, Frehel D, Vellee E, et al. Clopidogrel, a novel antiplatelet and antithrombotic agent. Cardiovasc Drug Rev 1993; 11:180-198.

188. Paganelli F, Alessi MC, Gelisse R, et al. Loading dose of ticlopidine: a simplified approach to intracoronary stent management. Eur Heart J 1999; 20: suppl:532 (abstr).

189. Darius H, Rupprecht H-J, Kreb P, et al. Accelerated inhibition of platelet activity by Clopidogrel loading dose in patients following coronary stent implantation. Eur Heart J 1999; 20:Abstr.suppl:252.

190. Savcic M, Hauert J, Bachmann F, at al. Clopidogrel Loading Dose Regimens: Kinetic Profile of Pharmacodynamic Response in Healthy Subjects. Semin Thromb Hemost 1999;25: Suppl 2:15-19.

191. Thebault J-J, Kieffer G, Cariou R. Single Dose Pharmacodynamics of Clopidogrel. Semin Thromb Hemost 1999; 25:Suppl 2:3-8.

192. Lau WC, Bates ER, Carville DGM et al. Rapid Platelet Function Assessment Using Two Concentrations of Adenosine Diphosphate After Clopidogrel Loading Dose in Patients Undergoing Cardiac Catheterization. J Am Coll Cardiol 2000; 35: Abstr. suppl: 43A.

193. Di Minno G, Cerbone AM, Mattioli PL, et al. Functionally thrombasthenic state in normal platelets following the administration of ticlopidine. J Clin Invest 1985; 75:328-338.

194. Janzon L, Bergqvist D, Boberg J, et al. Prevention of myocardial infarction and stroke in patients with intermittent claudication; effects of ticlopidine. Results from STIMS, the Swedish Ticlopidine Multicentre Study. J Intern Med 1990; 227:301308.

195. White C, Chaitman B, Lassar T, et al. Antiplatelet agents are effective in reducing the immediate complications of PTCA: Results of the ticlopidine multicenter trial (abstract). Circulation 1987; 76(Suppl 4):400.

196. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing three anti-thrombotic-drug regimens following coronary artery stenting. N Engl J Med 1998; 339:1665-1671.

197. Schomig A, Neumann F, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after placement of coronary-artery stents. N Engl J Med. 1996; 334:1084-1089.

198. Balsano F, Rizzon P, Violi F et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della Ticlopidina nell"Angina Instabile Group. Circulation 1990; 82: 17-26.

199. McTavish D, Faulds D, Goa KL, et al. Ticlopidine: an updated review of its pharmacology and therapeutic use in platelet-dependent disorders. Drugs 1990; 40:238-259.

200. Gill S, Majumdar S, Brown NE, et al. Ticlopidine-associated pancytopenia: implications of an acetylsalicylic acid alternative. Can J Cardiol 1997; 13:909-913.

201. Bennett C, Weinberg P, Rozenberg-Ben-Dror K, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine: a review of 60 cases. Ann Intern Med 1998; 128:541-544.

202. Kupfer Y, Tessler S. Ticlopidine and thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1997; 337:1245. Letter.

203. Page Y, Tardy B, Zeni F, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to ticlopidine. Lancet 1991; 337:774-776.

204. Нечаев Д.Д., Бочко И.И., Мартынов И.В. и др. Преимущества и недостатки антиагрегантов при лечении инфаркта миокарда. Тер. Архив 1988; 60:59-63.

205. Szto G, Linnemeier Т, Lewis S: Safety of 10 days of ticlopidine after coronary stenting—a randomized comparison with 30 days: Strategic ALternatives with Ticlopidine in Stenting Study (SALTS) (abstract). J Am Coll Cardiol 1998; 31: 352

206. Berger PB, Bell MR, Hasdai D, et al. Safety of ticlopidine for only 2 weeks after successful coronary stent placement. Circulation 1999; 99:248-253,

207. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events trial investigators. Effect of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345:494-502.

208. CAPRIE. A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.

209. Ciuffetti G, Aisa G, Mercuri M, et al. Effects of ticlopidine on the neurologic outcome and the hemorheologic pattern in the postacute phase of ischemic stroke: a pilot study. Angiology 1990; 41(7):505-511.

210. DeMaat MP, Arnold AE, van Buuren S, et al. Modulation of plasma fibrinogen levels by ticlopidine in healthy volunteers and patients with stable angina pectoris. Thromb Haemost 1997; 77(3):603-604.

211. Finelli C, Palareti G, Poggi M, et al. Ticlopidine lowers plasma fibrinogen in patients with polycythaemia rubra vera and additional thrombotic risk factors. A double-blind controlled study. Acta Haematol 1991; 85(3): 113-118.

212. Giansante C, Calabrese S, Fisicaro M, et al. Treatment of intermittent claudication with antiplatelet agents. J Int Med Res 1990; 18(5):400-407.

213. Kirstein P, Jogestrand T, Johnsson H, et al. Antiaggregatory, physiological and clinical effects of ticlopidine in subjects with peripheral atherosclerosis. Atherosclerosis 1980; 36(4):471-480.

214. Kroft LJ, de Maat MP, Brommer EJ. The effect of ticlopidine upon plasma fibrinogen levels in patients undergoing suprapubic prostatectomy. Thromb Res 1993; 70(4):349-354.

215. DeMaat MP. Effects of diet, drugs, and genes on plasma fibrinogen levels. Ann N Y Acad Sei 2001; 936:509-521.

216. Gregorini L., Marco J., Fajadet J., et al. Ticlopidine and Aspirin pretreatment reduces coagulation and platelet activation during coronary dilatation procedures. J Am Coll Cardiol, 1997; 29:13-20

217. Hérault J.-P., Dol F., Gaich C., Bernat A., Herbert J.-M. Effect of Clopidogrel on Thrombin Generation in Platelet-Rich Plasma in the Rat. Thromb Haemost 1999; 81: 1232-1235

218. Di Nisio M., Bijsterveld N. R., Meijers J. C. M., et al. Clopidogrel suppresses rebound coagulation after discontinuation of enoxaparin treatment in patients with acute coronary syndromes Thromb Haemost 2003 (abstr. Suppl). 1740

219. Piovella F, Ricetti MM, Almasioni P, et al. The effect of ticlopidine on human endothelial cells in culture.Thromb Res 1984; 33: 323-332.

220. Gryglewski RJ, Korbut R, Swies J, et al. Thrombolytic action of ticlopidine: possible mechanisms. European J Pharmacol 1996; 308:61-67.

221. CAPTURE Investigators. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997; 349: 142935.

222. PRISM. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338: 1498-1505.

223. Boersma E, Harrington R, Moliterno D et al. Platelet glycoproteinllb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: A meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 18998.

224. Becker RC. The scientific basis for combined platelet and trombin-directed pharmacotherapy in acute coronary syndromes. J invas Cardiol 2000; 12 (suppl. E): E19-E24

225. Ammar T, Scudder LE, Coller BS. In vitro effects of the platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor antagonist c7E3 Fab on the activated clotting time. Circulation 1997;95:614-617.

226. Hayes R, Chesebro JH, Fuster V, et al. Antithrombotic effects of abciximab. Am J Cardiol 2000;85:1167-1172

227. Weber C, Springer ТА. Neutrophil accumulation on activated, surface-adherent platelets in flow is mediated by interaction of Mac-1 with fibrinogen bound to alphallbbeta3 and stimulated by platelet-activating factor. J Clin Invest 1997; 100: 2085-2093.

228. Dangas G, Marmur JD, King ТЕ, et al. Effects of platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibition with abciximab on thrombin generation and activity during percutaneous coronary intervention. Am Heart J 1999; 138 (1 Part 1): 49-54.

229. Antman E., Cohen M., Radley D. et al. Assessment of Treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. T1MI1 IB-ESSENCE meta-analysis. Circulation 1999; 100:1602-1608

230. Schafer AI: Low-molecular-weight heparin for venous thromboembolism. Hosp. Pract. 1997;31:99-101.

231. Kaul S, Shah PK: Low molecular weight heparin in acute coronary syndrome: Evidence for superior or equivalent efficacy compared with unfractionated heparin? J Am Coll Cardiol 2000; 35:1699-1712.

232. Linder R., Oldgren J., Egberg N., e al. The effect of low molecular mass thrombin inhibitor, inogaran, and heparin on thrombin generation and fibrin turnover in patients witn unstable coronary artery disease. Eur Heart J Med 1999; 20:506-518.

233. Kottke-Marchant K., Bahit M.C., Grander C.B., et al. Effect of hirudin vs heparin on haemostatic activity in patients with acute coronary syndromes. The GUSTO lib haemostasis substudy. Eur Heart Journal, 2002;23:1202-1212.

234. Gurfincel E., Bazovich G., Pombo G., et al. Acute thrombotic reactant markers in patients with non Q wave coronary events treated with either enoxaparin or unfractionated heparin. Thromb Haemost 1997; (suppl) 286.

235. Salvioni A, Casilli F, Assanelli E, et al Comparison of Enoxaparin and Unfractionated Heparin on Thrombin Generation in Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. Thromb Haemost 2001; 86: 991-994

236. Huber K., Resch I., Rose D. et al. Heparin induced increase of t-PA antigen levels in patients with unstable angina: no evidence for clinical benefit of hepariniza-tion during the initial phase of treatment. Thromb Res 1989; 55:779-764.

237. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344:1383-1389, 1994

238. Sacks RM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 335:1001-1009, 1996.

239. LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 282:2340-2346, 1999.

240. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285: 430-436.

241. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect oflipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet 2001;357:1063-8.

242. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001 ;285:1711 -1718.

243. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Comparision of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350:

244. Nagata K., Ishibashi T., Sakamoto T., et al. Rho/Rho-kinase is involved in the synthesis of tissue factor in human monocytes. Atherosclerosis 2002; 163: 39-47.

245. Colli S., Eligini S., Lalli M., et al. Vastatins inhibit tissue factor in cultured human macrophages. Arerioscl Thromb Vase Biol 1997; 17 265-272.

246. Laufs U., Gertz К., Huang P., et al. Atorvastatin upregulates type III nitric oxide synthase in thrombocytes, decreases platelet activation, and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice. Stroke 2000; 31: 2442-2449.

247. Alfon J.; Pueyo Palazon C.; Royo Т.; Badimon L. Effects of statins in thrombosis and aortic lesion development in a dyslipemic rabbit model. Thromb Haemost 1999; 81: 822-827.

248. Lacoste L., Lam J.Y.T. Comparative Effect of Pravastatin and Simvastatin on Platelet-Thrombus Formation in Hypercholesterolemic Coronary Patients. J Am Coll Cardiol. 1996; 27:413a.

249. Beigel Y., Fuchs J., Snir M., et al. Lovastatin therapy in hypercholesterolemia: effect on Fibrinogen, hemorreologic parameters, platelet activity, and red blood cell morphology. Ann Hematol 1992, 64: 196-201.

250. Михайлова И.А., Липовецкий Б.М., Константинов B.O. и соавт. Функциональная активность тромбоцитов у лиц с атерогенными гиперлипидемиями в процессе лечения ловастатином. Кардиология, 1993 (№10), 33:60-63

251. Notarbartolo A., Davi G., Averna М., et al. Inhibition of thromboxane biosynthesis and platelet function by simvastatin in type Ila hyperholesterolemia. Arteriosc Thromb Vase Biol 1995; 15: 247-251.

252. Puccetti L, Pasqui AL, Pastorelli M, et al. Platelet hyperactivity after statin treatment discontinuation. Thrombosis and Haemostasis 2003; 90: 476-482

253. Osamah H., Mira R., Sorina S. et al. Reduced platelet aggregation after fluvas-tatin therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug binding to the platelets. Br J Clin Pharmacol 1997; 44: 77-83.

254. Tannous М, Cheung R, Vignini A, Mutus В. Atorvastatin Increases ecNOS Lev¿ls in Human Platelets of Hyperlipidemic Subjects. Thromb Haemost 1999; 82:316-321

255. Koppensteiner R., Minar E., Ehringer H. Effect of lovastatin on hemorheology in type II hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis. 1990;83:53-8.

256. Koenig W., Hehr R., Ditschuneit H.H., et al. Lovastatin alters blood rheology in primary hyperlipoproteinemia: dependence on lipoprotein(a)? J Clin Pharmacol. 1992;32:539-45.

257. Isaacsohn J., Setaro J.F., Nicholas C., et al. Effects of lovastatin therapy on plasminogen activator inhibitor-1 antigen levels. Am J Cardiol. 1994;74:75-737.

258. Bo M., Bonino F., Neirotti M., et al. Hemorheologic and coagulative pattern in hypercholesterolemic subjects treated with lipid-lowering drugs. Angiol-ogy. 1991;42:106-13.

259. Branchi A., Rovellini A., Sommariva D., et al. Effects of three fibrate derivates and two HMG-CoA reductase inhibitors on plasma fibrinogen level in patients with primary hypercholesterolemia. Thromb Haemostasis. 1993;70:241-243.

260. Mitropoulos K.A., Armitage J.M., Collins R., et al. Randomized placebo-controlled study of the effects of simvastatin on haemostatic variables, lipoproteins and free fatty acids. The Oxford Cholesterol Study Group. Eur Heart J. 1997; 18:23541.

261. Bertolotto A., Bandinelli S., Ruocco L., et al. More on the effect of atorvastatin on plasma fibrinogen levels in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1999; 143:455-457.

262. Sinzinger H., Rodrigues M. Atorvastatin and fibrinogen a small subgroup shows extreme response. Atherosclerosis 1999;145:415-417.

263. Wierzbicki A.S., Lumb P.J., Serma K., et al. Effects of atorvastatin on plasma fibrinogen. The Lancet 1998;351:569-570.

264. Black D.M. Statins and fibrinogen. The Lancet. 1998;351:1430-1432.

265. Rosenson R.S., Tangey C.C., Schaefer E.J. Comparative study of HMG-CoA reductase inhibitors on fibrinogen. Atherosclerosis.2001; 155:463-6.

266. Rossi E., Mondonico P., Lombardi A., et al. Methods for the determination of functional (clottable) fibrinogen by the new family of ACL coagulometers. Thromb Res. 1988;52:453-68.

267. Cortellaro M, Cofrancesco E, Arbustini E, et al. Atorvastatin and Throm-bogenicity of the Carotid Atherosclerotic Plaque: the ATROCAP Study. Thromb Haemost 2002;88:41-47

268. Mussoni L, Banfi C, Sironi L, et al. Fluvastatin Inhibits Basal and Stimulated Plasminogen Activator Inhibitor 1, but Induces Tissue Type Plasminogen Activator in Cultured Human Endothelial Cells. Thromb Haemost 2000; 84: 59-64

269. Жданова И.В., Барац C.C., Цвнренко C.B. и соавт. Влияние различных ги-полипидемических препаратов на показатели гемостаза и микроциркуляцию при лечении атеросклероза. Кардиология 2001; 4:8-11

270. Dangas G, Smith DA, Unger AH et al. Pravastatin: An Antithrombotic Effect Independent of the Cholesterol-lowering Effect. Thromb Haemost. 2000; 83: 868873

271. Olivotti L., Ghigliotti G., Spallarossa P., et al. High doses of atorvastatin do not affect activity of prothrombinase in patients with acute coronary syndromes. Blood Coagul Fibrinolysis 2002; 13(4):315-322.

272. Tricoci P., Melloni C., Melandri G., et al. Effect of simvastatin on endothelial damage markers and clinical outcomes in acute coronary syndromes (abstract). Eur Heart J 2002; 23, Abstr Suppl.: 419.

273. Габбасов 3.A., Попов Е.Г., Некрасова A.A., Рунихин А.Ю. Агрегация тромбоцитов при тяжелых и злокачественывх формах артериальной гипертонии: влияние лечения простагландином Е2. Кардиология, 1987, 2, с.37-41.

274. Скворцов А.А., Габбасов З.А., Попов Е.Г. и соавт. Новые подходы в изучении агрегации тромбоцитов у больных с дилатационной кардиомиопатией. Терапевтический архив, 1989, 2, с.95-97

275. Габбасов 3. А., Попов Е. Г., Гаврилов И. Ю. и соавт. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лаб дело 1989, №10: 15 — 18.

276. Габбасов 3. А., Попов Е. Г., Гаврилов И. Ю. и соавт. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro. Бюл экспер биол 1989, №10:437-439.

277. Chmelevvska J, Ranby М, Wiman В. Evidence for rapid inhibitor to Tissue Plasminogen Activator in plasma. Thromb Res 1983; 31: 427-436

278. Панченко Е.П., Добровольский А.Б., "Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии", Москва, 1999, стр.262-263,

279. Patel D;, Knight CJ, Holdright DR, et al: Long-term prognosis in unstable angina: The importance of early risk stratification using continuous ST segment monitoring. Eur Heart J 1998; 19: 240-249.

280. Lundin P, Jensen J, Rehnqvist N, Eriksson SV: Ischaemia monitoring with online vectorcardiography compared with results from a pre-discharge exercise test in patients with acute ischaemic heart disease. J Electrocardiol 1995; 28: 277—285

281. Grambow DW, Topol E. Effect of maximal medical therapy on refractoriness of unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1992; 70: 577-581.

282. Bosch X. Theroux P. Waters DD, et al: Early postinfarction ischemia: Clinical, angiographic and prognostic significance. Circulation 1987; 75: 988-995.

283. Armstrong PW, Fu Y, Chang WC, et al: Acute coronary syndromes in the GUSTO-IIb trial: Prognostic insights and impact of recurrent ischemia. The GUSTO-IIb Investigators. Circulation 1998; 98: 1860-1868.

284. Patel D, Gomma AH, Knight CJ, et al: Why is recurrent myocardial ischaemia a predictor of adverse outcome in unstable angina? An observational study of myocardial ischaemia and its relation to coronary anatomy. Eur Heart J; 2001; 22:19911996.

285. Antman EM, Cohen M, Bernink PL, et al: The TIMI risk score for unstable an-gina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decisionmaking. JAMA 2000; 284: 835-842.

286. Yusuf S., Plather M., Pogue J. et al. Variations in invasive cardiac procedures and outcomes in patients with suspected unstable angina or myocardial infarction without initial ST elevation. Lancet 1998; 352:507-514.

287. Van de Werf F., Avezum A., Gulba D. et al. Interventional procedures and inhospital outcomes in patients with acute coronary syndromes: observation from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2001; 22: Abstr.suppl:617

288. Hyde TA, French JK, Wong CK, et al. Four-year survival of patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation and prognostic significance of 0.5-mm ST segment depression. Am J Cardiol 1999:84:379-385

289. Kaul P, Fu Y, Chang WC, et al: Prognostic value of ST-segment depression in acute coronary syndromes: Insights from PARAGON-A applied to GUSTO-IIb. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 64-71

290. Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, et al: Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Results from an international trial of 9461 patients. Circulation 2000; 101: 2557-2567

291. Cannon CP, McCabe CH, Stone PH, et al. The electrocardiogram predicts one-year outcome of patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: Results of the TIMI III registry ECG ancillary study. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 133-140.

292. Santopinto J, Gurfinkel EP, Torre V, et al: Prior aspirin users with acute non-ST-elevation coronary syndromes are at increased risk of cardiac events and benefit from enoxaparin. Am Heart J 2001; 141: 566-572.

293. Lankes W, Himbert D, Littwitz H. et al on behalf of GRACE Investigators. Impact of smoking status on outcomes in acute coronary syndromes: the ex-smokers' paradox. Eur Heart J 2002; 23 (abstr Suppl) 361.

294. Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH et al: Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. N Engl J Med 1996; 335: 1333— 1341.

295. Lindahl B, Venge P, Wallentin L, and the FRISC study group: Relation between troponin-T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary ar-teiy disease. Circulation 1996; 93: 1651-1657.

296. Глезер М.Г. Сыркин A.JI., Гитель Е.П., Сулимов В.А. и соавт. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST: прогностическое значение определения трошшна I и КФК-МВмасс. Терапевитический архив 2002; 9 : 26-30

297. Haus Е, Cusulos М, Sackett Lundeen L, Swoyer J. Circadian variations in blood coagulation parameters, alpha-antitrypsin antigen and platelet aggregation and retention in clinically healthy subjects. Chronobiol Int. 1990;7:203-216.

298. Merlini PA, Ardissino D, Bauer KA, et al: Persistent thrombin generation during heparin therapy in patients with acute coronary syndromes. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17: 1325-1330.

299. Defreyn G, Bernat A, Delebasscc D, et al. Pharmacology of ticlopidine: a review. SeminThromb Hemost 1989; 15:159-166.

300. Hass WK, Easton JD. Ticlopidine, Platelets and Vascular Disease. Springer Verlag New York 1993: 33 -70.

301. Шалаев С.В., Мажецкая И.А. Тиклопидин и аспирин при нестабильной стенокардии: сравнение дезагрегирующих свойств и воздействия на мембраны тромбоцитов. Кардиология 1993; 5:9-12.

302. Cattaneo М, Akkawat В, Lecchi A, et al. Ticlopidine selectively inhibits human platelet responses to adenosine diphosphate. Thromb Haemost 1991; 66:694-699.

303. L'Allier PL, Aronow H D, Cura FA, at al. Short Term Mortality Lower With Clopidogrel Than Ticlopidine Following Coronary Artery Stenting. J Am Coll Cardiol 2000; 35: Abstr. Suppl: 66A.

304. Bauer KA, Rosenberg RD. The pathophysiology of the pre-thrombotic state in humans: insights gained from studies using markers of hemostatic system activation. Blood. 1987;70:343-350.

305. Braunvvald E. Morning resistance to thrombolytic therapy. Circulation. 1995; 91:1604-1606.

306. Kapiotis S., Jilma В., Quehenberger P. et al. Morning hypercoagulability and hypofirinolysis. Circulation 1997; 96: 19-21

307. Brezinski DA, Toiler GH, Muller JE, Pohjola Sintonen S, Willich SN, Schafer Al, Czeisler CA, Williams GH. Morning increase in platelet aggregability: association with assumption of the upright posture. Circulation. 1988;78:35-40.

308. Jansson J.H., Nilsson Т.К., Olofsson B.O. Tissue plasminogen activator and other risk factors as predictors of cardiovascular events in patients with severe angina pectoris. Eur Heart J Med 1991; 12:157-161.

309. Ноева E. А. Динамика спектра липопротеидов и аполипопротеинов в плазме крови у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, их связь с течением заболевания. Дис. канд. мед. наук. М., 1985.

310. Hirsh J., and Fuster V.: Guide to anticoagulant therapy. Part 1: Heparin. Circulation 89:1449, 1994.

311. Gabay G, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999; Vol. 340:448-454.