Клинико-патогенетическое аспекты лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST: дифференцированная антитромбиновая терапия и раннее применение статина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Попонина, Татьяна Михайловна

• Попонина, Татьяна Михайловна
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Попонина, Татьяна Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА БЕЗ

ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современное представление о патогенезе ОКС без подъема сегмента ST.

1.2. Стратификация риска острого коронарного тромбоза.

1.3. Антитромбоцитарная терапия: ацетилсалициловая кислота.

1.4. Антитромбины.

1.5. Нефракционированный гепарин, общий механизм действия и фармакологические свойства.

1.5.1. Нефракционированный гепарин при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST.

1.5.2. Недостатки нефракционированного гепарина.

1.5.3. Безопасность применения нефракционированного гепарина при ОКС без подъема сегмента ST.

1.5.4. Уровень гипокоагуляции и его связь с развитием неблагоприятных событий.

1.5.5. Гепарининдуцированная тромбоцитопения.

1.6. Низкомолекулярные гепарины, общий механизм действия и фармакологические свойства.

1.6.1. Эффективность применения низкомолекулярных гепаринов при ОКС без подъема сегмента ST.

1.6.2. Равноценны ли низкомолекулярные гепарины?.

1.6.3. Какой низкомолекулярный гепарин имеет преимущества в лечении ОКС без подъема сегмента ST?.

1.6.4. Сколько времени нужно лечить гепарином ОКС без подъема сегмента ST?.

1.6.5. Безопасность применения низкомолекулярных гепаринов при ОКС без подъема сегмента ST.

1.6.6. Проблема выбора антитромбина в раннем лечении ОКС без подъема сегмента ST.

1.7. Оральные антикоагулянты: общий механизм действия и фармакологические свойства.

1.7.1. Противопоказания, недостатки и осложнения применения оральных антикоагулянтов.

1.7.2. Лабораторный контроль и оптимизация доз оральных антикоагулянтов.

1.7.3. Оральные антикоагулянты в лечении ОКС.

1.8. Статины: обоснование назначения статинов, механизм действия статинов.

1.8.1. Статины в лечении ишемической болезни сердца.

1.8.2. Статины в лечении ОКС.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы исследования тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

2.2.2. Методы исследования коагуляционного гемостаза.

2.2.3. Определение первичных физиологических антикоагулянтов.

2.2.4. Определение маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринолиза.

2.2.5. Определение провоспалительных маркеров.

2.2.6. Определение активности ферментов.

2.2.7. Определение маркеров некроза миокарда.

2.2.8. Реологические характеристики крови.

2.2.9. Определение показателей липидного спектра.

2.2.10. Селективная коронарография и левая вентрикулография.

2.2.11. Исследование функционального состояния эндотелия периферических артерий.

2.2.12. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ОКС БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST (РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ).

3.1. Сравнение эффективности двух способов введения нефракциони-рованного гепарина у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

3.1.1. Длительность гепаринотерапии в исследованных группах.

3.1.2. Сравнительная оценка «конечных точек».

3.1.3. Ассоциация терапевтического уровня АЧТВ со способом введения нефракционированного гепарина.

3.1.4. Способ подбора оптимальной дозы нефракционированного гепарина при подкожном введении у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

3.1.5. Сравнительная оценка «конечных точек» у больных с терапевтическим уровнем АЧТВ при лечении нефракционированным гепарином.

3.2. Сравнение эффективности дальтепарина и внутривенной инфузии нефракционированного гепарина у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

3.3. Сравнение эффективности эноксапарина и внутривенной инфузии нефракционированного гепарина у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

3.4. Сравнение эффективности надропарина и внутривенной инфузии нефракционированного гепарина у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

3.5. Сравнение эффективности антитромбинов и сочетания их с оральным антикоагулянтом у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

3.5.1. Сравнение эффективности нефракционированного гепарина и сочетания его с фенилином.

3.5.2. Сравнение эффективности дальтепарина и сочетания его с фенилином.

3.5.3. Сравнение эффективности сочетания дальтепарина с фенилином и нефракционированного гепарина с фенилином.

3.5.4. Сравнение эффективности надропарина и сочетания его с фенилином.

3.5.5. Сравнение эффективности эноксапарина и сочетания его с фенилином.

3.6. Клинический пример.

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ПЛАЗМЕННОГО И

ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА В УСЛОВИЯХ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ОКС БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST (РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ).

4.1. Состояние системы гемостаза и активность сывороточных ферментов у больных ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии.

4.2. Особенности реакции системы плазменного гемостаза и сывороточных ферментов в зависимости от вида антитромбиновой терапии.

4.3. Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии.

ГЛАВА 5. РАННЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ СИМВАСТАТИНА В ЛЕЧЕНИИ ОКС БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST (РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ).

5.1. Сравнение эффективности надропарина и сочетания его с симвастатином у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

5.2. Влияние раннего назначения симвастатина на показатели гемостаза.

5.3. Влияние раннего назначения симвастатина на липиды крови.

5.4. Влияние раннего назначения симвастатина на маркеры воспаления.

5.4.1. Динамика уровня серомукоидов.

5.4.2. Динамика уровня С-реактивного белка.

5.4.3. Динамика уровня цитокинов.

5.5. Влияние раннего назначения симвастатина на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

5.6. Оценка безопасности изучаемых препаратов.

5.6.1. Сравнительная оценка геморрагических осложнений.

5.6.2. Влияние на функцию тромбоцитов.

5.7. Клинические примеры.

5.7.1. Клинический пример 1.

5.7.2. Клинический пример 2.

ГЛАВА 6. ВЗАИМОСВЯЗЬ ХАРАКТЕРА ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СИСТЕМУ

ГЕМОСТАЗА АНТИТРОМБИНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С ОКС БЕЗ

ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST.

6.1. Анализ взаимосвязи между частотой возникновения неблагоприятных коронарных событий и показателями гемостаза при проведении противотромботической терапии.

6.2. Использование математического моделирования для дифференцированного назначения противотромботическоЙ терапии больным с ОКС без подъема сегмента ST.

6.2.1. Математическая модель для дифференцированного назначения гепаринов в зависимости от рассчитанного риска падения активности антитромбина III.

6.2.2. Математическая модель для определения необходимости назначения оральных антикоагулянтов в зависимости от рассчитанного риска повышения концентрации РФМК после отмены гепарина.

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое аспекты лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST: дифференцированная антитромбиновая терапия и раннее применение статина»

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности работоспособного населения большинства европейских стран. Одна из самых частых причин сердечно-сосудистых заболеваний - атеросклероз, проявляющийся в виде симптомов ишемии и тромбозов различных органов [16, 18, 26].

Несмотря на внедрение федеральных профилактических программ по лечению болезней сердечно-сосудистой системы, распространенность ИБС в мире остается высокой. Ежегодно в странах Европы и США от обострения ИБС умирает 914000 человек. В России в настоящее время 55% общей смертности взрослого населения составляют заболевания сердечно-сосудистой системы [72].

В период обострения ИБС угроза возникновения неблагоприятных коронарных событий, в том числе смерти, наиболее высока. Термин «острый коронарный синдром» объединяет такие случаи обострения ИБС, как НС и ИМ различной распространенности. Наличие или отсутствие у больного с ОКС подъема сегмента ST определяет тактику лечения, поэтому в настоящее время выделяют понятие ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. Патоморфологическим субстратом ОКС без подъема сегмента ST является ранимая атеросклеротическая бляшка с пристеночным неокклюзирующим тромбом.

В структуре больных, госпитализированных по поводу ОКС, 70% составляют пациенты с НС и ИМ без зубца Q [74]. В 40% случаев обострение ИБС в виде НС развивается на фоне регулярного приема аспирина [447]. Назначение аспирина и гепарина позволяет снизить риск смерти или нового ИМ в течение госпитального периода на 50-70% [96, 114, 133]. Однако, даже при активной антитромботической терапии остается высокой частота смерти и ИМ: от 10% за 3 месяца до 17% за 24 месяца от начала симптомов заболевания [16, 282].

На данный момент времени основой лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST является сочетание антитромбоцитарного агента (в большинстве случаев аспирина) и вмешательства, направленного на подавление активности тромбина (почти всегда гепарина) [131, 143, 145,447].

Однако, применение НФГ связано с рядом практических трудностей в адекватной реализации антикоагулянтных свойств препарата. В клинической практике зачастую нет возможности для непрерывного внутривенного введения гепарина. Эта проблема весьма актуальна для России, и в частности для Томска, где большинство больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без зубца Q, получают НФГ путем прерывистых подкожных инъекций. Такой способ введения гепарина вызывает резкие колебания его концентрации в крови на протяжении суток: антикоагулянтный эффект препарата выражен значительнее непосредственно после каждой инъекции и снижается ниже терапевтического уровня к моменту следующего введения препарата.

Поэтому столь привлекательными показались не требующие лабораторного мониторинга вводимые подкожно низкомолекулярные гепарины [54, 65, 79, 206, 442]. Однако данные различных авторов о продолжительности эффекта после курсового лечения НМГ разноречивы [164, 207, 208]; нет данных о сравнительной эффективности различных НМГ между собой. Нет определенных рекомендаций относительно продолжительности антитромбиновой терапии.

Между тем, имеющиеся данные о состоянии системы плазменного и тромбоцитарного гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях терапии НФГ и низкомолекулярными гепаринами немногочисленны и во многом противоречивы. В гемостазиологии особенно важен контроль качества лечения, так как лекарственная коррекция по стандартным схемам может представлять опасность для данной группы пациентов. Эффективность лечебного воздействия можно оценить по уровню сохраняющейся тромбинемии [12].

В последнее время в связи с потребностью в длительной терапии антикоагулянтами у больных, перенесших ОКС, возобновился интерес к группе оральных антикоагулянтов [34, 41, 42]. Между тем, имеющиеся данные о роли оральных антикоагулянтов в лечении ОКС немногочисленны.

Следует отметить, что исследований по изучению эффективности сочетанного назначения непрямых антикоагулянтов и НМГ у больных ОКС без подъема сегмента ST не проводилось. В связи с тем, что активация свёртывания крови обнаруживается дольше, чем клинические признаки обострения ИБС, представляется актуальным удлинить сроки лечения противотромботическими средствами. Однако вопрос об оптимальных сроках назначения противотромботических средств до сих пор не изучен.

В последние годы стали появляться данные, указывающие на то, что присоединение к базисной терапии ОКС статинов может улучшить прогноз. Назначение статинов после перенесенного ИМ и регулярный прием статинов в постгоспитальном периоде в течение 18 месяцев наблюдения привели к снижению смертности на 50% [436, 437], что позволило впервые поставить вопрос о более раннем назначении статинов.

Улучшение клинических исходов может быть связано не с регрессией атеросклероза, а с уменьшением воспаления в бляшке, реверсии эндотели-альной дисфункции, уменьшением протромботических факторов. Еще не изучено, обеспечивает ли раннее назначение статинов при ОКС преимущество.

Таким образом, высокая смертность, неблагоприятный прогноз подчеркивают актуальность своевременной диагностики и совершенствования методов лечения ОКС без подъема сегмента ST. Однако имеются нерешенные вопросы по важнейшим аспектам патогенетической терапии ОКС без подъема сегмента ST: длительность лечения гепаринами, какой антитромбин лучше (НФГ, дальтепарин, эноксапарин, надропарин), есть ли необходимость назначения оральных антикоагулянтов, оптимальный час начала терапии статинами.

В связи с этим, наше внимание привлекла проблема лечения гепаринами и симвастатином больных ОКС без подъема сегмента ST, имеющих высокий риск острого тромбоза коронарных артерий.

Цель исследования

Изучить влияние гепаринов (нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов: дальтепарина, эноксапарина, надропарина), сочетания их с оральными антикоагулянтами, а также раннего назначения симвастатина на клиническое течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST и возможности повышения эффективности лечения этой категории больных путем разработки дифференцированного патогенетически обоснованного подхода к их назначению.

Задачи исследования

1. Изучить частоту развития неблагоприятных коронарных событий: летальности, развития крупноочагового инфаркта миокарда, рецидивов стенокардии, потребности в прямой реваскуляризации миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от назначения им дальтепарина, эноксапарина, надропарина или внутривенной инфузии нефракционированного гепарина, или подкожного введения нефракционированного гепарина, или сочетанного назначения гепаринов с оральными антикоагулянтами на 8-й, 15-й, 30-й, 150-й дни после начала лечения.

2. Оценить безопасность антитромботической терапии: частоту геморрагических осложнений, тромбоцитопении на фоне применения дальтепарина, эноксапарина, надропарина, внутривенного и подкожного способов введения нефракционированного гепарина и сочетанной терапии гепаринов с оральными антикоагулянтами.

3. Выявить особенности состояния системы плазменного гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения фармакотерапии нефракционированным гепарином и низкомолекулярными гепаринами, а также при сочетанном их применении с оральными антикоагулянтами.

4. Выявить особенности тромбоцитарного звена гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии.

5. Выявить взаимосвязь характера воздействия на систему гемостаза антитромботических препаратов и их клинической эффективности у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

6. Разработать рекомендации по дифференцированному назначению гепаринов в зависимости от риска падения активности антитромбина III.

7. Разработать рекомендации по определению необходимости назначения оральных антикоагулянтов в зависимости от риска повышения растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов.

8. Изучить частоту развития неблагоприятных коронарных событий: летальности, развития крупноочагового инфаркта миокарда, рецидивов стенокардии, потребности в прямой реваскуляризации миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от раннего назначения им симвастатина на 8-й, 15-й, 30-й, 150-й дни после начала лечения.

9. Оценить влияние раннего назначения симвастатина на показатели системы плазменного гемостаза, маркеры воспаления, на динамику общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП.

10. Оценить безопасность раннего назначения симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST.

Научная новизна

Впервые проведено изучение сравнительной эффективности различных низкомолекулярных гепаринов (дальтепарина, эноксапарина, надропарина) у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

Было показано, что лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST способом непрерывной внутривенной инфузии НФГ позволяет достичь клинической стабилизации состояния больных раньше на 5 суток, чем при лечении низкомолекулярными гепаринами (дальтепарином, эноксапарином, надропарином).

Впервые изучена сравнительная эффективность двух способов введения НФГ: непрерывной внутривенной инфузии и прерывистого подкожного введения у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с высоким риском ранних коронарных осложнений. Проанализирована ассоциация частоты развития ранних коронарных осложнений в зависимости от быстроты достижения терапевтического уровня активированного частичного тромбопластинового времени при лечении НФГ.

Установлено, что терапия больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с высоким риском ранних коронарных осложнений НФГ способом прерывистого подкожного введения менее эффективна в предупреждении рецидивов стенокардии в течение первых 8 дней по сравнению с лечением НФГ способом непрерывной внутривенной инфузии. Причиной более низкой эффективности прерывистого подкожного введения НФГ является редкое достижение терапевтического уровня АЧТВ, что связано с низкой биодоступностью обычного гепарина при подкожном способе введения.

Установлено, что сохранение гипертромбинемии, проявляющееся возрастанием концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме, у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST при проведении антитромбиновой терапии является фактором риска возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии).

Впервые продемонстрировано, что угнетение системы плазменного гемостаза, развивающееся у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии и проявляющееся снижением концентрации фибриногена и растворимых фибринмономерных комплексов, не зависит от разновидности применяемых низкомолекулярных гепаринов. Существенное увеличение активированного частичного тромбопластинового времени и снижение активности антитромбина III в условиях терапии нефракционированным гепарином повышает риск развития геморрагических и тромботических осложнений.

Впервые проведено исследование клинической эффективности сочетания низкомолекулярных гепаринов и оральных антикоагулянтов при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и выявлена его высокая эффективность.

Впервые проведено исследование клинической эффективности раннего назначения симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST.

Практическая значимость

Внедрение результатов исследования позволит повысить эффективность лечения, а также раньше добиться клинической стабилизации состояния у больных с ОКС без подъема сегмента ST с высоким риском ранних коронарных осложнений.

Разработаны рекомендации по дифференцированному назначению гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от риска падения активности антитромбина III: пациентам, имеющим высокий риск, предпочтительнее назначать низкомолекулярные гепарины, а при отсутствии такого риска - можно назначать нефракционированный гепарин (патент на изобретение РФ №2225617 от 10.03.2004). Доказана целесообразность сочетанного применения гепаринов с дезагрегантами, при этом подбор последних необходимо проводить индивидуально под контролем агрегатографии на 5-7-е сутки приема препаратов.

Разработан способ подбора оптимальной дозы нефракционированного гепарина при подкожном введении у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2223766 от 20.02.2004).

Разработан способ лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2231358 от 27.06.2004).

Увеличение частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии) у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромботической терапии связано с сохраняющейся гипертромбинемией, которая может быть выявлена посредством определения повышенной концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме свыше 3,5 мг/100мл на 8-е сутки лечения гепарином и аспирином. Разработан способ определения необходимости назначения оральных антикоагулянтов в зависимости от рассчитанного риска повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов (приоритетная справка на изобретение РФ №2004126067 от 25.08.2004). В связи с этим целесообразно больным, имеющим рассчитанный риск повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов, с третьего-пятого дня лечения гепаринами назначать пролонгированную терапию оральными антикоагулянтами.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии развивается угнетение системы плазменного гемостаза независимо от разновидности применяемых низкомолекулярных гепаринов. Сохранение гипертромбинемии у данной группы пациентов на фоне лечения гепаринами повышает риск возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии).

2. Угнетение конечного этапа синтеза полноценных факторов свертывания у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST развивается при применении орального антикоагулянта фенилина в комбинации как с нефракционированным гепарином, так и с различными низкомолекулярными гепаринами. Индивидуальный подбор антитромботической терапии следует осуществлять на основе риска падения активности антитромбина III в процессе лечения, а также на основе риска повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов.

3. Клиническая стабилизация больных с ОКС без подъема сегмента ST при раннем назначении симвастатина наступает статистически значимо раньше (в среднем на 3 суток). Раннее применение симвастатина у больных с ОКС без подъема сегмента ST способствует статистически значимому уменьшению частоты развития неблагоприятных коронарных событий на 150-е сутки лечения.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, а также в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета г. Томска. Формы внедрения:

1. Изобретения РФ:

• способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2225617 от 10.03.2004);

• способ лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2231358 от 27.06.2004);

• способ подбора оптимальной дозы нефракционированного гепарина при подкожном введении у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2223766 от 20.02.2004).

2. Методическое пособие для врачей. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST. Томск: 2001; 45.

Результаты работы могут быть использованы в кардиологических отделениях научно-исследовательских институтов и учреждений практического здравоохранения.

Апробация диссертации состоялась на заседаниях кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ (протокол №10 от 17 июня 2004 г.) и научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (протокол №203 от 23 июня 2004 г.). Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения диссертации доложены на:

• Международной научно-практической конференции «Атеротромбоз -проблема современности» (Москва, 1999);

• VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999);

• I национальном съезде кардиологов (Москва, 2000);

• межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии и особенности организации кардиохирургической помощи в условиях Севера» (Сургут, 2000);

• IV ежегодной осенней научной сессии «Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии» (Кемерово, 2000);

• V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (Москва, 2000);

• региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000);

• на конференции, посвященной 110-летию кафедры факультетской терапии (Томск, 2000);

• V Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 2000);

• Всероссийской научно-практической конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии» (Томск, 2001);

VI национальной конференции «Атеротромбоз и артериальная гипертензия» (Москва, 2001);

V Сибирской научно-практической конференции по проблемам кардиологии (Красноярск, 2001); региональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа (Новокузнецк, 2001);

III ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2002); научно-практической конференции «Противотромботическая терапия в клинике неотложной кардиологии» (Томск, 2002); на заседаниях областного общества кардиологов (Томск, 2000, 2002, 2004);

VII Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии (Красноярск, 2002); Международной конференции, посвященной 10-летию со дня основания Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудистой стенки (Москва, 2003);

I научно-практической конференции скорой медицинской помощи Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Томск, 2003); региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, 2003); научно-практической конференции, посвященной 25-летнему юбилею ФПК и ППС СибГМУ (Томск, 2004).

XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004);

Международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (С.-Петербург, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 66 научных работ, из них: 8 статей в рецензируемых журналах, 3 статьи в зарубежной печати, получены 3 патента на изобретения РФ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 364 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственного исследования и их анализа, изложенных в 7 главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 34 рисунками, 69 таблицами. Список литературы включает 497 источников (73 отечественных и 424 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Попонина, Татьяна Михайловна

309 ВЫВОДЫ

1. Клиническая стабилизация у больных с ОКС без подъёма сегмента ST была достигнута через 3 дня при лечении нефракционированным гепарином способом непрерывной внутривенной инфузии, при лечении низкомолекулярными гепаринами (дальтепарином, эноксапарином, надропарином) - через 8 дней. При выборе антитромботической терапии следует учитывать рассчитанный риск падения активности антитромбина III: пациентам, имеющим высокий риск, предпочтительнее назначать низкомолекулярные гепарины, при отсутствии такового - нефракционированный гепарин.

2. Лечение больных с ОКС без подъема сегмента ST нефракционированным гепарином способом непрерывной внутривенной инфузии позволяет раньше (в среднем на 5 суток) добиться клинической стабилизации состояния больных, чем при лечении нефракционированным гепарином способом прерывистого подкожного введения, так как при подкожном введении гепарина статистически значимо реже достигается терапевтический уровень АЧТВ.

3. При лечении нефракционированным гепарином способом непрерывной внутривенной инфузии статистически значимо уменьшается частота развития комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий в течение первых 8 дней по сравнению с терапией нефракционированным гепарином способом прерывистого подкожного введения за счет статистически значимого понижения частоты рецидивов стенокардии.

4. Недостижение терапевтического уровня АЧТВ (менее 50 сек) в группах, леченных нефракционированным гепарином, сопряжено с увеличением частоты наступления крупноочагового инфаркта миокарда в течение первых восьми суток. Превышение терапевтического уровня АЧТВ (более 75 сек) в группах, леченных нефракционированным гепарином, сопряжено с увеличением частоты наступления неблагоприятных коронарных событий вследствие парадоксальной активации тромбоцитов.

5. По клинической эффективности между низкомолекулярными гепаринами (дальтепарином, эноксапарином, надропарином) статистически значимых различий не выявлено. Сочетанная терапия антитромбинами и фенилином статистически значимо понижает частоту комбинации неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъёма сегмента ST с 15-го по 150-й дни лечения.

6. Активация агрегационной способности тромбоцитов у больных с ОКС без подъема сегмента ST при лечении нефракционированным гепарином более выражена, чем при применении дальтепарина.

7. Сохранение гипертромбинемии, проявляющееся возрастанием концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме свыше 3,5 мг/100 мл, на 8-е сутки проведения антитромбиновой терапии у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST сопряжено с увеличением частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий. С целью понижения частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий у данной категории пациентов следует определять риск повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов: пациентам, имеющим высокий риск, необходимо назначать с третьего-пятого дня лечения гепаринами оральный антикоагулянт.

8. Развивающееся у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии угнетение системы плазменного гемостаза (снижение концентрации фибриногена на первые сутки и растворимых фибрин-мономерных комплексов на 15-е сутки) не зависит от разновидности применяемых низкомолекулярных гепаринов и способно ограничивать рост тромба, снижая тем самым риск развития неблагоприятных коронарных событий.

9. Степень угнетения синтеза полноценных факторов свертывания (двукратное увеличение международного нормализованного отношения на 8-е - 15-е сутки) у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения комбинированной антитромбиновой терапии не зависит от вида применяемых гепаринов в сочетании с оральным антикоагулянтом (фенилином). Фенилин предотвращает развитие эффекта «рикошета», проявляющегося при отмене гепаринов рецидивами стенокардии и активацией системы плазменного гемостаза (увеличение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов на 8-е сутки).

10. Геморрагические осложнения и гепарининдуцированные тромбоцито-пении при лечении больных с ОКС без подъема сегмента ST нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (дальтепарином, эноксапарином, надропарином) и их сочетанием с фенилином встречаются с одинаковой частотой.

11. Раннее назначение симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST приводит к статистически значимому снижению уровня ХС ЛПНП, триглицеридов и статистически значимому повышению уровня ХС ЛПВП. Целевого уровня ХС ЛПНП к 150-м суткам наблюдения достигли 93,4% пациентов этой группы.

12. Раннее назначение симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST улучшает функцию эндотелия сосудов: приводит к статистически значимому увеличению эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии. При лечении симвастатином выявлено статистически значимое снижение лактоферрина.

13. Раннее назначение симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST, леченных надропарином, приводит к более ранней клинической стабилизации состояния больных (медиана 5 суток), чем при лечении только надропарином (медиана 8 суток), способствует статистически значимому уменьшению частоты развития комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий с 30-го по 150-й дни лечения и не сопровождается клинически значимыми побочными эффектами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе антитромбина для лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST необходимо определить наличие или отсутствие у пациента риска снижения антитромбина III, так как на фоне непрерывной внутривенной инфузии гепарина наблюдается снижение концентрации физиологического антикоагулянта антитромбина III в крови, что приводит к увеличению неблагоприятных коронарных событий. При лечении низкомолекулярными гепаринами концентрация антитромбина III не влияет на частоту развития коронарных событий. Дополнительными показаниями к назначению низкомолекулярных гепаринов являются возраст старше 60 лет, наличие сахарного диабета, хронической сердечной недостаточности > II функционального класса (NYHA), наличие коронарного стажа и постинфарктный кардиосклероз в анамнезе или сочетание этих признаков.

2. При наличии риска падения концентрации антитромбина III следует назначать один из низкомолекулярных гепаринов: дальтепарин в дозе 120 МЕ/кг массы п/к каждые 12 часов или эноксапарин в дозе 1 мг/кг массы п/к каждые 12 часов или надропарин в дозе 86 МЕ/кг массы п/к каждые 12 часов. Длительность курса лечения - не менее 48 часов и определяется клинической стабилизацией состояния пациента (отсутствие рецидивов стенокардии в течение 48 часов).

3. При отсутствии риска падения концентрации антитромбина III следует назначать нефракционированный гепарин способом непрерывной внутривенной инфузии с обязательным достижением терапевтического уровня АЧТВ (1,5-2,5 раза по сравнению с исходным). Длительность курса лечения не менее 48 часов. Окончание курса гепаринотерапии определяется клинической стабилизацией состояния пациента.

4. С целью профилактики развития синдрома «рикошета» рекомендуется в течение первых суток госпитализации по предложенному нами способу выявлять пациентов с высоким риском повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов и назначать таким пациентам оральный антикоагулянт с третьего-пятого дня лечения гепаринами. Оптимальную терапевтическую дозу орального антикоагулянта подбирать индивидуально под контролем MHO (2-3), что позволит улучшить результаты лечения без увеличения частоты геморрагических осложнений.

5. При лечении больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется раннее (в первые часы) назначение симвастатина в дозе 40 мг/сутки, что позволит скорее добиться клинической стабилизации состояния пациентов и улучшит отдаленные результаты.

314

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Попонина, Татьяна Михайловна, 2004 год

1. Аверков О.В. Инвазивный и неинвазивный подходы к лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. Кардиология 2000; 7: 70-77.

2. Аверков О.В., Качалков Д.В., Грацианский Н.А. и др. Нестабильная стенокардия: связь данных обследования при поступлении с исходами в период госпитализации. Значение показателей гемостаза. Кардиология 1994; 7: 11-20.

3. Аверков О.В., Славина Н.Н., Ваулин Н.А. и др. Нестабильная стенокардия: краткосрочное применение тиклопидина с использованием нагрузочной дозы, влияние на индуцированную аденозиндифосфатом агрегацию тромбоцитов. Кардиология 2000; 5: 15-23.

4. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада-Х 2000; 412.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П. и соавт. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. Ред. В.П. Балуда. М.: «ЗЕРКАЛО-М» 1999; 297.

6. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией. Тер. архив 1999; 7: 72 -76.

7. Баркаган З.С. О двух видах мониторинга антитромботических средств. Бюллетень сибирской медицины 2003; 2: 9 13.

8. Баркаган З.С., МомотА.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед 2001; 296.

9. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 1999; 225.

10. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., МомотА.П., Шилова А.Н. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов. Клиническая фармакология и терапия 2002; 11(1): 1-4.

11. Башкаков Г.Б., Калишевская Т.М., Голубева М.Т., Соловьева М.Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология, клиническое применение. Экспериментальная и клиническая фармакология 1993; 4: 66 76.

12. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лабораторное дело 1989; 10: 15-18.

13. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М: Практика 1999; 459.

14. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. II. Современное состояние проблемы лечения. Кардиология 1997; 1: 8-23.

15. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики. Кардиология 1997; 11:4-17.

16. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. Кардиология 1996; 11:4-16.

17. Грацианский Н. А. Статины как противовоспалительные средства. Кардиология 2001; 12: 14-26.

18. Грацианский Н.А. Уроки церивастатина и результаты исследования «Защита сердца». Consilium-medicum 2002; 4(3): 139 143.

19. Грацианский Н.А. Эноксапарин как средство лечения острого коронарного синдрома без подъемов ST не превзошел нефракционированный гепарин. А-фаза испытания A to Z. Кардиология 2003; 6: 70 77.

20. Грацианский Н.А., Явелов И.С., Покровская Е.В. Эноксапарин при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q: результаты многоцентрового исследования в России. Кардиология 2000; 4:4- 14.

21. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». М. 2004; 36.

22. Добровольский А.Б., Косырев А.Б. Протромбиновый тест: методика выполнения и клиническое значение. Ассоциация медицинской лабораторной диагностики. Информационный бюллетень 1995; 2: 34 38.

23. Добротворская Т.Е., Медынцев Н.М., Швец О.И. Низкомолекулярные гепарины клиническая эффективность при различных патологических состояниях. Московский медицинский журнал 1997; 5: 33 - 37.

24. Дудко В.А., Карпов Р.С. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга. Томск: STT 2003; 416.

25. Затейщикова А.А., Затейщиков А.А., Кудряшова О.Ю. и др. Тропонин I и С-реактивный белок в оценке прогноза в течение 6 недель у больных нестабильной стенокардией. Кардиология 2000; 12: 38 43.

26. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. Минск: Интерпрессервис 2003; 495.

27. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов. Русский медицинский журнал 2001; 9(10): 418-422.

28. Кириченко J1.J1. Лечение непрямыми антикоагулянтами. Кардиология 1988; 10: 109-113.

29. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Приложение к журналу «Кардиология» 2001; 10: 1-23.

30. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И. и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология 2003;5:42-47.

31. Кушелевский Б.П. Очерки по антикоагулянтной терапии. М: Медгиз 1958; 170.

32. Лагута П.С., Панченко Е.П. Роль антитромботической терапии во вторичной и первичной профилактике ИБС. Сердце 2003; 2(2): 68-71.

33. Лишманов Ю.Б. Диагностические возможности сцинтиграфии миокарда с короткоживущими радионуклидами. Сибирский медицинский журнал 1996; 1:45-48.

34. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Сцинтиграфия в ядерной кардиологии. Томск 1997; 88.

35. Метелица В.И. Современная фармакотерапия в кардиологии. Кардиология 1997;5:77-91.

36. Моисеев B.C. Низкомолекулярные гепарины. Клиническая фармакология и терапия 2000; 9(1): 72 79.

37. Моисеев С.В. Перспективы антитромбоцитарной терапии. Клиническая фармакология и терапия 2003; 12(4): 18-22.

38. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999; 2: 81 85.

39. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъёма сегмента ST. Consilium-medicum 2000; 3(10): 472 479.

40. Панченко Е.П. Возможности современной антитромботической терапии у больных, перенесших острый коронарный синдром. Сердце: журнал для практикующих врачей 2002; 1(1): 24 29.

41. Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Клиническая фармакология и терапия 1997; 3: 38.

42. Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Успехи, неудачи, реальные надежды. Часть 1. Эффективные антитромбоцитарные препараты. Клиническая фармакология и терапия 1997; 2: 68 72.

43. Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Успехи, неудачи, реальные надежды. Часть 2. Препараты, инактивирующие тромбин. Клиническая фармакология и терапия 1997; 3: 38-45.

44. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Предисловие акад. Е.И. Чазова. М.: Спорт и культура 1999; 464.

45. Покровская Е.В., Ваулин Н.А., Грацианский Н.А. и др. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина. Кардиология 2003; 1: 7 23.

46. Равн Х.Б., Кристенсен С.Д., Хьюордал В.Е. и др. Раннее внутривенное введение сульфата магния подавляет образование артериального тромба. Международный медицинский журнал 1998; 7: 616 621.

47. Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической практике. М.: Бином 1998; 126.

48. Сафиуллина З.М., Шалаев С.В., Шумейко Е.А. и др. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и маркеры воспаления у больных острым коронарным синдромом при раннем применении аторвастатина. Омский научный вестник 2003; 24(3): 133 137.

49. Сидоренко Б.А., Заикина Н.В., Преображенский Д.В. Эноксапарин и другие низкомолекулярные гепарины в кардиологии. Кардиология 1998; 10: 82-90.

50. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (часть 1). Кардиология 1996; 1: 68 83.

51. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (часть II). Кардиология 1996; 2: 76 86.

52. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Низкомолекулярные гепарины: возможности применения. Кардиология 1995; 10: 86 90.

53. Славина Н.Н., Аверков О.В., Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: краткосрочное применение клопидогреля с использованием нагрузочной дозы, влияние на индуцированную аденозиндифосфатом агрегацию тромбоцитов. Кардиология 2000; 12: 30 37.

54. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск. Русский медицинский журнал 2001; 9(9): 352 353.

55. Сусеков А.В. Современные подходы к медикаментозной терапии атеросклероза. В кн.: Фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы. Лекции для практикующих врачей. М. 2002; 123-141.

56. Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В. Новые аспекты диагностики и лечения атеросклероза (по материалам симпозиума). Клин. фарм. и тер. 2001; 10(3): 69 74.

57. Тимофеева А.В., Добротворская Т.Е., Долгов В.В., Арифуллин Ш.С. Антитромбогенная активность стенки сосудов у больных с нестабильной стенокардией. Кардиология 1994; 8: 34.

58. Чазов Е.И., Лакин К.М. Антикоагулянты и фибринолитические средства. М. Медицина 1977; 312.

59. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в лечении острых коронарных синдромов. Фарматека 2003; 12: 1-7.

60. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в предупреждении осложнений атеросклеротических заболеваний: необходимо «движение за аспирин». Кардиология 2003; 6: 84 87.

61. Шалаев С.В. Острые коронарные синдромы без подъема сегмента ST на ЭКГ: стратегия диагностики и лечения, основанная на оценке степени риска. Кардиология 2001; 7: 85 88.

62. Шалаев С.В. Рекомендации по антитромбоцитарным вмешательствам в лечении и профилактике острых коронарных синдромов. Омский научный вестник 2003; 24(3): 49 55.

63. Шалаев С.В., Медведева И.В., Овчинников И.В. Низкомолекулярные гепарины в лечении острых коронарных синдромов: альтернатива нефракционированному гепарину или новые возможности? Кардиология 1999; 11:62-68.

64. Швец О.И., Мазур Н.А. Сердечный тропонин I у больных с нестабильной стенокардией, сравнение с данными, полученными при инфаркте миокарда без зубца Q. Кардиология 1999; 11:38-41.

65. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.: 1993; 347.

66. Явелов И.С. Антитромбины в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST: современное состояние проблемы. Consilium-medicum 2000; 2(11): 454 460.

67. Явелов И.С. Лечение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Сердце: журнал для практикующих врачей 2002; 1(6): 269 274.

68. Явелов И.С., Аверков О.В. Новые данные об антитромботическом лечении острых коронарных синдромов, представленные на XX конгрессе Европейского кардиологического общества (Вена, 23-27 августа 1998 г.). Кардиология 1999; 4: 63-71.

69. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме без подъемов сегментов ST. Кардиология 2003; 12: 23 36.

70. Явелов И.С., Покровская Е.В., Аверков О.В., Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: опыт использования эноксапарина. Клин, фармакол. и тер. 1999; 8 (6): 31-33.

71. Abrahamsson P., Rosengren A., Dellborg М. Improved long-term prognosis for patients with unstable coronary syndromes 1988-1995. Eur Heart J 2000; 21: 533 -539.

72. Adult Treatment Panel III. Summary of third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001; 285: 2486 2497.

73. Aikawa M., Rabkin E., Sugiyama S. et al. An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro. Circulation 2001; 103: 276-283.

74. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., Ridker P.M. for the PRINCE Investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels. The Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): A randomized trial and cohort study. JAMA 2001; 286: 64-70.

75. Alpert J.S., Budaj A. J., Gurfinkel E. P., Henry T. D. Issues in antithrombin therapy for UA/NSTEMI. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl. J): J15 J23.

76. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA 1999; 282: 2058 67.

77. Andersen K., Eriksson P.M.D. Ischaemia detected by continuous on-line vectocardiographic monitoring predicts unfavourable outcome in patients admitted with probable unstable coronary artery disease. Coron Art Dis 1996; 7: 753-760.

78. Anderson T.J., Meredith I.T., Yeung A.C. et al. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion. N Engl J Med 1995; 332: 488 493.

79. Ansell J.E., Price J.M., Shah S. et al. Heparin-induced thrombocytopenia: what is its real frequency? Chest 1985; 88: 878 882.

80. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) research group. Effect of long-term oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocardial infarction. Lancet 1994;343:499-503.

81. Antman E.M. Hirudin in acute myocardial infarction Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9B trial. Circulation 1996; 94:911-921.

82. Antman E.M. Hirudin in acute myocardial infarction: safety report from the Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9A trial. Circulation 1994; 90: 1624- 1630.

83. Antman E.M., Cohen M., McCabe C. et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up of TIMI 1 IB ans ESSENCE. Eur Heart J 2002; 23: 308 314.

84. Antman E.M., Cohen M., Radley D., et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. TIMI 1 IB-ESSENCE meta-analysis. Circulation 1999; 100: 1602-1608.

85. Antman E.M., Corbalan R., Huber K., Jaffe A.S. Issues in early risk stratification for UA/NSTEMI. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl. J): J6 J14.

86. Antman E.M., Fox K.M. Guidelines for the diagnosis and management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: proposed revisions. The International Cardiology Forum. Am Heart J 2000; 139: 461 475.

87. Arbustini E., De Servi S., Bramucci E. et al. Comparison of coronary lesions obtained by directional coronary atherectomy in unstable angina, stable angina, and restenosis after either atherectomy or angioplasty. Am J Cardiol 1995; 75: 675-682.

88. Arbustini E., Morbini P., Burke A.P., et al. Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial infarction. Heart 1999; 82: 269 -272.

89. Arbustini E., Morbini P., De Servi S. et al. Histopathologic features in atherectomy samples obtained from patient with unstable angina, stable angina and restenosis. Directional Atherectomy Lombardi Group. G Ital Cardiol 1996; 26: 623-633.

90. Ardission D., Merlini P., Gamba G. Thrombin activity and early outcome in unstable angina. Circulation 1996; 93: 1634- 1639.

91. Arntz H.R., Agrawal R., Wunderlich W. et al. Beneficial effects of pravastatin (+/-colestyramine/niacin) initiated immediately after a coronary event (the randomized Lipid-Coronary Artery Disease L-CAD. Study). Am J Cardiol 2000; 86: 1293 1298.

92. Aronson D.L., Stevan L., Ball A.P. et al. Generation of the combined prothrombin activation peptide (F1.2) during the clotting of blood and plasma. J Clin Invest 1977; 60: 1410 1418.

93. Ayanian J.Z., Fuchs C.S., Stone R.M. Lovastatin and rhabdomyolysis. Ann Intern Med 1988; 109: 682-683.

94. Azar A.J., Cannegieter S.C., Deckers J.W. et al. Optimal intensity of oral anticoagulant therapy after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1349- 1355

95. Backer G.D., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003; 24: 1601-1610.

96. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein J.L. et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA 1996; 275: 128 133.

97. Barkagan Z.S., Momot A.P., Elykomov V.A. Phenantroline test a new method of quantitative determination of soluble fibrin monomer complexes in blood plasma. Haemostasis 1996; 26 (suppl. 3): Abstr. 346.

98. Battler A. European Heart Survey of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2002; 23: 1190- 1201.

99. Becker R., Cannon C., Bovill E. et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMI IIIB trial). Am J Cardiol 1996; 78: 142 147.

100. Bellosta S., Bernini F., Ferri N. et al. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Atherosclerosis 1998; 137 (Suppl.): S101 S109.

101. Berk B.C., Weintraub W.S., Alexander R.W. Elevation of C-reactive protein in «active» coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 65: 168 172.

102. Bernink P.J., Flather M., Hochman J. S., Rogers W. J. Issues in discharge therapy after hospitalization for UA/NSTEMI. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl. J): J40-J47.

103. Bestehorn H.P., Rensing U.F.E., Roskamm H. et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. Eur Heart J 1997; 18: 226 234.

104. Biasucci L.M., Liuzzo G. , Colizzi C., Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. Ital Heart J 2001; 2(3): 164-171.

105. Biasucci L.M., Liuzzo G. , Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge predict recurrent instability. Circulation 1999; 98: 731 — 733.

106. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999; 99: 2079 2084.

107. Bierkelund C.J. Anticoagulant therapy in myocardial infarction. Heart and Lung 1975;4:61-68.

108. Bijsterveld N.R., Moons A.H., Meijers J.C., et al. Rebound thrombin generation after heparin therapy in unstable angina. A randomized comparison between unfractionated and low-molecular-weight heparin. J Am Coll Cardiol 2002; 39(5): 811-817.

109. Bjork I., Lindahl U. Mechanism of the anticoagulant action of heparin. Mol Cell Biochem 1982; 48: 161- 182.

110. Blankenhorn D.H. et al. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann Intern Med 1993; 119:969-976.

111. Boden W., Pearson T. Raising low levels of high density lipoprotein cholesterol is an important target for therapy. Am J Cardiol 2000; 85: 645 650.

112. Boersma E., Harrington R.A., Moliterno DJ. et al. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 189 198.

113. Bogarty P., Hackett D., Davies G., Maseri A. Vasoreactivity of the culprit lesion in unstable angina. Circulation 1994; 90: 5 11.

114. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli C., Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? Eur Heart J 2003; 24: 225 - 248.

115. Braunwald E. Management of unstable angina based on considerations of aetiology. Heart 1999; 82 (Suppl 1): 15 17.

116. Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circulation 1989; 80: 410 -414.

117. Braunwald E. Unstable angina. An etiologic approach to management. Circulation 1999; 98: 2219-2222.

118. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B. et al. Diagnosing and managing unstable angina. Agency for Health Care Policy and Research. Circulation 1994; 90: 613 -622.

119. Brestel E.P., McClain E.J. A mechanism for inhibition of luminol-dependent neutrophil chemiluminescence by polyanions. J Immunol 1983; 131: 2515 -2519.

120. Brieger D., Dawes J. Characterisation of persistent anti-Xa activity following administration of the low molecular weight heparin enoxaparin sodium (clexane). Tromb Haemost 1994; 72: 275 280.

121. Brown B.G., Zhao X.Q., Sacco D.E. et al. Lipid lowering and plaque regression: new insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation, 1993, 87: 1781 1791.

122. Brown G., Albers J.J., Fisher L.D. et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: 1289 1298.

123. Brozovic M. Oral anticoagulants in clinical practice. Seminars in Haemotology 1978; 15: 27-34.

124. Burke A.P., Tang A.L. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. N Engl J Med 1997; 336: 1276 -1282.

125. Cairns J., Theroux P., Armstrong P. et al. Unstable angina: report from a Canadian expert roundtable. Can J Cardiol 1996; 12: 1279 1292.

126. Cairns J.A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial. N Engl J Med 1985; 313: 1369 -1375.

127. Campbell R., Wallentin L., Verheugt F., Turpie A. Management strategies for a better outcome in unstable coronary artery disease. Clin Cardiol 1998; 21: 314 — 322.

128. Cannon C.P., McCabe C.H., Stone P.H. et al. Prospective validation of the Braunwald classification of unstable angina: results from the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIMI) III Registry. Circulation 1995; 92: 1 19.

129. Cannon C.P., Weintraub W.S. Demopoulos LA et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001; 344: 1879- 1887.

130. Cannon C.P. Critical Pathway for Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Crit Path Cardiol 2002; 1:12-21.

131. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events. Lancet 1996; 348: 1329 -1339.

132. Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A. et al. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients. Circulation 1993; 88: 2541 -2547.

133. Casu В., Oreste P., Torri G. The structure of heparin oligosaccharide fragments with high anti-factor Xa activity containing the minimal antithrombin Ill-binding sequence. Biochem J 1981; 197: 599 609.

134. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? J Am Coll Cardiol 1997; 30(3): 325 333.

135. Celermajer D.S., Sorensen K.E. , Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111 1115.

136. Chalmers Th., Matta R., Smith H., Kunzler A.M. Evidence favoring the use of anticoagulants in the hospital phase of acute myocardial infarction. New England Journal of Medicine 1977; 17: 1091 1094.

137. Chatterjee K., Col J., Dalby A. J., Gulba D. Issues in antiplatelet therapy for UA/NSTEMI. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl. J): J24 J31.

138. Chesebro J., Fuster V. Thrombosis in unstable angina. N Engl J Med 1992; 327: 192-194.

139. Chony I., Petitou M., Lormeau J.C. Structure-active relationship in heparin: A synthetic pentasaccharide with high affinity for antithrombin III and eliciting high anti-factor Xa activity. Biochem Biophys Res Commun 1983; 116: 492 -499.

140. Choonara I.A., Malia R.G., Haynes B.P. et al. The relathionship between inhibition of vitamin Kl,2,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin. Br J Clin Pharacol 1988; 25: 1 7.

141. Cohen J.D., Drury J.H., Ostdiek J. et al. Benefits of Lipid Lowering on Vascular Reactivity in Patients with Coronary Artery Disease and Average Cholesterol Levels: A Mechanism for Reducing Clinical Events? Am Heart J 2000; 139: 734-738.

142. Cohen M. Low molecular weight heparins in the management of Unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Seminars in thrombosis and hemostasis 1999; 25: 113 121.

143. Collet J.P., Montalescot G., Lison L. et al. Percutaneous coronary intervention after subcutaneous enoxaparin pretreatment in patients with unstable angina pectoris. Circulation 2001; 103: 658 663.

144. Conti C.R. Low-molecular-weight heparin for acute ischemic heart disease. Clin Cardiol 1997; 20(5): 415-416.

145. Corsini A., Pazzucconi F., Arnaboldi L. et al. Direct effects of statins on the vascular wall. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31: 773 778.

146. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators. Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet 1997; 350: 389 396.

147. Crouse J.R., Byington R.P., Bond M.G. et al. Pravastatin, lipids and atherosclerosis in carotid arteries (PLAC-II). Am J Cardiol 1995; 75: 455 459.

148. D'Angelo. Prothrombin Time Standardization: The Problem of the Control Plasma. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1995; 12: 1019 1022.

149. Danesh J., Collins R., Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997; 350: 430 436.

150. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ 2000; 321(7255): 199-204.

151. Dangas G., Badimon J.J., Smith D.A. et al. Pravastatin Therapy in Hyperlipidemia: Effects on Thrombus Formation and the Systemic Hemostatic Profile. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1294 1304.

152. Danielsson A., Raub E., Lindahl U., Bjork I. Role of ternary complexes in which heparin binds both antithrombin and proteinase, in the acceleration of the reactions between antirombin, thrombin or factor Xa. J Biol Chem 1986; 261: 15467-15473.

153. Dart A. A multicenter, double-blind, one-year study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1997; 80: 39 44.

154. Davies E., Gawad Y., Takashi M. Analytical performance and clinical utility of a sensitive immunoassay for determination of human cardiac troponin I. Clin Biochem 1997; 30: 479 490.

155. Desager L.P., Horsmans Y. Clinical pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 348 341.

156. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615-1622.

157. Eagle K.A., Goodman S.G., Avezum A. et al. Practice variation and missed opportunities for reperfusion in ST-segment-elevation myocardial infarction: findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Lancet 2002; 359: 373-377.

158. Edmondson R.A., Cohen A.T., Das S.K. Low-molecular weight heparin versus aspirin and dipyridamole after femoropopliteal bypass grafting. Lancet 1994; 344:914-948.

159. Egashira K., Hirooka Y., Kai H. et al. Reduction of serum cholesterol with pravastatin improves endohelium- dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation 1994; 89: 2519 2524.

160. Eichstadt H., Eskotter H., Hoffmann I. et al. Improvement of myocardial perfusion by short-term fluvastatin therapy in coronary artery disease. Am. J. Cardiol., 1995, 76: 122A- 125A.

161. Eikelboom J.W., Anand SS. Malmberg K. et al. Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet 2000; 355: 1936 1942.

162. Eisenberg P.R., Sherman L.A., Perez J., Jaffe A.S. Relationship between elevated plasma levels of crosslinked fibrin degradation products (XL-FDP) and the clinical presentation of patients with myocardial infraction. Thromb Res 1987; 46: 109-120.

163. Ejiri M., Fujita M., Miwa K. et al. Effects of heparin treatment on collateral development and regional myocardial function in acute myocardial infarction. Am Heart J 1990; 119:248-253.

164. Ernofsson M, Strekerud F., Toss H. et al. Low-molecular weight heparin reduces the generation and activity of thrombin in unstable coronary artery disease. Thromb Haemost 1998; 79: 491 -494.

165. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Evaluation. And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001: 285:2486-2497.

166. Falk E. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes. Am J Cardiol 1989; 63:114E 120E.

167. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995; 92: 657-671.

168. Farb A.B., Tang A.L. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996; 93: 1354- 1363.

169. Fareed J., Jeske W., Hoppensteadt D. et al. LMWH: pharmacologic profile and product differentiation Am J Cardiol 1998; 82: 3 10.

170. Ferro D., Basili S., Alessandri C. et al. Simvastatin reduces monocyte-tissuc-factor expression type Ila hypercholesterolaemia. Lancet 1997; 350: 1222.

171. Fonarow G.C., Ballantyne C.M. In-hospital initiation of lipid-lowering therapy for patients with coronary heart disease: the time is now. Circulation 2001; 103: 2768-2770.

172. Fonarow G.C., Gawlinski A., Moughrabi S., Tillisch JH. Improved treatment of coronary heart disease by implementation of a Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program (CHAMP). Am J Cardiol 2001; 87: 819 — 822.

173. Fox K., Goodman S., Klein W. et al. Managements of acute coronary syndromes. Variations in practice and outcome: findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2002; 23: 1177 — 1189.

174. Fox K.A. Implications of the Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes-2 (OASIS-2) study and the results in the context of other trials. Am J Cardiol 1999; 84: 26M-31M.

175. Fox K.A., Bosanquet N. Assessing the UK cost implications of the use of low molecular weight heparin in unstable coronary artery disease. Br J Cardiol 1998; 5:92- 105.

176. FRagmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease Investigators. Long-term low-molecularmass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 354: 701 -707.

177. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-8.

178. Fuchs J., Cannon C.P. Hirulog in the treatment of unstable angina: results of the Thrombin Inhibition in Myocardial Ischemia (TIMI) 7 trial. Circulation 1995; 92: 727-733.

179. Fujita M., Sasayama S., Asanoi H. et al. Improvement of the treadmill capacity and collateral circulation as a result of exercise with heparin pretreatment in patients with effort angina. Circulation 1988; 77: 1022 1029.

180. Furberg C.D., Adams H.P., Applegate W.B. et al. for the ACAPS Research Group. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation 1994; 90: 1679-1687.

181. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation 1994; 90: 2126 2146.

182. Garcia-Dorado D., Theroux P., Tornos P. et al. Previous aspirin use may attenuate the severity of the manifestation of acute coronary syndromes. Circulation 1995; 92: 1743 -1748.

183. Gawaz M., Ott I., Reininger A.J., Neumann F.J. Effects of magnesium on platelet aggregation and adhesion: magnesium modulates surface expression of glycoproteins on platelets in vitro and ex vivo. Thromb Haemost. 1994;72: 912 -918.

184. Giannitsis E., Muller-Bardortf M., Kurowski V et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000; 102: 211- 217.

185. Gold H.K., Torres F.W., Garabendian H.D. et al. Evidence for a rebound coagulation phenomenon after cessation of a 4-hour infusion of a specific thrombin inhibitor in patients with unstable angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1039- 1047.

186. Gottlieb S., Weisfeldt M., Ouyang P. Silent myocardial ischemia as a marker for early unfavorable outcomes in patients with unstable angina. N Engl J Med 1986; 314: 1214-1219.

187. GRACE I. Rationale and design of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) Project: a multinational registry of patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am Heart J 2001; 141: 190- 199.

188. Granger C.B., Hirsch J., Califf RM. et al. Activated partial thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results from the GUSTO-I trial. Circulation 1996; 93: 870 878.

189. Granger C.B., Miller J.M., Bovill E.G., et al. Rebound increase in thrombin generation and activity after cessation of intravenous heparin in patients with acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91: 1929 1935.

190. Gruber A, Griffin JH. Direct measurement of activated protein С in blood from human subjects. Blood 1992; 79: 2340 2348.

191. Grundy S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia. Am J Cardiol 1998; 81 (Suppl. 4A): IB 6B.

192. Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P. Bleeding complications to long-term oral anticoagulant therapy. J Thrombosis and Thrombolysis 1994; 1:17- 25.

193. Gupta S., Leatham E.W., Carrington D. et al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997; 96: 404.

194. Gurfinkel E.P., Manos E.J., Mejail R.I. et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 313 -318.

195. Gusto lib investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries. N Engl J Med 1996; 335: 775 782.

196. GUSTO Investigators. An international randomised trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993; 329:673-682.

197. Gusu P.A., Kottke-Marchant K., Poggio E.D. et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 88:230-235.

198. Hamelin B.A., Turgeon J. Hydrophilicity/lipophilicity: relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Pharmacol Sci 1998; 19: 26-37.

199. Hamm C., Heeschen C., Goldman B. et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin level. N Engl J Med 1999; 340: 1623-1629.

200. Hamm C.W., Braunwald E. A Classification of Unstable Angina Revisited. Circulation, July 4, 2000; 102(1): 118 122.

201. Hamsten A., Walldius G., Szamosi A. Plasminogen activator in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 1987; 3-8.

202. Hassan W.M., Flaker G.C., Feutz C. et al. Improved anticoagulation with a weight-adjusted heparin nomogram in patients with acute coronary syndromes: a randomized trial. J Thromb Thrombolysis 1995; 2 :245 249.

203. Haverkate F., Thompson S.G., Руке S.D.M. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997; 349:462-466.

204. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002, 360: 7 22.

205. Heeschen C., Hamm C., Goidmann B. et al. Troponin concentrations for stratification of patients with acute syndromes in relation to therapeutic efficacy of tirofiban. Lancet 1999; 354: 1757- 1762.

206. Herzog W.R., Atar D., Gurbel PA. et al. Effect of magnesium sulphate infusion on ex vivo platelet aggregation in swine. Magnes Res. 1993; 6: 349 353.

207. Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 1991; 324: 1565 1574.

208. Hirsh J. Low molecular weight heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism. Thromb Haemost 1995; 74: 360.

209. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R. et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001; 119: 8 -21.

210. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 1: heparin. Circulation 1994; 89: 1449-1468.

211. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: Oral anticoagulants. Circulation 1994; 89: 1469- 1480.

212. Hirsh J., Levine M. Low-molecular-weight heparin. Blood 1992; 79: 1 17.

213. Hirsh J., Raschke R., Warkentin Т.Е. et al. Heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1995; 108: 258S -275S.

214. Hirsh J., Warkentin Т.Е., Raschke R. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1998; 114: 489S 510S.

215. Hochman J.S., Wali A.U., Gavrila D. et al. A new regimen for heparin use in acute coronary syndromes. Am Heart J 1999; 138:313-318.

216. Hod H.H., Kleiman N.S., Sequeira R.F., Voipio-Pulkki L-M. Issues in cardiac intervention for UA/NSTEMI. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl. J): J32 J39.

217. Holdright D., Patel D., Cunningham D. et al. Comparison of the effect of heparin and aspirin versus aspirin alone on transient myocardial ischemia and in-hospital prognosis in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol 1994;24:39-45.

218. Home B.D., Muhlestein J.B., Carlquist J.F. et al. Statin therapy, lipid levels, C-reactive protein and the survival of patients with angiographically severe coronary artery disease. J Amer Coll Cardiol 2000; 36 (6): 1774 1780.

219. Horsmans Y. Differential metabolism of statins: importance in drug-drug interactions. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl. T): T7 T12.

220. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P. et al. Warfarin, aspirin, and both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347(13): 1019 1022.

221. Husted S., Becker R., Kher A. A Critical Review of Clinical Trials for Low-Molecular-Weight Heparin Therapy in Unstable Coronary Artery Disease. Clin Cardiol 2001; 24: 492-499.

222. Hwang D.L., Yen C.F., Nadler J.L. Effect of extracellular magnesium on platelet activation and intracellular calcium mobilization. Am J Hypertens 1992; 5:700-706.

223. Illingworth D.R., Erkelens D.W., Keller U. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic efficacy of lovastatin, pravastatin, and simvastatin. Lancet 1994; 343: 1554- 1555.

224. Irie Т., Imaizumi Т., Matuguchi Т. et al. Increased fibrinopeptide A during anginal attacks in patients with variant angina. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 589 -594.

225. ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1988;2:349-360.

226. Jackson G. Statins and coronaiy arteiy disease it's the clinical endpoints that count. Br J Clin Pract 1997; 51:2-3.

227. Jacobson R.H., Wang P., Glueck C.J. Myositis and rhabdomyolisis associated with concurrent use of simvastatin and nefazodone. JAMA 1997; 277: 296.

228. Jaffe A.S., Ravkilde J., Roberts R. et al. It's time for a change to a troponin standard. Circulation 2000; 102: 1216-1220.

229. Jialal I., Stein D., Balis D. et al. Effect of hydroxy methyl glutaiyl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001; 103: 1933 1935.

230. Jones P. et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin, simvastatin, pravastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (CURVES Study). Am J Cardiol 1998; 81: 582 587.

231. Julian D.G. Aspirin or anticoagulants after thrombolysis with anistreplase? Preliminary results from the After study. Eur Heart J 1992; 13 (abstract suppl): 307.

232. Kaartinen A., Penttila A., Kovanen P. Accumulation of activated mast cells in the shoulder region of human coronary atheroma, the predilection site of atheromatous rupture. Circulation 1994; 90: 1669- 1678.

233. Kaartinen M., van der Wal A., van der Loos C. Mast cell infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 606-612.

234. Kantola Т., Kivisto K.T., Neuvonen P.J. Pharmacokinetics and drug disposition. Grapefruit juice greatly increases serum concentrations of lovastatin. Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 397 403.

235. Kelton J.G. Heparin-induced thrombocytopaenia. Haemostasis 1986; 16: 173 -186.

236. Kereiakes D.J., Grines C., Fry E. et al. Enoxaparin and abciximab adjunctive pharmacotherapy during percutaneous coronary intervention. J Invasive Cardiol 2001; 13:272-278.

237. Kereiakes D.J., Kleiman N.S., Fry E. et al. Dalteparin in combination with abciximab during percutaneous coronary intervention. Am Heart J 2001; 141: 348-352.

238. Kirkwood T.B.L. Calibration of referense thromboplastin and standardisation of the prothrombin time ratios. Thrombos Haemostas 1983; 49(3): 238 244.

239. Kivisto K.T., Kantola Т., Neuvonen P.J. Different effects of itraconazole on the pharmacokinetics of fluvastatin and lovastatin. Br J Clin Pharmacol 1998; 46: 49-53.

240. Kjellen L., Lindahl U. Proteoglycans: Structures and interactions. Ann Rev Biochem 1991; 60: 443-475.

241. Klein W., Buchwald A., Hillis W.S. Fragmin in unstable angina pectoris or in non-Q-wave acute myocardial infarction (the FRIC study). Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease study. Am J Cardiol 1997; 5: 30 34.

242. Klootwijk P., Lenderink Т., Meij S. et al. Anticoagulant properties, clinical efficacy and safety of efegatran, a direct thrombin inhibitor, in patients with unstable angina. Eur Heart J 1999; 20: 1101 1111.

243. Kluft C., de Maat M.P., Gevers Leuven J.A. et al. Statins and C-reactive protein. Lancet 1999; 353: 1274.

244. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl. T): T19 T26.

245. Koenig W., Sund M., Frohlich M. et al. C-Reactive Protein, a Sensitive Marker of Inflammation, Predicts Future Risk of Coronary Heart Disease in Initially Healthy Middle-Aged Men. Circulation 1999; 99: 237 242.

246. Kong D.F., Topol E.J., Bittl J.A. et al. Clinical outcomes of bivalirudin for ischemic heart disease. N Engl J Med 1999; 100: 2049 2053.

247. Kottke-Marchant K., Bahit M. C., Granger С. B. et al. Effect of hirudin vs heparin on haemostatic activity in patients with acute coronary syndromes. The GUSTO lib haemostasis substudy. Eur Heart J 2002; 23: 1202 1212.

248. Kruskal J.C.P., Franks J., Kirsch R. Fibrin and fibrinogen-related antigens in patients with stable and unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1987; 22: 1361 1365.

249. Kuller L., Tracy R., Shaten J. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Am J Epidemiol 1996; 144: 537-547.

250. Labugger R., Organ L., Collier C. et al. Extensive troponin I and T modification detected in serum from patients with acute myocardial infarction. Circulation 2000; 102: 1221 -1226.

251. Langer A., Freeman M.R., Armstrong P.W. ST segment shift in unstable angina: pathophysiology and association with coronary anatomy and hospital outcome. J Am Coll Cardiol 1989; 13:1495 1502.

252. Lauer В., Niederau C., Kuhl U. et al. Cardiac troponin T in patients with clinically suspected myocarditis. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1354- 1359.

253. Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors. Circulation 1998; 97: 1125 1135.

254. Lee K.L., Woodlief L.H., Topol E.J. et al. For GUSTO lib investigators. Predictors of 30 day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international trial of 41021 patients. Circulation 1995; 91: 1659- 1668.

255. Lees R.S., Lees A.M. Rhabdomyolysis from the coadministration of lovastatin and the antifungal agent itraconazole. N Engl J Med 1995; 333: 664 665.

256. Lewis H.D.J., Davis J.W., Archibald D.G. et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1983; 309: 396-403.

257. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91:2844-2850.

258. Libby P. Plaque stabilization: potential mechanisms of lipid lowering therapy (abstract). 66th Congress of the EAS 1996; Abstract book: 21.

259. Lieberman E.H., Gerhard M.D., Uehata A. et al. Flow-induced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients < 40 years of age with coronary arteiy disease. Am J Cardiol 1996; 78(11): 1210 1214.

260. Lindahl В., Andren В., Ohlsson J. et al. Risk stratification in unstable coronary artery disease. Additive value of troponin T determinations and pre-discharge exercise tests. FRISK Study Group. Eur Heart J 1997; 18: 762-70.

261. Lindahl В., Diderholm E., Lagerqvist B. et al. Effects on mortality of long-term treatment with l.m.w. heparin in relation to troponin T level and ECG findings -a FRISC-2 substudy. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 521.

262. Lindahl В., Venge P., Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. The FRISC study group. Circulation 1996; 93: 1651 1657.

263. Lindahl В., Venge P., Wallentin L. The FRISC experience with troponin T. Use as decision tool and comparison with other prognostic markers. Eur J Cardiol 1998; 19 (Suppl. N):N51-N58.

264. Lindahl B. Biochemical markers of myocardial damage for early diagnosis and prognosis in patients with acute coronary syndromes. Minireview based on a doctorial thesis. Ups J Med Sci 1996; 101: 193-232.

265. Lindmark E., Diderholm E,. Wallentin L., Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA 2001; 286: 2107 -2113.

266. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994; 331:417-424.

267. Locliger L.A. Oral anticoagulation after myocardial infarction. Scandinavian Journal of Haematology 1981; 27: 87-95.

268. Louagie Y., Jamart J., Buche M. et al. Operation for unstable angina pectoris: factors influencing adverse in-hospital outcome. Ann Thorac Surg 1995; 59: 1141-1149.

269. Luchi R.J., Scott S.M., Deupree R.H. Comparison of medical and surgical treatment for unstable angina pectoris. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1987; 316: 977 984.

270. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994; 344: 633 638.

271. Mamssy K. Interaction of the chymotrypsin and elastase -like enzymes of the human granulocyte with glycosaminoglycans. Biochem Biophys Acta 1981; 659:351 -361.

272. Marciniak E., Farly C.H., De Simone P.A. Familial thrombosis due to antithrombin III deficiency. Blood 1974; 43: 219 231.

273. Mark D.B., Cowper P.A., Berkowitz S.D. el al. Economic assessment of low-molecular weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin in acute coronary syndrome patients. Circulation 1998; 97: 1702 1707.

274. Martin J.F., Bath P.M., Burr M.L. Influence of platelet size on outcome after myocardial infarction. Lancet 1991; 338: 1409 1411.

275. Martz E., Benacerraf B. Inhibition of immune cell-mediated killing by heparin . Clin Immunol Immunopathol. 1973; 1: 533 546.

276. Marz W., Wollschlager H., Klein G. et al. Safety of low-density lipoprotein cholesterol reduction with atorvastatin versus simvastatin in a coronary heart disease population (the TARGET TANGIBLE Trial). Am J Cardiol 1999; 84: 7 -13.

277. Mascelli M.A., Kleiman N., Marciniak S.J. et al. Therapeutic concentrations augment platelet reactivity: implications for the pharmacologic assessment ofthe glycoprotein Ilb/IIIa antagonist abciximab. Am Heart J 2000; 139: 696 -703.

278. Maseri A., Biasucci L.M., Liuzzo G. Inflammation in ischemic heart disease. Br Med J 1996; 312: 1049- 1050.

279. Maseri A., Liuzzo G., Biasucci L.M. Pathogenic mechanisms in unstable angina. Heart 1999; 82 (Suppl 1) : 12 14.

280. Matsuda Т., Hirabayachi N., Ogawara M. Effects of fibrinogen degradation products (FDP) on blood viscosity. Biorheology 1978; 15(3): 351 -364.

281. McKee S.A., Sane D.C., Deliazgyris E.N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: A review of prevalence, mechanisms, and clinical significance. Thromb Haemost 2002; 88:711-715.

282. McLaurin M.D., Apple F.S., Voss EM. et al. Cardiac troponin I, cardiac troponin T, and creatine kinase MB in dialysis patients without ischemic heart disease: evidence of cardiac troponin T expression in skeletal muscle. Clin Chem 1997; 43:976-982.

283. Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y. et al. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet 1993; 342: 1076 1079.

284. Merlini P.A., Ardissino D. Current status of activation markers in ischemic heart disease: Markers of coagulation activation. Thromb Haemostas 1997; 78: 276-279.

285. Merlini P.A., Ardissino D., Rosenberg R.D. et al. In vivo thrombin generation and activity during and after infusion of heparin or recombinant hirudin in patients with unstable angina pectoris. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 20: 2162-2166.

286. Merlini P.A., Bauer K.A., Olbrona L. et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation 1994; 90: 61-68.

287. Michalis L.K., Papamichail N., Katsouras C. et al. Enoxaparin versus tinzaparin in the management of unstable coronary artery disease (EVET Study) abstr. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 365a.

288. Missov E, Calzolari С. Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure. Circulation 1997; 96: 2953 2958. •

289. Monreal M., Lafoz E., Olive A. et al. Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to coumarin. Thromb Haemost 1994; 71:7-11.

290. Morelli В., Grassi C., Lecchi S., et al. Markers of haemostasis activation and endhotelial injury during ischemic heart disease. Thromb Haemost 1995; 73: 1041.

291. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. Circulation 1994; 90: 775 -778.

292. Morrow D.A., Amman E.M., Tanasijevic M et al. Cardiac troponin I for stratification of early outcomes and the efficacy of enoxaparin in unstable angina: a TIMI 1 IB substudy. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812 1817.

293. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M. et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1460 1465.

294. Mueller M.R., Salat A., Slangl et al. Variable platelet response to low-dose ASA. Thromb Haemost 1997; 78: 1003 1007.

295. Muhlestein J.B., Home B.D., BairT.L. et al. Usefulness of in-hospital prescription of statin agents after angiographic diagnosis of coronary artery disease in improving continued compliance and reduced mortality. Am J Cardiol 2001; 87: 257-261.

296. Mullen M.J., Clarkson P., Thorne S.A. et al. Effects of cholesterol lowering on brachiol artery endothelial function in young subjects with moderate hypercholesterolemia. Circulation 1997; 96 (8, suppl. 1): 672.

297. Munford R.S. Statins and the acute-phase response. N Engl J Med 2001; 344: 2016-2018.

298. Munkvad S., Gram J., Jespersen J. A depression of active tissue plasminogen activator in plasma characterizes patients with unstable angina pectoris who develop myocardial infarction. Eur Heart J 1990; 11: 525 528.

299. Nabel E.G., Selwyn A.P., Ganz P. et al. Large coronary arteries in humans are responsive to changing blood flow: an endothelium-dependent mechanism that fails in patients with atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1990; 16(2): 349 356.

300. Nakashima Y., Toyokawa Т., Tanaka S. et al. Simvastatin increases plasma N02 and N03 - levels in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1996; 127:43-47.

301. Navab M., Berliner J.A., Subbanagounder G. et al. HDL and inflammatory response induced by LDL-derived oxidized phospholipids. Arterioscler Thromb Vase Biol 2001;21:481 -488.

302. Neri Serneri G.G., Abbate R., Gori A.M., Attanasio M. et al. Transient intermittent lymphocyte activation is responsible for the instability of angina. Circulation 1992; 86: 790 797.

303. Neri Serneri G.O., Modesti P., Gensini G.F. Randomised comparison of subcutaneous heparin, intravenous heparin, and aspirin in unstable angina. Lancet 1995; 345: 1201 1204.

304. Neri Serneri G.O., Gensini G.F., Poggesi L. et al. Effect of heparin, aspirin, or alteplase in reduction of myocardial ischaemia in refractory unstable angina. Lancet 1990; 335: 615-618.

305. Noll G., Lusher Т.Е. The endothelium in acute coronary syndromes. Eur Heart J 1998; 19(Suppl. С): C30 C38.

306. Nordenman В., Bjork I. Binding of low-affinity and high-affinity heparin to antithrombin. Ultraviolet difference spectroscopy and circular dichroism studies. Biochemistry 1978; 17: 3339-3344.

307. Nurmohamed M., Cate H., Cate J. Low molecular weight heparin(oid)s. Clinical investigations and practical recommendations. Drugs 1997; 53 (5): 736 751.

308. Nyman I., Areskog M. Areskog N.H. et al. Very early risk stratification by electrocardiogram at rest in men with suspected unstable coronary heart disease. The RISC Study Group. J Intern Med 1993; 234: 293 301.

309. Nyman I., Wallentin L., Areskog M. et al. Risk stratification by early exercise testing after an episode of unstable coronary artery disease. The RISC Study Group. Int J Cardiol 1993; 39: 131 142.

310. O'Driscoll G., Green D., Taylor R. Simvastatin, an HMG-Coenzyme a reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997; 95: 1126-1131.

311. Ofosu F.A., Barrowcliffe T.W. Mechanisms of action of low-molecular-weight heparins and heparinoids. Baillieres Clin Haematol 1990; 3: 505 529.

312. Ofosu F.A., Lormeau J.C., Croven S. et al. Heparin and low molecular weight heparins inhibit prothrombinase formation but not its activity in plasma. Thromb Haemost 1994; 72: 862 868.

313. Ohman E.M., Armstrong P.W., Christenson R.H. et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. GUSTO Ila Investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1341- 1342.

314. Oler A., Whooley M.A., Oler J., Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996; 276: 811 -815.

315. Olson S.T., Srinivasan K.R., Bjork I., Shore J.D. Binding of high affinity heparin to antithrombin III: Stopped flow kinetic studies of the binding interaction. J Biol Chem 1981; 256: 11073 11079.

316. O'Malley Т., Ludlam C.A., Riemermsa R.A., Fox K.A. Early increase in levels of soluble inter-cellular adhesion molecule-1 (sICAM-1); potential risk factor for the acute coronary syndromes. Eur Heart J 2001; 22: 1226 1234.

317. O'Reilly R.A., Aggeler P.M. Determinants of the response to oral anticoagulant drugs in man. Pharmacol Rev 1970; 22: 35 96.

318. Packard C.J. Major statin trials: relationship between lipid changes and cardiovascular events. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl. T): T2 T6.

319. Papp A.C., Hatzakis I.I., Braccy A., Wu K.K. ARIC hemostasis study-1. Development of blood collection and processing system suitable for multicenter hemostatic studies. Thromb Haemost 1989; 61: 159.

320. Pasini F.L., Pasqoi A.L., Ceccatelli L. et al. Heparin inhibition of polymorphonuclear leukocyte activation in vitro. A possible pharmacological approach to granulocyte-mediated vascular damage. Thromb Res 1984; 35: 527 -537.

321. Patel D.J., Holdright D.R., Knight C.J. et al. Early continuous ST segment monitoring in unstable angina: prognostic value additional to the clinical characteristics and the admission electrocardiogram. Heart 1996; 75: 222 228.

322. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Dose-related kinetics of aspirin: presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. N Engl J Med 1984; 311: 1206 1211.

323. Pedersen Т., Jahnsen К., Vatn S. et al. Benefits of early lipid-lowering Intervention in high-risk patients: the lipid intervention strategics for coronary patients study. Clin Ther 2000; 22(8): 949 960.

324. Pedersen T.R., Kjekshus J., Olson A.G. et al. 4S results support AHA guidelines to reduce LDL-cholesterol to less than 100 mg/dl in patients with CHD. Circulation 1997; 96 (Suppl. I): 717.

325. Perkins J. Phenindion sensitivity. Lancet 1962; 1: 127.

326. Pitt В., Mancini G.B.J., Ellis S.G. et al. Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries (PLAC-1): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1133 1139.

327. Pollak H., Fischer M., Fritsch S., Enenkel W. Are admission plasma fibrinogen levels useful in the characterization of risk groups after myocardial infarction treated with fibrinolysis? Thromb Haemost 1991; 66: 406 409.

328. Purcell H., Fox K.M. Improving outcome in acute coronary syndromes as good as it gets? Eur Heart J 1999; 20: 1533- 1537.

329. Rader D.J. Inflammatory Markers of Coronary Risk. N Engl J Med 2000; 343: 1179- 1182.

330. Rao A.K., Sung L., Chesebro J.H. et al. Distinct effects of recombinant desulfatohirudin and heparin on plasma levels of fibrinopeptide A and protrombin fragment Fl+2 in unstable angina: a multicenter trial. Circulation 1996; 94:2389-2395.

331. Ravkilde J., Horder M., Gerhardt W. et al. The predictive value of cardiac troponin T in serum of patients suspected of acute myocardial infarction. Scand J Clin Invest 1993; 53: 677 685.

332. Ravn H.B., Vissinger H., Kristensen S.D., Husted S.E. Magnesium inhibits platelet activity: an in vitro study. Thromb Haemost. 1996; 76: 88-93.

333. Rebuzzi A.G., Quaranta L., Liuzzo G. et al. Incremental prognostic value of serum levels of troponin T and C-reactive protein on admission in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1998; 82: 715 719.

334. Redini F., Tixier J.M., Petitou M. et al. Inhibition of leucocyte elastase by heparin and its derivatives. Biochem J 1988; 252: 515-519.

335. Reilly I.A.G, FitzGerald G.A. Aspirin in cardiovascular disease. 1988; 35: 154 -176.

336. Richter W.O., Jacob B.G., Schwandt P. Interaction between fibre and lovastatin. Lancet 1991; 338: 706.

337. Ridker P.M. C-reactive protein and risks of future myocardial infarction and thrombotic stroke. Eur Heart J 1998; 19: 1 3.

338. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998; 98 :731 733.

339. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973 -979.

340. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 432: 836 843.

341. Ridker P.M., Hennekens C.H., Cerskus A., Stampfer M.J. Plasma concentration of cross-linked fibrin degradation product (D-dimer) and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 1995; 90: 2236-2240.

342. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation 2001; 103: 1191 1193.

343. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. for the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999; 100: 230 235.

344. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998; 98: 839 844.

345. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer MJ., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men Circulation 2000; 101(15): 1767- 1772.

346. RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336: 827 830.

347. Roberts W.C. The rule of 5 and the rule of 7 in lipid-lowering by statin drugs. Am J Cardiol 1997; 82: 106 107.

348. Rosenberg R.D., Jordan R.E., Favreau L.U., Lam L.H. Highly active heparin species with multiple binding sites for antithrombin. Biochem Biophys Res Commun 1979; 86: 1319.

349. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998; 279: 1643 1650.

350. Rosenson R.S., Tangney C.C., Casey L.C. Inhibition of pro-inflammatory cytokine production by pravastatin. Lancet 1999; 353: 983 984.

351. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126.

352. Rubenfire M., Cao N., Smith D. E., Mosca L. Usefulness of brachial artery reactivity to isometric handgrip exercise in identifying patients at risk and with coronary artery disease. Am J Cardiol 2000; 86(11): 1161 1165.

353. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410 418.

354. Sacks F.M., Tonkin A.M., Shepard J. et al. Prospecting Pravastatin Pooling Project Investigators Group. Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors. Circulation 2000; 102: 1893 1900.

355. Samama M.M., Вага L., Gerotziafas G.T. Mechanisms for the antithrombotic activity in man of low molecular weight heparins (LMWH). Haemostasis 1994; 24: 105- 117.

356. Savonitto S., Ardissino D., Granger C.B. et al. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999; 281: 707-713.

357. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383 1389.

358. Scharfstein J.S., Abendschein D.R., Eisenberg P.R. et al. Usefulness of fibrinogenolytic and procoagulant markers during thrombolylic therapy predicting clinical outcomes in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 78:503-510.

359. Schmassmann-Suhijar D., Bullingham R., Gasser R. et al. Rhabdomyolisis due to interaction of simvastatin with mibefradil. Lancet 1998; 351: 1929 1930.

360. Schreiber T.L. Macina G., Bunnell P. et al. Unstable angina or non-Q wave infarction despite long-term aspirin: response to thrombolytic therapy with implications on mechanisms. Am Heart J 1990; 120: 248 255.

361. Schreiber T.L., Macina G., McNulty A. et al. Urokinase plus heparin versus aspirin in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64: 840-844.

362. Schreiber T.L., Rizik D., White C. et al. Randomized trial of thrombolysis versus heparin in unstable angina. Circulation 1992; 86: 1407 1414.

363. Schror K. Antiplatelet drugs. A comparative review. Drugs 1995; 50: 7 28.

364. Seiler C., Hess O.M., Buechi M. et al. Influence of serum cholesterol and other risk factors on vasomotion of angiographically normal coronary arteries. Circulation 1993; 88(part 1): 2139-2148.

365. Serruys P.W., Herman J.P., Simon R. et al, for the Helvetica Investigators. A comparison of hirudin with heparin in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. N Engl J Med 1995; 333: 757 763.

366. Shammas N.W., Cunningham M.J., Pomerantz R.M., Frances CW. Markers of hemostatic activation in affected coronary arteries during angioplasty. Thromb Haemost 1994; 72: 672 675.

367. Sharma S.K., Fyte В., Bongu R. et al. Lipid rich plaques with thrombus are common in unstable rest angina: observations from atherectomy tissue analisis (abstract). J Am Coll Cardiol 1995; 25: #768 006.

368. Shepard J., Cobb S.M., Ford I. et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301 -1307.

369. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623- 1630.

370. Shiomi M., Ito T. Effect of cerivastatin sodium, a new inhibitor of HMG-CoA reductase, on plasma lipid levels, progression of atherosclerosis, and the lesional composition in the plaques of WHHL rabbits. Br J Pharmacol 1999; 126: 961 -968.

371. Simoons M.L. Effect of glycoprotein Ilb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 2001; 357: 1915- 1924.

372. Simoons M.L., Boersma E., van der Zwaan C. et al. The challenge of acute coronary syndromes. Lancet 1999; 353 (Suppl 2): 1 4.

373. Smith J.H., Willis A.L. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets. Nature (New Biol) 1971; 231: 235 237.

374. Smith P., Arnesen H., Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1990; 323: 147 152.

375. Smith S.C., Ladenson J.H., Mason J.W., Jaffe A.S. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates. Circulation 1997: 95: 163 168.

376. Smith W.L., Marnett L.J., De Witt D.L. Prostaglandin and thromboxane biosynthesis. Pharmac Ther 1991; 49: 153.

377. Sobel M., Sternbergh W.C., Marques D., Grimsdale A.S. A comparative study of heparin responses in arterial and venous thromboembolism using molecular markers for thrombosis. Circulation 1993; 88: 426-431.

378. Song K.H., Fedyk R., Hoover R. Interaction of ACE inhibitors and aspirin in patients with congestive heart failure. Ann Pharmacother 1999; 33: 375 377.

379. Sorensen K.E., Celenmajer D.S., Georgakopoulos D. Impairment of endothelium dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia an is related to the lipoprotein level. J Clin Invest 1994; 93:50-55.

380. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Effect of statins on triglyceride level. Am J Cardiol 1998; 81 (Suppl. 4A): 27B -31B.

381. Stenestrand U., Wallentin L. Early revascularization and 1-year survival in 14-days survivors of acute myocardial infarction: a prospective cohort study. Lancet 2002; 359: 1805- 1811.

382. Stenestrand U., Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285: 430 436.

383. Stone P.H., Thompson В., Anderson H.V. et al. Influence of race, sex, and age on management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: the TIMI III registry. JAMA 1996; 275: 1104 1112.

384. Stone P.H., Thompson В., Zaret B.L. et al. Factors associated with failure of medical therapy in patients with unstable angina and non-Q wave myocardial infarction: a TIMI IIIB database study. Eur Heart J 1999 ;20: 1084 1093.

385. Suttie J.W. How coumarine anticoagulants work. Drug Therapy 1979; 9: 63 -71.

386. Telford A.M., Wilson C. Trial of heparin versus atenolol in prevention of myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet 1981; 1: 1225 1228.

387. Thambyrajah J., De Belder M.A. Management of non ST-segment elevation acute coronary syndromes continuing the search for the bad guys. Eur Heart J 2003;24:490-493.

388. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ila Investigators. Randomized trial of intravenous heparin versus recombinant hirudin for acute coronary syndromes. Circulation 1994; 90: 1631 1637.

389. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) lib Investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335: 775 782.

390. The MRFIT research group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982; 248: 1465 1477.

391. The sixty plus reinfarction study research group. A double blind trial to assess long-term oral anticoagulant therapy in elderly patients after myocardial infarction. Lancet 1980; 989 - 993.

392. Theroux P., Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 1195 1206.

393. Theroux P., Latour J. G., Luger-Gauthier C. L., De Lara J. Fibrinopeptide-A and platelet factor levels in unstable angina pectoris. Circulation 1987; 75: 156 — 162.

394. Theroux P., Ouimet H., McCans J. et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988; 319: 1105 111 1.

395. Theroux P., Waters D., Lam J. et al. Reactivation of unstable angina after discontinuation of heparin. N Engl J Med 1992; 327: 141 145.

396. Theroux P., Waters D., Qiu S. et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-2048.

397. Thompson G.R., Holyer J., Waters D.D. Percentage change rather than plasma level of LDL-cholesterol determines therapeutic response in coronary heart disease. Curr Opinion Lipidol 1995; 6: 386-388.

398. Torzewski M., Rist C., Mortensen R.F. et al. C-reactive protein in the arterial intima: role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 20(9): 2094 2099.

399. Toschi V., Gallo R., Lettino M., Fallon J. Tissue factor predicts the thrombogenicity of human atherosclerotic components. Circulation 1997; 95: 594-599.

400. TRIM Study Group. A low molecular weight, selective thrombin inhibitor, inogatran, vs heparin, in unstable coronary artery disease in 1209 patients. A double-blind, randomised, dose-finding study. Eur Heart J 1997; 18: 1416 — 1425.

401. Trip M.D., Cats V.M., van Capelle F.J.L., Vreken J. Platelet hyperreactivity and prognosis in survivors of myocardial infarction. N Engl J Med 1990; 322: 1549 1554.

402. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs. Nature (New Biol) 1971; 231: 232 235.

403. Verheggen P.W.H.M., de Maat M.P.M., Manger Cats V. et al. Inflammatory status as a main determinant of outcome in patients with unstable angina, independent of coagulation activator and endothelial cell function. Eur Heart J 1999; 20:567-574.

404. Viktor В., Ginkel M.L., Gault M.J., Helfant R.H. Unique localization of matrix metalloproteinase expression in ruptured vs. unruptured human coronary arteries (abstract). J Am Coll Cardiol 1996; 27: 38A.

405. Villanueva G.B., Danishefsky I. Evidence for a heparin induced conformational change on antithrombin III. Biochem Biophys Res Commun 1977; 74: 803.

406. Wali A., Hochman J.S., Berkowitz S. et al. Failure to achieve optimal anticoagulation with commonly used heparin regimens: a review of GUSTO lib (abstr). J Am Coll Cardiol 1998; 31: 79A.

407. Wallentin L.C. Low-molecular weight heparins: a valuable tool in the treatment acute coronary syndromes. Eur Heart J 1996; 17: 1470 1476.

408. Warkentin Т.Е., Levine M.N., Hirsh J. et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330 1335.

409. Waters D., Lam J. Fibrinopeptide A: A ubiquitous marker. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 595-596.

410. Weiler J.M., Edens R.E., Linhardt R.J., Kapelansky D.P. Heparin and modified heparin inhibit complement activation in vivo. J Immunol 1992; 148: 3210 -3215.

411. Weissberg P.L. Atherosclerosis involves more than just lipids: plaque dynamics. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl. T): T13 T18.

412. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins N Engl J Med 1997; 337: 688 698.

413. Wenke K., Meiser В., Thiery J. et al. Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplantation. A four-year randomised trial. Circulation 1997; 96: 1398- 1402.

414. WHO Technical Report Series. Guidelines for thromboplastins and plasma used to control oral anticoagulant therapy. In WHO Expert Committee on Biological Standardisation. World Health Organisation. Annex 3 1999; 64-93.

415. Wilcox I., Ben Freedman S., Kelly D.T., Harris P.J. Clinical significance of silent ischemia in unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1990; 65: 1313 -1316.

416. Willerson J., Golino P.E.J., Campbell W., Buja M. Specific platelet mediators and unstable coronary artery lesions: experimental evidence and potential clinical implications. Circulation 1989; 80: 198-205.

417. Williams D.O., Kirby M.G., McPherson K., Phear D.N. Anticoagulant treatment of unstable angina. Br J Clin Pract 1986; 40: 114-116.

418. Williams M.J., Morison I.M., Parker J.H., Stewart R.A. Progression of the culprit lesion in unstable coronary artery disease with warfarin and aspirin versus aspirin alone: preliminary study. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 364 369.

419. Williams M.S., Stewart K.A. Coronary artery flow ten weeks after myocardial infarction or unstable angina: effects of combined warfarin and aspirin therapy. Int J Cardiol 1999; 69(1): 19-25.

420. Wintzen A.R., Tijssen J.G. P., De Vries W.A. et al. Risks of long-term oral anticoagulant therapy in elderly patients after myocardial infarction. Lancet 1982; 1: 64-68.

421. Wise P.H., Hall A.J. Heparin-induced osteopenia in pregnancy. Br Med J 1980; 281: 110-111.

422. Woods K.L., Fletcher S., Roffe C., Haider Y. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet 1992; 339: 1553 1558.

423. Wright J.S., Marple C.D., Beck D.F. Report of the committee for the evaluation of anticoagulants in the treatment of coronary thrombosis with myocardial infarction. Amer Heart J 1948; 36: 801.

424. Wrighton S.A., Vandenbranden M., Ring B.J. The human drug metabolizing cytochromes P450. J Pharmacokinet Biopharm 1996; 24: 475 489.

425. Wu A.H., Apple F.S., Gibler W.B. et al. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin Chem 1999; 45: 1104 1121.

426. Xiao Z., Theroux P. Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentration and comparisons with a low-molecular-weight heparin and with a direct thrombin inhibitor. Circulation 1998; 97: 251 256.

427. Yeung A.C, Vekshtein V.I., Krantz D.S. et al. The effect of atherosclerosis on the vasomotor response of coronary arteries to mental stress. N Engl J Med 1991; 325(22): 1551 1556.

428. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 1329 1339.

429. Zimmerman N., Kienzle P., Winter J. et al. Aspirin resistance after coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovascular Surg 2001; 121: 982 984.

430. Zimran A., Shilo S., Fisher D., Bab I. Histomorphometric evaluation of reversible heparin-induced osteoporosis in pregnancy. Arch Intern Med 1986; 146:386-388.